CZ20021615A3 - Antagonisty adenosinového receptoru, způsoby jejich přípravy a způsoby jejich pouľití - Google Patents
Antagonisty adenosinového receptoru, způsoby jejich přípravy a způsoby jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021615A3 CZ20021615A3 CZ20021615A CZ20021615A CZ20021615A3 CZ 20021615 A3 CZ20021615 A3 CZ 20021615A3 CZ 20021615 A CZ20021615 A CZ 20021615A CZ 20021615 A CZ20021615 A CZ 20021615A CZ 20021615 A3 CZ20021615 A3 CZ 20021615A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- dipropyl
- dione
- bicyclo
- Prior art date
Links
- -1 aminoacyloxy Chemical group 0.000 claims description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 23
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical group O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N enprofylline Chemical compound O=C1NC(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 SIQPXVQCUCHWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- AVWIRPCJCJCMCM-UHFFFAOYSA-N 8-(8-hydroxy-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 AVWIRPCJCJCMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims description 5
- JXTVMXLSNYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2O)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JXTVMXLSNYCLQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005019 carboxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- VSLVXOWAAWJZCC-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(O)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 VSLVXOWAAWJZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYGCWSYTMJYQLY-UHFFFAOYSA-N 8-(4-oxo-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2=O)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JYGCWSYTMJYQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2C=CC1O2 XQIMZJBMTYJZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMZMHFOEXLLPOU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2NCCN(C)C)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 NMZMHFOEXLLPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- GXEBLTSIDPBQNK-UHFFFAOYSA-N 8-[5-(hydroxymethyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-tricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3CO)=N2 GXEBLTSIDPBQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRSQWUSHEKUDIB-UHFFFAOYSA-N O=C1C2CCC(CN1)C2C2N=C1N(CN(C=C1N2)CCC)CCC Chemical compound O=C1C2CCC(CN1)C2C2N=C1N(CN(C=C1N2)CCC)CCC XRSQWUSHEKUDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 claims 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 69
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 44
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-n-[2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethylamino]ethyl]acetamide Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.FC(F)(F)C(=O)NCCNCCNC(=O)C(F)(F)F WUEPMEXUMQVEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- WHSGKSISBLOQNI-UHFFFAOYSA-N 8-(7-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=O)=N2 WHSGKSISBLOQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 11
- FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N DPCPX Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCCC1 FFBDFADSZUINTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N azane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound [NH4+].[O-]C(=O)C(F)(F)F YCNIBOIOWCTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JINAYHIAQQWPIT-UHFFFAOYSA-N 7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1C1CCCCO1 JINAYHIAQQWPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FNWIFDQGOHNPEG-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3=O)=N2 FNWIFDQGOHNPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7-(pyrrolidin-1-ylmethyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=CN1CN1CCCC1 XBNWOHMGIWIEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC=N2 MJVIGUCNSRXAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWPGKJBUHDOVAD-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O DWPGKJBUHDOVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SULBLHNWCOGUSE-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxo-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 SULBLHNWCOGUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 0 **C(*)(C(C1)C2)C1CC2C(CC1C(N2CCN)O)NC1N(*)C2O Chemical compound **C(*)(C(C1)C2)C1CC2C(CC1C(N2CCN)O)NC1N(*)C2O 0.000 description 3
- JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C2)CCC1C=C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JRFDSGQHCOLTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCHMGIJPVZFKG-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-8-carbaldehyde Chemical compound C1C(C2C=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MTCHMGIJPVZFKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJHCSEHHFMKLHI-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-8-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 XJHCSEHHFMKLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJXYBPVHUSVRLJ-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2C=CC1O2 DJXYBPVHUSVRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DBRVCNQRIWPTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C2)(C(O)=O)CCC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 DBRVCNQRIWPTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJWFJCJTLSKAK-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-5-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3C(O)CC(C3)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 MGJWFJCJTLSKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMEQYDWNZYGFML-UHFFFAOYSA-N 8-(5-hydroxy-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-tricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3O)=N2 KMEQYDWNZYGFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 2
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- XJXCGIJTTBXPGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxobicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2=O XJXCGIJTTBXPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVYFFPUIYTWOGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C(=O)OCC QVYFFPUIYTWOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- YULFFYZCWUUTNC-YWPNNVDBSA-N (1r)-1-[(4r,4ar,8as)-2,6-bis(4-chlorophenyl)-4-methyl-8,8a-dihydro-4ah-[1,3]dioxino[5,4-d][1,3]dioxin-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@]([C@@H]1O1)(C)[C@H](O)CO)C=2C=CC(Cl)=CC=2)OC1C1=CC=C(Cl)C=C1 YULFFYZCWUUTNC-YWPNNVDBSA-N 0.000 description 1
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) hydrogen sulfate Chemical compound ONOS(O)(=O)=O POPVUKGJWNLYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYBWUWVMYRISV-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HQYBWUWVMYRISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTXTHIFLSFTON-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-[8-(2-pyridin-2-ylethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCC1=CC=CC=N1 RZTXTHIFLSFTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEBAARDGLXCVPH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-[8-(propylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CCCN1C(=O)N(CCC)C(=O)C(N2)=C1N=C2C(C1)CC2CCC1C2NCCC GEBAARDGLXCVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGUFENBCSIMOM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipropyl-8-[8-(thiophen-2-ylmethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCC1=CC=CS1 LZGUFENBCSIMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bicyclo[2.2.1]heptanyl)ethanamine Chemical compound C1CC2C(C(N)C)CC1C2 LPUCHTNHUHOTRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COUDIIVJYQFOFQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2N1CCCC1C(O)=O COUDIIVJYQFOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CN)=NC2=C1 UCOSRTUSVXHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALASYZPRQUCIQQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(trifluoromethylsulfonyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F ALASYZPRQUCIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZONFDLUXBUCNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]oct-2-ene-5-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)(C(O)=O)CCC2C(C2=NC=3N(C(N(CCC)C(=O)C=3N2)=O)CCC)=C1 RZONFDLUXBUCNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- BOOOTMLCARACOT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]acetic acid Chemical compound C1C(C2CC(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 BOOOTMLCARACOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSQLHRZGYTMSK-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-3-bicyclo[2.2.1]heptanylidene]acetic acid Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3=CC(O)=O)=N2 FUSQLHRZGYTMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKGFXZUPOYKEP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]amino]acetic acid Chemical compound C1C(C2NCC(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MOKGFXZUPOYKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 2-bromo-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)C(Br)C([O-])=O MJLVLHNXEOQASX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FSCXENKTVURYIH-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxycarbonylhexanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(CC)C(=O)OC FSCXENKTVURYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBSJNMACVSTKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pentylbutanedioic acid Chemical compound CCCCCC(C(O)=O)C(C)C(O)=O AXBSJNMACVSTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FTWVDEZEYGUEEB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2C(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 FTWVDEZEYGUEEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKCGTCIDLPTLR-UHFFFAOYSA-N 3-oxobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2C(=O)O JNKCGTCIDLPTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBMNHWVXKYFWDD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-amino-2,6-dioxo-1,3-dipropylpyrimidin-5-yl)carbamoyl]bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C(N(C(N1CCC)=O)CCC)=O)NC(=O)C1=CCC2(CCC1C2)C(=O)O HBMNHWVXKYFWDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGDVUGITTYBGZ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxybicyclo[3.2.1]octane-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1CCC2CC(C(O)=O)C1C2 LSGDVUGITTYBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNEXUTVTSHGZAF-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonylbicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2C(O)=O DNEXUTVTSHGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XETJMSLGTNZXJB-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-7-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CCC1CC3O)=N2 XETJMSLGTNZXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDSQMKAAVCCZBM-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N=1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2NC=1C(C1)(O)CC2C=CC1O2 XDSQMKAAVCCZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKVSEDUEIZMCFI-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-4-azabicyclo[3.2.1]octan-6-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CC(=O)N2)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 RKVSEDUEIZMCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZUKUHAKUYDVEE-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-4-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(=O)NC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 PZUKUHAKUYDVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAKGMHUFFXLNF-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxo-5-bicyclo[2.2.1]heptanyl)-7-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2C3CC(CC3=O)C2)N1COCC1=CC=CC=C1 JPAKGMHUFFXLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARMAGBZVJZURK-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-4-methyl-6-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(CCC2(O)C)CC2C1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 MARMAGBZVJZURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFPLQVKGIRAPN-UHFFFAOYSA-N 8-(4-oxo-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1NC(=O)C2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JYFPLQVKGIRAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHOAYZZYHWRAR-UHFFFAOYSA-N 8-(7-methylidene-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1NC(C1C3CC4C1C4C3=C)=N2 OGHOAYZZYHWRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOAWOYZRORZIGE-UHFFFAOYSA-N 8-(8-hydroxy-8-methyl-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2(C)O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 QOAWOYZRORZIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADPPGDILAPCUQW-UHFFFAOYSA-N 8-(8-morpholin-4-yl-3-bicyclo[3.2.1]octanyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2N1CCOCC1 ADPPGDILAPCUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUJBFZAVMYXLI-UHFFFAOYSA-N 8-(8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 JMUJBFZAVMYXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMZOGRHOEMOQIR-WXRRBKDZSA-N 8-[(5r)-5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C2=C1N=C([C@H]1C3CC(C=C3)C1)N2 LMZOGRHOEMOQIR-WXRRBKDZSA-N 0.000 description 1
- RGOUXOZNGSYWQC-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[2-(dimethylamino)ethylamino]-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(NCCN(C)C)CC2CCC1C2C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 RGOUXOZNGSYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYKKWIZXGOKFU-UHFFFAOYSA-N 8-[3-hydroxy-6,7-bis(hydroxymethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)(O)CC2C(CO)C(CO)C1O2 VSYKKWIZXGOKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGFXZCMIBDQLRS-UHFFFAOYSA-N 8-[3-hydroxy-6,7-bis(hydroxymethyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-7-(oxan-2-yl)-1,3-dipropylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C(C2(O)CC3OC(C(C3CO)CO)C2)N1C1CCCCO1 YGFXZCMIBDQLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHQFBVXOXWOLU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(2-morpholin-4-ylethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1CCOCC1 TUHQFBVXOXWOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCXUWLKNJAWRS-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(2-piperidin-1-ylethylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1CCCCC1 CYCXUWLKNJAWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHYPFGFDPDHBN-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCCN1C=CN=C1 FAHYPFGFDPDHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVYHLIYRPPIFCY-UHFFFAOYSA-N 8-[8-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCCN1CCOCC1 RVYHLIYRPPIFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTFJKJQCHNGOO-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(1h-indol-3-yl)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC3C4CCC3CC(C4)C3=NC=4N(C(N(CCC)C(=O)C=4N3)=O)CCC)=CNC2=C1 VQTFJKJQCHNGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAPTOMQEQUJET-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O KKAPTOMQEQUJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUHTDRUWLWAJQ-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[2-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]ethylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CC2CCC1C2NCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 WUUHTDRUWLWAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWUIYDYGVGTPU-UHFFFAOYSA-N 8-[8-[3-(dimethylamino)propylamino]-3-bicyclo[3.2.1]octanyl]-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1C(C2NCCCN(C)C)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 AOWUIYDYGVGTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZIICUZCTSQBEG-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)CC2C=CC1O2 NZIICUZCTSQBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNZFQSDFVNJGQ-UHFFFAOYSA-N 8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC2C=CC1O2 UYNZFQSDFVNJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000007471 Adenosine A2A receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBABPKZUVMXRG-UHFFFAOYSA-N CCC(CCCC)C1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCC)=O)CCC Chemical compound CCC(CCCC)C1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCC)=O)CCC CJBABPKZUVMXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 244000110556 Cyclopia subternata Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- ACXGOAFDDSASJD-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.O=C1N(C(C=2NC(=NC2N1CCC)C1CC2CCC(C1)C2C[NH2+]CCC2=CNC1=CC=CC=C21)=O)CCC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.O=C1N(C(C=2NC(=NC2N1CCC)C1CC2CCC(C1)C2C[NH2+]CCC2=CNC1=CC=CC=C21)=O)CCC ACXGOAFDDSASJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQZFYGMJIDWOW-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)[O-])(F)F.O=C1N(C(C=2NC(=NC2N1CCC)C1CC2CCC(C1)C2C[NH2+]CCC2=NC=CC=C2)=O)CCC Chemical compound FC(C(=O)[O-])(F)F.O=C1N(C(C=2NC(=NC2N1CCC)C1CC2CCC(C1)C2C[NH2+]CCC2=NC=CC=C2)=O)CCC FSQZFYGMJIDWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101100056293 Rattus norvegicus Akr7a2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMRFSPQXRICGTE-UHFFFAOYSA-N [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1C(C2OP(O)(O)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 HMRFSPQXRICGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 239000002582 adenosine A1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002467 adenosine A2a receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDFUVMGHNNBAI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC2CCC1C2C(=O)O YFDFUVMGHNNBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002680 cardiopulmonary resuscitation Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006864 diuretic response Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FCHQVZBNYOZHDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]amino]acetate Chemical compound C1C(C2NCC(=O)OCC)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 FCHQVZBNYOZHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQXOBHRXDBWGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formylbicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylate Chemical compound C1C2CCC1(C(=O)OCC)CCC2C=O XQQXOBHRXDBWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSCTYSHDIGNGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-(bromomethyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CBr)CBr GKSCTYSHDIGNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSTWUYHQQEQCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-oxobicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CC2CCC1C2=O JNSTWUYHQQEQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVZLKLOZILCIC-UHFFFAOYSA-N ethyl bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1CCC2CCC1C2C(=O)OCC XGVZLKLOZILCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICUISADAVMYCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC KICUISADAVMYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKSQCMLQLKNEA-UHFFFAOYSA-N methyl 7,7-dimethoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptane-3-carboxylate Chemical compound C12CC3C(C(=O)OC)C1C2C3(OC)OC HSKSQCMLQLKNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRHPCKWSXWKBG-UHFFFAOYSA-N n-(2-azaniumylethyl)carbamate Chemical compound NCCNC(O)=O RLRHPCKWSXWKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGWKLBSJKBRSJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2,6-dioxo-1,3-dipropylpyrimidin-5-yl)-7-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrotricyclo[2.2.1.0^{2,6}]heptane-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(CCC)C(N)=C1NC(=O)C1C2CC3C1C3C2=O CSGWKLBSJKBRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNASRFGKOUVSOX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-7h-purin-8-yl)-8-bicyclo[3.2.1]octanyl]amino]ethyl]acetamide Chemical compound C1C(C2NCCNC(C)=O)CCC2CC1C1=NC(N(C(N(CCC)C2=O)=O)CCC)=C2N1 XNASRFGKOUVSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Antagonisty adenosinového receptoru, způsoby jejich přípravy a způsoby jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká antagonistů adenosinových receptorů a způsobů jejich výroby a způsobů jejich použití pro léčení nemocí.
Adenosin je intramolekulární a extracelulární mediátor generovaný všemi buňkami těla. Je také generován extracelulárně pomocí enzymatické přeměny. Adenosin se váže na sedm transmembránových s g-proteinem spřažených receptorů, které aktivuje, přičemž vyvolává řadu fyziologických odezev. Adenosin samotný, látky napodobující účinky adenosinu (agonisty) a látky antagonizující jeho působení mají velice důležité klinické použití. Adenosinové receptory jsou rozděleny do čtyř známých podtypů (to jest: Αχ, A2a, A2b a A3) . Tyto subtypy vyvolávají unikátní a někdy navzájem opačné efekty. Například, aktivace adenosinového Αχ receptoru vede ke zvýšení renální vaskulární resistence, zatímco aktivace adenosinového A2a receptoru vyvolává snížení renální vaskulární resistence.
Ve většině orgánových systémů vedou období sníženého metabolického stressu ke zvýšené koncentraci adenosinu ve tkáních. Například, srdce produkuje a uvolňuje adenosin coby adaptivní odezvu na stress jako je zpomalení srdeční činnosti a koronární vasodilatace. Podobně, koncentrace adenosinu v ledvinách se zvyšuje jako odezva na hypoxii, metabolický stress a jako odezva na mnohé nefrotoxické látky. Ledviny také produkují adenosin konstitutivně. Ledviny nastavují množství konstitutivně produkovaného adenosinu za účelem regulace glomerulární filtrace a reabsorbce elektrolytů.
• · · · · · > · · » · · · ·
Pokud jde o kontrolu glomerulární filtrace, aktivace Ax receptoru vede ke konstrikci aferentních arteriol, zatímco aktivace A2a receptorů vede k dilataci aferentních arteriol. Aktivace A2a receptorů může také vyvolat vasodilatační efekty u aferentních arteriol. Celkově, efekt aktivace těchto glomerulárních adenosinových receptorů vede ke snížení rychlosti glomerulární filtrace. Kromě toho, Ax adenosinové receptory jsou umístěny v proximálních a distálních tubulech. Aktivace těchto receptorů stimuluje reabsorpci sodíku z tubulárního lumenu. Blokování efektu adenosinu na tyto receptory tedy následně povede ke zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a ke zvýšení sodíkové exkrece.
