BG106693A - Антагонисти на аденозин рецептор, методи за тяхното получаване и приложението им - Google Patents

Антагонисти на аденозин рецептор, методи за тяхното получаване и приложението им Download PDF

Info

Publication number
BG106693A
BG106693A BG106693A BG10669302A BG106693A BG 106693 A BG106693 A BG 106693A BG 106693 A BG106693 A BG 106693A BG 10669302 A BG10669302 A BG 10669302A BG 106693 A BG106693 A BG 106693A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
group
dipropyl
bicyclo
dione
Prior art date
Application number
BG106693A
Other languages
English (en)
Inventor
James Dowling
Carol Ensinger
Gnanasambandam Kumaravel
Russell Petter
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of BG106693A publication Critical patent/BG106693A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, които са анхибитори на аденозин А1 рецептори с неочаквано висока ефективност и селективност. Антагонисти А1 на аденозин могат да се използват за профилактика и/или лечение на много заболявания, включително на сърдечни заболявания и болести на кръвоносната система, дегенеративни разстройства на централната нервна система, респираторни заболявания и заболявания, за които е подходящо диуретично лечение.

Description

АНТАГОНИСТИ НА АДЕНОЗИН РЕЦЕПТОР, МЕТОДИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛОЖЕНИЕ НА СЪЩИТЕ
Област на техниката g Изобретението се отнася до антагонисти на рецептори на аденозин, методи за получаване и приложението им при лечение на болести.
Аденозинът е вътреклетъчна и извънклетъчна сигнална молекула, образувана от всички клетки на тялото. Той се синтезира също извънклетъчно чрез ензимно превръщане. Аденозинът се свързва към и активира седем трансмембранно дпротеин свързани рецептори като предизвиква различни физиологични отговори. Самият аденозин, вещества които имитират действието на аденозина (агонистите) и такива, които © са с обратно действие, имат важни клинични приложения.
Рецепторите на аденозина се подразделят на четири известни подтипа (т.е. Аь Ага, А2Ь и Ад). Тези подтипове предизвикват еднакви и понякога противоположни ефекти. Активирането на рецептор на аденозин А( например предзвиква увеличаване на реналната васкуларна устойчивост, докато активираната на рецептора на аденозин А2а предизвиква намаляване на реналната васкуларна устойчивост.
В много органни системи периодите на метаболитен стрес довеждат до значително увеличаване на концентрацията на аденозин в тъканта. Сърцето например произвежда и отделя
аденозин като посредник на адаптивната реакция към стреса, като например намаляване на сърдечния ритъм и коронарното съдоразширяване. Подобно, концентрирането на аденозин в бъбреците се увеличава в отговор на хипоксия, метаболен стрес и множество нефротоксични субстанции. Бъбреците също произвеждат аденозин непрекъснато. Бъбреците регулират количеството на непрекъснато произвеждания аденозин така, че да регулират гломерулната филтрация и електролитното реабсорбиране. Регулиращият контрол на гломерулната филтрация, активиране на At реакциите води до свиване на аферентните артериоли, докато активирането на Ага рецепторите води до разширяване на аферентните артериоли. Изобщо ефектът от активирането на тези рецептори на гломерулен аденозин е да се намали скоростта на гломерулната филтрация. Освен това рецепторите на аденозин At са разположени в близката тръба и отдалечените тръбни места. Активирането на тези рецептори стимулара реабсорцията на натрия от тръбния отвор. Следователно блокиращият ефект на тези рецептори на аденозина ще предизвика увеличаване на скоростта на гломерулната филтрация и намаляване на отделянето на натрий.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се основава на установеното, че съединенията с формула I са инхибитори с неочаквано висока ефикасност и селектмвност на някои особени подтипове рецептори на аденозин. Аденозин антагонистите могат да бъдат полезни при превенция или лечение на множество заболявания, включително сърдечни и разстройства на кръвоносната система, дегенеративни разстройства на централната нервна система, респираторни растройства и много заболявания, за които е подходящо диуретично лечение.
При едно изпълнение съединението, съгласно изобретението е с формула (I):
където Ri и R2 всеки независимо един от друг са избрани от: (а) водород; (Ь) алкил, алкенил с не по-малко от 3 въглеродни атома, или алкинил с не по-малко от 3 въглеродни атома; където алкила, алкенила или алкинила е или незаместен или с функционална група с един или два заместителя избран от групата съставена от хидроксилна група, алкокси, амино група, диалкиламино, хетероциклил, ациламино, алкилсулфониламино и хетероциклилкарбониламино; и (с) арил и заместен арил.
R3e двуциклена или трициклена група, избрана от:
където дву цик лен ата или трициклена група може да бъде незаместена или може да има функционална група с един или повече (напр. един, два, три или повече) заместители, избрани от:
(а) алкил, алкенил и алкинил; където алкил, алкенил и алкинил са или нзаместени или имат функционална група с един или повече заместители, избрани от групата на аклокси група, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиноалкиламино, аралкоксикарбонил - R5, диалкиламино, хетероциклилалкиламино, хидроксилна група, заместен
Р арилсулфониламиноалкиламино и заместен хетероциклиламиноалкиламино; (Ь) ациламиноалкиламино, алкениламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламиноацилокси, алкоксикарбонилаламиноалкиламино, алкиламино, амино група, аминоацилокси, карбонил, - R5, R5-алкокси, R5-алкиламино, диалкиламиноалкиламино, хетероциклил, хетероциклилалкиламино, хидроксилна група, фосфат, заместен арилсулфониламиноалкиламино, заместен хетероциклил и заместен хетероциклиламиноалкиламино.
ф R4 е избран от -Н, -С14-алкил, -С14-алкил-СО2Н и фенил; и може да бъде незаместен или може да има функционална група с един или повече заместители, избрани отхалоген, -ОН, -ОМе, NH2, -NO2 и бензил, по избор заместени с една, две или три групи, избрани от водород, -ОН, -ОМе, -NH2 и -NO2.
Rse избран от-СН2СООН, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4j CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, NHCOCFg, -NHCONHSO2R4) -NHPO3H2, -NHSO2R4, -nhso2nhcor4, -OPO3H2, -OSO3H, -PO(OH)R4,-PO3H2i -so3h, -so2nhr4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 и следващите:
X! и Х2 всеки независимо един от друг са избрани от кислород (О) и сяра (S).
Z е избран от единична връзка, -О-, -(CH2)i.3-> -O(CH2)i2-, ф СН2ОСН2-, -(CH2)i_2O-, -СН=СНСН2-, -СН=СН- и -СН2СН=СН-.
R6 е избран от водород, алкил, ацил, алкилсулфонил, аралкил, заместен аралкил, заместен алкил и хетероциклил.
R6 е за предпочитане водород. Обаче когато R6 е метил или друг неводороден заместител, съединенията могат да бъдат с висока селективност за инхибиране на рецепторите на аденозин A2a·
При някои изпълнения R! и R2 могат да бъдат едни и същи или различни алкилни групи. Например единият от двата може да бъда п-пропил.
О При някои изпълнения Z е единична връзка.
При някои изпълнения R3 е избран от следните двуциклени или трициклени структури: Ь Aizb и има променена функционалност с един или повече заместители, избрани откарбонил, хидроксилна група, алкенил, алкенилокси, хидроксиалкил, карбоксилна група, карбоксиалкенил, карбоксиалкил, аминоацилокси, карбоксиалкокси, диалкиламиноалкенил и диалкиламиноалкил.
При друго изпълнение R3 е: ,
и има променена функционалност с един или повече заместители избрани от карбонил, хидроксилна група, алкенил, карбоксиалкенил, хидроксиалкил, диалкиламиноалкенил и диалкиламиноалкил. Така например съединението може да бъде
8-(5-хидрокси-трицикло[2.2.1,02е]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион; 8-(5-хидроксиметмл-трицикло [2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; 8-[5(3-диметиламинопропилиден)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил]-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион или 8-[5-(3диметиламинопропил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил1-1,3-дипропил-
3,7-дихидро-пурин-2,6-дион.
При едно друго изпълнение R3e:
и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани от хидроксилна група, карбонил, алкил -R5, Rs-алкил, диалкиламиноалкиламино, алкоксикарбонилалкиламино, R5 алкиламино, хетероциклил, алкениламино, амино група, алкиламино, хетероцикилалкиламино, алкиламиноалкиламино, фосфат, хетероциклиламиноалкиламино и хетероци кл и лам иноалки лам и ноал ки л.
При друго изпълнение R3 е:
и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани от хидроксилна група, -R5, Rs-алкил и хидроксиалкил. Така например съединението може да бъде 4-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]октан-1 карбоксилна киселина.
При друго изпълнение R3e:
и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани от алкил, хидроксилна група, карбонил, -R5, Rs-алкил. Така например съединението може да бъде 8-(4-хидроксибицикло[3.2.1 ]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион;
8-(4-оксо-бицикло[3.2.1 }окт-6-и л)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-
2,6-дион.
При друго изпълнение R3 е:
и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани от карбонил, хидроксилна група, диалкиламиноалкиламино -R5 и заместен хетероциклиламиноалкиламиноалкил. Така например съединението може да бъде 8-[8-(2-диметмламиноетиламино)бицикло[3.2.1 }окт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; 8-(8-хидрокси-бицикло[3.2.1 ]окт-3-и л)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
При друго изпълнение R3e:
\ и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани откарбонил, хидроксилна група -R5. Така например съединението може да бъде 8-(3-хидрокси-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)-
1,3-дипропи л-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион;
При друго изпълнение R3e избран отбицикли:
и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани отхидроксиалкил, хидроксилна група и алкоксикарбонил. Така например съединението може да бъде 8(8-окса-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
При друго изпълнение R3e:
и има придадена функционалност с един или повече заместители, избрани от карбонил, аралкоксикарбонилалкил и
алкоксикарбонилалкил. Така например съединението може да бъде 8-(2-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион.
Съединението може да бъде например под формата на ахирално съединение, рацемат, оптически активно съединение, чистдиастереомер, смес от диастереомери или фармацевтично приемлива присъединена сол.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат също да бъдат модифицирани като се присъединяват подходящи функционални групи за усилване на на селектилните биологични свойства. Такива модификатори са известни в тази област на техниката и включват тези, които увеличават биологичното проникване в дадена биологична система (например кръвта, лимфатичната система, централната нервна система), увеличават оралната възприемчивост, увеличават разтворимостта за да могат да бъдат приложени чрез инжектиране, променят метаболизма и/или променят скоростта на отделяне. Примерите за такива модификатори включват, като на ограничават естерифициране с полиетилен гликоли, получаване на производни с пиволата, или мастни киселини заместители, превръщане в карбамати, хидроксилиране на ароматни пръстени и хетероароматно заместване в ароматните пръстени.
Изобретението се отнася също до лекарствен състав, включващ което и да е от горните съединения самостоятелно или в комбинация, заедно с подходяща лекарствена среда.
Настоящото изобретение са отнася и до метод за лечение на лица страдащи от състояния, характеризиращи се с повишена концентрация на аденозин и/или повишена чуствителност към аденозин и/или увеличаване броя на рецептора на аденозин или свързващата ефективност. Методът включва етап на прилагане на лицето на количество от което и да е от горните съединения, което е ефективно като рецептор антагонист на аденозин Аь Състоянието може да бъде например сърдечно заболяване или разстройство на кръвоносната система, дегенеративно разстройство на централната нервна система, дихателно разстройство, заболяване за което се прилага диуретично лечение, хипертензия, болест на Паркинсон, депресия, травматично увреждане на мозъка, неврологичен дефицит след удар, респираторна депресия, неонатална мозъчна травма, дислекция, хиперактивност, кистозна фиброза, цирозен асцит, неонатална апнеа, бъбречна недостатъчност, диабети, асма, едематозно състояние, конгестивна сърдечна недостатъчност или бъбречна дисфункция свързана с използване на диуретик при конгестивна сърдечна недостатъчност.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за получаване на 8-заместени ксантини. Методът включва етапи за получаване на М7,С8-дихидроксантмн, блокиращ N7 позиция на ксантин (напр. ТНР или ВОМ етер); дапротониращ С8 позиция със силна основа (като например литиев диизопропил амид или пбутил) за образуване на анион;) на аниона с карбоксилна група, карбонил, алдехид или съединение кетон и деблокиране блокираната 7С позиция за получаване на 8заместен ксантин.
Както се използва тук “алкил” група е наситена алифатна въглеводородна група. Алкилната група може да бъде с права или разклонена верига и може да има например от 1 до 6 въглеродни атома във веригата. Примерите на алкилни групи с права верига включват, като не се ограничават до етил или бутил. Примерите на алкилни групи с разклонена верига включват, като не се ограничават до изопропил и t-бутмл.
“Алкенил” група е алифатна въглеродна група, която има поне една двойна връзка. Алкенилната група може да бъде с права или разклонена верига и може да има например от 3 до 6 въглеродни атома във веригата и 1 или 2 двойни връзки. Примерите за алкенилни групи включват, като не се ограничават др алил и изопренил.
“Алкинил” група е алифатна въглеродна група, която има поне една тройна връзка. Алкинилната група може да бъде с права или разклонена верига и може да има например от 3 до 6 въглеродни атома във веригата и 1 до 2 тройни връзки.
Примерите на алкинилни групи включват, като не се ограничават до пропаргил и бутинил.
“Арил” група е фенилна или нафтилна група или техни производни. “Заместена арил” група е арил група, която е заместена с един или повече заместителя като например, алкил, алкокси, амино група, нитро група, карбоксилна група, карбоалкокси, циано група, алкиламино, диалкиламино, халоген, хидроксилна група, хидроксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил, трихалоалкил, карбоксиалкил, сулфокси или карбамоил.
“Аралкил” група е алкилна група, коемо е заместена с арилна група. Пример на аралкил група е бензил.
“Циклоалкил” група е алифатен пръстен например с 3 до 8 въглеродни атома. Примерите на циклоалкил групи включват циклопропил и циклохексил.
“Ацил” група е с права или разклонена алкил -С(-О)- група или формил група. Примерите на ацил групи вкюлчват алкалноил групи (напр. които имат от 1 до 6 въглеродни атома в алкидната група). Ацетил и пивалоил са примери за ацил групи. Ацил групите могат да бъдат заместени или незаместени.
“Карбамоил” група е група, която има следната структурна формула HN2-CO2-. “Алкилкарбамоил” и “диалкилкарбамоил” се отнасят до карбамоил групи, в които азотът има една или две алкилни групи, свързани на мястото на водородите съответно. По аналогия “арилкарбамоил” и “арилалкилкарбамоил” групите включват арилна група на мястото на един от водородите и в последния случай алкилна група на мястото на втория водород.
“Карбоксилна” група е -СООН група.
“Алкокси” група е алкил-О- група, в която “алкил” е съгласно даденото по-горе определение.
“Алкоксиалкил” група е алкилна група, съгласно определението по-горе, с водород заместен от алкокси група, както е описано по-горе.
“Халогенна” или “хало” група е флуор, хлор, бром или йод. “Хетероциклил група” е 5 до околоЮ членна пръстенна структура, в която един или повече атоми в пръстена е елемент различен от въглерод, напр. азот, кислород, сяра. Хетероциклил група може да бъде ароматна или неароматна, т.е. може да бъде наситена или може да бъде частично или напълно ненаситена.
ф Примерите на хеторициклил групи включват, пиридил, имидазолил, фуранил, тиенил, тиазолил, тетрахидрофуранил, тетрахидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил, индолинил, изоиндрлинил, пиперидинил, пиримидинил, пиперазинил, изоксазолил, изоксазолидинил, тетразолил и бензимидазолил.
“Заместена хетероциклил” група е хетероциклил група, в която един или повече водорода са заместени от заместители като алкокси, алкиламино, диалкиламино, карбалкокси, карбамоил, циано група, хало, трихалометил, хидроксилна група, $ карбонил, тиокарбонил, хидроксиалкил или нитро група.
“Хидроксиалкил” означава алкилна група заместена от хидроксилна група.
“Сулфамоил” група има структурна формула -S(O)2NH2. “Алкилсулфамоил” и “диалкилсулфамоил” се отнасят до сулфамоилни групи, в които азота има една или две алкилни групи свързани на местата на водородите съответно. По аналогия “арилсулфамоил” и “арилалкилсулфамоил” групите включват арилна група на мястото на единия от водородите и в последния случай алкилна група на мястото на втория водород.
“Антагонист” е молекула, която се свързва към рецептора без да активира рецептора. Тя завършва с ендогенен лиганд за това място на свързване и така намалява способността на ендогенния лиганд да стимулира рецептора.
В контекста на настоящото изобретение “селективен антагонист” е антагонист, който се свързва към определен подтип рецептор на аденозин с по-голям афинитет, отколкото към други подтипове. Антагонистите съгласно настоящото изобретение могат например да имат по-голям афинитет за At рецептори и за 0 Аг рецептори и са селективни, като имат (а) наномоларен свързващ афинитет за един от тези два подтипа и (Ь) най-малко 10 пъти, повече за предпочитане 50 пъти и най-много за предпочитане поне 100 пъти по-голям афинитет за един подтип, отколкото за другия подтип.
Настоящото изобретение има множество предимства. Съединенията се получават лесно от налични търговски изходни материали като се прилагат относително малък брой етапи. Съединенията имат известен брой променливи части, което дава възможност за системно оптимизиране. Като специфични At ф антагонисти имат широко приложение в медицината. Тъй като съединенията са високо ефективни и специфични At антагонисти, те могат (1) да бъдат използвани с ниски дози за намалявяне на вероятността от странични ефекти и (2) да бъдат включени в голям брой дозирани форми включващи, като не се ограничават до хапчета, таблетки, капсули, аерозоли, супозитори, течни форми за приложение за поемане или инжектиране, диетични добавки или препарати за локално прилагане. Освен медицинското приложение съединението антагонист може да бъде използвано и за лечение на селскостопански животни и за животни домашни любимци.
Ако не е дефинирано по друг начин, всички използвани тук технически и научни термини имат същото значение, както обичайно се разбират от един обикновен специалист от областта на техниката, към която принадлежи настоящото изобретение. Въпреки че методи и материали подобни или еквивалентни на тези описани тук могат да бъдат използвани в практиката или тестването на настоящото изобретение, подходящи методи и материали са описани по-долу. Всички споменати тук публикации, патентни заявки, патенти и други референции са включени тук изцяло за справка. Освен това материалите, методите и примерите са само илюстративни и не са ограничителни. Други характерни признаци и предимства на изобретението ще бъдат изяснени от следващото подробно описание и от претенциите.
Кратко описание на чертежите фигура 1 е серия от илюстрации на антагонисти At на аденозин.
Описание на предпочитаните изпълнения
По принцип изобретението осигурява високоефективни и селективни антагонисти на рецептор At на аденозин. Описани са също селективни антагонисти на рецептори А^ на аденозин.
Синтезиране на съединения антагонисти на аденозин Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат получени по много от известни методи. Обикновено ксантини могат да бъдат получени като 1,3-дизаместени-5,6диаминоурацили взаимодействат с алдехиди или карбоксилни киселини или хлориди на карбоксилни киселини, последвано от затваряне на пръстена. Алтернативно, 1,3-дизаместени-6-амино-5ROM
Μ
- ,. .4 нитрозурацили могат да бъдат кондензирани с алдехиди и да се получат желаните ксантини.
1,3-дизаместени-5,6-диаминоурацили могат да бъдат получени като съответно симетрично или несиметрично заместен карбамид се обработва с цианооцетна киселина, последвано от нитриране и редукция (виж напр. J.Org. Chem. 16,1879,1951; Can. J. Chem. 46,3413,1968). Алтернативно, несиметрично заместени ксантини могат да бъдат получени по метода на Muller (J. Med. Chem. 36,3341,1993).При този метод 6-аминоурацил се моноалкилира по-специално на N3 на урацила при режим на Vorbruggen. Следва нитриране, редукция, взаимодейстние с алдехид или карбоксилна киселина или хлорид на карбоксилна киселина, алкилирана на N1 на урацила, затваряне на пръстена и се получават ксантини.
При особен случай анте-3-оксо-трицикло[2.2.1.026]хептан-3карбоксилна киселина може лесно да бъде синтезирана от норборнадин, прафармалдехид, мравчена киселина и сярна киселина (виж напр. J. Am. Chem. Soc. 99,4111,1977; Tetrahedron 37 Supplement No 1 411,1981). Тя може да бъде лесно растворена като се използва Candida antartica Lipase A (Tetrahedron let. 37, 3975,1996).
В много случаи желаните алдехиди, кетони, карбоксилни киселини и хлориди на карбоксилни киселини са налични търговски продукти (напр. от Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee,Wise.) или се получава лесно στ налични търговски материли по добре пзната методи за синтезиране. Такива методи за синтезиране вклячват, като не се ограничават до окисляване, редукция, хидролиза, алкилиране и Wittig реакции на хомогенизиране.
Бициклоалкан карбоксилни киселини съгласно изобретението могат също да бъдат получени по публикувани методи (виж напр. Aust. J. Chem. 38,1705,1985; Aust. J. Chem 39, 2061,1986; J. Am. Chem. Soc. 75,637,1953; J. Am. Chem. Soc. 86, 5183,1964; J. Am. Chem. Soc. 102,6862,1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981 и J. Org. Chem. 60, 6873,1995).
Приложение на съединенията антагонисти на аденозин Активирането на рацепторите на аденозин предизвиква много физиологични отговори, включително намаляване на реналното кръвотечение, намаляване скоростта на филтриране в бъбречните гломерули и увеличаване на реабсорбцията на натрий в бъбреците. Активирането на рецепторите на аденозин намалява ритъма на сърцето, намалява скоростта на проводимост и намалява свиваемостта. Тези и други ефекти от действието на рецепторите на аденозин в други органи са нормални регулаторни процеси. Обаче тези ефекти стават патологични при много болестни състояния. Така антагонистите на аденозин имат широко приложение както при превенция така и при лечение на заболявания. Заболяванията, които могат да бъдат предотвратени и/или лекувани с рецептори антагонисти на аденозин включват много състояния (а) белязани от наличието на абнорбмно количество аденозин и/или (Ь) изискващи лечение на инхибирането или стимулирането на получаване и/или отделяне на аденозин. Тези състояния включват, като не се ограничават до конгестивна сърдечна недостатъчност, кардио-пулмонарна реанимация, хеморагичен шок и други сърдечни заболявания и разстройства на системата на кръвоносната система; дегенеративни разстройства на централната нервна система; респираторни разстройства (например бронхиална астма, алергични заболавяния на белите дробове); и много заболявания, за които се изисква диуретично лечение (например акутна или хронична ренална недостатъчност, хипертензия). Дегенеративни болести като наприме болест на Паркинсон, депресия, травматично увреждане на мозъка, неврологична недостатъчност след удар, мозъчна травма на новородено, дислексия, сврьхактивност и кистозна фиброза, всички те са свързани с активността на рецептора на аденозин. Други състояния при които лечението с рецептори антагонисти на аденозин може да бъде терапевтично полезно включват цирозен асцит, апнея при новородени, бъбречна недостатъчност свързана с традиционална диуретична терапия, диабети и астма.
Озвен това заявителите са установили, че прилагането на високо селективни и ефективни Арецептор антагонисти на аденозин например могат да предизвикат диуретичен отговор, когато се прилагат самостоятелно и могат да усилят диуретична реакция на традиционните диуретици. Освен това добавянето на рецептор антагонисти на аденозин с традиционните диуретици отслабва намаляването на скоростта на филтриране на бъбречните гломерули, предизвикана от традиционните диуретици. Методите от претенциите са приложими например при едематозни състояния като например конгестивна сърдечна недостатъчност и асцит.
Прилагане на съединения антагонисти на аденозин Съединенията могат да бъдат прилагани на животни (например бозайници като хора, примат нечовек, кон,куче, крава, прасе, овца, коза, котка, мишка, плъх, морско свинче, заек, хамстер, gerbil, ferret, гущер, влечуго или птица). Съединенията могат да бъдат прилагани по всеки подходящ начин за прилагане на фармацевтични съединения включително, като не се ограничава до хапчета, таблетки, капсули, аерозоли, супозитори, течни форми за прилагане чрез поглъщане или инжектиране или за използване като капки за очи или уши, диетични добавки и препарати за локално прилагане. Съединенията могат да бъдат прилагани орално, интраназално, трансдермално, интрадермално, вагинално, вътрешноушно, вътрешноочно, в устата, ректално, трансмускулно или чрез инхалиране, имплантиране (т.е. хирургично) или интравенозно прилагане.
По избор съединенията могат да бъдат прилагани едновременно с не-аденозин модифициращи фармацевтични състави (например в комбинция с не-аденозин модифициращ диуретик, както е описано например в съвместна нерешена заявка PCT/US99/08879 подадена на 23 април 1999, включена тук за справка).
Настоящото изобретение може да бъде описано допълнително със следните примери, което не ограничават обхвата на изобретението разкрит в патентните претенции.
Примери
Пример 1
8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02,®]хепт-3-ил)-1,3-дипропи л-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
Антм-3-оксотрицикло(2.2.1.02,в)хептан-7-карбоксилна киселина (837 мг) се иззема в СН2С12 (20 мл) при 0°С. Добавя се триметмламин (1.74 мл), изобугилхлороформат (724 цл) и се бърка при 0°С в продължение на 15 минути. Добавя се 1,3-дипропил-5,6диаминоурацил HCI и се бърка при 0°С в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на една нощ. На следващия ден реакционната смес се разрежда с вода (50 мл), екстрахира се с СНгС12 (3x25 мл). Обединеният органичен слой се промива с наситен разтвор на NaHCO3, вода, солев разтвор и се обезводнява върху натриев сулфат. Концентрирането на разтворителя води да получаване на суров продукт, който се взема за следващия етап без допълнително пречистване. Маса (ES+ 361).
5-оксо-трицикло[2.2.1.02,61хептан-3-карбоксилна киселина (6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрахидро-пиримидин-5ил)-амид (360 мг) от етап 1 се взема в 1:1 изопропанол .вода (5 мл) и се добавя КОН (84 мг). Реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1.5часа. След охлаждане на реакционната смес до стайна температура iPrOH се отстранява с ротационен изпарител. Водният слой се неутрализира с 2N HCI и се екстрахира с етил ацетат (3x50 мл). Обединеният органичен слой се промива с вода и солев разтвор и се обезводнява върху натриев сулфат. След концентриране суровият продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел като се отмива с етил ацетагхексан (1:1). Добив (75 мг). Маса (ES+ 343).
Пример 2
Ендо/оксо 8-(5-хидрокси-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (700 мг) се разтваря в МеОН (50 мл). Добавя се NaBH4 (100 мг) при 0°С и се бърка в продължение на 5 минути. Добавя се вода и се бърка в продължение на 30 минути. МеОН се отстранява чрез ротационен изпарител при понижено налягане. Реакционната смес се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода и солев разтвор и се обезводнява върху магнезиев сулфат. След концентриране се получава 700 мг смес от ендр.екзо алкохоли в съотношение 6:4.
Пример 3 8-(5-метилен-трицикло[2.2.1 .О^хепт-З-ил)-1,3-дипропил-
3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Метил-трифенил-фосфониев бромид (2.08 г) се иззема в THF (50 мл) при -78°С. Бавно при -78°С се добавя nBuLi (3.66 мл, 1.6М) и се бърка при -78°С в продължение на 1 час. 8-(5-оксотрицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6дион (пример 1) (1 г) се разтваря в THF и се добавя бавно към реакционната смес при -78°С. След приключване на добавянето, реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура и се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. На следващият ден реакционната смес се погасява с 1N HCI и се екстрахира с етил ацетат (3x50 мл). Обединеният органичен слой се промива с вода и солев разтвор и се обезводнява върху натриев сулфат. След концентриране продуктът се промива на колона със силикагел. Маса (ES* 341).
Пример 4 8-(5-метоксиметилен-трицикло[2.2. ЪО^Зхепт-З-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Метоксиметил-трифенил-фосфониев хлорид (1.1 г) се иззема в толуол (10 мл) при 0°С. Добавя се калиев бис(триметилсилил) амид (0.5М в толуол, 12.8 мл) и се бърка при 0°С в продължение на 1 час. Към реакционната смес се добавя 8-(5-оксотрицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6дион (пример 1) (1 г), след това сместа се затопля до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. На следващият дан реакционната смес се погасява с вода и се екстрахира с етил ацетат (3x50 мл). Обединеният органичен слой се промива с вода и солев разтвор и се обезводнява върху натриев сулфат. След концентриране суровият продукт се пречиства на колона. Маса (ES+ 371).
Пример 5
8-(5-ендо хидрокси-трицикпо[2.2.1,02,6]хепт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Натриев борохидрид (22 мг) се иззема в МеОН (5 мл) при 0°С. Към реакционната смес при 0°С се добавя 8-(5-оксотрицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6дион (пример 1) (200 мг) в МеОН (5 мл). След бъркане при 0°С в продължение на 1 час реакционната смес се погасява с 1N HCI и се екстрахира с етил ацетат (3x25 мл). Обединеният органичен слой се промива с вода и солев разтвор и се обезводнява върху натриев сулфат. След концентриране на разтворителя продуктът се пречиства чрез подготвителна HPLC (високоефективна течна хроматография). Маса (ES+ 345). Продуктът е смес на два изомера със съотношение 2:1. Преобладаващият изомер е ендо хидроксилно съединение.