Podstata vynálezu
Vynález se týká objevu, že sloučeniny vzorce I jsou nečekaně vysoce účinnými a selektivními inhibitory určitých subtypů adenosinových receptorů. Adenosinové antagonisty mohou být užitečné při prevenci a/nebo léčení četných nemocí, včetně srdečních poruch nebo poruch oběhového systému, degenerativních poruch centrálního nervového systému, respiračních poruch a mnohých nemocí, u nichž je vhodné diuretické léčení.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin vzorce I:
R, kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující: (a) vodík, (b) alkyl, alkenyl s alespoň 3 atomy uhlíku nebo • ·· · ·· ·· • · · · · ♦ alkynyl, mající alespoň 3 atomy uhlíku, kde alkyl, alkenyl nebo alkynyl je buď nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu a heterocyklylkarbonylaminoskupinu a (c) aryl a substituovaný aryl.
R3 je bicyklická nebo tricyklická skupina vybraná ze skupiny obsahuj ící:
kde bicyklická nebo tricyklická skupina může být nesubstituována nebo může být funkcionalizována s jedním nebo více substituenty (např. jedním, dvěma, třemi nebo více) substituenty vybranými ze skupiny obsahující: (a) alkyl, alkenyl a alkynyl, kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou buď nesubstituované nebo funkcionalizované s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminoskupinu, aralkoxycarbonylskupinu, -R5, dialkylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou arylsulfonylaminoalkylaminovou skupinu a substituovanou • · heterocyklylaminoalkylaminovou skupinu; (b) acylaminoalkylaminovou skupinu, alkenylaminoskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoacyloxy skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminovou skupinu, alkylaminoskupinu, aminoskupinu, aminoacyloxyskupinu, karbonylovou skupinu, skupinu -R5, skupinu R5-alkoxy, R5-alkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylaminovou skupinu, hydroxyskupinu, fosfátovou skupinu, substituovanou arylsulfonylaminoalkylaminovou skupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu a substituovanou heterocyklylaminoalkylaminovou skupinu.
R4 je vybrán ze skupiny obsahující -H, -Ci_4-alkyl, alkyl-CO2H a fenyl; a může být nesubstituován nebo může být functionalizován s jedním nebo více substituenty vabranými ze skupiny obsahující halogen, -OH, -OMe, -NH2, -N02 a benzyl, případně substituovaný s jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, -OH, -OMe, NH2 a N02.
R5 je vybrán ze skupiny obsahující -CH2COOH, -C(CF3)2OH. -CONHNHSO2CF3, -conhor4, -conhso2r4, -CONHSO2NHR4,
-C(OH)R4PO3H2, NHCOCFs, -nhconhso2r4 , -NHPO3H2, -nhso2r4,
-nhso2nhcor4, -opo3h2, -oso3h, -po(oh)r4, -po3h2, -so3h,
-SO2NHR4z -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 a následující:
• ·
Xi a X2 jsou vybrány nezávisle z kyslíku (O) a siry (S).
Z je vybrán ze skupiny obsahující jednoduchou vazbu, -O-, -(CHaJi-a-, -OÍCHaJi-a-, CH2OCH2-, -(CHJi-aO-, -CH=CHCH2-,
-CH=CH- a -CH2CH=CH.
R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, acyl, alkylsulfonyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, substituovaný alkyl a heterocyklyl.
R6 je s výhodou vodík. Ovšem když R6 je methyl nebo jiný nevodíkový substituent, sloučenina může být vysoce selektivní při inhibicí adenosinových A2a receptorú.
V určitých provedeních Rx a R2 mohou být stejné nebo rozdílné alkylové skupiny. Například, jedna nebo obě mohou být n-propyl.
V některých provedeních Z je jednoduchá vazba.
V jednom provedení R3 je vybrán ze skupiny obsahující následující bicyklické a tricyklické struktury:
a je funkcionalizována s jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkenylovou skupinu, karboxyalkýlovou skupinu, aminoacyloxyskupinu, « * • · ···· · · · ··«· • · · · ····· · · · • ······ · ··« · · • · · · «· · · * «· ···· karboxyalkoxyskupinu, dialkylaminoalkenylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu.
V dalším provedení R3 je:
i
Á?
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovou skupinu, karboxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu. Tak například, sloučenina může být 8-(5-hydroxy-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion; 8-(5Hydroxymethyl-tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion; 8-[5-(3-Dimethylaminopropyliden)tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl] -1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin2.6- dion; nebo 8-[5-(3-Dimethylaminopropyl)tricyklo [2.2.1.02,e] hept-3-yl] -1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin2.6- dion.
V dalším provedení R3 je:
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, karbonylovou skupinu, alkyl, Rs, Rs-alkyl, dialkylaminoalkylamino, alkoxykarbonylalkylamino, R5-alkylamino, heterocyklyl, alkenylaminoskupinu, amino skupinu, alkylamino, beterocyklylalkylamino, acylaminoalkylamino, fosfátovou skupinu, heterocyklylaminoalkylamino a heterocyklylaminoalkylaminoalkyl skupinu.
♦ * 4 4 » 4
44444 « · «
4 4 4 ►· 4444
V dalším provedení vynálezu R3 je:
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, R5 skupinu, Rs-alkylovou skupinu a hydroxyalkýlovou skupinu. Tak například, sloučenina může být 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktan-1karboxylová kyselina.
V dalším provedení R3 je
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, karbonylovou skupinu, R5 skupinu a R5-alkyl. Tak například může být sloučenina 8-(4-hydroxybicyklo[3.2.1]oct-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6dion nebo 8-(4-oxo-bicyklo[3.2.1]oct-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion.
V dalším provedení R3 je
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, dialkylaminoalkylamino skupinu, skupinu R5, a substituovanou heterocyklylaminoalkylaminoalkylovou skupinu.
«· ·»*' » « · » · · · ·
Tak například, sloučenina může být 8-[8-(2-dimethylaminoethylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion nebo 8-(8-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
V dalším provedení vynálezu R3 je
vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu a skupinu R5. Tak například, sloučenina může být 8-(3-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion.
Podle dalšího provedení tohoto vynálezu R3 je vybrán z bicyklů:
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyalkýlovou skupinu, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu. Tak například, sloučenina může být 8-(8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
V dalším provedení tohoto vynálezu R3 je
a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, * · aralkyloxykarbonylalkylovou skupinu a alkoxykarbonylalkylovou skupinu. Tak například, sloučenina může být 8-(2-oxa-3-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion.
Sloučenina může být například ve formě achirální sloučeniny, racemátu, opticky aktivní sloučeniny, čistého diastereoizomeru, směsi diastereoizomerů nebo farmakologicky přijatelné adiční soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také modifikovány připojením funkčních skupin ke zvýšení biologického účinku. Tyto modifikace jsou známy v oboru a zahrnují takové, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (např. krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují orální dostupnost, zvyšují rozpustnost dovolující podávání pomocí injekcí, mění metabolismus a/nebo mění rychlost vylučování. Příklady těchto modifikací zahrnují (výčet není vyčerpávající) esterifikaci s polyethylenglykoly, derivatizaci s pivaláty nebo substituenty mastných kyselin, převedení na karbamáty, hydroxylaci aromatického kruhu a substituci heteroatomu u aromatických kruhů.
Vynález se také týká léčivých přípravků, zahrnujících libovolnou sloučeninu podle tohoto vynálezu, a to samotnou nebo v kombinaci s vhodným excipientem.
Vynález také popisuje způsoby léčení subjektů trpících podmínkami, charakteristickými zvýšenými koncentracemi adenosinu a/nebo zvýšenou citlivostí na adenosin a/nebo zvýšením počtu adenosinových receptorů nebo účinností spojování. Způsob zahrnuje krok podání množství libovolné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je účinné jako agonista adenosinového Ax receptoru. Podmínkami může být např. srdeční poruchy, poruchy oběhové, degenerativní poruchy centrálního nervového systému, respirační poruchy, nemoci, u nichž je indikována diuretická léčba, hypertenze, Parkinsonova nemoc, deprese, traumatické poškozeni mozku, poinfarktový neurologický deficit, respirační deprese, neonatální mozkové trauma, dyslexie, hyperaktivita, cystická fibroza, cirhotická ascites, neonatální apnoe, selhání ledvin, diabetes, astma, edemy, kongestivní srdeční selhání nebo ledvinové disfunkce spojené s použitím diuretik u kongestivního srdečního selhání.
Vynález se také vztahuje ke způsobům výroby 8substituovaných xanthinů. Způsob výroby zahrnuje kroky získání N7,C8-dihydroxanthinu, chráněného v xanthinové poloze N7 (např. jako THP nebo BOM ether), deprotonaci polohy C8 pomocí silné báze (jako je lithium-diisopropylamid nebo n= butyllithium) za vzniku aniontu, zachycení aniontu s karboxylovou, karbonylovou, aldehydickou nebo ketonickou sloučeninou a odchránění chráněné N7 pozice za vzniku 8substituovaného xanthinů.
V tomto vynálezu označuje „alkylová skupina nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu. Alkylová skupina může být rovná nebo rozvětvená a může obsahovat např. 1 až 6 uhlíkových atomů v řetězci. Příklady rovných alkylových skupin zahrnují (výčet není vyčerpávající) ethyl a butyl. Příklady rozvětvených alkylových skupin zahrnují (výčet není úplný) isopropyl a terč.butyl.
„Alkenylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina, mající alespoň jednu dvojnou vazbu. Alkenylová skupina může být rovná nebo rozvětvená a může mít např. 3 až 6 uhlíkových atomů v řetězci a 1 nebo 2 dvojné vazby. Příklady alkenylových skupin zahrnují (výčet není vyčerpávající) allyl a isoprenyl.
·· ·· ·» ···· «· ·· • · · · · · · ···· • ·· · · ···· · * · • ······ · · · · · · „Alkynylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina, mající alespoň jednu trojnou vazbu. Alkynylová skupina může být rovná nebo rozvětvená a může mít např. 3 až 6 uhlíkových atomů v řetězci a 1 nebo 2 trojné vazby. Příklady alkynylových skupin zahrnují (výčet není vyčerpávající) propargyl a butynyl.
„Arylová skupina je fenylová nebo naftylová skupina nebo její deriváty. „Substituovaná arylová skupina je arylová skupina substituovaná s jedním nebo více substituenty jako jsou alkylová aminoskupina,nitroskupina, karboalkoxyskupina, dialkylaminoskupina, hydroxy1alkylová alkylmerkaptylová skupina, alkoxyskupina, karboxyskupina, kyanoskupina, alkylaminoskupina, haloskupina, hydroxyskupina, skupina, merkaptylová skupina, skupina, trihaloalkylová skupina, karboxyalkýlová skupina, sulfoxyskupina nebo karbamoylová skupina.
„Aralkylová skupina je alkylová skupina, která je substituována s arylovou skupinou. Příklad aralkylové skupiny je benzyl.
„Cykloalkylové skupina je alifatický kruh, např. se 3 až 8 atomy uhlíku. Příkladem cykloalkylové skupiny je cyklopropyl a cyklohexyl.
„Acylová skupina je rovná nebo rozvětvená alkyl-C(=O)skupina nebo formylová skupina. Příklady acylové skupiny zahrnují alkanoylové skupiny (např. mající 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové skupině). Acetyl a pivaloyl jsou příklady acylových skupin. Acylové skupiny mohou být substituovány nebo jsou nesubstituovány.
„Karbamoylová skupina je skupina mající strukturu H2NC02-. „Alkylkarbamoyl a „dialkylkarbamoyl označuje karbamoylové skupiny, kde dusíkový atom má jednu nebo dvě • · • 4 ♦·· «·
4· · alkylové skupiny namísto vodíku. Analogicky, „arylkarbamoyl a „arylalkylkarbamoyl skupiny zahrnují namísto vodíku arylovou skupinu popřípadě arylovou a alkylovou skupinu.
„Karboxylové skupina označuje skupinu -COOH.
„Alkoxyskupina je skupina alkyl-0, kde „alkyl byl popsán výše.
„Alkoxyalkylová skupina je alkylová skupina podle výše uvedeného popisu, kde vodíková atom je nahrazen alkoxyskupinou, popsanou výše.
„Halogenová skupina nebo „halo skupina je fluor, chlor, brom nebo jod.
„Hetereocyklylová skupina je 5-ti až 10-ti členná kruhová struktura, kde jeden nebo více atomů kruhu je jiný prvek než uhlík, např. N, 0, S. Hetereocyklylová skupina může být aromatická nebo nearomatická, to jest. může být nasycená nebo částečně nebo hetereocyklylová skupny furanyl, thienyl, zcela nenasycená. Příklady zahrnují pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, piperazinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, tetrazolyl a benzimidazolyl.
„Substituovaná heterocyklylová skupina je heterocyklylová skupina, kde jeden nebo více vodíků jsou nahrazeny substituenty jako jsou alkoxyskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karbalkoxyskupina, karbamoylová skupina, kyanoskupina, haloskupina, trihalomethylová skupina, hydroxyskupina, karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, hydroxyalkýlová skupina nebo nitroskupina.
„Hydroxyalkylová skupina označuje alkylovou skupinu substituovanou s hydroxyskupinou.
9
9* 9 ·♦ „Sulfamoylová skupina je skupina struktury -S(O)2NH2. „Alkylsulfamoyl a „dialkylsulfamoyl označuje sulfamoylové skupiny, kde dusík nese jednu nebo dvě alkylové skupiny namísto vodíků. Analogicky, „arylsulfamoyl a „arylalkylsulfamoyl označuje sulfamoylové skupiny nesoucí na dusíku arylovou skupinu popřípadě arylovou a alkylovou skupinu namísto vodíku.
„Antagonista je molekula, která se váže na receptor bez aktivace receptorů. Soutěží přitom s endogenním ligandem o toto vázací místo a tedy snižuje schopnost endogenního ligandu stimulovat receptor.
V kontextu tohoto vynálezu označuje „selektivní antagonista antagonistu, který se váže na specifický subtyp adenosinového receptorů s vyšší afinitou než na ostatní subtypy. Antagonisty podle tohoto vynálezu mohou mít např. vyšší afinitu pro Αχ receptory nebo pro A2a receptory a jsou selektivní, když (a) mají nanomolární vázací afinitu pro jeden z těchto dvou subtypů a (b) mají alespoň 10 krát, s výhodou 50 krát a nejvýhodněji alespoň 100 krát vyšší afinitu pro jeden z obou subtypů.
Vynález poskytuje četné výhody. Sloučeniny jsou snadno vyráběny z dostupných výchozích látek, pomocí relativně málo kroků. Sloučeniny mají mnoho variabilních oblastí, což dovoluje systematickou optimalizaci. Jako Αχ specifické antagonisty mají sloučeniny široké použití v medicíně. Protože sloučeniny jsou vysoce účinné a specifické Αχ antagonisty, mohou (1) být použity v nízkých dávkách kvůli minimalizaci pravděpodobnosti výskytu vedlejších účinků a (2) mohou být zavedeny do mnoha dávkových forem včetně (výčet není vyčerpávající) pilulek, tablet, kapslí, aerosolů, čípků, kapalných přípravků pro požití nebo pro injekci, přídavků do potravin nebo preparátů pro místní aplikaci. Kromě
medicinálních aplikací, antagonisty mohou být použity při léčení dobytka a domácích zvířat.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a odborné termíny použité v tomto vynálezu mají stejný význam jako je obvyklé u odborníků v daném oboru. Ačkoliv mohou být použity metody a látky podobné nebo ekvivalentní těm, které jsou zde popsány, při provádění nebo testování tohoto vynálezu, vhodné metody a materiály jsou popsány dále. Všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další reference zde zmíněné jsou zde zahrnuty v celé jejich celistvosti. Kromě toho, materiály, metody a příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající. Další rysy a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího detailního popisu a z nároků.
Popis obrázků
Obr. 1 je série ilustrací Ax antagonistů adenosinu.
Popis preferovaných provedení
Obecně řečeno, vynález se zabývá vysoce účinnými a selektivními antagonisty adenosinového Ax receptoru. Selektivní antagonisty adenosinového A2a receptoru jsou také popsány.
Syntéza adenosinových antagonistů
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny mnoha známými způsoby. Obecně, xanthiny mohou být získány reakcí 1,3-disubstituovaných 5,6-diaminouracilů s aldehydy nebo karboxylovými kyselinami nebo chloridy karboxylových kyselin s následným uzavřením kruhu. Alternativně, 1,3disubstituované 6-amino-5-nitrouracily mohou být kondenzovány s aldehydy za vzniku požadovaných xanthinů.