Пример 6
8-(5-екзо хидрокси-три цикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Към разтвор на 8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02’6]хепт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (пример 1) (2 г) в THF (40 мл) при -78°С се добавя на капки К-селектрид (20 мл, 1М в THF). Сместа се бърка при -78°С в продължение на 30 минути, след това се оставя да се затопли до 0°С, погасява се с вода и се екстрахира с етил ацетат (3x50 мл). Обединеният органичен слой се промива със солев разтвор и се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане и се получава желания продукт (1.97 г) като смес 20:1 на екзо и ендо алкохоли. Маса (ES+ 345).
Пример 7
8-(5-ендо хидроксиметил-5-метил-трицикло[2.2.1.02®] хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион и 8-(5екзо-хидрокси-5-хидроксиметил-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3ил)-1,3-дипропи л-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(5-метоксиметилен -трицикло[2.2.1.02,е]хепт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (368 мг) се поставя в THF (5мл). Към реакционната смес се добавя 1N HCI (2 мл) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се екстрахира с етил ацетат (3x25 мл). Обединеният екстракт се промива с натриев бикарбонат, вода и солев разтвор, обузводнява се върху натриев сулфат. Полученият продукт представлява смес на ендо и екзо алдехиди, които се използват в следващия етап без допълнително пречистване.
Сместа от алдехиди се редуцира като се използва NaBH< в МеОН като се провежда процетурата от пример 5. Продуктите смес от ендо и екзо хидроксил метил съединения се разделят чрез подготвителна HPLC. Маса (ES+ 359).
По същия метод са получени следните съединения:
Пример 7а: Ендо-8-(5-ендо-хидроксиметил-5-метилтрицикло[2.2.1,02,е]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6дион.
Пример 7Ь: Ендо-8-(5-ендо-хидроксиметил-5-метилтрицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6дион.
Пример 8
8-(5-хидрокси-5-хидроксиметил-трицикло[2.2.1.02®] хепт-3-и л)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(5-метилен-трицикло[2.2.1.02,®]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (284 мг) се поставя в ацетон:вода (1:1.5) при 0°С. Добавя се OsO4 (2 мл) и сместа се бърка в продължение Q на 15 минути. Добавя се N-метилморфолин-М-оксид (120 мг) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. На следващия ден реакционната смес се погасява с разтвор на NaHSO3l екстрахира се с етилацетат (3x25 мл). Обедининият органичен слой се промива с вода и солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат. След концентриране суровият продукт се пречиства на колона със силикагел. (ES* 375).
Пример 9
Ендо-5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро© 1 Н-пурин-8-и л)-трицикло[2.2.1.02,в]хептан-3-ендо карбоксилна киселина
8-(5-ендо хидроксиметил-5-метил-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион и 8-(5-екзо хидрокси-
5- хидроксиметил-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (100 мг) се поставят в THF (5 мл). Добавя се PDC (232 мг) при 0°С и се бърка при 0°С до стайна температура в продължение на една нощ. На следващия ден се добавя още 232 мг PDC и се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. THF се отстранява при понижено налягане. Разтваря се в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с rt - - 7щшлиш.#11пг ~--· - - .......
етилацетат (2x50 мл). Водният слой се подкиселява с 1N HCI и се екстрахира с етилацетат (3x100 мл). Слоят етил ацетат се промива със солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат и се концентрира. Сместа отендо и екзо киселини се отделя чрез подготвителна HPLC. Маса (ES+ 373).
Следното съединение е получено по същия метод: Пример 9а: екзо-5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрахидро-1Н-пурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02®]хептан-3 екзо карбоксилна киселина.
с
Пример 10 [5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3-илидон]-оцегна киселина Метил диетил фосфоно ацетат (100 цл) се поставя в толуол (5 мл) при 0°С. Добавя се калиев бис(триметилсилил)амид (0.5М в толуол, 2.2 мл) и се бърка при 0°С в продължение на 1 час. Към реакционната смес се добавя 8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02,6]хвпт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион (пример 1) (171 мг) разтворен в 5 мл толуол,
Q реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. На следващия ден реакционната смес се подкиселява с 1N HCI, екстрахира се с етилацетат (2x100 мл). Обедининият органичен слой се промива с вода и солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат. След концентриране суровият продукт (156 мг) се прилага в следващия етап без допълнително пречистване. Маса (ES* 399).
Естерът (156 мг) от първия етап се хидролизира като се използва LiOH (34 мг). Продуктът се пречиства чрез подготвителна HPLC. Добив (52 мг). Маса (ES+385).
Пример 11 [5-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Н-пурин-8ил)-трицикло[2.2.1.02’*]хепт-3-ил]- оцетна киселина
Продуктът (100 мг) от първия етап от пример 10 се хидрогенира в EtOH (5 мл) като се използва Pd/C 5% при 60 psi на водород в продължение на 24 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтриране и разтворителят се концентрира. Продуктът се използва в следващия етап.
Естерът (90 мг) от първия етап се хидролизира с LOH (19 ф мг) в МеОН:Н2О (5:1,5 мл) при стайна температура в продължение на една нощ. Продуктът се пречиства чрез подготвителна HPLC. Добив: 51 мг. Маса (ES+ 387).
Пример 12 8-(2-оксо-бицикло[2.2.1]хепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
2-оксо-бицикло[2.2.1]хептан-7-карбоксилна киселина (308 мг) се свързва към 1,3-дипропил-5,6-диаминоурацил.НС1 (576 мг) се циклира като използва методиката от пример 1. Добив: 320 мг. ©, Маса (ES+ 345).
Пример 13 8-(2-хидрокси-бицикло[2.2.1 ]хепт-7-и л)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
8-(2-оксо-бицикло[2.2.1 ]хепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин- 2,6-дион (200 мг) се редуцира като се използва NaBH4 (44 мг) в МеОН (10 мл). Добив 120 мг. Маса (ES+ 347).
Пример 14
5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-3-хидроксиметил-трицикло[2.2.1 .О^хептан-Зкарбоксилна киселина
Антм-3-оксотрицикло[2.2.1.02,6]хептан-3- карбоксилна киселина (2.0 г) се поставя в МеОН (50 мл) и се добавя конц. сярна киселина (0.2 мл) и се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. На следващия ден след охлаждане реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев 0 бикарбонат и се екстрахира с етил ацетат. Концентрирането на етил ацетата води до получаване на 2.61 г на 5,5-диметокситрицикло[2.2.1.02,в]хептан-3- карбоксилна киселина метилов естер.
5,5-диметокси- трицикло[2.2.1.02,в]хептан-3- карбоксилна киселина метилов естер (1.01 г) от етап 1 се поставя в безводен THF (20 мл) при -78°С и се добавя на капки LDA (3.53 мл, 2М в THF). Сместа е при -78°С в продължение на 1 час. След това на капки се добавя BOMCI (2.29 г). След престояване в продължение на 30 минути при -78°С сместа се затопля до 0°С и се бърка в продължение на 1 час. Реакцията се погасява с наситен NH4CI и С се екстрахира с етил ацетат (2x50 мл). След концентриране суровият продукт се иззема в THF (20 мл) и се добавя 1N HCI (5 мл). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 1 час, разрежда се с вода и се екстрахира с етил ацетат. Етиловият ацетат се промива със солев разтвор и се обезводнява върху магнезиев сулфат. След концентриране продуктът се пречиства на колона със силициев двуокис. Добив 515 мг.
Етап 3: 3-бензилоксиметил-5-оксо-триицикло[2.2.1.02,6] хептан- 3- карбоксилна киселина метилов естер от етап 2 се превръща в З-бензилоксиметил-5-формил- триицикло [2.2.1.02,6] хептан- 3- карбоксилна киселина метилов естер като се прилага последователността от операции от пример 4 и пример 7.
В разтвор на З-бензилоксиметмл-5-формил- трицикло [2.2.1.02,6]хептан- 3- карбоксилна киселина метилов естер (475 мг) в 10 мл t-BuOH и 8 мл 2-метил-бут-2-ен при 0°С се добавят NaCIO2 (904 мг) и NaH2PO4H2O (1.37 г) във вода (5 мл). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 5 часа. Реакцията се подкиселява с НОАс и се екстрахира с етил ацетат, промива се с вода и се обезводнява. След концентриране се получава ф желаната киселина (175 мг).
3-бензилоксиметал-трицикло[2.2.1.02,6]хептан- 3,5дикарбоксилна киселина З-метмлов естер (168 мг) от по-горе се свързва към 1,3-дипропил-5,6-диаминоурацил.НС1 (263 мг) като се използва EDC (191 мг), DIEA (258 мг) в СНгС12 (20 мл) при стайна температура в продължение на една нощ. След довършителните опирации продуктът кристализира като се използва водна КОН в iPrOH.
3-бензилокси-5-(2,6-диоксо-1,3-дипропи л-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хептан-карбоксилна киселина © (50 мг) се хидрогенира в етил ацетат като се използва Pd/C 5% при 1 атм водород в продължение на една нощ. Катализаторът се отфилтрува през силициев двуокис като се отмива с 10% МеОН:СНС13. Добив 31 мг. Маса (ES+ 403).
Пример 15 [7-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тотрахидро-1 Н-пурин-8ил)-бицикпо[2.2.1 ]хепт-2-илиден]-оцетна киселина 8-(2-оксо-бицикло[2.2.1 ]хепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион се превръща в съединението от заглавието като се прилага последователността от операции от пример 10. Маса (ES+ 387).
Пример 16
Ендо 2-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-бутанова киселина 5-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тотрахидро- 1Нпурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3-ил естер
Към разтвор на DIC (126 мг) и DMAP (122 мг) в СН2С12 (10 мл) при 0°С се добавя Boc-L-Valine (217 мг). Сместа се бърка в продължение на 30 минути и след това се добавя 8-(5-ендо хидрокси-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-ди пропи л-3,7-дихидропурин-2,6-дион (110 мг). Получената смес се бърка при стайна температура в подължение на една нощ. На следващия ден реакцията се разрежда с етил ацетат, промива се със HCI, наситен натриев бикарбонат и солев разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат. Продуктът се филтрира, концентрира и пречиства на силициев двуокис и се получава желания продукт. Добив 155 мг. Маса (ES+ 554).
Пример 16а: Екзо- 2-трет-бутоксикарбониламино-З-метилбутанова киселина 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1Н-пурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил естер.
Пример 17
Ендо-2-амино-З-мотил-бутанова киселина 5-(2,6-диоксо-
1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил естер HCI
Ендо 2-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-бутанова киселина 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1Н-пурин8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил естер (120 мг) се поставя в THF (2 мл). Добавя се 1М HCI в етер (2 мл) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ.
Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият остатък се иззема в THF и продуктът се утаява чрез добавяне на етер. Добив 55 мг. Маса (ES+ 444).
Пример 18 (+) ендо 8-(5-хидрокси-трицикпо[3.2.1 .О^хепт-З-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (+)Анти-3-оксотрицикло(2.2.1.02,6)хептан-7-карбоксилна киселина, получена като се използва методиката описана в Tetrahedron Letters, 37:3975-3976,1996, се свързва към 1,3дипропил-5,б-диаминоурацил и се циклира като се използва методиката описана в пример 1. Полученият кетон се редуцира до алкохол като се използва методиката от пример 5. Пример 18 а: (-) Ендо ендо 8-(5-хидрокси-трицикло[2.2.1.0г,6]хепт-3и л)-1,3-дипропи л-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион.
Пример 19
Екзо-2-амино-З-метил-бутанова киселина 5-(2,6-диоксо-
1,3-дипропи л-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3-ил естер; съединение с трифлуоро-оцетна киселина
Екзо 2-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-бутанова киселина 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил естер (100 мг) се обработва с CHzCI^TFA (1:1,5 мл) при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и суровият остатък се пречиства чрез HPLC. Маса (ES* 444).
Пример 20
ШМЙММ
Ендо [5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Нпурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3-илокси]-оцетна киселина
8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (1 г) се поставя в DMF (10 мл) и при стайна температура се добавя Cs2CO3 (5.85 г), последвано от BOMCI (810 рл). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Cs2CO3 се отделя чрез филтриране и DMF се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства на колона със силициев двуокис.
Полученият кетон се редуцира като се използва NaBH4 като се следва примера. Добив (1.3 г) смес на ендо и екзо алкохоли.
NaH (240 мг 60% суспензия в минерално масло) се промива 3 кратно с безводен пентан и се иззема в безводен THF при 0°С. Към реакцията се добавя смес от алкохоли около 500 мг в THF (5 мл) и се бърка при 0°С в продължение на 1 час.При 0°С се добавя бромо-Гбутилацетат (420 мг) и се бърка при 0°С до стайна температура в продължено на една нощ. На следващия ден реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етил ацетат (3x50 мл). Обединеният слой етил ацетат се промива с вода и солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат. След като се концентрира суровата смес се използва в следващия етап.
Горният продукт се иззема в етил ацетат (5 мл) и се добавя 100 мг Pd/C 10% и 1 мл концентрирана солна киселина. Реакционната смес се хидрогенира при 60 psi Н2 в продължение на една нощ. Катализаторът се отделя чрез филтриране и разтворителят се отстранява чрез ротационно изпаряване. Остатъкът се иззема в 5 мл МеОН и се добавя LiOH (100 мг).
Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. На следващия ден разтворителят се отстранява, разрежда се с вода, екстрахира се с етил ацетат (2x50 мл). Водният слой се подкиселява с 1N HCI, екстрахира се с етил ацетат (3x50 мл).
Слоят етил ацетат се промива с вода и солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат. След концентриране на слоя етил ацетат се получава 390 мг смес от ендо и екзо продукти, които се разделят чрез HPLC. Маса (ES+ 403). Пример 20а: Екзо-[5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-твтрахидро1 Н-пурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-илокси]-оцетна киселина
Пример 21 (-) Ендо-2-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-буганова киселина 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1Нпурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил естер (-)- ендо 8-(5-хидрокси-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион се свързва към Boc-L-Valine като се използва методиката от пример 16.
Пример 22 (-) Ендо 2-амино-З-метил-бутанова киселина 5-(2,6диоксо- 1,з-дипропил-2,3,б,7-тетрахидро- 1Н-пурин-8-ил)трициклор.гл.^Зхепт-З-ил естер HCI (-) Ендо- 2-трет-бутоксикарбониламино -З-метил-бутанова киселина 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1Н-пурин8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3-ил естер се превръща в продукта като се провежда последователността от операции от пример 17. Маса (ES+ 444).
Пример 23
8-[5-(3-димотиламино-пропилиден)-трицикло[2.2.1.02,β]χοπτ-
3-и л]-1,3-ди пропи л-3,7-дихидро-пури н-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина (З-диметиламино-пропил)-трифенил-фосфоний и бромид (514 мг) се изземат в THF (20 мл) при 0°С. Добавя се калиев бис(триметилсилил)амид (0.5М в толуол, 5 мл) и се бърка при 0°С в продължение на 1 час. Към реакционната смес при 0°С се добавя 8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02,в]хепт-3-ил)- 1,3-дипропил-3,7g дихидро-пурин-2,6-дион (342 мг), разтворен в 5 мл THF.
Реакционната смес се бърка при 0°С до стайна темпратура в продължение на една нощ. На следващия ден THF се отстранява чрез ротационен изпарител при понижено налягане, остатъкът се разтваря във вода (10 мл), подкиселява се с 1N HCI и се екстрахира с етил ацетат (2x100 мл). Водният слой се концентрира и пречиства чрез HPLC. Добив 140 мг. Маса (ES* 412).
Пример 24 8-[5-(3-диметиламино-пропил)-трицикло[2.2.1 .О^хепт-З© ил]-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-[5-(3-диметмламино-пропилиден)-трицикло[2.2.1.02,6]хепт-3ил]- 1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина се хидрогенира при 60 psi като се използва Pt/C 5% в EtOH (10 мл) и 1 мл конц. HCI в продължение на една нощ. Катализаторът се отделя с филтриране и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC. Добив 30 мг. Маса (ES* 414).
Пример 25
8-[4-хидрокси-бицикло[3.2.1]окт-6-ил]-1,3-дипропи л-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
4-ацетокси-бицикло[3.2.1 ]октан-6-карбоксилна киселина (425 мг) е поставена в СН2С12 (5 мл) при 0°С. Добавя се TEA (700μπ) и l-бутилхлороформат (285 цл) и се бърка при 0°С в продължение на 30 минути. Добавя се 1,3-дипропил-5,6диаминоурацил.НС! (524 мг) и се бърка при 0°С в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на една нощ. На следващия ден реакцията се разрежда с СНгОД (25 мл), промива се с вода, обезводнява се върху натриев сулфат и се концентрира. Суровият продукт (820 мг) се взема за следващия етап без допълнително преместване.
Продуктът се циклира в 1-РгОН/вода (1:1,15 мл) като се използва КОН (280 мг) под обратен хладник в продържение на 1 час. След това се извършва процедурата от пример 1. Добив 450 мг. Маса (ES+ 361).
Пример 26
8-(4-оксо-бицикло[3.2.1 ]окт-6-и л)-1,3-дипропи л-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
8-(4-хидрокси-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (140 мг) от етап 1 се иззема в СН2С12 (5 мл). Добавя се целит (2 г), последвано от РСС (90 мг) и се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Допълнително се добавя РСС (90 мг) и се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с етер (100 мл), филтрира се през целит и се концентрира. Пречиства се през колона със силициев двуокис и се отмива с етил ацетагхексан (25:75) и се получава 65 мг от желания продукт. Маса (ES+ 369).
Пример 27
8-(4-хидрокси-4-метил-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(4-оксо -бицикло[3.2.1)окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион (51 мг) се иззема в THF (3 мл) при 0°С. Добавя се СНзМдВг (1 мл, З.ОМ) и се бърка в продължение на 2 часа. Реакцията се погасява с наситен NH4CI и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода и солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат. След концентриране, последвано от пречистване през колона със силициев двуокис се получава желания продукт. Маса (ES+ 375).
Пример 28
8-(3-оксо-2-аза-бицикло[3.2.1]окт-7-ил)- 1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
8-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-ил-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион (5 г) се обработва с NaH (878 мг) в THFnpn 0°С. След един час се добавя на капки BOMCI (2.52 мл) и се бърка в продължение на една нощ. На следващият ден реакцията се погасява с вода, екстрахира се с етил ацетат, промива се с вода и се обезводнява върху натриев сулфат. След концентриране суровият продукт се взема за следващия етап.
7-бензилоксиметил-8-бицикло[2.2.1 ]хепт-5-ен-2-ил-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (5 г) от етап 1 се поставя в THF (25 мл) при 0°С. Добавя се BH3THF (12 мл, 1М).След 2 часа се добавя 6N NaOH (1мл) и Н2О2 (12мл) се бърка допълнително в продължение на 2 часа. Реакционната смес се подкиселява с 1N HCI и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода и солев разтвор, обезводнява се върху натриев сулфат. След концентриране от органичния слой се получава смес от два продукта, които се разделят чрез колонна хроматография. Помалко полярното съединение, 7-6ензилоксиметил-8-(6-хидроксибицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион, (главен продукт) добив 1.7 г. Маса (ES+ 467).
7-бензи локсиметил-8-(6-хидрокси-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-и л)-
1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (1.6 г) се окислява като се използва РСС (855 мг), след което се провеждат операциите съгласно пример 26.
7-бензилоксиметил-8-(6-оксо-бицикло[2.2.1 ]хепт-2-ил)-1,3Q дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (435 мг) от етап 3 се иззема в оцетна киселина (5 мл). Добавя се хидроксиламино-Осулфонова киселина (211 мг) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане реакционната смес се екстрахира с етил ацетат (3x25 мл). Органичният слой се промива с наситен натриев бикарбонат, вода и солев разтор, обезводнява се върху натриев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез ротационен изпарител и желаният продукт се пречиства на колона със силициев двуокис. Маса (ES* 360).
С Пример 29
8-(2-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,9дихидро-пурин-2,6-дион
Към разтвор на NaN3 (65 мг) в СНС13 (2 мл) се добавя сярна киселина (0.5 мл). Полученият разтвор се охлажда до 0°С. Добавя се 8-(2-оксо-бицикло[2.2.1]хепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион (173 мг) в СНС13 (3 мл). Полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се излива върху лед и се неутрализира с натриев бикарбонат, екстрахира се с етил ацетат (3x25 мл). Обединеният екстракт се обзводнява върху магнезиев сулфат, филтрира и концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез прекристализиране от МеОН. Добив 155 мг. Маса (ES* 360).
Пример 30 [8-(2,6- диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-оцетна киселина бензил естер
8-(2-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (85 мг) се иззема в THF (2 мл) и се добавя ф 1 мл 1М LAH в етер и се нагрява под обратен хладник в продьление на една нощ. На следващия ден след охлаждане реакцията се погасява с лед, добавя се 1N КОН, екстрахира се с етил ацетат (3x25 мл). Обединеният екстракт се промива със солев разтвор и се обезводнява върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане. Продуктът (14 мг) се иззема в 2 мл СН2С12, добавя се бромооцетна киселина бензил естер (23 мг) и се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. На следващият ден реакционната смес се алкализира с 1М NaOH, екстрахира се с етил ацетат. О Суровият продукт се пречиства на колона със силициев двуокис.
Добив 7 мг. Маса (ES+ 494).
Пример 31 8-(3-оксо-2-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-1,3-дипропи л-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
8-(2-оксо-бицикло[2.2.1 ]хепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион (278 мг) се превръща в продукта (185 мг) като се следват операциите от пример 27. Маса (ES* 360).
Пример 32
8-(3-оксо-4-аза-трицикло[3.2.1.027]окт-6-ил)- 1,3-дипропил-
3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02 6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (150 мг) се превръща в продукта (135 мг) като се следват операциите от пример 27. Маса (ES* 358).
Пример 33
8-(3-оксо-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
3-оксо-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина етил естер, получен по метода съгласно J. Org. Chem. 1997,62,174181, се хидролизира до кето киселина като се използва КОН в МеОН.
3-оксо-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина (205 мг) от етап 1 се свързва към диаминоурацил HCI (395 мг) като се използва EDC (287 мг) в СН2С12 в присъствие на DIEA (490 мг) и кристализира в iPrOH (50 мл), 1N КОН (10 мл) под обратен хладник в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиства на колона със силициев двуокис. Добив 210 мг. Маса (ES+ 359).
Пример 34
Екзо 8-(3-хидрокси-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)- 1,3-дипропил3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(3-оксо-бицикло[3.2.1 ]окт -8-ил)-1,3-ди пропи л-3,7-дихидропурин-2,6-дион (30 мг) се разтваря в МеОН (2 мл) и към реакцията се добавя при 0°С NaBH4 (20 мг) и се бърка в продължение на 10 минути. Реакцията се погасява с вода и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се обезводнява върху магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт (смес от ендо и екзо алкохоли) се пречиства чрез HPLC. Екзо алкохол 4 мг. Маса (ES+ 361).
Пример 34а: Ендо 8-(3-хидрокси-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион. Ендо алкохол 12 мг. Маса (ES+361).
Пример 35
3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8и л)-бицикло[3.2.1 ]окт-2-ен-8-карбоксилна киселина
В разтвор на 3-оксо-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилна киселина етилов естер (100 мг), получен по метода съгласно J. Org. Chem. 62,174-181, 1997, в THF (5 мл) при -78°С се добавя на капки разтвор на LDA (0.3 мл, 2М). Реакционната смес се бърка при -78°С в продължение на 30 минути. Полученият енолат се погасява с бис(трифлуорометилсулфонил)-амино бензен (214 мг). След още 30 мин при -78°С реакционната смес се погасява с наситен NH4CI. Реакционната смес се иззема в етил ацетат, промива се с вода и солев разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, суровият продукт се взема в следващия етап без допълнително пречистване.
Продуктът от етап 1 се иззема в DMF (10 мл). Добавя се 1,3дипропил-5,6-диаминоурацил.НС1 (263 мг), PPh3 (15 мг), Pd(OAc)2, (7 мг) и DIEA (194 мг). Реакционната смес се бърка при 100°С при бавно барботиране на въглероден окис в продължение на 1 ден. Разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с етил ацетат, промива се с 1N HCI и солев разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, суровият продукт се взема в следващия етап без допълнително пречистване.
Продуктът от етап 2 циклира в iPrOH (15 мл), 1N КОН (5 мл) под обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура разтворителят се концентрира при понижено налягане, подкиселява се с 1N HCI, насища се с твърд NaCI, екстрахира се с етил ацетат, промива се със солев разтвор и се обезводяна върху магнезиев сулфат. След концентриране суровият продукт се пречиства на колона със ф силициев двуокис. Добив 50 мг. Маса (ES* 387).
Пример 35а: 3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-2-ен-8-карбоксилна киселина етилов естер. Маса (ES* 416).
Пример 36
3-(2,6- диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-т»трахидро-1 Н-пурин-8ил)-бицикпо[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-бицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоксилна киселина (пример 29) се ф хидрогенира като се използва Pd/C в етил ацетат. Маса (ES+ 389).
Пример 37
8-(8-оксо-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)- 1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
Продукът (390 мг) от пример 35 се иззема в THF (10 мл) и 6N HCI (3 мл) и се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. На следващия ден след охлаждане до стайна температура се излива върху лед, неутрализира се с натриев бикарбонат, екстрахира се с етил ацетат, промива се със солев разтвор и се обезводнява върху магнезиев сулфат, филтрира се, концентрира и се пречиства върху силициев двуокис. Добив 321 мг. Маса (ES* 359).
Пример 38
8-(8-хидрокси-бицикло[3.2.1 ]окт-3-и л)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион
8-(8-оксо-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион (25 мг) се редуцира като се използва NaBH4 (30 мг) в МеОН при 0°С. Продуктът се пречиства чрез HPLC. Добив 7 мг. Маса (ES+361).
Пример 39
2-(3-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Н-пурин8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-малонова киселина 8-(8-хидрокси-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (30 мг) се иззема в СНС13 (5 мл). Към този разтвор се добавя киселина на Meldrum (58 мг), пиперидин (10 мг) и се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. На следващия ден, след охлаждане до стайна температура, се разрежда с етил ацетат, промива се с 1N HCI, наситен натриев бикарбонат и солев разтвор и се обезводнява. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, суровият остатък се иззема в МеОН, охлажда се до 0°С, добавя се NaBH4 (30 мг) и сместа се бърка в продължение на 15 минути. Реакцията се разрежда с 1N HCI и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солев разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се иззема в THF (5 мл) и се добавя 4N HCI (5 мл) и се бърка в продължение на 1 ден. Реакционната смес се екстрахира с етил ацетат, промива се със солев разтвор и концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез HPLC. Добив 6 мг. Маса (ES+447).
Пример 40
8-[3-(2-диметаламино-етиламино)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-
1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцотна киселина
Към разтвор на 8-(3-оксо-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (60 мг) в СН2С12 (10 мл) при 0°С се добавя М1,М1-диметил-етан-1,2-диамин (100 мг), Na(OAc)3BH (100 мг) и НОАс (5 капки). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. На следващият ден реакцията се погасява с вода и се подкиселява с 1N HCI. Водният слой се промива с СН2С12, след това се неутрализира с 1N КОН, екстрахира се с етил ацетат (3x25 мл), промива се със солев разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат и концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез подготвителна HPLC. Добив 31 мг. Маса (ES+ 431).
Пример 40а: [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1Нпурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8-иламино]-оцетна киселина етил естер. Маса (ES+ 446).
Пример 40Ь: 8-[8-(2-диметаламино-етиламино)-бицикло[3.2.1]окт-3ил]-1,3-ди пропи л-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуороцетна киселина 8-(8-оксо-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион. Маса (ES+ 431).
Пример 40с: 1 -(3-(2,6-диоксо-1,3-дипропи л-2,3,6,7-тетрахидро-1Нпурин-8-и л)-бицикпо[3.2.1 ]окт-8-и л]-пиролидин-2-карбоксилна киселина метил естер; съединение с трифлуороцетна киселина. Маса (ES+ 472).
Пример 40d: 8-(8-морфолин-4-ил -би цикпо[ 3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES* 430).
Пример 40е: 8-(8-алиламино -бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-
3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина. Маса (ES* 400).
Пример 40f: 8-[8-(2-пиперидин-1-ил-етиламино)-бицикло[3.2.1]окт-
3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина. Маса (ES+ 471).
Пример 40д: 8-[8-(2-морфолин-4-ил-етиламино)-бицикло[3.2.1]окт-
3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES* 473).
Пример 40h: М-{2-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)- бицикпо[3.2.1 ]окт-8-иламино]-етил}-ацетамид; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES+ 445). Пример 40i: 3-[8-(3-диметиламино-пропиламино)-бицикло[3.2.1] окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES+ 445).
Пример 40j: 8-[8-(3-морфолин-4-ил-пропиламино)бицикло[3.2.1 ]окг-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES+ 487). Пример 40к: 8-[8-(3-имидазол -1-ил-пропиламино)бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES+ 468). Пример 40I: 8-{8-[3-(2оксо-пиролидин-1-ил)-пропиламино]бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил}-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуорооцетна киселина. Маса (ES* 468).
Пример 41
8-(8-( 1,4-диокса-спиро 4-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
В разтвор на 1-циклопент-1-енил-пиролидин (1.01 г), триетиламин (0.82 г) в CH3CN (20 мл) се добавя разтвор на 3бромо-2-бромометил-пропионова киселина етил естер (2.03 г) в СНзСИ (10 мл). След това реакционната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ, охлажда се до стайна температура, добавя се 5%НОАс (5 мл) и след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 минути. Охлажда се до стайна температура, разрежда се с етил ацетат, промива се с 1N HCI, наситен разтвор на натриев бикарбонати солев разтвор и след това се обезводнява. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, суровият продукт се иззема в етилен гликол (30 мл) и се добавя TsOH (50 мг) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 ден. Охлажда се до стайна температура, разрежда се с етил ацетат, промива се с вода, солев разтвор и се обезводнява. След концентриране суровият продукт се пречиства на силициев двуокис и се получава 1.90 г.