• 0
0··· · 0 · · · · 0
0 0 0 0 0 · 00 · 0 0
000000 0 0·· 0 0 · 00 0 000
00 0· 000 ·* 0000
1,3-Disubstituované 5,6-diaminouracily mohou být připraveny reakcí odpovídajících symetricky nebo nesymetricky substituovaných močovin s kyanooctovou kyselinou, následovanou nitrosací a redukcí (viz např. J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can J. Chem. 46, 3413, 1968). Alternativně, nesymetricky substituované xanthiny mohou být získány metodou podle Muellera (<7. Med Chem. 36, 3341, 1993) . Podle této metody se 6-aminouracil monoalkyluje specificky na N3 za Vorbruggenových podmínek. Následná nitrosace, redukce, reakce s aldehydem nebo karboxylovou kyselinou nebo chloridem karboxylové kyseliny, alkylace na NI uracilu a uzavření kruhu poskytuje xanthiny.
V konkrétním případě, anti-3-oxotricyklo [2.2.1. O2'6] heptan-3-karboxylová kyselina může být snadno syntetizována z norbornadienu, paraformaldehydu, kyseliny mravenčí a kyseliny sírové. (viz. např. J Am.Chem. Soc. 99, -41-11,
1977; Tetrahedron 37 Supplement No.l 411, 1981. Může být snadno rozdělena s využitím Candida antartica lipása A (Tetrahedron Lett. 37, 3975, 1996).
V mnoha případech jsou požadované aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny a chloridy karboxylových kyselin komerčně dostupné (např. od firmy Aldrich Chemicals Co., Inc. Milwaukee, Wisc.) nebo mohou být snadno připraveny z komerčně dostupných materiálů pomocí dobře známých syntetických metod. Tyto syntetické metody zahrnují (výčet není úplný) oxidaci, redukci, hydrolýzu, alkylaci a Wittigovu homologační reakci.
Bicykloalkanové karboxylové kyseliny podle tohoto vynálezu mohou být také připraveny podle publikovaných metod (viz. např. Aust J. Chem. 38, 1705, 1985; Aust J_ Chem. 39, 2061,1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Am. Chem: Soc. 86, 5183, 1964; J. Am. Chem. Soc.102, 6862, 19$0; J. Org.
Chem. 46, 4795, 1981; and J. Org. Chem. 60, 6873, 1995).
• · • 4 444 444 4 4 © 4 4 ♦ · 4 44 4 © « © •4 ·♦ «· ·©· ©· ©·©<
Použití adenosinových antagonistů
Aktivace adenosinového receptoru vyvolává mnoho fyziologických odezev, včetně snížení krevního toku ledvinami, snížení glomerulární filtrační rychlosti a zvýšení absorpce sodíku ledvinami. Aktivace adenosinového receptoru snižuje srdeční rychlost, snižuje rychlost kondukce a snižuje kontraktilitu. Tyto a další efekty aktivace adenosinových receptorů v dalších orgánech jsou normálními regulovanými procesy. Ovšem, tyto účinky v mnoha onemocněních přechází na patologické. Adenosinové agonisty tedy mají široké použití jak při prevenci tak i při léčení nemocí. Nemoci, které mohou být předcházeny nebo léčeny pomocí antagonistů adenosinového receptoru zahrnují libovolné podmínky (a) význačné přítomností abnormálních koncentrací adenosinu a/nebo (b) vyžadující léčení inhibice nebo stimulace uvolňování a/nebo produkce adenosinu. Tyto podmínky zahrnují (výčet není úplný) kongestivní srdeční selhání, kardio-pulmonární resuscitaci, hemorhagický šok a další srdeční poruchy nebo poruchy oběhové; degenerativní poruchy centrálního nervového systému; respirační poruchy (např. bronchiální astma, alergické plicní onemocnění) a mnoho nemocí u nichž je indikováno diuretické léčení (např. akutní a chronické ledvinové selhání, ledvinová nedostatečnost, hypertenze). Degenerativní onemocnění jako jsou Parkinsonova nemoc, deprese, traumatická poškození mozku, poinfarktový neurologický deficit, neonatální mozkové trauma, dyslexie, hyperaktivita a cystická fibroza jsou všechny spojeny s aktivitou adenosinového receptoru. Další podmínky, kde má terapeutické použití léčení pomocí antagonistů adenosinového receptoru, zahrnují cirrhotickou ascites, neonatální apnoe, ledvinové selhání spojené s terapií tradičními diuretiky, diabetes a astma.
Kromě toho přihlašovatelé objevili, že podávání vysoce ·· ·· »44* 44 ·· ·· 444 444«
4 44444 44 4
44444 4 444 4 4
4 4 4 4 4 4
44 444 44 9444 selektivních a účinných adenosinových Αχ receptorových antagonistů, může např. vyvolat diuretickou odezvu při samotném podávání a mohou umocnit odezvu na podávání tradičních diuretik. Kromě toho, podávání antagonistů adenosinového receptoru s tradičními diuretiky zeslabuje snížení glomerulární filtrační rychlosti indukované tradičním diuretikem. Nárokované metody jsou aplikovatelné např. v edematických podmínkách jako je kongestivní srdeční selhání a ascites.
Podávání adenosinových antagonistů
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány živočichům (např. savcům jako jsou člověk, primáti, koně, psi, krávy, prasata, ovce, kozy, kočky, myši, krysy, morčata, králíci, křečci, fretky, ještěrky, plazy nebo ptáci). Sloučeniny mohou být podávány libovolným vhodným způsobem pro podávání farmaceutických sloučenin, včetně (výčet není úplný) pilulek, tablet, kapslí, earosolů, čípků, kapalných přípravků pro požití nebo pro injekci, nebo pro použití jako oční a ušní kapky, přídavky do jídla a preparáty pro místní aplikaci. Sloučeniny mohou být podávány orálně, intranasálně, transdermálně, intradermálně, vaginálně, intraaurálně, intraokulárně, bukálně, rektálně, transmuskulárně nebo pomocí inhalace, implantace (např. chirurgicky) nebo intravenosně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být případně podávány ve spojení s jinými neadonisinovými modifikujícími farmaceutickými přípravky (např. kombinace neadenosinového modifikujícího diuretika podle popisu např. v dosud nevyřízené přihlášce PCT/US99/08879, podané 23. dubna 1999, která je zde zahrnuta jako reference.
Vynález bude dále popsán pomocí příkladů, které nejsou zamýšleny jako limitující pro rozsah vynálezu popsaného *4 ·· *> »t»· 99 99 • * · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 999 9 9 9 · 999 999 9999 9 • · · · * 4 « · » ·· ·· ♦· 999 99 9999 v nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8- (5-0xo-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept · 3-yl] -1,3-dipropyl-3,7 dihydropurin-2,6-dion
Anti-3-oxotricyklo (2.2.1.02,6) heptan-7-karboxylové kyselina (837 mg) byla dána do dichlormethanu (20 ml) při 0 °C. Pak byl přidán triethylamin (1,74 ml), isobutylchlorformiát (724 μΐ) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 15 min. 1,3-Dipropyl-5,6-diaminouracil.HCl byla přidána a směs byla míchána při 0 °C po dobu 30 min a směs byla míchána přes noc. Následující den byla reakční směs naředěna s vodou (50 ml) a extrahována s dichlormethanem (3x25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem NaHCO3, vodou, solankou a sušen nad Na2SO4. Zakoncentrování rozpouštědla poskytlo surový produkt, který byl použit v dalším kroku bez následného čištění. Hmotnostní spektrum (ES+ 361) .
(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-amid kyseliny 5-oxotricyklo [2.2.1.02,6] heptan-3-karboxylové (360 mg) z kroku 1 byl rozpuštěn ve směsi 1:1 isopropanol:voda (5 ml) a byl přidán KOH (84 mg) . Reakční směs byla zahřívána k refluxu po dobu 1,5 hod. Po ochlazení reakční směsi na laboratorní teplotu byl isopropanol odpařen na rotační vakuové odparce. Vodná fáze byla neutralizována 2N HCl a byla extrahována s ethyl-acetátem (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou a solankou a sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu s využitím směsi ethyl-acetát:hexan (1:1).
*9 99 • 9 9 9 9
9«· 9 · 999 9 9
9 9 · ·· •9 9*99 • 9 9*9«
999 «9 • 9 · 9 • 9 9
9 9 9 «99 9 * 9 « 9 ·
Výtěžek (75 mg). Hmotnostní spektrum (ES+ 343).
Příklad 2
Endo/exo 8- (5-Hydroxy-tricyklo [2.2.1.02'6]hept-3-yl) -1,3dipropy1-3,7-dihydro-purin-2,6-dion
8- (5-0xo-tricyklo [2.2.1.02,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (700 mg) byl rozpuštěn v MeOH (50 ml). Pak byl přidán NaBH4 (100 mg) při 0 °C a směs byla míchána 5 min. Pak byla přidána voda s směs byla míchána 3 0 min. MeOH byl odpařen na odparce za sníženého tlaku. Reakční směs byla extrahována s ethyl-acetátem, promyta s vodou, solankou a sušena nad MgSO4. Zkoncentrování poskytlo 700 mg směsi endo:exo alkoholů v poměru 6:4.
Příklad 3
- (5-Methylen-tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
Methyl-triphenyl-phosphonium bromid (2,08 g) byl dán do THF (50 ml) při -78°C. Pak bylo pomalu přidáno n-BuLi (3,66 ml, 1,6 M) při -78°C a směs byla míchána po dobu 1 h. 8-(5Oxotricyklo [2.2.1.02,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (Příklad 1) (1 g) byl rozpuštěn v THF a byl pomalu přidán do reakční směsi při -78°C. Po přidání veškerého množství byla reakční směs ponechána pomalu zahřát na laboratorní teplotu a směs byla míchána při laboratorní teplotě pře noc. Následující den byla reakční směs rozložena s IN HCl a extrahována s ethyl-acetátem (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou, solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl produkt čištěn chromatografií na sloupci silikagelu. Hmotnostní spektrum (ES+ 341).
4·«» ·
• 4 4« • 44 4 • 4 4 4 « · 444
4 4 • 4 44
4 » 4
444
4« 44 • 4 4 4
4 4
4 » 4
4 4
4444
Příklad 4
8- (5-Methoxymethylen-tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
Methoxymethyl-triphenyl-fosfonium chlorid (1,1 g) byl dán do toluenu (10 ml) při 0 °C. Pak byl přidán potassiumbís (trímethylsílyl) amid (0,5 M v toluenu, 12,8 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h. 8-(5-Oxotricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin2.6- dion (Příklad 1) (1 g) byl přidán do reakční směsi, která byla poté zahřáta na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Následující den byla reakční směs rozložena s vodou a extrahována s ethyl-acetátem (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou a solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl surový produkt čištěn (620 mg) pomocí sloupcové chromatografií. Hmotnostní spektrum (ES+ 371) .
Příklad 5
8- (5-endo Hydroxy-tricyklo [2.2.1.02,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl3.7- dihydro-purin-2,6-dion
Natrium-borohydrid (22 mg) byl dán při 0 °C do 5 ml methanolu. 8- (5-Oxotricyklo [2.2.1.02,s) hept-3-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (Příklad 1) (200 mg) v
MeOH (5 ml) byl přidán do reakční směsi při 0 °C. Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h, reakční směs byla rozložena s IN HCl a extrahována s ethyl-acetátem (3x25 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou, solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl produkt čištěn pomocí preparativní HPLC. Hmotnostní spektrum (ES+ 345) . Produkt je směsí isomerů v poměru (2:1 ). Hlavním izomerem je endo hydroxylová sloučenina.
w· *4
4 · • · · • ··· 4 · »· 4 4 *·> 4444 • 4 4 · 4·· • · 4 »4 4 ·· ·9· •
4 4 •4 • · · 4 4
4
4
4444
Příklad 6
8- (5-exo Hydroxy-tricyklo [2.2.1.02'6] hepfc-3-yl) -1,3-dipropyl3,7-dihydropurin-2,6-dion
K roztoku 8-(5-Oxo-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (Příklad 1) (2 g) v THF (40 ml) byl při -78 °C po kapkách přidán roztok K-selektridu (20 ml, 1M v THF) . Směs byla míchána při -78°C po dobu 30 min, poté byla ponechána zahřát na 0 °C, rozložena s vodou a extrahována s ethyl-acetátem (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty se solankou a sušeny nad MgSO4. Filtrace a zkoncentrování za sníženého tlaku poskytlo požadovaný produkt (1,97 g) jako 20:1 směs exo a endo alkoholů. Hmotnostní spektrum (ES+ 345) .
Příklad 7
8- (5-endo-Hydroxymethyl-5-methyl-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3yl)-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6.dion a 8-(5-exoHydroxy-5-hydroxymethyltricyklo [2.2.1.02,6] hept-3-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
8- (5-Methoxymethylen-tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (368 mg) byl dán do THF (5 ml) . Pak byla k reakční směsi přidána 1N HC1 (2 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 4 h. Reakční směs byla extrahována s ethyl-acetátem (3x25 ml) . Spojené extrakty byly promyty s nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou, a solankou, a byly sušeny nad Na2SO4. produkt byl směsí endo a exo aldhehydů, která byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění. Směs aldehydů byla redukována s NaBH4 v MeOH podle příkladu 5. Produkt směsi endo a exo hydroxymethylových sloučenin byla separována pomocí preparativní HPLC. Hmotnostní spektrum (ES+ 359) .
• ·
Následující sloučeniny byly připraveny pomocí stejné metody: Příklad 7a: Endo-8-(5-endo-Hydroxymethyl-5-methyltricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion.
Příklad 7b: Endo-8-(5-endo-Hydroxymethyl-5-methyltricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2.6- dion.
Příklad 8
8- (5-Hydroxy-5-hydroxymethyl-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3 -yl) 1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
8- (5-Methylen-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl3.7- dihydropurin-2,6-dion (284 mg) byl dán do směsi aceton:voda (1:1, 5 ml) při 0 °C. Pak bylo přidáno OsO4 (2 ml) a směs byla míchána po dobu 15 min. N-Methylmorfolin-Noxid (12 0 mg) byl přidán a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Následující den byla reakční směs rozložena s roztokem NaHSO3, extrahována s ethyl-acetátem (3x25 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou, solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl surový produkt čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu. (ES+ 375)
Příklad 9
Endo-5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-tricyklo [2.2.1.02'6] heptan-3-endo karboxylové kyselina
-(5-endo Hydroxymethyl-5-methyltricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin2,6-dion a 8-(5-exo hydroxy-5-hydroxymethyltricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion (100 mg) byly dány do THF (5 ml) . Pak bylo při 0 °C • · • · • · · · • · ·· • 4 • · · přidáno PDC (232 mg) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Následující den bylo přidáno dalších 232 mg PDC a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 24 h. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku. Směs byla rozpuštěna v nasyceném roztoku NAHC03 a extrahována s ethyl-acetátem (2x50 ml). Vodná vrstva byla okyselena pomocí IN HCl a extrahována s ethyl-acetátem (3 xlOO ml) . Ethyl-acetátová vrstva byla promyta se solankou, sušena nad Na2S04 a zkoncentrována. Směs exo a endo kyselin byla separována pomocí preparativní HPLC. Hmotnostní spektrum (ES+373) .
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem: Příklad 9a: Exo-5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3, 6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl) tricyklo [2.2.1. O2,6] heptan-3exo karboxylová kyselina
Příklad 10 [5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo [2.2.1.02'6] heptyliden) -octová kyselina
Methyldiethylfosfonoacetát (100 μΐ) byl dán do toluenu (5 ml) při 0 °C. Pak byl přidán kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M v toluenu, 2,2 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h. 8-(5-Oxotricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion (Příklad 1) (171 mg) byl rozpuštěn v 5 ml toluenu a byl přidán do reakční směsi a směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána přes noc. Následující den byla reakční směs rozložena s vodou, okyselena s IN HCl, extrahována s ethyl-acetátem (2x100 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou, solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl surový produkt (156 mg) použit • · · * · · · • · · · · · · · · · · · • ······ · ··· · · ·· · · · · · · · • · · * · · · · · · · ···· v následujícím kroku bez dalšího čištění. Hmotnostní spektrum (ES+ 399).
Ester (156 mg) z kroku 1 byl hydrolyzován s LiOH (34 mg). Produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC. Výtěžek (52 mg). Hmotnostní spektrum (ES+ 385) .
Příklad 11 [5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl]-octová kyselina
Produkt (100 mg) z kroku 1 z Příkladu 10 byl hydrogenován v EtOH (5 ml) s využitím Pd/C 5% při 60 psi H2 po dobu 24 h. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo zkoncentrováno. Produkt byl použit v následujícím kroku.
Ester (90 mg) z kroku 1 byl hydrolyzován s LiOH (19 mg) ve směsi MeOH .-voda (5:1, 5 ml) při laboratorní teplotě přes noc. Produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC. Výtěžek: 51%. Hmotnostní spektrum (ES+ 387).