Продуктът от етап 1 се иззема в THF (30 мл), МеОН (30 мл), 1N КОН (30 мл) и се нагрява при 50°С в продължение на една нощ. На следващия ден се охлажда до стайна температура, концентрира се, подкиселява се с 1N HCI, насища се с твърд NaCI, екстрахира се с етил ацетат, промива се със солев разтвор и се концентрира.
Продуктът от етап 2 (киселина Ketal) се свързва към диамино урацилНС! като се използва EDC, DIEA в метилен хлорид и се циклира като са използва КОН в 1-РЮН вода.
Маса (ES+ 403).
Пример 42 [3-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Н-пурин-8ил)- бицикло[3.2.1]окт-8-иламино]-оцетна киселина [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропи л-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)- бицикло[3.2.1]окт-8-иламино]-оцетна киселина етил естер (пример 40а) се хидролизира като се използва 1N КОН в MeOH/THF. Маса (ES+ 418).
Пример 43
Екзо-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1Нпурин-8-ил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбокси лна киселина етил естер
3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-8-аза- бицикло[3.2.1]окт-2-ен-8- карбоксилна киселина етил естер се хидрогенира като се използва 10% Pd/C в МеОН. Получава се 1:3 смес на ендо и екзо продукти. Продуктите се разделят чрез HPLC. Екзо изомер. Маса (ES+ 418).
Пример 43а: Ендо-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-8-аза- бицикло[3.2.1 ]октан-8карбоксилна киселина етил естер.
Пример 44
Ендо-8-(8-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропи л-3,7дихидро-пурин-2,6-дион;съединение с трифлуоро-оцетна киселина
Смес на екзо-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-8-аза-бицикпо[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина етил естер и ендо-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-8-аза-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина етил естер (1:3) се изземат в 10 мл СН2С12. Добавя се TMSI (1 мл)
и се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Добавя се МеОН (3 мл) и се иззема в етил ацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, промива се с 10% разтвор на Na2S2O3, солов разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Пречиства се чрез HPLC (високоефективна течна хроматография). Ендо изомер. Маса (ES* 346).
Пример 44а: Екзо-8-(8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3дипропи л-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион;съединение с трифлуорооцетна киселина. Екзо изомер. Маса (ES* 346).
Пример 45
-(3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин8-ил)- бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-пиролидин-2-карбоксилна киселина; съединение с трифлуоро-оцетна киселина
1-(3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-твтрахидро-1 Н-пурин-8ил)- бицикло(3.2.1]окт-8-ил]-пиролидин-2-карбоксилна киселина метилов естер (пример 40с) се хидролизира като се използва 1N KOHbTHF. Маса (ES+458).
Пример 46 8-(8-амино-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина
8-(8-алиламино-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион се хидрогенира в МеОН/НОАс в присъствие на Pd/C при 60 psi водород в продължение на 8 часа. Катализаторът се отфилтрува и концентрира. Суровият продукт (смес на две съединения) се пречиства чрез HPLC.
Пример 46а: 1,3-дипропил-8-(8-пропиламино-бицикло[3.2.1]окт-3ил)-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина. Маса (ES* 402).
Пример 47 [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-оцетна киселина
2-(3-(2, б-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]- малонова киселина се превръща в продукта като се нагрява под обратен хладник в МеОН в присъствие на 1N КОН (1 мл) в продължение на 2 дни. Маса (ES* 403).
Пример 48
8-(8-хидрокси-8-мотил-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Транс 8-оксо-бицикло[3.2.1]октан-3- карбоксилна киселина етилов естер се синтезира като се следва последователността от операции описани в J. Org. Chem. 1969, Vol. 34, page 1225-1229.
Горният кетон (6.55 г, 33 ммол), толуолсулфонова киселина монохидрат (0.63 г, 3 ммол) и етилен гликол (20 мл) в толуол (100 мл) се нагряват под обратен хладник като се използва уловител Dean-Stark за изотропно отделяне на водата. След 8 часа сместа се охлажда и се промива с натриев бикарбонат, обезводнява се върху магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на съответния кетал като транс изомер (7.26 г суров продукт).
Горният транс кетал се обработва с 1N NaOH в метанол при 50°с в продължение на една нощ. Метанолът се изпарява под вакуум, подкиселява се с 2N HCI (ледено студена) и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатьт се изпарява и се получава 6.42 г цис-8-оксо-бицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина с карбонилна група блокирана като Ketal форма.
Горната цис-киселина (6.42 г, 30 ммол), 5,6-диамино-1,3дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дион, сол хидрохлорид (10.34 г, 39 ммол), 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дион (7.51 г, 39 ммол) и диетил изопропиламин (14 мл, 80 ммол) в метилен хлорид (200 мл) се бъркат при стайна температура в продължение на една нощ. След това сместа се промива с 1N HCI, натриев бикарбонат и солев разтвор, обезводнява се върху магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се поставя под обратен хладник в 1N NaOH/изопропанол в продължение на една нощ. Сместа се охлажда, подкиселява се с 3N HCI, екстрахира се с етил ацетат и се концентрира. След това остатъкът се обработва с 6N HCI/THF при 75°С в продължение на 3 часа и се получава цис 8-(8-оксо-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион като суров продукт. Пречистване чрез колонна хроматография води до получаване на 4.5 грама продукт (добив 40%).
Горният кетон (40 мг, 0.11 ммол) се разтваря в THF (7 мл). Към разтвора се добавя метилмагнезиев бромид (0.4 мл 1N в THF). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. След това реакционната смес се погасява с разтвор на NH4CI. Пречистване през колона води до получаване на съединението от заглавието (25 мг, 60% добив). MS (М+1 375).
Пример 49
Т ранс-3-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1Нпурин-8-ил)-бицикпо[3.2.1 ]окт-8-ил]-пропионова киселина (Метоксиметил) трифенилфосфониев хлорид (296 мг, 0.86 ммол) в толуол се охлажда на ледена баня. Добавя се на капки чрез спрнцовка калиев бис(триметилсилил)амид (2.5 мл, 0.5М в толуол). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 1 час и след това към сместа се добавя 8-(8-оксо-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3дипропил-3,7- дихидро-пурин-2,6 дион (100 мг) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка в продължение на една нощ. Толуолът се изпарява и остатъкът се обработва с 1N HCI в THF при 70°С в продължение на 3 часа. За екстрахирано на продукта се използва етил ацетат. След пречистване чрез колонна хроматография се получава 94 мг 3-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-и л)-бицикло[3.2.1 ]октан-8карбоксилат като цис и транс смес (добив 90%).
Полученият по-горе алдехид (300 мг, 0.80 ммол) в THF (10 мл) взаимодейства с (трифенил-15-фосфанилиден)-оцетна киселина метил естер (540 мг, 1.6 ммол) и сместа се поставя под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят се изпарява, пречиства се чрез колонна хроматография и се получава 300 мг 3-(3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-акрилова киселина метил естер като цис и транс смес (добив 70%).
След хидрогениране в метанол като се използва 10% Pd/C при 40psi в продължение на 4 часа се получава 3-(3-(2,6-диоксо-
1,3-дипропил-2,3,6,7-твтрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт8-ил]-пропионова киселина метилов естер.
Горният метилов естер се хидролизира в 1N NaOH/метанол при 60°С в продължение на 30 минути. Провеждането на подготвителна високоефективна течна хроматография, последвана от довършителни операции води да получаване на 19 мг съединение от заглавието като транс изомер. MS (М+1 417).
Пример 43а: Цис-3-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил]-пропионова киселина. Полученият от горния опит цис изомер (5 мг) е съединението от заглавието. MS (М+1 417).
Пример 50
Транс-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тотрахидро1 Н-пурин-8-и л)-бицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилна киселина
3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8ил)-бицикло[3.2.1]октан-8-карбалдехид (94 мг, 0.25 ммол) и 2метил-2-бутен (2.5 мл, 2.5 ммол) в трет-бутанол се бърка в ледена баня. Добавят се на капки кисел натриев фосфат монохидрат (348 мг, 2.5 ммол) и натриев хлорид (285 мг, 2.5 ммол) във вода. Постепенно сместа се довежда до стайна температура и се бърка непрекъснато в продължение на една нощ. За екстрахирано на продукта се използва етил ацетат.Пречистване с колонна хроматография води до получаване на 20 мг съединение от заглавието като транс изомер. MS (М+1 389).
Пример 51 фосфорна киселина моно-[3-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-ил]естер
Като се следва последователността на операциите за получаване на фосфорна киселина моно-[3-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[2.2.2]окт-1 ил] естер (от съвместна заявка), съединението от заглавието се получава като се използва като изходен материал 8-(8-хидрокси50 бицикло(3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион. Общ добив 70%. MS (М+1 441).
Пример 52 {2-(3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Нпурин-8-ил)-бицикло(3.2.1 ]окт-8-иламино]етил}-карбаминова киселина трет-бутил естер;съединение с трифлуоро-оцетна киселина
Цис-8-(8-оксо-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропи л-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (50 мг, 0.12 ммол), (2-амино-етил)карбаминова киселина трет-бутил естер (35 мг, 0.2 ммол) и оцетна киселина (2 капки) в СНгОг/МаОН се бъркат в продължение на 30 минути. Към сместа се добавя натриев циноборохидрид (0.5 мл, 1N в THF). Реакционната смес се бърка в продължение на една нощ. Сместа се промива с натриев бикарбонат и солев разтвор и се концентрира напълно под вакуум. След подготвителна HPLC се получава 10 мг продукт като TFAcon. MS (М+1 503).
Следните съединения се получават по аналогичен начин: Пример 52а: 1,3-дипропил- 8-{8-((тиофен-2-илметил)-амино] бицикло[3.2.1]окт-3-ил}-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина. MS (М+1 456).
Пример 52Ь:5-димети ламино-нафтален-1 -сулфонова киселина {2-(3-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1пурин-8-ил)-бицикло(3.2.1 ]окт-8-иламино]-етил}-амид; съединение с трифлуоро-оцетна киселина. MS (М+1 636).
Пример 52с: 8-{8-[2-(1Н-индол-3-ил)-етмламино] бицикло(3.2.1 ]окт-3-ил}-1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; съединение с трифлуоро-оцетна киселина. MS (М+1 503).
Пример 52d: 8-{8-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)етиламино] -6ицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1,3-дипропил-3,7-дихидро пурин-2,6-дион. MS (М+1 525).
Пример 52е: 1,3-дипропил- 8-[8-(2-пиридин-2-ил -етиламино) -бицикло[3.2.11окт-3-ил]-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; MS (М+1 465).
Пример 521: Трифлуоро-оцетна киселина; 8-{8-[2-(2-метил-5нитроимидазол-1 -ил)-етиламино]-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил}-1,3дипропил- 3,7-дихидро-пурин-2,6-дион; MS (М+1 513).
Пример 52д: (1Н-бензоимидазол-2-илметил)-[3-(2,6-диоксо
1,3-дипропил-2,3,б,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт8-ил]-амоний; трифлуороацетат. MS (М+1 490).
Пример 53 (1 Н-бензоимидазол-2-илметил)-[3-(2,6-диоксо-1,3дипропи л-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-и л)бицикло[3.2.1 ]окт-8-илметил]-амоний; трифлуоро-ацотат.
Следва се същата последователност на операциите за редукционно аминиране, както е описано в пример 52. Съединението от заглавието се синтезира като се използва 3(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-8-карбалдехид и С-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метиламин като изподен материал. MS (М+1 490).
По аналогичен начин се получават следните съединения:
Пример 53а: [3-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро 1 Н-пурин-8-ил)-бицикло(3.2.1 ]окт-8-и лметил]-(3-имидазол-1 -и лпропил)-амоний; трифлуороацетат. MS (М+1 482).
Пример 53Ь: (2-трет-бутоксикарбониламиноетил)-[3-(2,6диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1
517) .
Пример 53с: [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-илметил]-тиофен-2-и лмети ламоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1 470).
Пример 53с1:[2-(5-диметиламино-нафтален-1 сулфониламино)-етил]-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-илметил]- амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1 650).
Пример 53е: [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-6ицикло[3.2.1 ]окт-8-илметил]-[2-(1 Н-индол-З-ил)етил]-амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1 517).
Пример 53f: [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-илметмл]-[2-(5-нитро-пиридин-
2-иламино)-етил]-амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1 539).
Пример 53д: [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6(7-Т9трахидро1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-8-илметил]-(2-пиридин-2-илетил)-амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1 479).
Пример 53h; [2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-етил]-[3-(2,6диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1
518) .
Пример 53i; [2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)-етил]-[3-(2,6-диоксо-
1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт8-ил]-амоний; трифлуоро-ацетат. MS (М+1 504).
Пример 54
8-(3-оксо-4-аза-трицикло[3.2.1.02 7]окт-6-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
8-(5-оксо-трицикло[2.2.1.02 6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион (150 мг) се иззема в НОАс (5 мл) и се добавя H2NOSO3H (100 мг) и се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. Охлажда се до стайна температура, обработва се с лед, наситен разтвор на натриев бикарбонат, екстрахира се с етил ацетат, промива се със солев разтвор и се обезводнява върху магнезив сулфат. След концентриране суровият проудкт изкристализира от ацетон/вода. Добив 135 мг. Маса (ES+ 358).
Пример 55
1,3-дипропил-7-пиролидин-1 -илметил-3,7-дихидропурин-2,6-дион
Разтвор на 1,3-дипропил-3,9-дихидро-пурин-2,6-дион (446 мг,
1.89 ммол), 37% воден формалехид (1.2 екв, 2.26 ммол, 0.190 мл) и пиролидин (1.2 екв, 2.26 ммол, 161 мг) в ЕЮН (25 мл) се нагрява под обратен хладник в продължение на 36 часа. Охладената реакционна смес се концентрира /л vacuo и се получава твърд продукт, който се обезводнява под вакуум в продължение на 24 0 часа (598 мг, 99%). 1Н NMR (300 MHz, CDCI3); d 0.94 (съвместно t,
6Н), 1.64 (m, 2Н), 1.75 (m, 4Н), 1.78 (m, 2Н, частично затъмнен), 2.69 (m, 2Н), 4.00 (т, 4Н), 5.30 (s, 2Н), 7.59 (s, 1Н); MS: 320 (МН+)
Пример 56
8-(3-хидрокси-8-окса- бицикло[3.2.1 ]окт-6-ен-3-ил)-
1,3-дипропил-3,9-дихидро-пурин-2,6-дион
Към разбъркван разтвор на 1,3-дипропил-7-пиролидин-1илметил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (пример 48) (522 мг, 1.63 ммол) в THF (50 мл) при -78°С се добавя n-BuLi (1.55 М в хексани,
1.2 екв. 1.3 мл). Цветът на получениата жълта смес преминава в 54 оранжево-червен и се бърка при тази температура в продължение на 0.5 часа. Разтвор на 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6ен-З-он (1.1 екв, 222 мг, 1.79 ммол) в THF (4 мл) се добавя със спринцовка в продължение на 20 минути. Сместа се държи при -78°С в продължение на 2 часа и се оставя да достигне температура на околната среда в продължение на една нощ (12 часа). Реакционната смес се разпределя между наситен воден амониев хлорид (20 мл) и EtOAc (20 мл) и водната фаза се екстрахира с EtOAc (20 мл). Обединениете органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид (20 мл), обезводняват се (магнезиев сулфат), филтрират и концентрират in vacuo. Полученото оранжево масло се пречиства чрез хроматография върху силициев двуокис като се използва 5% МеОН в СН2С12 като елюант и при престояване се получава светло масло, което при престояване се втвърдява (50 мг, 8%).