Příklad 12
8-(2-0xo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
2-0xo-bicyklo[2.2.1]heptan-7-karboxylová kyselina (308 mg) byla kaplována s 1,3-dipropyl-5,β-diaminouracil.HCl (576 mg) a cyklizována s využitím postupu z Příkladu 1. Výtěžek: 320 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 345) .
Příklad 13
8-(2-Hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-l,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
8-(2-Oxo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (200 mg) byl redukován pomocí NaBH4 (44 mg) v MeOH (10 ml). Výtěžek 120 mg. Hmotnostní spektrum • · · · ► · · · • · · ► · · · · · (ES+ 347).
Příklad 14
5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)3 -hydroxymethyltricyklo [2.2.1. O2'6] heptan-3 -karboxylové kyselina
Anti-3-oxotricyklo [2.2.1.02,s] heptane-7-karboxylové kyselina (2,0 g) byla rozpuštěna v MeOH (SQ ml) a byla přidána H2S04 (0,2 ml) a směs byla zahřívána k ref luxu přes noc. Následující den byla reakční směs po ochlazení nalita do nasyceného roztoku NaHCO3 a byla extrahována s ethylacetátem. Zkoncentrování ethyl-acetátu poskytlo 2,61 g methylesteru 5,5-Dimethoxytricyklo [2.2.1.02,6] heptan-3karboxylové kyseliny.
Methylester 5,5-Dimethoxy-tricyklo [2.2.1. O2,6] heptan-3karboxylové kyseliny (1,01 g) z kroku 1 byl rozpuštěn v suchém THF (20 ml) při -78 °C a byl přikapán roztok LDA (3,53 ml, 2M v THF). Směs byla míchána při -78 °C po dobu 1 h. Pak bylo přikapáno BOMC1 (2,29 g). Po 30 min při -78 °C byla směs zahřáta na 0 °C a míchána 1 h. Reakce byla rozložena s nasyceným roztokem NH4C1 a byla extrahována s ethylacetátem (2x50 ml) . Po zkoncentrování byl surový produkt rozpuštěn v THF (20 ml) a byla přidána IN HCl (5 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h, naředěna s vodou a extrahována s ethyl-acetátem. Ethyl-acetát byl promyt se solankou a byl sušen nad MgSO4. Po zkoncentrování byl produkt čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu. Výtěžek 515 mg.
Step 3: Methylester 3-benzyloxymethyl-5-oxotricyklo [2.2.1. O2'6] heptan-3-karboxylové kyseliny z kroku 2 byl převeden na methylester 3-benzyloxymethyl-5-formyl26 • · tricyklo [2.2.1.02,6] heptan-3-karboxylové kyseliny podle předpisu z příkladu 4.
Do roztoku methylesteru 3-benzyloxymethyl-5-formyltricyklo [2.2.1. O2'6]heptan-3-karboxylové kyseliny (475 mg) v 10 ml t-BuOH a 8 ml 2-methyl-but-2-enu byl při 0 °C přidán NaClO2 (904 mg) a NaH2PO4 H20 (1,37 g) ve vodě (5 ml) . Směs byla míchána při laboratorní teplotě 5 h. Reakce byla okyselena s HOAc a byla extrahována s ethyl-acetátem, promyta s vodou a sušena. Zkoncentrování poskytlo požadovanou kyselinu (175 mg).
- Benzyl oxyme thyl-tricyklo [2.2.1. O2'6] heptan-3,5dikarboxylová kyselina 3-methyl ester (168 mg) z výše uvedené reakce byla kaplována s 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil-HCI (263 mg) s -využitím EDC (191 mg) , DIEA (258 mg) v CH2C12 (20 ml) při laboratorní teplotě přes noc. Po zpracování byl produkt cyklizován s využitím vodného KOH v i-PrOH.
3-Benzyloxymethyl-5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) tricyklo [2.2.1. O2,6] heptan-3karboxylová kyselina (50 mg) byla hydrogenována v ethylacetátu s využitím Pd/C 5% pod 1 atm H2 přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován na silikagelu a eluován pomocí směsi 10% MeOH:CHCl3. Výtěžek 31 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 403).
Příklad 15 [7-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ÍH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.1]hept-2-yliden]-octová kyselina
8-(2-Oxo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion byl převeden na titulní sloučeninu s využitím postupu z Příkladu 10. Hmotnostní spektrum (ES+ 387) .
• 4 4 ·
Příklad 16
5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl ester kyseliny endo 2terc.Butoxykarbonylamino-3-methyl-máselné
K roztoku DIC (126 mg) a DMAP (122 mg) v CH2C12 (10 ml) byl při 0 °C přidán Boc-L-Valin (217 mg) . Směs byla míchána 3é min a poté byl přidán 8- (5-endo hydroxytricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl-l, 3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion (110 mg). Vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Následující den byla reakční směs naředěna s ethyl-acetátem, promyta s IN HCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou a byla sušena nad MgSO4. Produkt byl zfiltrován, zkoncentrován a čištěn na silikagelu za vzniku požadované sloučeniny. Výtěžek 155 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 544) .
Příklad 16a: 5-{2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl ester kyseliny exo2-terč.Butoxykarbonylamino-3-methyl-máselné
Příklad 17
5-(2,6-dioxo-l,3‘dipropyl-Z,3,6,7·tetrahydro-lH-purin-8-yl)tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl ester Endo-2-Amino-3-methylmáselné kyseliny . HCl
5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin8-yl)-tricyklo [2.2.1.02,6] hept. 3-yI ester kyseliny endo 2terc.butoxykarbonylamino-3-methyl-máselné (120 mg) byl rozpuštěn v THF (2 ml) . Byla přidána 1M HCl v etheru (2 ml) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní replotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a. Surový produkt byl rozpuštěn v THF a produkt byl přesrážen etherem. Výtěžek 55 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 444) .
• · • · • ·
Příklad 18 ( + ) Endo 8-(5-Hydroxy-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion (+)Anti-3-oxotricyklo [2.2.1.02,6] heptan-7-karboxylové kyselina, připravená postupem popsaným v Tetrahedron Letters, 37:3975-3976, 1996, byla kaplována s 1,3-dipropyl-5,6diaminouracilem a cyklizována podle prcedury popsané v Příkladu 1. Vzniklý keton byl redukován na alkohol s využitím postupu popsaného v Příkladu 5.
Příklad 18a: (-) Endo Endo 8-(5-Hydroxytricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion
Příklad 19
5-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ΙΗ-purin-8yl)-tricyklo[2.2.1.0 2'6] hept-3-yl ester exo 2-amino-3methylmáselné kyseliny ; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-1Hpurin-8-yl)-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl ester kyseliny exo-2-terč.butoxykarbonylamino-3-methyl-máselné (100 mg) byl nechán reagovat se směsí CH2C12:TFA (1:1, 5 ml) při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a surový produkt byl čištěn pomocí preparátivní HPLC. Hmotnostní spektrum (ES+ 444) .
Příklad 20
Endo-(5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin8-yl) -tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yloxy] -octová kyselina
8- (5-Oxo-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,74 · • · ··· · • 444444 4 444 4 4 ·· 4 44 4 444
4· 444 4« 4444 dihydropurin-2,6-dion (1 g) byl rozpuštěn v DMF (10 ml), byl přidán Cs2CO3 (5,85 g) a poté BOMCI (810 μΐ) při laboratorní teplotě. Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Cs2CO3 byl odfiltrován a DMF byl odstraněn za sníženého tlaku. Surový produkt byl zfiltrován a čištěn na sloupci silikagelu.
Vzniklý keton byl redukován pomocí NaBH4 podle postupu v Příkladu. Výtěžek (1,3 g) jako směs endo a exo alkoholů.
NaH (240 mg, 60% suspenze v minerálním oleji) byl třikrát promyt se suchým pentanem a dán do suchého THF při 0 °C. Výše získaná směs alkoholů (500 mg) v THF (5 ml) byla přidána do reakční směsi a byla míchána při 0 °C po dobu 1 h.
Pak byl přidán brom-t-butylacetát (420 mg) při 0 °C a směs byla míchána při 0 °C až laboratorní teplotě přes noc. Následující den byla reakční směs zahřívána na 60 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs naředěna s vodou, extrahována s ethyl-acetátem (3x50 ml). Spojené ethyl-acetátové vrstvy byly promyty s vodou, solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Po zkoncentrování byla surová směs vzata do následující reakce.
Výše získaný produkt byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (5 ml) a bylo přidáno 100 mg Pd/C 10 % a 1 ml konc. HC1. Reakční směs byla hydrogenována přes noc při 60 psi. Katalyzátor byl zfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno na odparce. Zbytek byl rozpuštěn v 5 ml methanolu a bylo přidáno 100 mg LiOH. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Následující den bylo rozpouštědlo odstraněno, směs byla naředěna s vodou, extrahována s ethyl-acetátem (2x50 ml) .
Vodná vrstva byla okyselena pomocí IN HCI, extrahována s ethyl-acetátem (3x50 ml) . Ethyl-acetátová vrstva byla promyta s vodou a solankou, a byla sušena nad Na2S04. Zkoncentrování ethyl-acetátové vrstvy poskytlo 390 mg směsi • ·
9 endo a exo produktů, které byly separovány pomocí HPLC. Hmotnostní spektrum (ES+ 403) .
Příklad 20a: Exo-[5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yloxy] octová kyselina
Příklad 21 (-) 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl ester kyseliny endo-2terc.Butoxykarbonylamino-3-methylmáselné (-) -Endo 8- (5-Hydroxytricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion byl kaplován s Boc-LValinem s využitím postupu z Příkladu 16.
Příklad 22 (-) 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl ester kyseliny endo 2amino-3 -methylmáselné.HCl (-) 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl ester kyseliny endo2-terč.butoxykarbonylamino-3-methylbutanové byl převeden na produkt podle postupu popsaného v Příkladu 17. Hmotnostní spektrum (ES+ 444) .
Příklad 23
8- [5- (3-Dimethylamino-propyliden) - tricyklo [2.2 . l.O2'6] hept-3yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou (3-Dimethylamino-propyl)-trifenyl-fosfonium bromid (514 mg) byl rozpuštěn v THF (20 ml) při 0 °C. Pak byl přidánkalium-bis(trimethylsilyl)amid (0,5 M v toluenu, 5 ml) a směs • 4 •4 4*4 ·
byla míchána při O °C po dobu 1 h. 8-(5-Oxotricyklo [2.2.1.02,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion (342 mg) byl rozpuštěn v 5 ml THF a byl přidán k reakční směsi při 0 °C. Reakční směs byla míchána při 0 °C až laboratorní teplotě přes noc. Následující den bylo THF odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve vodě (10 ml) , byl okyselen pomocí IN HCl a extrahován s ethylacetátem (2x100 ml). Vodná vrstva byla zkoncentrována a čištěna pomocí HPLC. Výtěžek 140 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 412) .
Příklad 24
8- [5- (3-Dimethylamino-propyl) -tricyklo [2.2 .l.O2'6]hept-3-yl] 1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
8- [5- (3-Dimethylamino-propyliden) -tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou byla hydrogenována při tlaku vodíku 60 psi s využitím Pt/C 5% v EtOH (10 ml) a 1 ml konc. HCl přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC. Výtěžek 30 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 414) .
Příklad 25
8-(4-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
4-Acetoxy-bicyklo[3.2.1]oktan-6-karboxylová kyselina (425 mg) byla rozpuštěna v CH2C12 (5 ml) při 0°C. Pak byl přidán TEA (700 μΐ) a i-butylchlorformiát (285 μΐ) a směs byla míchána 30 min při 0 °C. Byl přidán 1,3-dipropyl-5,6diaminouracil .HCl (524 mg) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 3 0 min a poté přes noc při laboratorní teplotě. Následující den byla reakce naředěna s 25 ml dichlořmethanu, • ♦ ·· ··· ♦ promyta s vodou, sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována. Surový produkt (820 mg) byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Produkt byl cyklizován ve smněsi i-PrOH/voda (1:1, 15 ml) s využitím KOH (280 mg) za refluxu po dobu 1 h podle postupu z Příkladu 1. Výtěžek 450 mg. Hmotnostní spektrum (ES* 361) .
Příklad 26
8-(4-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
8-(4-Hydroxy-bicyklo[3,2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (140 mg) z kroku 1 byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) . Byl přidán celit (2 g), následovaný přídavkem PCC (90 mg) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 1 h. Pak bylo přidáno další PCC (90 mg) a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla naředěna s etherem (100 ml) a zfiltrována přes celit a zkoncentrována. Čištění pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu pomocí směsi ethyl-acetát:hexan (25:75) poskytlo 65 mg požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum (ES+ 369) .
Příklad 27
8-(4-Hydroxy-4-methyl-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl3,9-dihydropurin-2,6-dion
8-(4-Oxo-bicyklo[3.2.1]oct-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (51 mg) byl rozpuštěn v THF (3 ml) při 0 °C. Bylo přidáno CH3MgBr (1 ml, 3,0 M) a směs byla míchána 2 h. Reakční směs byla rozložena s nasyceným roztokem NH4C1 a byla extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou a byla sušena nad Na2SO4. Zkoncentrování následované čištěním na sloupci silikagelu poskytlo požadovaný produkt. Hmotnostní spektrum (ES+ 375).
·* ·· » · 4
Příklad 28
8-(3-Oxo-2-aza-bicyklo[3.2.1]okt-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7 dihydropurin-2,6-dion
8-Bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-l,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion (5 g) byl nechán reagovat s NaH (878 mg) v THF při 0 °C. Po 1 h byl přidán po kapkách BOMC1 (2,52 ml) a směs byla míchána přes noc. Následující den byla reakce rozložena s vodou, extrahována s ethyl-acetátem, promyta s vodou a sušena nad Na2SO4. Po zkoncentrován! byl surový produkt použit v následujícím kroku.
7-Benzyloxymethyl-8-bicyklo[2,2.1]hept-5-en-2-yl-l,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (5 g) z kroku 1 byl rozpuštěn v THF (25 ml) při 0 °C. Pak byl přidán BH3.THF (12 ml, 1M). Po dvou hod byl přidán 6N NaOH (1 ml) a voda (12 ml) a směs byla míchána další 2 h. Reakční směs byla okyselena s IN HCl a extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta s vodou, solankou a byla sušena nad Na2SO4. Zkoncentrování organické vrstvy dalo směs produktů, která byla separována pomocí sloupcové chromatografie. Méně polární produkt 7-benzyloxymethyl-8-(6-hydroxybicyklo[2.2.1]hept-2yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion, (hlavní produkt) Výtěžek 1,7 g. Hmotnostní spektrum (ES+ 467).
7-Benzyloxymethyl-8-(6-hydroxy-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (1,6 g) byl oxidován s využitím PCC (855 mg) podle postupu popsaném v Příkladu 26.
7-Benzyloxymethyl-8-(6-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (435 mg) z kroku 3 byl rozpuštěn v kyselině octové (5 ml) . Byla přidána hydroxylamino-O-sulfonová kyselina (211 mg) a směs byla zahřívána krefluxu 3 h. Po ochlazení byla směs extrahována s ethyl-acetátem (3x25 ml) . Organická vrstva byla promyta • 9 ·0
0 0 0
9 « • 9 9
9 9 ·Μ· ·0 · · ·
0» 0 00 0 • 0 • 0 0* s nasyceným roztokem NaHCO3, vodou, solankou a byla sušena nad Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno na odparce a požadovaný produkt byl čištěn pomoci sloupce silikagelu. Hmotnostní spektrum (ES+ 360) .
Příklad 29
8-(2-Ozo-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,9dihydropurxn-2, 6-dion
K roztoku NaN3 (65 mg) v CHC13 (2 ml) byla přidána H2SO4 (0.5 ml). Vzniklý roztok byl ochlazen na 0 °C. Pak byl přidán 8-(2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (173 mg) v CHC13 (3 ml). Vzniklý roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 3 h. Rreakční směs byla nalita na led a byla neutralizována s roztokem NaHC03, extrahována s ethyl-acetátem (3x25 ml). Spojené extrakty byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány. Surový produkt byl čištěn rekrystalizaci z MeOH. Výtěžek 155 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 360) .
Příklad 30
Benzylester [8-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-1Hpurxn-8-yl)-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-octové kyseliny
8-(2-Oxo-3-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,9dihydro-purin-2,6-dion (85 mg) byl rozpuštěn v THF (2 ml), byl přidán 1 ml 1M LAH v etheru a směs byla zahřívána k varu přes noc. Následující den byla po ochlazení reakční směs rozložena s ledem, byl přidán IN KOH, směs byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x25 ml). Spojené extrakty byly promyty se solankou a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Produkt (14 mg) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, byl přidán benzylester bromoctové kyseliny (23 mg) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc.
*· ΦΦ • Φ Φ Φ
Φ Φ · • Φ Φ Φ
ΦΦΦ » · ΦΦ Φ Φ
9t »* • Φ » « • Φ Φ Φ • · ΦΦΦ • · · ·· φφ ·* »«»«
Φ Φ · • · · Φ Φ * · · Φ
Φ Φ Φ
Φ* ΦΦΦ
Následující den byla reakční směs zalkalizována s IN NaOH, extrahována s ethyl- acetátem. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografiuí na silikagelu. Výtěžek (7 mg) . Hmotnostní spektrum (ES+ 494) .
Příklad 31
8-(3-Oxo-2-aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7 dihydropurin-2,6-dion
8-(2-0xo-bicyklo[2.2.1]hept-7-yl-l,3-dipropyl-3,7-dihydro purin-2,6-dion (278 mg) byl převeden na produkt (185 mg) podle postupu z Příkladu 27. Hmotnostní spektrum (ES+ 360).
Příklad 32
8- (3-Oxo-4-aza-tricyklo [3.2.1.02'6] oct-6-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion
8- (5-Oxo-tricyklo [2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (150 mg) byl převeden na produkt (135 mg) podle postupu pospaném v Příklad 27. Hmotnostní spektrum (ES+ 358).
Příklad 33
8-(3-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2, 6-dion
3-Oxo-bicyklo [3.2.1]oktan-8-karboxylová kyselina ethyl ester, připravený podle postupu z literatury (J Org. Chem. 1997, 62, 174-181), byl hydrolyzován na ketokyselinu s využitím KOH v MeOH.
3-Oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylová kyselina (205 mg) z kroku 1 byla kaplována s diaminouracil.HCl (395 mg) s využitím EDC (287 mg) v dichlormethanu v přítomnosti DIEA (490 mg) a cyklizována v i-PrOH (50 ml) , IN KOH (10 ml) za refluxu přes noc. Surový produkt byl čištěn pomocí sloupcové
09
0 *
• · • » · · « • Λ · · • « *·<» » • · · *» ·« • · • »··
999
9 9 • · • · • ·
9999 chromatografie na silikagelu. Výtěžek (210 mg). Hmotnostní spektrum (ES+ 359) .
Příklad 34
Exo 8-(3-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
8-(3-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (30 mg) byl rozpuštěn v MeOH (2 ml) abyl přidán NaBH4 (20 mg) při 0 °C a směs bylamíchána 10 min. Reakce byla rozložena s vodou a extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Surové produkty (směs endo a exo alkoholů) byla čištěna pomocí HPLC. Exo alkohol 4 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 361) Příklad 34a: Endo 8-(3-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-l,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion. Endo alkohol (12 mg). Hmotnostní spektrum (ES+ 361) .
Příklad 35
3-(2,6-Diazo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboxylová kyselina
Do roztoku ethylesteru 3-oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-8karboxylové kyseliny (100 mg) , připravené podle literárního postupu J. Org. Chem. 62:174-181, 1997, v IHF (5 ml) byl přikapán při -78°C roztok LDA (0,3 ml, 2M). Reakční směs byla míchána při -78°C po dobu 30 min. Vzniklý enolát byl rozložen pomocí bis(trifluormethylsulfonyl)aminobenzenu (214 mg). Po dalších 30 min při -78°C, byla reakční směs rozložena s nasyceným roztokem NH4C1. Reakční směs byla rozpuštěna v ethyl-acetátu, promyta s vodou, solankou, a byla sušena nad MgS04. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, surový produkt byl použit v následující reakci bez dalšího čištění.
·· ·· ·· · · · ·· ····
Produkt z kroku 1 byl rozpuštěn v DMF (10 ml) . Byl přidán
1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil .HCI (263 mg), PPh3 (15 mg), Pd(OAc)2 (7 mg) a DIEA (194 mg). Reakční směs byla míchána při 100 °C pod slabým proudem oxidu uhelnatého 1 den. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, naředěn s ethylacetátem, promyt s IN HCI, solankou a sušen nad MgS04. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Produkt z kroku 2 byl cyklizován v i-PrOH (15 ml) a IN KOH (5 ml) za refluxu přes noc. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo rozpouštědlo zkoncentrováno za sníženéhotlaku, směs byla okyselena s IN HCl, nasycena s NaCl, extrahována s ethyl-acetátem, promyta se solankou a byla sušena nad MgSO4. Po zkoncentrování byl surový produkt čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu. Výtěžek (50 mg) . Hmotnostní spektrum (ES+ 387) .
Příklad 35a Ethyl ester 3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-azabicyklo[3.2.1] okt-2-en-8karboxylové kyseliny . Hmotnostní spektrum (ES+ 416) .
Příklad 36
3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyselina
3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboxylové kyselina (Příklad 29) byla hydrogenována s využitím Pd/C v ethyl-acetátu. Hmotnostní spektrum (ES+ 389) .
Příklad 37
8-(8-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2 ,6-dion
Produkt (390 mg) z Příkladu 35 byl rozpuštěn v THF (10 • · ·· ·· · · · · ·· ·>
• · · · · « · ···· • · · · · · · · · · · · • ······ · ·«· · · ml) a 6N HCl (3 ml) a byl zahříván k refluxu přes noc. Následující den byla reakční směs po ochlazení na laboratorní teplotu nalita do ledu, neutralizována s NaHCO3, extrahována s ethyl-acetátem, promyta se solankou a byla sušena nad MgSO4. Filtrace, zkoncentrování a čištění chromatograficky na silikagelu. Výtěžek (321 mg) . Hmotnostní spektrum (ES+ 359) .
Příklad 38
8-(8-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion
8-(8-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (25 mg) byl redukován pomocí NaBH4 (30 mg) v MeOH při 0 °C. Produkt byl čištěn pomocí HPLC. Výtěžek (7 mg) . Hmotnostní spektrum (ES+ 361) .
Příklad 39
2-(3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)bicyklo [3.2.1] okt-8 yl]inalonová kyselina
8-(8-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion (30 mg) byl rozpuštěn v CHC13 (5 ml). K tomuto roztoku byl přidán roztok Meldrumovy kyseliny (58 mg), piperidin (10 mg) a reakční směs byla míchána za refluxu přes noc. Následující den byla reakční směs po ochlazení na laboratorní teplotu naředěna s ethyl-acetátem, promyta s IN HCl, nasyceným roztokem NaHC03/ solankou a sušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, surový zbytek byl rozpuštěn v MeOH, ochlazen na 0 °C, pak byl přidán NaBH4 (30 mg) a směs byla míchána 15 min. Reakce byla naředěna s IN HCl, extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla promyta se solankou, sušena nad MgSO4 a zkoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v THF (5 ml), byla přidána 4N HCl (5 ml) a směs byla míchána 1 den. Reakční směs • · « 4 • · · · · · · · · · • · · · «·· ·«·· • · · · ····· ·· · • ······ · ··· · « e · ·· ·· ··· ·· ···· byla extrahována s ethyl-acetátem, promyta se solankou a zkoncentrována. Surový produkt byl čištěn s využitím HPLC. Výtěžek (620 mg) . Hmotnostní spektrum (ES+ 447) .
Příklad 40
8-[3-(2-Dimethylamino-ethylamino) bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
K roztoku 8-(3-Oxo-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dionu (60 mg) v dichlormethanu (10 ml) byl při 0 °C přidán Nl,Nl-dimethyl-ethan-l,2-diamin (100 mg), Na(OAc)3BH (100 mg) a HOAc (5 kapek). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Následující den byla reakce rozložena s vodou, okyselena s IN HCl. Vodná vrstva byla promyta s dichlormethanem, poté neutralizována s IN KOH, extrahována s ethyl-acetátem (3 x 25 ml) , promyta se solankou, sušena nad MgSO4, a zkoncentrována. Surový zbytek byl čištěn pomocí preparativní HPLC. Výtěžek (31 mg). Hmotnostní spektrum (ES+ 431 ) .
Příklad 40a: Ethylester [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylaminoj-octové kyseliny. Hmotnostní spektrum (ES+ 446)
Příklad 40b: 8- [8-(2-Dimethylamino-ethylaminobicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou 8-(8-oxobicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion. Hmotnostní spektrum (ES+ 431)
Příklad 40c: Methylester 1-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]pyrrolidin-2-karboxylové kyseliny, sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 472) • ·
Příklad 40d: 8-(8-Morfolin-4-yl-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3 dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 430)
Příklad 40e: 8-(8-Allylamino-bicyklo[3.2.1] okt-3-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 400)
Příklad 40f: 8-[8-(2-Piperidin-l-yl-ethylamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 471)
Příklad 40g: 8-[8-(2-Morfolin-4-yl-ethylamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES* 473)
Příklad 40h: N-{2- [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1] okt-8-ylamino]-ethyl}acetamid; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 445)
Příklad 40i: 8-[8-(3-Dimethylamino-propylamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 445)
Příklad 40j : 8-[8-(3-Morfolin-4-yl-propylamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES* 487)
Příklad 40k: 8-[8-(3-Imidazol-l-yl-propylamino)bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 468)
Příklad 401: 8-{8-[3-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)-propylamino]41
bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 468)
Příklad 41
8-(8-(1,4-dioxa-spiro-4-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl3,7-dihydro-purin-2,6-dion
Do roztoku 1-cyklopent-l-enyl-pyrrolidinu (1,01 g) , v CH3CN (20 ml) byl přidán triethylamin (0,82 g) a roztok ethylesteru 3-brom-2-brommethyl-propionové kyseliny (2,03 g) v CH3CN (10 ml) . Reakční směs byla zahřívána k ref luxu přes noc, ochlazena na laboratorní teplotu, pak byla přidána 5% HOAc (5 ml) a směs byla zahřívána 30 min k refluxu. Směs pak byla ochlazena na laboratorní teplotu, byla naředěna s ethylacetátem, promyta s IN HCl, nasyceným roztokem NaHC03, solankou a byla sušena. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, surový produkt byl rozpuštěn v ethylenglykolu (30 ml), byla přidána TsOH (50 mg) a směs byla zahřívána k refluxu 1 den. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, naředěna s ethyl-acetátem, byla promyta s vodou, solankou a byla sušena. Po zkoncentrování byl surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu za vzniku 1,90 g produktu.
Produkt z kroku 1 byl rozpuštěn v THF (30 ml), MeOH (30 ml), IN KOH (30 ml) a byl zahříván na 50 °C přes noc. Následující den byla směs ochlazena na laboratorní teplotu, zkoncentrována a okyselena pomocí IN HCl, nasycena pevným NaCI, extrahována s ethyl-acetátem, promyta se solankou, zkoncentrována.
Produkt z kroku 2 (Ketal kyselina) byl nechán regovat s uráčil.HCl s využitím EDC, DIEA v methylenchloridu a byl cyklizován pomocí KOH v i-PrOH/voda. Hmotnostní spektrum (ES+ • · • · · ·
403)
Příklad 42 [3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylamino]-octová kyselina
Ethylester [3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-1Hpurin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylamino)-octové kyseliny (Příklad 40a) byl hydrolyzován pomocí IN KOH v MeOH/THF. Hmotnostní spektrum (ES+ 418)
Příklad 43
Ethylester exo-3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny
Eethylester 3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-1Hpurin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-2-en-8-karboxylové kyseliny byl hydrogenován s využitím 10% Pd/C v MeOH. Byl získána 1:3 směs endo a exo produktů. produkty byly separovány pomocí HPLC. Exo isomer. Hmotnostní spektrum (ES+ 418) .
Příklad 43a: Ethylester endo-3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan8-karboxylové kyseliny.
Příklad 44
Endo-8-(8-Aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Směs ethylesteru exo-3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8karboxylové kyseliny a ethylesteru endo-3-(2,6-Dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-8-aza43 bicyklo[3,2.1]oktan-8-karboxylové kyseliny (1:3) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu. Pak byl přidán TMSI (1 ml) a reakční směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Byl přidán MeOH (3 mla směs byla extrahována s ethyl-acetátem, promyta nasyceným roztokem NaHCO3, promyta s 10% roztokem Na2S2O3, solankou a byla sušena nad MgSO4. Směs byla zfiltrována a zkoncentrována. Čištěno pomocí HPLC. Endo isomer. Hmotnostní spektrum (ES+ 346).
Příklad 44a: Exo-8-(8-Aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou.
Exo isomer Hmotnostní spektrum (ES+ 346) .
Příklad 45
1-[3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-pyrrolidin-2-karboxylové kyselina; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Methylester 1-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-pyrrolidin-2karboxylové kyseliny (Příklad 40c) byl hydrolyzován pomocí IN KOH v THF. Hmotnostní spektrum (ES+ 458)
Příklad 46
8-(8-Amino-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3 -dipropyl3/7«dihydro-purin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
8-(8-Allylamino-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion byl hydrogenován v MeOH/HOAc v přítomnosti Pd/C po vodíkovou atmosférou 60 psi po dobu 8 h. Katalyzátor byl zfiltrován a směs zkoncentrována. Surový produkt (směs dvou látek) byl čištěn pomocí HPLC.
► 4 • · · · · · · · · · ·· • · · · ··· ·· 9 9 9 t · · « « · « « • ······ » 9 · 9 · • · ··· · · « • · · · ····· · ·
Příklad 46a: l,3-Dipropyl-8-(8-propylamino-bicyklo[3.2.1]okt3-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. Hmotnostní spektrum (ES+ 402) .
Příklad 47 [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ÍH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]octová kyselina
2-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-malonová kyselina byla převedena na produkt zahříváním k refluxu v MeOH v přítomnosti 1N KOH (1 ml) po dobu 2 dnů. Hmotnostní spektrum (ES+ 403) .
Příklad 48
8-(8-Hydroxy-8-methyl-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3 -dipropyl3,7-dihydro-purin-2,6-dion
Ethylester trans 8-Oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-3karboxylové kyseliny byl připraven podle procedury popsané v J. Org. Chem. 1969, Vol. 34, str 1225-1229.
Výše získaný keton (6,55 g, 33 mmol), toluensulfonová kyselina monohydrát (0,63 g, 3 mmol) a ethylenglykol (20 ml) v toluenu (100 ml) byl refluxován pod Dean-Stárkovým nástavcem přičemž voda byla azeotropicky odstraňována. Po 8 h byla směs ochlazena a promyta s hydrogenuhličitanem sodným, sušena nad síranem horečnatým a zkoncentrována za vzniku odpovídajícího ketalu ve formě trans izomeru (7,26 g surový).
Výše získaný trans-ketal byl nechán reagovat s 1N NaOH v methanolu při 50 °C přes noc. Methanol byl odpařen za sníženéhotlaku, okyselen s 2N HCI (ledová) a extrahován s ethyl-acetátem. Ethyl-acetát byl odpařen za vzniku 6,42 g cis-8-Oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové kyseliny s karbonylovou skupinou chráněnou jako ketal.
• 0 Ο · · · 0 · 0 ·
0000 000 0 • 00 0 · · · · · 0 0 0 00000 0 000 0 0 0 0 0 0 0
Výše uvedená cis-kyselina (6,42 g, 30 mmol), 5,6diamino-1,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dion, hydrochloridová sůl (10,34 g, 39 mmol), 5,6-Diamino-l,3-dipropyl-1Hpyrimidin-2,4-dion (7,51 g, 39 mmol) a diethylisopropylaramn (14 ml, 80 mmol) v methylenchloridu (200 ml) byly míchány při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla poté promyta s IN HC1, hydrogenuhličitanem sodným a solankou a byly sušeny nad síranem hořečnatým, zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl refluxován ve směsi IN NaOH/isopropanol přes noc. Směs byla ochlazena, okyselena se 3N HC1, extrahována s ethyl-acetátem a zkoncentrována. Zbytek byl poté nechán reagovat s 6N HCl/THF při 75 °C po dobu 3 h za vzniku cis 8-(8-oxobicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion jako surového produktu. Čištění pomocí sloupcové chromatografie poskytlo 4,5 g produktu (Výtěžek 40%).
Výše uvedený keton (40 mg, 0,11 mmol) byl rozpuštěn v THF (7 ml) . Byl přidán methylmagnesium-bromid (0,4 ml, IN v THF) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Reakce byla poté rozložena pomocí roztoku NH4C1. Sloupcová chromatografie poskytla 25 mg titulní sloučeniny (Výtěžek 60%). MS (M+l 375).
Příklad 49
Trans-3- [3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-propionová kyselina (Methoxymethyl)trifenylfosfonium-chlorid (296 mg 0,86 mmol) v toluenu byl ochlazen na ledové lázni. Pak byl stříkačkou přikapán kalium-bis(trimethylsilyl) amid (2,5 ml, O,5M v toluenu). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 1 h. Pak byl ke směsi přidán 8-(8-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (100 mg) a směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu a byla míchána pře • φ ···· • · · · ·*·· · · · · • · · · · · · * · · · · • ······ · ··· · · • · · · · ···· ·· ·· ·· ··· »· ···· noc. Toluen byl odpařen a zbytek byl nechán reagovat s IN HCl v THF při 70 °C po dobu 3 h. Produkt byl extrahována s ethylacetátem. Sloupcová chromatografie poskytla 94 mg 3-(2,6dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]oktan-8-karbaldehydu jako směsi cis a trans isomerů. Výtěžek (90%)
Výše získaný aldehyd (300 mg, 0,80 mmol) v THF (10 ml) byl nechán reagovat s methylesterem (trifenyl-15fosfanyliden)octové kyseliny (540 mg, 1,6 mmol) a směs byla refluxována 16 h. Rozpouištědlo bylo poté odpařeno. Čištění pomocí sloupcové chromatografie poskytlo 300 mg methylesteru
3-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-akrylové kyseliny ve formě směsi cis a trans isomeru (Výtěžek 70%).