1Н NMR (300 MHz, CDCI3); d 0.94 (съвместно t, 6Н), 1.66 (m, 2Н), 1.77(m, 2Н), 1.83 (d, 2Н, J-14.6 Hz), 2.77 (dd, 2Н, J-4.0,14.7Hz),
3.97 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.91 (d, 2H, J=3.7 Hz), 6.59 (s, 2H); MS: 361 (MH+).
Пример 57
8-(8-окса- бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)- 1,3-дипропил-
3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Към ледено студена суспензия на (метоксиметил) трифенилфосфониев хлорид (1.77 ммол, 0.61 г) в PhMe (6 мл) се добавя разтвор на калиев хексаметилдисилазид (0.5 М, 3.48 мл).
Получената червено-оранжева смес се бърка при ледена температура в продължение на 30 минути. Към студената смес се добавя 8-окса- бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-он (Mann, J. et al, J. Chem.
Soc. Parkin Trans 11992, 787) (1.61 ммол, 0.200 г) като разтвор в
PhMe (6 мл). Реакцията се бърка в продължение на една нощ като се затопля до стайна температура и след това се разпределя между наситен амониев хлорид и Et2O. Водната фаза се екстрахира с Et2O и обединените органични екстракти се промиват с наситен амониев хлорид, вода и солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване, последвано от флаш колонна хроматография, градиентно отмивано с Et2O/CH2CI2 води до получаване на желания продукт (0.179 г, 73%) като жълта течност. TLC (силициев двуокис, 1:1 q. Е^О/хексани, 12 визуализиране) Rf (желан продукт)»0.59.
Към разтвор на 3-метоксиметилен-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-
6-ен (1.18 ммол, 0.18 г) в THF (1.2 мл) при стайна температура се добавя 1N HCI (1.2 мл). Реакцията се бърка в продължение на една нощ при стайна температура, след това се погасява с 5% натриев бикарбонат и се екстрахира с Et2O. Обединените органични екстракти се промиват с 5% натриев бикарбонат, солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат). Филтриране и изпаряване довежда до получаване на съединението от заглавието (0.155 г, 95%) като масло. TLC © (силициев двуокис, 1:1 Е^О/хексани, 12 визуализиране) Rf (желан продукт) »0.22.
Към разтвор на 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-карбалдехид (0.434 ммол, 0.060 г) в EtOH (2.2 мл) при стайна температура се добавя 1N NaOH (2.2 мл), последвано от Ад2О (0.521 ммол, 0.121 г). Реакцията, която е слабо затоплена, се бърка интензивно в продължение на 1 час. Сместа се филтрира върху слой от целит, колбата и кека се промиват с 1:1 EtOH/вода. филтрата се концентрира за отстраняване на основната маса EtOH и водният остатък се екстрахира с Et2O. Тези екстракти се изоставят. Водната фаза се подкиселява (pH 4) с концентрирана солна
киселина и се екстрахира с Et2O. Тези екстракти се промиват със солов разтвор и обезводняват (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване водят до получаване на желания продукт (0.0386 г, 58%) като масло, което се втвърдява при престояване. При 1Н NMR анализ не се установява наличие на ендо изомер.
Ή NMR (300 MHz, CDCI3): 1.67 (br dd, 2H, J-5.88,13.7 Hz),
I. 92 (ddd, 2H, J-3.62,11.6,13.7 Hz), 2.80 (tt, 1H, J-5.88,11.6 Hz),
4.78 (brs, 2H), 6.16 (s,2H).
Към разтвор на 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-карбоксилна киселина (0.25 ммол, 0.0386 г), HATU (0.25 ммол, 0.0952 г) и 5,6диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дион хидрохлорид (Daly,
J. W. et al., J. Med. Chem., 1985, 28 (4), 487) (0.25 ммол, 0.0658 г) в DMF (2.5 мл) се добавя iPr2NEt(0.75 ммол, 0.13 мл). Реакцията се бърка при стайна температура в продължение на една нощ. Концентрира се при изпомпване за отстраняване на DMF. Остатьктсе разтваря в EtOAc и се промива с 1N HCI, 5% натриев бикарбонат и солев разтвор и се обезводнява (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване, последвано от флаш колонна хроматография, градиентно отмиване с THF/CH2CI2 довежда до получаване на желания продукт (0.067 г, 74%) като масло, което се втвърдява при престояване.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3); 0.90 (t, ЗН, J-7.4 Hz), 0.97 (t, ЗН, J=7.3 Hz), 1.53-1.72 (m, 6H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.0 (br m, 1H), 3.82-
3.91 (m, 4H), 4.79 (br s, 2H), 6.18 (S, 2H).
Разтвор на 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-карбоксилна киселина (6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрахидропиримидин-5-ил)-амид (0.185 ммол, 0.067 г) в 20% натриева основа (1.23 мл) и МеОН (6.2 мл) се бърка под обратен хладник в продължение на една нощ. Реакцията се охлажда до стайна температура и след това се концентрира за отстраняване на МеОН. Водният остатък се екстрахира с Et2O и тези екстракти се отстраняват. Водната фаза се подкиселява (pH 2-3) с концентрирана солна киселина и след това се екстрахира с EtOAc. Обединените EtOAc екстракти се промиват с вода и солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване, последвано от флаш колонна хроматография и отмивана с 1:1 EtOAc/CH2CI2 води до получаване на съединението от заглавието (0.037 г, 58%) като бежов твърд продукт.
1Н NMR (300 MHz, CDCI3): 0.93-0.99 (m, 6Н), 1.62-1.83 (m, 6Н), 2.14-2.25 (m, 2Н), 3.40-3.51 (m, 1 Η), 4.05-4.10 (m, 4H), 4.86 (br s, 2H),
6.25 (s, 2H).
Пример 58
8-(8-окса- бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-
3,7-дихидро-пурин-2,6-дион
Към разтвор на 8-(8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион (пример 50) (0.029 ммол, 0.010 г) в МеОН (5 мл) се добавя 10% Pd/C (50% вода) и получената суспензия се бърка интензивно под водородна атмосфера (1 атм) в продължение на 2 часа. Сместа се филтрира през целит и кека се промива с МеОН. филтриране и изпаряване, последвано от пречистване чрез хроматография (PLC) и отмивано с 1:1 ЕЮАс/СНгС12 води до получаване на съединението от заглавието (0.010 г, 100%).1Н NMR (300 MHz, CDCI3): 0.93-0.99 (m, 6Н), 1.68-1.89 (m, 8Н), 2.04-2.07 (m, 2Н), 2.16-
2.25 (m, 2Н), 3.43-3.42 (m, 1 Η), 4.05-4.12 (m, 4H), 4.50 (br s, 2H), 8.90 (br s, 1H).
Пример 59
1,3-дипропил-7-(тотрахидро-пиран-2-ил)-3,7-дихидропурин-2,6-дион
Суспензия на 1,3-дипропил-3,9-дихидро-пурин-2,6-дион (1.0 г, 4.2 ммол) и PPTS (0.42 ммол, 106 мг) в 3,4-дихидропиран (15 мл) и СНС13 (5 мл) се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отстстранява in vacuo и се получава светло жълт твърд продукт, който се разтваря в СН2С12, промива се с вода (2x20 мл), обезводнява се (натриев сулфат), филтрира и концентрира in vacuo и се получава бял твърд продукт (1.2 г, 89%).
* MS: 343 (МН*).
Пример 60
3-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Нпурин-8-ил)-3-хидрокси-8-окса-бицикло[3.2.1 ]октан-6,7дикарбоксилна киселина диметил естер
Разтвор на LDAce получава при -78°С като се добавя n-BuLI (1.8М в хексани, 1.7 мл) към разтвор на iPr2NH (3.61 ммол, 0.506 мл) в THF (25 мл). След добавянето LDA престоява при -78°С в продължение на 45 минути. След това при -78°С се добавя бавно w разтвор на 1,3-дипропил-7-(тетрахидропиран-2-ил)-3,7дихидропурин-2,6-дион (пример 52) (2.78 ммол,0.89 г) в THF (35 мл). След допълнително бъркане при -78°С в продължение на 1 час се добавя разтвор на 8-окса- бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-он (Mann, J. et al., J.Chem. Soc. Perkin Trans 11992,787) (2.78 ммол, 0.345 г) в THF (5 мл). Реакцията се бърка в продължение на една нощ като се зетопля до стайна температура. Погасява се като се добавя наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на амониев хлорид, вода и солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване последвано от флаш колонна хроматография и градиентно отмивано с ЕЮАс/СН2С12води до получаване на желания продукт (0.55 г, 45%). MS (ESP+, 60V): 445.07 (М+Н, 35%), 361.06 (48%), 343.05 (100%).
Разтвор на 8-(3-хидрокси-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3ил)-1,3-дипропил-7-(тетрахидропиран-2-ил)-3,7-дихидропурин-2,6дион (0.113 ммол, 0.050 г) и Ε^Ν (1.13 ммол, 0.16 мл) в МеОН (3 мл) се насища с CO на мехури в колба в продължение на 30 минути.
q След това към реакцията се добавя PdCI2 (0.023 ммол, 0.0041 г) и
CuCI2 (0.339 ммол, 0.046 г). Реакцията се бърка в продължение на една нощ при стайна температура при статична атмосфера на CO. Завършилата реакция се погасява като се добави концентриран NH4OH, разрежда се с EtOAc и се филтрира през целит за отстраняване на твърдите части. Този двуфазен филтрат се разделя и водния се естрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се промивате 1N HCI, наситен натриев бикарбонат, вода и солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване довеждат до получаване на © желания продукт (0.060 г, 94%). MS (ESP+, 60V): 563.13 (М+Н,
28%), 479.10 (100%).
Към разтвор на 3-[2,6-диоксо-1,3-дипропил- 7(тетрахидропиран-2-ил)-2,3,6,7-тетрахидро-1Н-пурин-8-ил]-3хидрокси-8-окса-бицикпо[3.2.1 ]октан-6,7-ди карбоксилна киселина диметил естер (0.060 ммол, 0.030 г) в 1:1 THF/MeOH (6 мл) се добавя 1N HCI (3 капки). Реакцията се бърка при стайна температура в продължение на 3 дни и след това се концентрира до безводна. Остатъкът се пречиства чрез ефективна течна хроматография (PLC) на 1 мм слой, като се отмива с 20% THF/CH2CI2 и се получава съединението от заглавието (0.0162 г,
56%). 13CNMR (100 MHz, CDCI3): 11.53 (q), 11.50 (q), 21.72 (t), 21.75 (t), 41.74 (t), 43.82 (t), 45.85 (t), 51.02 (d), 52.64 (q), 70.37 (s), 77.12 (d), 107.53 (s), 149.12 (s), 151.17 (s), 156.32 (s), 159.98 (s), 173.36 (s).
Пример 61
8-(3-хидрокси-6,7-бис-хидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6дион
Към разтвор на 3-[2,6-диоксо-1,3-дипропил-7(тетрахидропиран-2-ил)-2,3,6,7-тетрахидро-1Н-пурин-8-ил]-3хидрокси-8-окса-бицикло[3.2.1 ]октан-6,7-ди карбоксилна киселина диметил естер (пример 53) (0.060 ммол, 0.030 г) в THF (3 мл) се добавя разтвор на LiBH4 (2М, 0.050 мл). Реакцията се бърка при стайна температура в продължение на 3 дни. След това се погасява внимателно като се добавя 1N HCI и се екстрахира с EtOAc. Обединените органични екстракти се промиват с наситен натриев бикарбонат (1Х) и солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат). След филтриране и изпаряване се получава желания продукт (0.028 г, 92%) като масло. MS (ESP+, 60V): 529.7 (M+Na, 20%), 507.32 (M+H, 43%), 423.20 (87%), 223.08 (100%).
Към разтвор на 8-(3-хидрокси-6,7-бис-хидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1 ]окг-3-ил)-1,3-дипропил-7-(тетрахидропиран-2-ил)-3,7дихидропурин-2,6-дион (0.059 ммол, 0.030 г) в 1:1 THF/MeOH (6 мл) се добавя 1N HCI (0.5 мл). Реакцията се бърка при стайна температура в продължение на една нощ и след това се концентрира до безводна. Остатъкът се пречиства чрез реверсивна фаза на HPLC и се получава съединението от заглавието (0.0024 г, 10%). MS (ESP+, 60V): 423.15 (М+Н, 100%); MS (ESP-, 60V): 421.01 (М-Н, 100%).
— j ι TfiiudnMbMi
Пример 62
4-(2,6-диоксо- 1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро- 1Hпурин-8-ил)-бицикло(3.2.1 ]октан-1 -карбоксилна киселина
Като се използва последователността от операции описани в пример 50 4-оксо -бицикло[3.2.1]октан-1 -карбоксилна киселина етил естер (Kraus, W., et al., Liebigs Ann. Chem. 1981,10,1826; Kraus, W., et al., Tetrahedron Lett. 1978,445; Philippine M.-H. et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (6.17 ммол, 1.21 г) се превръща в желания продукт, флаш хроматография с отмивано с 10% Е^О/хексани води до получаване на чист продукт (0.96 г, 69%) във вид на течност (смес Е/Z изомери). 13CNMR (100 MHz, CDCI3):
14.31 (q), 19.15 (t), 22.97 (t), 23.61 (t), 23.91 (t), 29.97 (t), 31.13(t), 32.04(t), 32.36(t), 34.61 (t), 34.85(t), 35.81 (t), 43.18(t), 43.63 (t), 50.47 (s), 50.77 (s), 59.63 (q), 59.69 (t), 121.04 (s), 121.44 (s), 137.18 (d), 138.16 (d), 177.60 (s), 177.63 (s).