Po hydrogenaci v methanolu s využitím 10% Pd/C při tlaku 40 psi vodíku po dobu 4 h byl získán methylester 3-[3-(2,6dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-propionové kyseliny.
Výše získaný methylester byl hydrolyzován v IN NaOH/methanol při 60 °C po dobu 30 minut. Preparátivní HPLC následovaná zpracováním poskytla 19 mg titulní sloučeniny ve formě trans isomeru. MS (M+l 417).
Příklad 43a Cis-3-[3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)propionová kyselina. Cis isomer (5 mg) získaný z výše uvedeného experimentu byla titulní sloučenina. MS (M+l 417) .
Příklad 50
Trans-3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin• · • 4
8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylová kyselina
3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]oktan-8-karbaldehyd (94 mg, 0,25 mmol) a 2methyl-2-buten (2,5 ml, 2,5 mmol) v terč.butanolu byla míchána v ledové lázni. Pak byly přikapány natriumdihydrogenfosfát monohydrát (348 mg, 2,5 mmol) a chlornan sodný (285 mg, 2,5 mmol) ve vodě. Směs byla postupně zahřáta na laboratorní teplotu a poté byla míchána přes noc. Ethylacetát byl použit pro extrakci produktu. Čištění na sloupcové chromatograf i i vede ke 2 0 mg titulní sloučeniny ve formě trans isomerů. MS (M+l 389)
Příklad 51
Mono-[3-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-1Hpurin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl] ester fosforečné kyseliny
Podle předpisu pro syntézu mono-[4-(2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]oktl-yl] esteru fosforečné kyseliny (v dosud nevyřízené přihlášce) byla připravena titulní sloučenina s využitím 8(8-hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu jako výchozího materiálu. Celkový výtěžek 70%. MS (M+l 441)
Příklad 52 terc.butyl ester {2-[3-(l,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylamino]ethyl}-karbamové kyseliny ; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou
Směs cis 8-(8-oxo-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-l,3-dipropyl3,7-dihydropurin-2,5-dion (50 mg, 0,12 mmol), terč.butylester (2-aminoethyl)-karbamové kyseliny (35 mg, 0,2 mmol) a φφ φφ ι· ·· • φ φ φ • φ φ · • Φ ·♦»· β φ • φ φ φ • φ · φφφ kyselina octová (2 kapky) ve směsi dichlormethan/MeOH byla míchána 30 min. Natrium kyanoborohydrid (0,5 ml, IN v THF) byl přidán do reakční směsi. Reakční směs byla míchána přes noc.
Směs byla promyta s roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a byla zkoncentrována ve vakuu. Po preparátivní HPLC bylo získáno 10 mg produktu jako TFA sůl. MS (M+l 503).
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem:
Příklad 52a: 1,3-Dipropyl-8-{8-[(thiofen-2-ylmethyl)-amino]bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-3,7-dihydropurin-2,6-dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. MS (M+l 456)
Příklad 52b: {2-[3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1] okt-8-ylamino]ethyl}-amid kyseliny 5-Dimethylamino-naftalen-l-sulfonové; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. MS (M+l 636)
Příklad 52c: 8-{8-[2-(lH-Indol-3-yl)-ethylamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion; sloučenina s trifluoroctovou kyselinou. MS (M+l 503)
Příklad 52d: 8-{8-[2-(5-Nitro-pyridin-2-ylamino)-ethylamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion. MS (M+l 525)
Příklad 52e: 1,3-Dipropyl-8-[8-(2-pyridin-2-ylethylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-3,7-dihydropurin-2,6dion. MS (M+l 465).
Příklad 52f: Trifluoroctová kyselina; 8-{8-[2-(2-methyl-5nitro-imidazol-l-yl)-ethylamino]bicyklo[3.2.1]okt-3-yl}1.3- dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion. MS (M+l 513).
Příklad 52g: (lH-Benzoimidazol-2-ylmethyl)-[3-(2,6-dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-849 • · · · • · * * • · · · • · ··· • · · ·· *· •e »·»· • « • · ·· • · · « · · ·· · * · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · • · ···· yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-yl]-ammonium; trifluoracetát. MS (M+l 490)
Příklad 53 (1H-Benzoimidazol-2-ylmethyl) - [3- (2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt8 ylmethyl) ammonium-trifluoracetát
Podle stejného postupu reduktivní aminace jako bylo popsáno v Příkladu 52. Titulní sloučeniny byla připravena s využitím 3-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karbaldehydu a C-(1HBenzoimidazol-2-yl)methylaminu jako výchozích materiálů. MS (M+l 514).
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem:
Příklad 53a: [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]-(3-imidazol-l-ylpropyl)ammonium-trifluoracetát. MS (M+l 482).
Příklad 53b: (2-terc.Butoxykarbonylamino-ethyl)-[3-(2,6dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tebrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]ammonium-trifluoracetát. MS (M+l 517) .
Příklad 53bc [3 -(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]-thiofen-2ylmethyl-ammonium-trifluoracetát. MS (M+l 470).
Příklad 53d: [2-(5-Dimethylamino-naftalen-l-sulfonylamino)ethyl] -[3-(2,6-dioxo-l,3-dipmpyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]ammonium-trifluoracetát.
MS (M+l 650).
0* 04 · · *3 · ·
0 0 0 0* • 0 000 00 0 • 0 0 0 0
0« «» «0
00
0 0 0 0 • 0 0 0 0 »
0 0 0 0 0 0 0 0
04« »0 0W«0 ·* 0·0»
Příklad 53e: [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]-[2-(lH-indol-3yl)-ethyl]ammonium-trifluoracetát. MS (M+l 517).
Příklad 53f: [3-{2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]-[2-(5-nitropyridin-2-ylamino)-ethyl]ammonium-trifluoracetát. MS (M+l 539) .
Příklad 53g: [3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]-(2-pyridin-2-ylethyl)ammonium-trifluoracetát MS (M+l 479).
Příklad 53h: [2-(lH-Benzoimidazol-2-yl)-ethyl]-[3 -(2,6-dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]okt-8-ylmethyl]ammonium-trifluoracetát MS (M+l 518) .
Příklad 53i: [2-(lH-Benzoimidazol-2-yl)-ethyl]-[3-(2,6-dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1] okt-8-yl]ammonium-trifluoracetát MS (M+l 504).
Příklad 54
8- (3-Oxo-4-aza-tricyklo [3.2.1. O2'6] okt-6-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
8- (5-Oxo-tricyklo [2.2.1.02'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (150 mg) byl rozpuštěn v HOAc (5 ml) a bylo přidáno H2NOSO3H (100 mg) a směs byla refluxována 5 h. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, rozložena s ledem, nasyceným roztokem NaHCO3, extrahována s ethylacetátem, promyta se solankou a sušena nad MgSO4. Po zkoncentrování byl surový produkt rekrystalizován ze směsi aceton/voda. Výtěžek (135 mg). Hmotnostní spektrum (ES+ 358) .
• » * «
9 9 9
999 9 9
9 9 ·♦ ···· • · • 999
9
9
9 9 • ·
Příklad 55
1,3-Dipropyl-7-pyrrolidin-l-ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6dion
Roztok 1,3-dipropyl-3,9-dihydropurin-2,6-dionu (446 mg, 1,89 mmol), 37% vodného formaldehydu (1,2 ekv., 2,26 mmol, 0,190 ml) a pyrrolidinu (1,2 ekv., 2,26 mmol, 161 mg) v EtOH (25 ml) byl zahříván k refluxu po dobu 36 h. Ochlazená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku tuhé látky, která byla sušena ve vakuu 24 h (598 mg, 99%) . XH NMR (300 MHz, CDC13) ; δ 0,94 (náhodný t, 6H) , 1,64 (m, 2H) , 1,75 (m, 4H) ,
1,78 (m, 2H, částečně překrytý), 2,69 (m, 2H, 4,00 (m, 4H) ,
5,30 (s, 2H) , 7,59 (s, 1H) ; MS: 320 (MH+) .
Příklad 56
8-(3-Hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl3,9-dihydropurin-2,6-dion
K roztoku l,3-dipropyl-7-pyrrolidin-l-ylmethyl-3,7dihydropurin-2,6-dionu (Příklad 48) (522 mg, 1,63 mmol) v THF (50 ml) při -78 °C bylo přidáno n-BuLi (1,55 M v hexanu, 1,2 ekv., 1,3 ml). Výsledná směs změnila barvu na oranžovočervenou a směs byla míchána při této teplotě 0,5 h. Roztok 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-onu (1,1 ekv., 222 mg, 1,79 mmol) v THF (4 ml) byl přidán jehlou během 20 minut. Směs byla míchána při -78 °C po dobu 2 h a byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu přes noc (12 h) . Reakční směs byla rozdělena mezi nasycený roztok NH4C1 (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml) a vodná fáze byla extrahována s EtOAc (20 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem NaCl (20 ml) , sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Vzniklý oranžový olej byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s využitím 5% MeOH •··· ·· ·· • · · · · · • 9 · · · * 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 v dichlormethanu jako eluentu za vzniku čirého oleje, který stáním ztuhnul (50 mg, 8%).
1H NMR (300 MHz, CDC13) ; δ 0,94 (náhodný t, 6H) , 1,66 (m,
2H), 1,77 (m, 2H), 1,83 (d, 2H, J = 14,6 Hz), 2,77 (dd, 2H, J = 4,0, 14,7 Hz), 3,97 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,30 (br s, 1H), 4,91 (d, 2H, J = 3,7 Hz), 6,59 (s, 2H) ; MS: 361 (MH+) .
Příklad 57
8-(8-0xa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
K ledem chlazené suspenzi (methoxymethyl)trifenylfosfonium chloridu (1,77 mmol, 0,61 g) v PhMe (6 ml) byl přidán roztok kalium-hexamethyldisilazidu (0,5 M, 3.48 ml). Vzniklá červeno-oranžová směs byla míchána za chlazení ledem po dobu 3 0 minut. K ledové směsi byl přidán 8-oxabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-onu (Mann, J. et al. , J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, 787) (1,61 mmol, 0,200 g) jako roztok v toluenu (6 ml). Reakční směs byla míchána přes noc přičemž teplota byla ponechána vystoupit na laboratorní teplotu a poté byla rozdělena mezi nasycený roztok NH4C1 a EtOAc. Vodná fáze byla extrahována s Et2O a spojené organické extrakty byly promyty s nasyceným roztokem NH4Cl, vodou a solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované flash sloupcovou chromatografií s elucí směsí Et2O/CH2Cl2 gradientem poskytla požadovanou sloučeninu (0,179 g, 73%) jako žlutou kapalinu. TLC (silikagel, 1:1 Et2O/hexan, I2 vizualizace) Rf (požadovaného produktu) = 0.59
K roztoku enu (1,18 mmol, teplotě přidána
3-methoxymethylen-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-60,18 g) v THF (1,2 ml) byla při laboratorní IN HCl (1,2 ml). Reakční směs byla míchána • · • · · · · « ···· ·· ···· · ♦ · · ······ · · · · · ·
přes noc při laboratorní teplotě, potom byla rozložena s 5% NaHCO3 a extrahována s Et2O. Spojené organické vrstvy byly promyty s 5% NaHCO3, solankou a sušeny (MgSO4) . Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo titulní sloučeninu (0,155 g, 95%) ve formě oleje. TLC (silikagel, 1:1 Et20/hexan, I2 vizualizace) Rf (požadovaný produkt) = 0,22
K roztoku 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-karbaldehydu (0,434 mmol, 0,060 g) v EtOH (2,2 ml) byl při laboratorní teplotě přidán IN NaOH (2,2 ml) následovaný přídavkem Ag20 (0,521 mmol, 0,121 g) . Reakce, která se lehce zahřála, byla rychle míchána 1 h. Směs byla zfiltrována na vrstvě celitu, baňka a filtrační koláč byl promyt se směsí 1:1 EtOH/H2O. Filtrát byl zkoncentrován kvůli odstranění většiny EtOH a vodný zbytek byl extrahován s Et2O. Tyto extrakty byly vyhozeny. Vodná fáze byla okyselena (pH 4) s konc. HCl a byla extrahována s etherem. Tyto extrakty byly promyty se solankou a sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytla požadovaný produkt (0,0386 g, 58%) ve formě oleje, který stáním ztuhnul. Pomocí NMR analýzy nebyl detekován endo izomer. ’Ή NMR (300 MHz, CDC13) : 1,67 (br dd, 2H, J = 5,88, 13,7 Hz), 1,92 (ddd, 2H, J = 3,62, 11,6, 13,7 Hz), 2,80 (tt, 1H, J= 5,88, 11,6
Hz), 4,78 (br s, 2H), 6,16 (s, 2H).
K roztoku 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-karboxylové kyseliny (0,25 mmol, 0,0386 g) , HATU (0,25 mmol, 0,0952 g) a 5,6-diamino-l,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dion hydrochloridu (Daly, J. W. et al. , J. Med. Chem., 1985, 18 (4), 487) (0,25 mmol, 0,0658 g) v DMF (2,5 ml) byl přidán i-Pr2NEt (0,75 mmol, 0,13 ml). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakce pak byla zkoncentrována na pumpě kvůli odstranění DMF. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt s IN HCl, 5% NaHCO3 a solankou a sušen (MgSO4) . Filtrace a odpaření následované flash sloupcovou chromatografií, eluce • · • · směsí THF/CH2Cl2 gradient, poskytla požadovaný produkt (0,067 g, 74%) ve formě oleje, který stáním ztuhnul. ’Ή NMR (300 MHz, CDC13) : 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,53-1,72 (m, 6H) , 1,95-2,03 (m, 2H) , 3,0 (br m, 1H) ,
3,82-3,91 (m, 4H), 4,79 (br s, 2H),6,18 (s, 2H).
Roztok (6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-amidu 8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3karboxylové kyseliny (0,185 mmol, 0,067 g) ve 20% NaOH (1,23 ml) a MeOH (6,2 ml) byl míchán za refluxu přes noc. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu o poté zkoncentrována kvůli odstranění MeOH. Vodný zbytek byl extrahován s Et2O a tyto extrakty byly vyhozeny. Vodná vrstva byla okyselena (pH 2-3) s konc. HCl a poté byla extrahována s EtOAc. Spojené organické extrakty byly promyty s vodou a solankou a byly sušeny (MgSO4) . Filtrace a odpaření následované flash sloupcovou ehromatografií, eluce s 1:1 EtOAc/CH2Cl2, poskytla požadovanou sloučeninu (0,037 g, 58%) jako béžovou tuhou látku. 1H NMR (300 MHz, CDC13) : 0,93-0,99 (m, 6H), 1,62-1,83 (m, 6H), 2,14-2,25 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H), 4,05-4,10 (m, 4H), 4,86 (br s, 2H), 6,25 (s, 2H).
Příklad 58
8-(8-Oxa-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
K roztoku 8-(8-Oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-l,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (Příklad 50) (0,029 mmol,
0,010 g) v MeOH (5 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (50% H2O) a vzniklá suspenze byla míchána vysokou rychlostí pod atmosférou vodíku (1 atm) po dobu 2 h. Směs byla zfiltrována přes celit a koláč byl promyt s methanolem. Filtrace a odpaření následované čištěním pomocí PLC, eluce směsí 1:1 EtOAc/CH2Cl2, poskytlo titulní sloučeninu (0,010 g, 100%). *Η
NMR (300 MHz, CDC13) : 0,93-0,99 (m, 6H) , 1,68-1,89 (m, 8H) ,
2,04-2,07 (m, 2H) , 2,16-2,25 (m, 2H) , 3,34-3,42 (m, 1 H) ,
4,05-4,12 (m, 4H), 4,50 (br s, 2H), 8,9 (br s, 1H).
Příklad 59
1,3-Dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurin-2,6dion.
Suspenze 1,3-dipropyl-3,9-dihydro-purin-2,6-dionu (1,0 g, 4,2 mmol) a PPTS (0,42 mmol, 106 mg) ve 3,4-dihydropyranu (15 ml) a CHC13 (5 ml) bia míchána při laboratorní teplotě 48
h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku světle žluté tuhé látky, která byla rozpuštěna v dichlormethanu, promyta s vodou (2 x 20 ml) , sušena (Na2SO4) , zfiltrována a zkoncentrována za vzniku bílé tuhé látky (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH+) .