Като се използва последователността от операции описани в пример 50 4-метоксиметилен-бицикло[3.2.1]октан-1карбоксилна киселина етил естер (3.84 ммол, 0.86 г) се превръща в желания продукт (0.81 г, 100%).TLC (силициев двуокис, 20% Et2O/xeKcaHM, 20% PMA/EtOH визуализиране) Rf (желания продукт) 0.29.
Към ледено студен разтвор на 4-формил- бицикло [3.2.1] октан-1 -карбоксилна киселина етил естер (3.85 ммол, 0.81 г) се добавя бавно реагент Jones (2.7 М, 1.43 мл). Реакцията се бърка при ледена температура в продължение на 20 минути, след това се погасява като се добавя iPrOH, разрежда се с вода и се екстрахира с Et2O. Обединените органични екстракти се промиват с вода, солев разтвор и се обезводняват (магнезиев сулфат). След филтриране и изпаряване се получава желания продукт (0.76 г, 87% като вискозно масло) като смес от аксиални и екваториални киселини. 13CNMR (100 MHz, CDCI3): 14.16 (q),
19.86 (t), 21.07 (t), 25.98 (t), 29.20 (t), 31.52 (t), 31.87 (t), 32.27 (t), 33.39 (t), 37.80 (d), 38.07 (t), 38.10 (d), 42.06 (t), 44.80 (d), 45.78 (d), 49.38 (s), 49.60 (s), 60.31 (t), 60.36 (t), 177.08 (s), 180.01 (s).
Като се използва последователността от операции описани в пример 50, етап D, 6ицикло[3.2.1]октан-1,4-дикарбоксилна киселина 1-етил естер (0.84 ммол, 0.19 г) взаимодейства с 5,6диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дион хидрохлорид (0.84 ммол, 0.22 г) и се получава желания продукт (0.36 г, 100%) като смес отаксиални и екваториални амиди. MS (ESP+, 60V): 456.95 (M+Na, 45%), 435.00 (M+H, 8%); 325.12 (42%), 280.05 (100%).
Като се използва последователността от операции описани в пример 50,4-(6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4тетрахидро-пиримидин-5-илкарбамои л) -бицикло(3.2.1 ]октан-1 карбоксилна киселина етил естер (0.84 ммол, 0.36 г) се превръща в съединението от заглавието, флаш хроматография с отмиван© с 95:5:0.1 CH2CI2/THF/ACOH се получава частично разделяне на аксиална (първи обхват, 0.032 г) и екваториален (втори обхват, 0.055 г) изомери. MS (ESP+, 60V) (аксиапен изомер) 389.12 (М+Н, 100%), 343.11 (15%); (екваториелен изомер) 389.12 (М+Н, 100%); 347.05 (8%).
Пример 63
4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тотрахидро-1Нпурин-8-ил)-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-1 -карбоксилна киселина Към разтвор на 4-оксо-бицикло[3.2.1]октан-1-карбоксилна киселина етил естер (Kraus, W., et al., Liebigs Ann. Chem. 1981,10, 1826; Kraus, W., et al., Tetrahedron Lett. 1978, 445; Philippini, M.-H. et al., J. Org. Chem/1995, 60, 6872) (0.51 ммол, 0.100 г) в THF(2.5 мл) при -78°C се добавя LiHMDS (1.0 M в THF, 0.56 мл). След 1 час при
-78°С се добавя разтвор на PhNTf2 (0.56 ммол, 0.200 г) в THF (1 мл). Реакцията се бърка в продължение на една нощ като се затопля до стайна температура. Завършената реакция се концентрира до безводна и остатъкът се пречиства като преминава през слой от силикагел и се отмива с EtOAc/CH2CI2. След изпаряване на филтрата се получава желания продукт (0.15 г, 90%).
Разтвор на 4-трифлуорометансулфонилокси-бицикло[3.2.1] окт-З-ен-1-карбоксилна киселина етил естер (0.46 ммол, 0.15 г),
5,6-диамино-1,3-дипропил-1 Н-пиримидин-2,4-дион хидрохлорид (0.55 ммол, 0.146 г), iPr2NEt (0.92 ммол, 0.16 мл), Pd(OAc)2 (0.02 ммол, 0.0046 г) и Ph3P (0.035 ммол, 0.0092 г) в DMF (5 мл) се насища с CO на мехури от бутилка в продължение на 30 минути. След това реакцията се бърка и нагрява в продължение на 6 часа при 100°С при статична атмосфера на CO. DMF се отстранява чрез изпомпване. Остатъкът се разтваря в EtOAc, промива се с 1N HCI, наситен натриев бикарбонат, вода и солев разтвор и се обезводнява (магнезиев сулфат), филтриране и изпаряване, последвано отфлаш хроматография и отмиван© с 10% THF/CH2CI2 довежда до получаване на чист желан продкт (0.054 г, 27%) като масло. MS (ESP+, 60V) 455.16 (M+Na, 13%), 433.1 (М+Н, 15%), 439.15 (27%), 182.93(100%).
Като се използва последователността от операции описани в пример 50 4-(б-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4тетрахидро-пиримидин-5-илкарбамоил)-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ен-1 карбоксилна киселина етил естер (0.125 ммол, 0.054 г) се превръща в съединението от заглавието. Чист материал (0.0031 г, 6.5%) се получава чрез реверсивна фаза на HPLC. MS (ESP+, 60V): 387.06 (М+Н, 100%).
Пример 64
1,3-дипропил-7-(тетрахидро-пиран-2-ил)-3,7-дихидропурин-2,6-дион
Суспензия от 1,3-дипропил-3,9-дихидро-пурин-2,6-дион (1.0 г,
4.2 ммол) и PPTS (0.42 ммол, 106 мг) в 3,4-дихидропиран (15 мл) и СНС13 (5 мл) се бърка при стайна температура в продължение на 48 часа. Разтворителят се отстранява във вакуум и се получава жълт твърд продукт, който се разтваря в СН2С12, промива се с вода (2x20 мл), обезводнява се (натриев сулфат), филтрира и концентрира под вакуум и се получава бял твърд продукт (1.2 г, 89%). MS: 343 (МН+).
Пример 65
Получават се производни на 106 ксантин със структурна формула, показана на фиг.1. За някои от тези съединения стойностите Kj за рецептори от плъхове и човешки аденозин рецептори и за човешки аденозин Ага рецептори се определят съгласно следната методика за анализ на свързване. Изчислява се също съотношението Ага/ Аь е
Материали
Аденозин деаминаза и HEPES са от фирмата Sigma (St Louis, МО ).Клетъчна културната среда за Ham’s F-12 и телешки фетален серум са от фирмата GIBCO Life Tech nolo jies (Gaithersburg, MD). Антибиотик G-418, Falcon150-mM култивационни плаки и Costar 12-гнездови културални плаки са от фирмата Fisher (Pittsburgh, РА). [3Н]СРХ -изотоп е от фирмата DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA). Антибиотичната смес пеницилин/стерпомицин е от Mediatech (Washington, DC). Съставът на HEPES-буфериран разтвор на Hank θ:130 mM NaCI, 5.0 mM Cl, 1.5mM CaCI2) 0.41 mM магнезиев сулфат, 0.49 mM Na2HPO4,0.44 mM KH2PO4,5.6 mM декстроза и 5 mM HEPES (pH 7.4).
Изолиране и подготовка на мембраните
Рецептор Αί от плъх: Мембраните са изолирани от церебрален кортекс от плъх непосредствено след умъртвяването на плъховете. Тъканите се хомогенизират в буфер А (ЮтМ ЕДТА, 10 mM Na-HEPES, pH 7.4), към който се добавя инхибитор на протеаза (10 μτ/мл бензамидин, 100 μΜ PMSF и по 2 μτ/мл от апротинин, пепстатин и левпептин) и като се центрофугира при 20,000хд в продължение на 20 минути. Утайките (сгъстеният продукт) се ресуспендират и се промиват двукратно с буфер НЕ (10 mM Na-HEPES, 1 тМ ЕДТА, pH 7.4 плюс инхибитори на протеаза). Последните утайки се ресуспендират в НЕ, като се добавя 10% (тегл/об) захароза и протеазни инхибитори и аликвотите се замразяват при -80°С. Белтъчните концентрации се измерват като се използва ВСА (Pierce) кит за анилиз на белтък. Човешки рецептор Аг.Коли ДНК на човешки Ai аденозинов рецептор се получава от RT-PRC и се субклонира във вектор рсДНК3.1 (Invitrogen). Устойчива трансфекция се постига като се използва LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) и колониите се селекционират в среда с 1 мг/мл G418 като се използва изследване на радиолигандно свързване. За получаване на мембрани се използват клетки от СНО-К1 клетъчна линия, култивирани като монослой в тотална среда (F12+10%FCS+lMr/Mn G418) клетките се промиват в PBS и се обработват с буфер А към който са добавени протеазни инхибитори. Клетките се хомогенизират, центрофугират и се промиват двукратно с буфер НЕ, както е описано по-горе. Крайните утайки се съхраняват в аликвоти при -80°С.
Методика за определяне на радиолигандно свързване
Мемрани (50μτ мембранен белтък от плъх А1 Ars, и 25 μτ СНО-К1 мембранен белтък за човешки AlArs) лиганди и вариращи концентрации на конкуриращите се лиганди се инкубират в три повторения в 0.1 мл буфер НЕ плюс 2 единици/мл аденозин деаминаза в продължение на 2.5 часа при 21 °C. Радиолиганд [3H]DPCPX (112 Ci/mmol от NEN, крайна канцентрация: 1пМ) се използва при определянето на конкурентно свързване спрямо А1 Ars. Неспецифичните свързвания се измерват в присъстие на 10μΜ BG9719. Реакцията на свързване се прекратява чрез филтиране върху стъклен филтър Whatman GF/С като се използва BRANDEL клетъчен колектор, филтърът се изплаква три пъти с 3-4 мл ледено студена 10 тМ трис-HCI, pH 7.4 и 5 тМ магнезиев хлорид при 4°С. филтърната хартия се поставя в колба и се добавя 3 мл сцинтилационен коктейл ScintiVersell (Fisher). Радиоакивността се измерва в Wallac β-брояч.
Анализ на получените данни за свързване
За определяне на К< данните за конкурентно свързване се привеждат към модел за свързване към единствен сайт и се нанасят на диаграма като се използва Prizm GraphPad. За изчисляване на К4 стойностите от Ю50 се използва уравнението на Cheng-Prusoff Ki=ICso/(1 + [l]/KD), където Κι е афинитетна константа на конкурентния лиганд, (I) е концентрацията на свободния лиганд и Kd е афинитетна константа на радиолиганда.
За % свързване: За свързването в единично место, данните са представени като процент от общото специфично свързване на 1 μΜ конкурентно съединение:% общо =100* (специфично свързване с 1 μΜ конкурентно съединение/тотално специфично свързване).
Резултати
Всички изследвани съединения проявяват A^i стойности при плъх между 0.47 и 1225 пМ, при човешки A Ki стойности между 12 и 1000 пМ и човешки A^Ki стойности между 18 и 100,000 пМ. Всички съединения с изключение на едно имат съотношения Asa/Ai най-малко 8, като повечето от тях са над 50, реалната стойност е над 100 и поне един е със стойност над 200.
Алтернативна методология на изследването
Материали
Виж пример 65
Клетъчна култура
СНО клетки устойчиво експресиращи човешки рекомбинатен AiAdoRiCHO: AiAdoR клетки) се подготвят както е описано в (Kollias-Barker et al., J. Pharma. Exp. Thor. 281(2), 761, 1997) и се култивират като за СНО:”Диви” клетки. СНО клетките се култивират на монослой върху пластмасови блюда в среда на Ham F-12, към която е добавен 10% фетален телешки серум, 100U пенецилин G и 100 μτ стрептомицин в овлажнена атмосфера 5%СОг/95% въздух при 37°С. Плътността на [3Н]СРХ свързващите места в СНО клетки е 26±2 (п=4) fmol/мг протеин. Клетките се субкултивират (“пасират”) два пъти седмично след отделяне като се използва 1mM MEDTA в разтвор на Hank без Са2+ -Мд2+ HEPES-буфериран. За експеримента се използват три различни колонии СНО: A^oR клетки и всички резултати се потвърждават с клетки от два или три клона. Плътността на AiAd0Rs в тези клетки е 4000-8000 fmol/мг протеин съгласно определението за специфичното свързване на [3Н]СРХ.
ШмИг
Радиолигандно свързване
СНО клеткия израснали в 150 мм култивационни съдове се изплаквате HEPES-буфериран разтвор на Hank, след това се отделят с клетъчен “събирач” и се хомогенизират в леденостудена 50тМ трис-HCI, pH 7.4. Клетъчните мембрани се утаяват чрез центрофугиране на клетъчния хомогенат при 48,000хд в продължение на 15 минути. Утайката от мембрани се промива двукратно чрезресуспендираневпрясноприготвен буфери центрофугиране. Окончателната утайка се ресуспендира в малък обем 50 mM трис-HCI, pH 7.4 и се съхранява в аликвоти от 1 мл при -80°С до използването им за анализ.
За определяне плътността на AfAd0Rs в СНО клетъчни мембрани, 100 μπ аликвоти от мембраните (5 μτ протеин) се инкубират в продължение на 2 часа при 25°С с 0.15-20 пМ [3Н]СРХ и аденозин деаминаза (211/мл) в 100 μπ 50 mM трис-HCI, pH 7.4. Инкубиранията се прекратяват чрез разреждане с 4 мл ледено студен 50 mM трис-HCI буфер и непосредствено след това отделяне на мембраните върху филтри от стъклени влакна (Schleicher and Schuell, Keene, NH) чрез филтриране под вакуум (Brandel Gaithersburg, MD). филтрите се промиват бързо трикратно с ледено-студен буфер за отделяне на несвързания радиолиганд. филтърните дискове съдържащи свързан с мембрани радиолиганд се поставят в 4 мл Scintiverse BD (Fisher) и радиоктавността се определя количествено като се използва течен сцинтилационен брояч. За определане на неспецифичното свързване на [3Н]СРХ, мембраните се инкубират както е описано по-горе и към буфера за инкубиране се добавя 10 μΜ СРТ. Неспецифичното свързване се опрделя като [3Н]СРХ свързване в присъствие наЮ μΜ СРТ. Специфичното свързване на радиолиганда към AfAdoR се определя като от общото свързване се извади неспецифичното свързване. Установено е, че неспецифичното свързване нараства линейно с нарастване на [3Н]СРХ концентрацията. Проведени са трикратни опити при всяка изследвана концентрация на [3Н]СРХ.