Příklad 60
Dixnethylester 3- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2,1]oktan-6,7 dikarboxylové kyseliny
Roztok LDA byl připraven při -78 °C přidáním n-BuLi (1,8 M v hexanu, 1,7 ml) do roztoku i-Pr2NH (3,61 mmol, 0,506 ml) v THF (25 ml) . po přidání bylo LDA mícháno 45 min při -78 °C. Pak byl pomalu přidán roztok 1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran2-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (Příklad 52) (2,78 mmol,
0,89 g) v THF (35 ml). Směs byla míchána další hodinu při -78 °C a byl přidán roztok 8-oxabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-onu (Mann, J. et al., J. Chem. Soc. , Perkin Trans I 1992, 787) (2,78 mmol, 0,345 g) v THF (5 ml). Reakční směs byla míchána přes noc přičemž byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu. Pak byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a byla extrahována s EtOAc. Spojené organické vrstvy
9· · « ·· • · · · · • ·· · · ···· · · · • ······ · · · · · · • · · ·· · ··· ·· ·· ·· ··· ·· ···· byly promyty s nasyceným roztokem NH4C1, vodou a solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované flash sloupcovou chromatografií, eluce směsí EtOAc/CH2Cl2 gradient, poskytla požadovaný produkt (0,55 g, 45%). MS (ESP+, 60V) : 445,07 (M+H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
Roztok 8-(3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3,2.1]okt-6-en-3-yl)1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurin-2,6dionu (0,113 mmol, 0,050 g) a Et3N (1,13 mmol, 0,16 ml) v MeOH (3 ml) byl nasycen probubláváním oxidem uhelnatým ze zvláštní láhve po dobu 30 min. Pak byl přidán PdCl2 (0,023 mmol, 0, 0041 g) a CuCl2 (0339 mmol, 0,046 g) . Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě pod statickou atmosférou CO. Reakce byla rozložena přídavkem koncentrovaného NH4OH, byla naředěna s EtOAc a tuhá látka byla odstraněna filtrací přes vrstvu celitu. Dvoufázový systém byl separován a vodná vrstva byla extrahována s EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty s IN HCl, nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo požadovaný produkt (0,060 g, 94%). MS (ESP+, 60V) : 563,13 (M+H, 28%), 479,10 (100%).
K roztoku dimethylesteru 3-[2,6-dioxo-l,3-dipropyl-7(tetrahydropyran-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktan-6,7-dikarboxylové kyseliny (0,060 mmol, 0,030 g) v 1:1 THF/MeOH (6 ml) byla přidána IN HCl (3 kapky) . Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 dny a poté byla zkoncentrována dosucha. Zbytek byl čištěn pomocí PLC na 1 mm vrstvách, eluováno s 20% THF/CH2C12, za vzniku titulní sloučeniny (0,0162 g, 56%). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) : 11,53 (q) , 11,50 (q) , 21,72 (t) , 21,75 (t) , 41,74 (t) , 43,82 (t), 45,85 (t), 51,02 (d) , 52,64 (q) , 70,37 (s) , 77,12 (d), 107,53 (s), 149,12 (s), 151,17 (s), 156,32 (s), ♦ ·
159,98 (s), 173,36 (s).
Příklad 61
8-(3-Hydroxy-6,7-bis-hydroxymethyl-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-3 y1)-1,3 -dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
K roztoku dimethylesteru 3-[2,6-dioxo-l,3-dipropyl-7(tetrahydropyran-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-3hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktan-6,7-dikarboxylové kyseliny (Příklad 53) (0,060 mmol, 0,030 g) v THF (3 ml) byl přidán roztok LiBH4 (2M, 0,050 ml). Reakce byla míchána při laboratorní teplotě 3 dny. Poté byla reakce opatrně rozložena s IN HCl a extrahována s EtOAa. Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem NaHCO3 (lx) a solankou a byly sušeny (MgSO4) . Filtrace a odpaření poskytlo požadovaný produkt (0,028 g, 92%) ve formě oleje. MS (ESP+, 60V); 529,7 (M+Na, 20%), 507,32 (M+H, 43%), 423,20 (87%), 223,08 (100%).
K roztoku 8-(3-hydroxy-6,7-bis-hydroxymethyl-8-oxabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (0,059 mmol, 0,030 g) v 1:1 směsi THF/MeOH (6 ml) byla přidána IN HCl (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě a poté zkoncentrována do sucha. Zbytek byl čištěn pomocí HPLC na reverzní fázi za vzniku titulní sloučeniny (0,0024 g, 10%),
MS (ESP+, 60V): 423,15 (M+H, 100%); MS (ESP-, 60V): 421,01(MH, 100%)
Příklad 62
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo-[3.2.1]oktan-1-karboxylová kyselina
S využitím postupu popsaném v Příkladu 50, ethylester 4oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-l-karboxylové kyseliny (Kraus, W., et
• · al. Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, W. , et al. Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (6,17 mmol, 1,21 g) byl převeden na požadovaný produkt. Flash chromatografie, eluováno s 10% Et20/hexan, poskytla čistá produkt (0,96 g, 69%) jako kapalinu (směs E/Z izomerů) . 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 14,31
| (q), 19,15 | (t), 22,97 | (t), 23,61 (t), 23,91 | (t) , | 29,97 (t) , |
| 31,13 (t), | 32,04 (t), | 32,36 (t), 34,61 (t), | 34,85 | (d), 35,81 |
| (t), 43,18 | (t), 43,63 | (t), 50,47 (s), 50,77 | (s) , | 59,63 (q), |
| 59,69 (t), | 121,04 (s) | , 121,44 (s), 137,18 | (d) , | 138,16 (d), |
| 177,60 (s), | 177,63 (s) | • | ||
| S využitím | postupu popsaném v Příkladu 50 | , ethylester 4- |
methoxymethylen bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (3,84 mmol, 0,86 g) byl převeden na požadovaný produkt (0,81 g, 100%) . TLC (silikagel, 20% Et2O/hexan, 20% PMA/EtOH vizualizace) Rf (požadovaný produkt) = 0,29.
K ledem chlazenému roztoku ethylesteru 4-formylbicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (3,85 mmol, 0,81 g) bylo pomalu přidáno Jonesovo činidlo (2,7 M, 1,43 ml). Reakční směs byla míchána 20 min při chlazení ledem, poté byla reakce rozložena pomocí přídavku i-PrOH, naředěna s vodou a extrahována s etherem. Spojené organické vrtsvy byly promyty s vodou, solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo viskozní olejovitý produkt (0,76 g, 87%) jako směs axiální a ekvatoriální kyseliny 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 14,16 (q) , 19,86 (t) , 21,07 (t) , 25,98 (t) , 29,24 (t), 31,52 (t), 31,87 (t), 32,27 (t), 33,39 (t), 37,80 (d) , 38,07 (t) , 38,10 (d) , 42,06 (t) , 44,80 (d) , 45,78 (d) , 49,38 (s), 49,60 (s) , 60,31 (t) , 60,36 (t) , 177,08 (s) , 180,01 (s).
S využitím postupu popsaném v Příkladu 50, krok D, 1ethylester bicyklo [3.2.1]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny ····
4 4
4 4
(0,84 mmol, 0,19 g) byl nechán reagovat s 5,6-diamino-l,3dipropyl-lH-pyrimidin-2;4-dion hydrochloridem (0,84 mmol, 0,22 g) za vzniku požadovaného produktu (0,36 g, 100%) ve formě směsi axiálního a ekvatoriálního amidu. MS (BSP+, 60V): 456,95 (M+Na 45%), 435,00 (M+H, 8%), 325,12 (42%), 280,05 (100%).
S využitím postupu popsaném v Příkladu 50, ethylester 4(6-amino-2,4-dioxa-l,3-dipropyl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin5-ylkarbamoyl)-bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (0,84 mmol, 0,36 g) byl převeden na titulní sloučeninu. Flash chromgtografie eluována směsí 95:5:0.1 dichlormethan/THF/AcOH poskytla částečně separované axiální (první pík, 0,032 g) a ekvatoriální (druhý pík, 0,055 g) izomery. MS (ESP+, 60V) : (axiální isomer) 389,12 (M+H, 100%), 343,11 (15%); (ekvatoriální isomer) 389,12 (M+H, 100%), 347,05 (8%).
Příklad 63
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo-[3.2.1]okt-3-en-l-karboxylová kyselina
K roztoku ethylesteru 4-oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-1karboxylové kyseliny (Kraus, W., et al. Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826; Kraus, W., et al. Tetrahedron Lett. 1978, 445;
Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872) (0,51 mmol, 0,100 g) v THF (2,5 ml) byl při -78 °C přidán LiHMDS (1,0 M v THF, 0,56 ml). Po 1 h při -78 °C byl přidán roztok PhNTf2 (0,56 mmol, 0,200 g) v THF (1 ml) . Reakční směs byla míchána přes noc přičemž byla teplota nechána vystoupit na laboratorní teplotu. Reakce byla poté zkoncentrována do sucha a zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu s eluováním směsí EtOAc/CH2Cl2. Odpaření filtrátu poskytlo
4 ·· ·· 4 ·4· ·· ·· • * · · 4 4 · · · · ·
4 4 4 444 44 44 4
444444 4 444 · 4
4 44 4 444
44 44 444 ·· 4444 požadovaný produkt (0,15 g, 90%).
Roztok methylesteru 4-trifluormethanesulfonyloxybicyklo[3.2.1]okt-3-en-l-karboxylové kyseliny (0,46 mmol, 0,15 g), 5,6-diamino-l,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dion hydro-chloridu (0,55 mmol, 0,146 g) , i-Pr2NEt (0,92 mmol, 0,16 ml), Pd(OAc)2 (0,02 mmol, 0,0046 g) a Ph3P (0,035 mmol, 0,0092 g) v DMF (5 ml) byl probubláván 30 min ze zvláštní lahve až do nasycení. Reakce byla poté míchána 6 h při 100 °C pod statickou atmosférou CO. DMF bylo odstraněno na pumpě. Zbytek byl rozpuštěn v AcOEt, promyt IN HCl, nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou a byl sušen nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované flash chromatografgií, eluováno s 10% THF/dichlormethan, poskytlo požadovaný produkt (0,054 g, 27%) ve formě oleje. MS (ESP+, 60V): 455,16 (M+Na, 13%), 433,1 (M+H, 15%), 439,15 (27%), 182,93 (100%).
S využití procedury popsané v Příkladu 50, ethylester 4(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin5-ylkarbamoyl)-bicyklo[3.2.1]okt-3-en-1-karboxylové kyseliny (0,125 mmol, 0,054 g) byl převeden na titulní sloučeninu. Čistý materál (0.0031 g, 6,5%) byl získán HPLC na reverzní fázi. MS (ESP+, 60V): 387,06 (M+H, 100%).
Příklad 64
1,3-Dipropyl-7-(tetrahydro-pyran-2-yl)-3,7-dihydro-purin-2, 6dion
Suspenze 1,3-dipropyI-3,9-dihydropurin-2,6-dionu (1,0 g, 4,2 mmol) a PPTS (0,42 mmol, 106 mg) v 3,4-dihydropyranu (15 ml) a CHC13 (5 ml) byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku světle žluté tuhé látky, která byla rozpuštěna v dichlormethanu, promyta s vodou (2 x 20 ml) , sušena (Na2SO4) , zfiltrována a • · • · ··· ··· • · zkoncentrována ve vakuu za vzniku bílé tuhé látky (1,2 g, 89%). MS: 343 (MH+) .
Příklad 65
Bylo připraveno 106 xanthinóvých derivátů majících struktury naznačené na obrázku 1. U některých z těchto sloučenin byly určeny hodnoty K pro krysí a lidský adenosin Ai receptor a pro lidský adenosin A2a receptor s využitím následujícího protokolu pro testování konstanty vázání. Byl spočten poměr A2a/Ai.
Materiály
Adenosin deamináza a HEPES byly získány od firmy Sigma (St. Louis, MO) . Hamovo F-12 buněčné kultivační médium a sérum telecího plodu bylo získáno od firmy GIBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD) . Antibiotické G-418 Falcon 150-mM kultivační desky a Costar 12-ti jamkové kultivační desky byly získány od firmy Fisher (Pittsburgh, PA). [3H]CPX byl získán od firmy DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA).
Směs antibiotik Penicilin/streptomycin byla získána od firmy Mediatech (Washington, DC). Složení HEPES-pufrovaného Hankova roztoku bylo: 130 mM NaCl, 5,0 mM Cl, 1,5 mM CaCl2, 0,41 mM MgSO4, 0,49 mM Na2HPO4, 0,44 mM KH2PO4, 5,6 mM dextróza a 5 mM HEPES (pH 7,4).
Příprava membrány
Krysí Ai receptor: Membrány byly připraveny z krysího cerebrálního kortexu izolovaného z čerstvě zabitých krys. Tkáně byly homogenizovány v pufru A (10 mM EDTA, 10 mM NaHEPES, pH 7,4) doplněném s proteázovými inhibitory (10 gg/ml benzamidin, 100 μΜ PMSF a 2 μg/ml aprotininu, pepstatinu a leupeptinu) , a byly odstředěny při 20,000 x g po dobu 20 φφφφ • φ • · ·Φ φφ Φ· ·· ·»* pufru ΗΕ, inhibitory radioligandového vázacího preparátů, CHO-K1 buňky, minut. Pelety byly znovu suspendovány a promyty dvakrát s pufrem HE (10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH 7,4, plus proteázové inhibitory). Nakonec byly pelety suspendovány v doplněném s 10% (w/v) sacharózy a proteázovými a alikvótní podíly byly zmrazený při -80 °C.
Koncentrace proteinu byla měřena s využitím BCA soupravy pro stanovení proteinů (Pierce).
Lidský Αχ receptor: cDNA lidského Αχ adenosinového receptoru byla získána pomocí RT-PCR a byla sub-klonována do pcDNA3.1 (Invitrogen). Stabilní transfekce CHO-Kl buněk byla provedena s využitím LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) a kolonie byly vybrány v 1 mg/ml G418, a byly prověřeny s využitím stanovení. U membránových pěstované jako monovrstvy v kompletním médiu (F12+10%FCS+l mg/ml G418), byly promyty v PBS a sebrány v pufru A doplněném s proteázovými inhibitory. Buňky byly homogenizovány, odstředěny a promyty dvakrát s HE podle výše uvedeného popisu. Alikvoty výsledných pelet byly skladovány při -80 °C.
Stanovení radioligandového vázání
Membrány (50 μg membránového proteinu pro krysy AlARs a 25 gg CHO-Kl membránového proteinu pro lidský AlARs), radioligandy a různé koncentrace kompetitivních ligandů byly inkubovány v trojnásobném provedení v 0,1 ml pufru HE plus 2 jednotky/ml adenosin deaminázy po dobu 2,5 h při teplotě 21 °C. Radioligand [3H]DPCPX (112 Ci/mmol z NEN, finální koncentrace:lnM) byl použit pro kompetitivní vázací stanovení na AiARs. Nespecifické vázání bylo měřeno v přítomnosti 10 μΜ BG9719. Vázací stanovení bylo ukončeno filtrací přes Whatman GF/C filtr ze skleněných vláken s využitím buněčného harvesteru BRANDEL. Filtry byly třikrát promyty sse 3-4 ml ledem chlazeného 10 mM Tris-HCl, pH 7,4 a 5 mM MgCl2 při 4 • 0 · 0 · * ··* · · * • 0 0 0 0 · · * 000 · · 00 0 0 0 0 000 00 00 00 00« ·· ·♦*· °C. Filtrační papír byl převeden do vialky a bylo přidáno 3 ml scintilačního kokteilu ScintiVerselI (Fisher). Radioaktivita byl měřena pomocí Wallac β-counter.
Analýza vázacích dat
Určení K2: Kompetitivní vázací data byla fitována na model s jedním vazným místem s využitím Prizm GraphPad. ChengPrusoffova rovnice Κχ = IC50 (1+[T]/KD) byla použita pro výpočet Κχ hodnot z IC50 hodnot, kde Κχ je konstanta afinity pro kompetitivní ligand, [T] je koncentrace volného radioligandu a KD konstanta afinity pro radioligand.
procenta vázání: U jednomístného vázání byla data prezentována jako % celkového specifického vázání při 1 μΜ kompetitivní sloučeniny:%celková = 100* (specifické vázání s 1 μΜ kompetitivní sloučeniny/celkové specifické vázání). Výsledky
Všechny testované sloučeniny vykazovaly Κχ hopdnoty pro krysí Αχ v rozmezí od 0,47 do 1225 nM, pro lidský Αχ byly Κχ hodnoty mezi 12 až 1000 nM a pro lidský A2a byly Κχ honodty mezi 18 a 100,000 nM. Všechny tyto sloučeniny s výjimkou jediné měly poměr A2a/Ax nejméně 8, většinou vyšší než 50, značně velké množství vyšší než 100, a alespoň jedna vyšší než 200.