За определяне афинитета на антагонистите на AtAdoRs за човешки рекомбинантен AtAdoR експресиран в СНО клетки се измерва свързването на 2пМ [3Н]СРХ в присъствие на увеличаващи се концентрации на антагонист. Аликвоти от СНО клетъчни мембрани (100 цл: 5 мг протеин), [3Н]СРХ, антагонист (0.1пМ-100 μΜ) и аденозин деаминаза (2и/мл) се инкубират в продължение на 3 часа при 25°С в 200 цл 50тМ трис-HCI буфер (pH 7.4). Реакциите се прекъсват както е описано по-горе. Анализ на данните
Параметрите на свързване (т.е. Вмакс, Kd, IC50 ,Kj и Hill коефициентите) се определят като се използва програмата за анилизиране на радиоактивното свързване LIGAND 4.0 (ElsevierBiosoft). По-голяма част от изследваните съединения показват съотношение Ага/At поне 20, реалната стойност е по-голяма от 50, а някои са по-големи от 100.
Други изпълнения
Разбираемо е, че тъй като изобретението е описано във връзка с негово подробно описание, то горното описание има предназначение да илюстрира, а не да ограничи обхвата на изобретението, което е дефинирано от обхвата на защитените претенции. Други аспекти, предимства и модификации са в обхвата на следващите претенции.

Claims (31)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула:
    където Rj и R2 всеки независимо един от друг ia избрани от групата съставена от.
    a) водород;
    b) алкил, алкенил с поне 3 въглерода и алкинил с поне 3 въглерода; където алкил, алкенил или алкинил е или незаместен или с функционалност от един или два заместителя, избрани от групата съставена от хидроксилна група, алкокси, амино група, алкиламино, диалкиламино, хетероциклил, ациламино, алкилсулфониламино и хетероциклилкарбониламино;
    и
    с) арил и заместен арил;
    R3 е двуциклена или трициклена група, избрана от групата къдото двуциклената или трициклена група е или незаместена или с функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от
    a) алкил, алкенил и алкинил; където алкил, алкенил и алкинил са или незаместени или с функционалност от един или два заместителя, избрани от групата съставена от алкокси, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламиноалкиламино, аралкоксикарбонил, -R5, диалкиламино, хетероциклилалкиламино, хидроксилна група, заместен арилсулфониламиноалкиламино и заместен хетероциклиламиноалкиламно;
    b) ациламиноалкиламино, алкениламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламиноацилокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкиламино, амино група, аминоацилокси, карбонил, -Rs, Rs-алкокси, Rsалкиламино, диалкиламиноапкиламино, хетероциклил, хетероциклилалкиламино, хидроксилна група, фосфат, заместен арилсулфониламиноалкиламино, заместен хетероциклил и заместен хетероциклиламиноалкиламино; R4 е избран от групата съставена от -Н, -С14алкил, -Ct. 4алкил-СО2Н и фенил; и е или незаместен или има фунционолностотедин или повече заместители, избрани от групата съставена от халоген, -OH, -ОМе, -NH2) NO2 или бензил, по избор заместен с една до три групи, избрани от халоген, -OH, -ОМе, -NH2, и -NO2;
    R4 е избран от групата съставена от -СН2СООН, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4i -C(OH)R4PO3H2, -NHCOCF3,-NHCONHS02R4 nhpo3h2, -nhso2r4, - NHSO2NHCOR4, -opo3h2, -oso3h,
    -PO(OH)R4, -po3h2, -so3h,-so2nhr4, -so3nhcor4 ,
    -SO3NHCONHCO2R4 и
    Xi и X2 всеки независимо един от друг са избрани от О и S; Z е избрано от групата съставена от единична връзка, -О-, -(CH2)i_3-, -СЦСНгЬ-, -СН2ОСН2-, -(CH2)V2O-, -СН=СНСН2-, -СН=СН- и -СНгСН-СН-; и
    R6 е избран от групата съставена от водород, алкил, ацил, алкилсулфонил, аралкил, заместен аралкил, заместен алкил и хетероциклил. Съединението от претенция 1, където съединението е избрано от група, съставена от ахирално съединение, рацемат, по избор активно съединение, чист диастереомер, смес от диастереомери и фармакологично приемлива присъединена сол.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, където R, и R2 са всеки един алкил групи.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, където Rt и R2 са всеки един п-пропил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, където Z е единична връзка.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, където R3 и избран от групата съставена от:
    и има функционалност от един или повече заместители, избрани откарбонил, хидроксилна група, алкенил, алкенилокси, хидроксиалкил, карбоксилна група, карбоксиалкенил, карбоксиалкил, аминоацилокси, карбоксиалкокси, диалкиламиноалкенил и диалкиламиноалкил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е:
    и има функционалност от един или повече заместители, избрани от карбонил, хидроксилна група, алкенил, карбоксиалкенил, хидроксиалкил, диалкиламиноалкенил и диалкиламиноалкил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, където R3 е заместен с заместител избран от групата съставена от хидроксилна група, хидроксиалкил, диалкиламиноалкенил и диалкиламиноалкил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(5-хидрокси-трицикло[2.2.1.026]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дихидро-пурин-2,6-дион.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(5-хидроксиметил-трицикло[2.2.1.02 6]хепт-3-ил)-1,3-дипропил-
    3,7-дихидро-пурин-2,6-дион.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-[5-(3-диметиламинопропилиден)-трицикло[2.2.1.026]хепт-3-ил]-
    1,3-дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-[5-(3-диметиламинопропил)-трицикло[2.2.1.02 е]хепт-3-ил]-1,3дипропил-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е избран от
    V
    X и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от хидроксилна група, карбонил, алкил, - R5, Rs-алкил, диалкиламиноалкиламино, алкоксикарбонилалкиламино, Rs-алкиламино, хетероциклил, алкениламино, амино група, алкиламино, хетероциклилалкиламино, ациламиноалкиламино, фосфат, хетероциклиламиноалкиламино и хетероциклиламиноалкиламиноалкил.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от хидроксилна група, - R5, Rg-алкил и хидроксиалкил.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрахидро-1 Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1 ]октан-1-карбоксилна киселина.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от алкил, хидроксилна група, карбонил, - R5 и Rs-алкил.
  16. 16.Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(4-хидрокси-бицикпо[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
    >&мйМВ
  17. 17. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(4-оксо-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от карбонил, хидроксилна група, диалкиламиноалкиламино, - R5 и заместен хетероциклиламиноалкиламиноалкил.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-[8-(2-диметмламиноетиламино-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1,3дипропи л-3,7-дихидро-пурин-2,6-дион.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(8-хидрокси-бицикло[3.2.1 ]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от карбонил, хидроксилна група и - Я5.
  22. 22. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(3-хидрокси-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 5, където R3 е избран от групата съставена от
    О О
    X и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена отхидроксиалкил, хидроксилна група, и алкоксикарбонил.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(8-окса-бицикло[3.2.1 ]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 1, където R3 е
    I
    I
    I j и има функционалност от един или повече заместители, избрани от групата съставена от карбонил, аралкилоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкил.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 1, където съединението е 8-(2-оксо-3-аза-бицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дихидропурин-2,6-дион.
  27. 27. Лекарствен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и подходяща лекарствена среда.
  28. 28. Метод за лечение на пациент, страдащ от състояние на проявена повишена концентрация на аденозин и/или повишена чуствителност към аденозин, характеризиращ се с това, че включва прилагане на пациента на ефективно антагонизиращо аденозина количество от съединение съгласно претенция 1.
  29. 29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че състоянието е избрано от групата съставена от сърдечно разстройство и разстройство на кръвоносната система, дегенеративни разстройства на централната нервна система, респираторни разстройства, заболявания за които се предвижда диуретично лечение, болест на Паркинсон, депресия, травматично увреждане на мозъка, неврологичен дефицит след удар, респираторна депресия, неонатална мозъчна травма, дислекция, хиперактивност, кистозна фиброза, цирозен асцит, неонатална апнеа, бъбречна недостатъчност, диабети, астма и едематозни състояния.
  30. 30. Метод съгласно претенция 28, характеризаращ се с това, че състоянието е избрано от групата съставена от конгестивна сърдечна недостатъчност и бъбречна дисфункция.
  31. 31. Метод за получаване на 8-заместени ксантини, характеризиращ се с това, че включва етапите:
    a) получаване на М7,С8-дихидроксантин;
    b) блокиране на N7 позиция на ксантина;
    c) деблокиране на С8 позиция със силна основа за образуване на анион;
    d) химическо улавяне на аниона с карбоксилна група, карбонил, съединение алдехид или кетон и
    e) деблокиране на блокираната N7 позиция за получаване на 8-заместен ксантин.
BG106693A 1999-11-12 2002-05-13 Антагонисти на аденозин рецептор, методи за тяхното получаване и приложението им BG106693A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16528399P 1999-11-12 1999-11-12
PCT/US2000/031100 WO2001034604A2 (en) 1999-11-12 2000-11-13 Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106693A true BG106693A (bg) 2003-01-31

Family

ID=22598257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106693A BG106693A (bg) 1999-11-12 2002-05-13 Антагонисти на аденозин рецептор, методи за тяхното получаване и приложението им

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6605600B1 (bg)
EP (2) EP1230241B1 (bg)
JP (1) JP2003513976A (bg)
KR (1) KR100845488B1 (bg)
CN (1) CN1187354C (bg)
AT (1) ATE353328T1 (bg)
AU (1) AU784528B2 (bg)
BG (1) BG106693A (bg)
BR (1) BR0015540A (bg)
CA (1) CA2390590C (bg)
CY (1) CY1106560T1 (bg)
CZ (1) CZ20021615A3 (bg)
DE (1) DE60033310T2 (bg)
DK (1) DK1230241T3 (bg)
EA (1) EA010260B1 (bg)
EE (1) EE200200248A (bg)
ES (1) ES2281367T3 (bg)
GE (1) GEP20043267B (bg)
HK (1) HK1049153B (bg)
HU (1) HUP0203371A3 (bg)
IL (1) IL149486A0 (bg)
IS (1) IS6380A (bg)
MX (1) MXPA02004795A (bg)
NO (1) NO20022237L (bg)
NZ (2) NZ519427A (bg)
PL (1) PL198156B1 (bg)
PT (1) PT1230241E (bg)
SK (1) SK6622002A3 (bg)
TR (1) TR200301062T2 (bg)
UA (1) UA77937C2 (bg)
WO (1) WO2001034604A2 (bg)
YU (1) YU33702A (bg)
ZA (1) ZA200203702B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
BR0015545A (pt) * 1999-11-12 2002-08-06 Biogen Inc Policicloalquilpurinas como antagonistas dos receptores para adenosina
PT1230241E (pt) * 1999-11-12 2007-05-31 Biogen Idec Inc Antagonistas do receptor de adenosina e métodos de fabrico e uso dos mesmos
SG131115A1 (en) * 2002-06-12 2007-04-26 Biogen Idec Inc Method of treating ischemia reperfusion injury using adenosine receptor antagonists
AU2003261206A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-09 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
CA2522323C (en) * 2003-04-14 2009-09-15 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands
MXPA05011371A (es) * 2003-04-25 2005-12-01 Novacardia Inc Metodo para mejorar la diuresis en individuos con la funcion renal deteriorada.
WO2005009343A2 (en) * 2003-06-06 2005-02-03 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
US20070208040A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-06 Elfatih Elzein A2a adenosine receptor antagonists
CN101420958A (zh) * 2006-04-06 2009-04-29 挪瓦卡尔迪阿公司 共投与腺苷a1受体拮抗剂和抗惊厥药
NZ573735A (en) 2006-05-19 2011-10-28 Abbott Lab Cns active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
EP2035009A1 (en) * 2006-06-16 2009-03-18 Novacardia, Inc. Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra
US20080242684A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Howard Dittrich Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
WO2008121893A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
US20090228097A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device
CN114790164B (zh) 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155664A (en) * 1959-11-13 1964-11-03 Endo Lab Derivatives of theophylline
DE3843117A1 (de) 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5290782A (en) 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
EP0423805B1 (en) 1989-10-20 2000-08-23 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Condensed purine derivatives
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
CA2061544A1 (en) 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
EP0541120B1 (en) 1991-11-08 1999-05-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives for the treatment of dementia
EP0556778A3 (en) 1992-02-17 1993-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthine derivatives
US5342841A (en) 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
TW252044B (bg) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
WO1994016702A1 (en) 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for irregular bowel movement
US5395836A (en) 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1998057644A1 (fr) 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments
WO1998057645A1 (fr) 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contre l'oedeme hepatique
DE19816857A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
WO2000001388A1 (fr) 1998-07-02 2000-01-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicaments antidiabetiques
BR0015545A (pt) * 1999-11-12 2002-08-06 Biogen Inc Policicloalquilpurinas como antagonistas dos receptores para adenosina
PT1230241E (pt) * 1999-11-12 2007-05-31 Biogen Idec Inc Antagonistas do receptor de adenosina e métodos de fabrico e uso dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
AU2042101A (en) 2001-06-06
ES2281367T3 (es) 2007-10-01
EP1775297A2 (en) 2007-04-18
CY1106560T1 (el) 2012-01-25
KR100845488B1 (ko) 2008-07-10
CN1399636A (zh) 2003-02-26
NO20022237L (no) 2002-07-12
NO20022237D0 (no) 2002-05-10
TR200301062T2 (tr) 2003-09-22
ZA200203702B (en) 2003-10-29
EP1230241A2 (en) 2002-08-14
PT1230241E (pt) 2007-05-31
DK1230241T3 (da) 2007-06-04
EE200200248A (et) 2003-06-16
AU784528B2 (en) 2006-04-27
UA77937C2 (en) 2007-02-15
PL356044A1 (en) 2004-06-14
JP2003513976A (ja) 2003-04-15
KR20020049043A (ko) 2002-06-24
CZ20021615A3 (cs) 2002-08-14
EA200200562A1 (ru) 2002-10-31
GEP20043267B (en) 2004-06-25
US6605600B1 (en) 2003-08-12
DE60033310D1 (de) 2007-03-22
CA2390590A1 (en) 2001-05-17
ATE353328T1 (de) 2007-02-15
IL149486A0 (en) 2002-11-10
BR0015540A (pt) 2002-07-23
CN1187354C (zh) 2005-02-02
NZ519427A (en) 2003-08-29
PL198156B1 (pl) 2008-05-30
HK1049153B (zh) 2007-09-28
EP1775297A3 (en) 2008-12-03
HUP0203371A2 (hu) 2003-02-28
YU33702A (sh) 2005-03-15
US20050222179A1 (en) 2005-10-06
SK6622002A3 (en) 2003-02-04
WO2001034604A2 (en) 2001-05-17
EP1230241B1 (en) 2007-02-07
WO2001034604A3 (en) 2002-01-10
NZ527918A (en) 2005-05-27
HK1049153A1 (en) 2003-05-02
US20080004293A1 (en) 2008-01-03
CA2390590C (en) 2010-03-16
HUP0203371A3 (en) 2005-02-28
MXPA02004795A (es) 2005-07-01
US20030225038A1 (en) 2003-12-04
DE60033310T2 (de) 2007-11-22
EA010260B1 (ru) 2008-06-30
IS6380A (is) 2002-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080004293A1 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
US7579354B2 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
CA2430508C (en) Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
AU2002219977A1 (en) Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists
AU2006200846A1 (en) Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same