Příklad 66
Alternativní metodologie stanovení
Materiály
Viz příklad 65
Buněčná kultura
CHO buňky, stabilně exprimující rekombinantní lidskou AxAdoR (CHO:AxAdoR buňky) byly připraveny podle popisu (Kollias-Barker et al., J. Pharma. Exp. Ther. 281 (2), 761, re ·< ·4 44»« »♦ ·* «44* · · · «·«· « · « e 4 · 4*4 « · ·
4 444 44* 444 4 4 » 44 »44
4» 44 44 44« 44 4444
1997) a kultivovány jako u CHO:Wild buněk. CHO buňky byly kultivovány jako monovrtsvy na plastových miskách v Hamově F12 médiu doplněném s 10% sérem telecího plodu, 100 U penicilinu G a 100 μ9 streptomycinu ve vlhčené atmosféře 5% CO2/95% vzduch při 37 °C. Hustota [3H]CPX vázacích míst v CHO buňkách byla 26 + 2 (n=4) fmol/mg proteinu. Buňky byly subkultivovány dvakrát týdně po sebrání s 1 mM EDTA v HEPESpufrovaném Hankově roztoku bez Ca2+ a Mg2+ iontů. Pro experiment byly použity tři různé klony CHO:AiAdoR buněk a všechny výsledky byly potvrzeny s buňkami ze dvou nebo tří klonů. Hustota AjAdoRs u těchto buněk byla 4000-8000 fmol/mg proteinu, jak bylo určeno [3H]CPX specifickým vázáním.
Vázání radioligandu
CHO buňky, pěstované na 150 mm kultivačních miskách byly promyty s HEPES-pufrovaným Hankovým roztokem, potom odstraněny s buněčnou škrabkou a homogenizovány v ledem chlazeném 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Buněčné membrány byly centrifugovány do formy pelet z buněčného homogenizátu při 48,000 x g po dobu 15 minut. Membránové pelety byly promyty dvakrát opětovnou suspendací v čerstvém pufru a centrifugací. Finální pelety byly opětovně suspendovány v malém množství 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 a skladovány jako 1 ml alikvoty při -80 °C až do jejich použití při stanovení vázání.
K určení hustoty AxAdoRs v CHO buněčných membránách, 100 μΐ alikvotů membrán (5 μg proteinu) bylo inkubováno po dobu 2 h při 25 °C s 0,15-20 nM [3H] CPX a adenosin deaminázou (2 U/ml) ve 100 μΐ 50 mM Tris-HCi, pH 7,4. Inkubace byla ukončena naředěním se 4 ml ledem chlazeného 50 mM Tris-HCl pufru a membrány byly okamžitě sebrány na skleněném filtru (Schleicher and Schuell, Keene, NH) pomocí vakuové filtrace (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtry byly poté třikrát rychle • t e · • · · · • · ·*· *
9 · «· »· r· *··* »· ·* * · · · · · · • · · 9« · · · • · e · · · · • · * · w · ·· ··· »* 9999 promyty ledem chlazeným pufrem kvůli odstranění nevázaného radioligandu. Filtrační disky obsahující zachycené membrány s vázaným radioligandem byly umístěny do 4 ml Scintiverse BD (Fisher) a radioaktivita byla kvantifikována pomocí kapalného scintilačního počítače. K určení nespecifického vázání [3H]CPX, byly membrány inkubovány podle výše uvedeného popisu a k inkubačnímu pufru bylo přidáno 10 μΜ CPT. Nespecifické vázání bylo definováno jako [3H] CPX vázaného v přítomnosti 10 μΜ CPT. Specifické vázání radioligandu k AxAdoR bylo určeno odečtením nespecifického vázání od celkového vázání. Bylo shledáno, že nespecifické vázání lineárně roste se zvýšením [3H] CPX koncentrace. U každé testované koncentrace [3H] CPX byla provedena tři měření.
K určení afinity antagonistů AiAdoRs pro lidský rekombinantní AiAdoR exprimovaný v CHO buňkách, bylo měřeno vázání 2 nM [3H]CPX v přítomnosti zvyšujících se koncentrací antagonisty. Alikvoty CHO buněčných membrán (100 μΐ, 5 μg proteinu), [3H]CPX, antagonista (0,1 nM-100 μΜ) a adenosin deamináza (2 U/ml) byly inkubovány po dobu 3 h při 25 °C ve 200 μΐ 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,4). Stanovení bylo ukončeno podle výše uvedeného popisu.
Analýza dat
Parametry vázání (to jest: Bmax, KD, IC50, Ki a Hillův koeficient) byly určeny s využitím programu pro stanovení vázání radioligandu LIGAND 4.0 (Elsevier-Biosoft). Většina testovaných sloučenin vykazovala poměr A2a/Ai alespoň 20, značná část sloučenin vyšší než 50 a některé vyšší než 100.
Další provedení
Mělo by být zřejmé, že i když je vynález popsán pomocí zde uvedených detailních popisů, jsou tyto příklady zamýšleny jako ilustrující a nikoliv jako omezující pro rozssah • · • · vynálezu, který je definován rozsahem následujících nároků. Další aspekty, výhody a modifikace spadají do rámce následujících nároků.
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce *2 kde Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující:(a) vodík, (b) alkyl, alkenyl s alespoň 3 atomy uhlíku nebo alkynyl, mající alespoň 3 atomy uhlíku, kde alkyl, alkenyl nebo alkynyl je buď nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu a heterocyklylkarbonylaminoskupinu a (c) aryl a substituovaný aryl;R3 je bicyklická nebo tricyklická skupina vybraná ze skupiny obsahuj ící:XX • · •· ··· · · ···· kde bicyklická nebo tricyklická skupina může být nesubstituována nebo může být funkcionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:(a) alkyl, alkenyl a alkynyl, kde alkyl, alkenyl a alkynyl jsou buď nesubstituované nebo funkcionalizované s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminovou skupinu, aralkoxykarbonylovou skupinu, skupinu -R5, dialkylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, substituovanou arylsulfonylaminoalkylaminovou skupinu a substituovanou heterocyklylaminoalkylaminovou skupinu;(b) acylamiňoalkylaminovou Skupinu, alkenylaminoSkupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, alkoxykarbonylaminoacyloxy skupinu, alkoxykarbonylaminoalkylaminovou skupinu, alkylairtinoskupinu, aminoskupinu, aminoacyloxyskupinu, karbonylovou skupinu, skupinu -R5, skupinu R5-alkoxy? Rs-alkylaminoskvpinua dialkylaminoalkylaminovou skupinu, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylaminovou skupinu, hydroxyskupinu, fosfátovou skupinu, substituovanou arylsulfonylaminoalkylaminovou skupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu a substituovanou heterocyklylaminoalkylaminovou skupinu.R4 je vybrán ze skupiny obsahující -H, -Ci-4-alkyl, -Ci_4alkyl-CO2H a fenyl; a může být nesubstituován nebo může být functionalizován s jedním nebo více substituenty vabranými ze skupiny obsahující halogen, -OH, -OMe, -NH2, -N02 nebo benzyl, případně substituovaný s jednou až třemi skupinami vybranými ze skupiny obsahující halogen, -OH, -OMe, NH2 a N02;• · • · · ·R5 je vybrán ze skupiny obsahující -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHOR4, -CONHSO2R4, -CONHSO2NHR4, -C(OH)R4PO3H2, -nhcocf3, -nhconhso2r4, -nhpo3h2, -nhso2r4, -NHSO2NHCOR4, -OROSÍM, -OSO3H, -PO(OH)R4, -po3h2, -so3h, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4, -SO3NHCONHCO2R4 a:ií^ AIA' A>CF>Xi a X2 jsou vybrány nezávisle z kyslíku (Ó) a síry (Š).Z je vybrán ze skupiny obsahující jednoduchou vazbu, -o-, (CH2)i-3-, -O(CH2)i-2-z CH2OCH2-, -(CH2)i-2O-, -CH=CHCH2-,-CH=CH- a -CH2CH=CH-; aR6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, acyl, alkylsulfenyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, substituovaný alkyl a hětěíocyklyl, Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je ve formě vybrané ze skupiny obsahující achirální sloučeninu, racemát, pticky aktivní sloučeninu, čistý diastereomer, směs diastereomerů a farmaceuticky přijatelnou adični sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri a R2 jsou každý alkylová skupina.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri a R2 jsou každý npropylová skupina.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Z je jednoduchá vazba.• · ·
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je vybrán ze skupiny obsahující :a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovou skupinu, alkenyloxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyskupinu, karboxyalkenylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, aminoacyloxyskupinu, karboxyalkoxyskupinu, dialkylaminoalkenylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je:i a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkenylovou skupinu, karboxyalkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je substituován substituentem vybraným ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, dialkylaminoalkenylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8-(5hydroxy-tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3, 7dihydropurin-2,6-dion.• ·
- 9. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8—(5— hydroxymethyl-tricyklo[2.2.1. O2,6] hept-3-yl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8-[5-(3Dimethylaminopropyliden) - tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl] -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8—[5—(3— Dimethylaminopropyl) -tricyklo [2.2.1. O2'6] hept-3-yl] -1, 3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je vybrán ze skupiny a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, karbonylovou skupinu, alkylovou skupinu, skupinu R5, R5-alkylovou skupinu, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, alkoxykarbonylalkylamino skupinu, R5-alkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, alkenylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, beterocyklylalkylaminovou skupinu, acylaminoalkylaminovou skupinu, fosfátovou skupinu, heterocyklylaminoalkylaminovou skupinu a heterocyklylaminoalkylaminoalkylovou skupinu.
- 13. Sloučeninu podle nároku 1, kde R3 je a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty • · ··· · vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, -R5 skupinu, Rs-alkylovou skupinu a hydroxyalkylovou skupinu.
- 14 i Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 4-(2,6dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylová kyselina.
- 15. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je:a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, karbonylovou skupinu, -R5 skupinu a Rsalkylovou skupinu.
- 16. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8-(4hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion.
- 17. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8-(4-oxobicyklo[3.2.1]okt-6-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion.
- 18. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je:a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, • v ···· ·· ·· • « · 4 4··4 4444 4 4 44 4 4 4 4 · 44 4 4 >4444 ·44 44 ···· hydroxyskupinu, dialkylaminoalkylamino skupinu, skupinu -R5, a substituovanou heterocyklylaminoalkylaminoalkylovou skupinu.
- 19. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8—[8—(2— dimethylaminoethylamino)-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
- 20. Sloučenina podle nároku 1> kde sloučeninou je 8—(8 — hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-3-yl]-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion.
- 21. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je:a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, hydroxyskupinu a skupinu -R5.
- 22. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8—(3— hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
- 23. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 je vybrán ze skupiny obsahující:a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty • · ·· ·»4 ·444 44 4 •4 4444 vybranými ze skupiny obsahující hydroxyalkylovou skupinu, hydroxyskupinu a alkoxykarbonylovou skupinu.
- 24. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8-(8-oxabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6-dion.
- 25. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 je:a je funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující karbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylalkylovou skupinu a alkoxykarbonylalkylovou skupinu.
- 26. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučeninou je 8-(2-oxo-3aza-bicyklo[3.2.1]okt-8-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin2,6=dion.
- 27. Léčivý přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 společně s vhodným excipientem.
- 28 i Způsob léčení subjektů trpících podmínkami charakterizovanými zvýšenou koncentrací adenosinu a/nebo zvýšenou sensitivitou na adenosin, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1, antagonizující adenosin.• * • · <
- 29. Způsob léčení podle nároku 28, vyznačující se tím, že podmínky jsou vybrány ze skupiny obsahující srdeční poruchy a poruchy oběhového systému, degenerativní onemocnění centrálního nervového systému, respirační poruchy, nemoci s indikovanou diuretickou léčbou, Parkinsonovu nemoc, deprese, traumatická poškození mozku, poinfarktový neurologický deficit, respirační deprese, neonatální mozkové trauma, dysiexii, hyperaktivitu, cystickou fibrozu, cirrhotickou ascites, neonatální apnoe, ledvinové selhání, diabetes, astma a edematická onemocnění.
- 30. Způsob léčení podle nároku 28, vyznačující se tím, že podmínky jsou vybrány ze skupiny obsahující mestnave srdeční selhání a ledvinovou drsfunkci.
- 31. Způsob výroby 8-substituovaných xanthinů, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:a) získání N7,C8-dihyóroxanthinu,b) ochránění N7 polohy xanthinů,c) deprotonace C8 polohy pomocí silné báze za vzniku aniontu,d) zachycení aniontu s karboxylovou, karbonylovou, aldehydickou nebo ketonickou sloučeninou, ae) deprotekce chráněné N7 polohy za vzniku 8-substituovaného xanthinů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16528399P | 1999-11-12 | 1999-11-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021615A3 true CZ20021615A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=22598257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021615A CZ20021615A3 (cs) | 1999-11-12 | 2000-11-13 | Antagonisty adenosinového receptoru, způsoby jejich přípravy a způsoby jejich pouľití |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6605600B1 (cs) |
| EP (2) | EP1230241B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003513976A (cs) |
| KR (1) | KR100845488B1 (cs) |
| CN (1) | CN1187354C (cs) |
| AT (1) | ATE353328T1 (cs) |
| AU (1) | AU784528B2 (cs) |
| BG (1) | BG106693A (cs) |
| BR (1) | BR0015540A (cs) |
| CA (1) | CA2390590C (cs) |
| CY (1) | CY1106560T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021615A3 (cs) |
| DE (1) | DE60033310T2 (cs) |
| DK (1) | DK1230241T3 (cs) |
| EA (1) | EA010260B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200248A (cs) |
| ES (1) | ES2281367T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043267B (cs) |
| HK (1) | HK1049153B (cs) |
| HU (1) | HUP0203371A3 (cs) |
| IL (1) | IL149486A0 (cs) |
| IS (1) | IS6380A (cs) |
| MX (1) | MXPA02004795A (cs) |
| NO (1) | NO20022237L (cs) |
| NZ (2) | NZ519427A (cs) |
| PL (1) | PL198156B1 (cs) |
| PT (1) | PT1230241E (cs) |
| SK (1) | SK6622002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200301062T2 (cs) |
| UA (1) | UA77937C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001034604A2 (cs) |
| YU (1) | YU33702A (cs) |
| ZA (1) | ZA200203702B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| CZ20021615A3 (cs) * | 1999-11-12 | 2002-08-14 | Biogen, Inc. | Antagonisty adenosinového receptoru, způsoby jejich přípravy a způsoby jejich pouľití |
| ES2323357T3 (es) * | 1999-11-12 | 2009-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina. |
| BR0312137A (pt) * | 2002-06-12 | 2005-04-05 | Mcw Res Found Inc | Processo de tratamento de dano de reperfusão de isquemia usando antagonistas de receptor de adenosina |
| WO2004009594A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Aryx Therapeutics | Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| CA2522323C (en) * | 2003-04-14 | 2009-09-15 | Pfizer Products Inc. | 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands |
| BRPI0409699A (pt) | 2003-04-25 | 2006-04-18 | Novacardia Inc | métodos de indução do efeito diurético, de indução, manutenção ou restauração do efeito diurético de diurético não modificador de adenosina, de manutenção, restauração ou melhoria da função renal em paciente, de indução de diurese, de prevenção do inìcio de deficiência renal em paciente com sobrecarga de fluidos ou chf, de tratamento de paciente que sofre de chf e de melhoria dos resultados globais da saúde, composição farmacêutica e seus usos |
| US7247639B2 (en) * | 2003-06-06 | 2007-07-24 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| CA2644996A1 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Cv Therapeutics, Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| CN101420958A (zh) * | 2006-04-06 | 2009-04-29 | 挪瓦卡尔迪阿公司 | 共投与腺苷a1受体拮抗剂和抗惊厥药 |
| HRP20110917T1 (hr) | 2006-05-19 | 2012-03-31 | Abbott Laboratories | Derivati azabicikličkih alkana supstituirani fuzioniranim bicikloheterociklima aktivni u središnjem živčanom sustavu |
| EP2035009A1 (en) * | 2006-06-16 | 2009-03-18 | Novacardia, Inc. | Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra |
| WO2008121893A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| US20090228097A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device |
| CN114790164B (zh) | 2021-08-13 | 2022-12-27 | 苏州璞正医药有限公司 | 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155664A (en) * | 1959-11-13 | 1964-11-03 | Endo Lab | Derivatives of theophylline |
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5290782A (en) | 1989-09-01 | 1994-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| US5270316A (en) | 1989-10-20 | 1993-12-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Condensed purine derivatives |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| CA2061544A1 (en) | 1991-02-25 | 1992-08-26 | Fumio Suzuki | Xanthine compounds |
| EP0541120B1 (en) | 1991-11-08 | 1999-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for the treatment of dementia |
| EP0556778A3 (en) | 1992-02-17 | 1993-11-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthine derivatives |
| US5342841A (en) | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| TW252044B (cs) | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| WO1994016702A1 (en) | 1993-01-26 | 1994-08-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Remedy for irregular bowel movement |
| JP3729874B2 (ja) * | 1993-04-07 | 2005-12-21 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| US5395836A (en) | 1993-04-07 | 1995-03-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 8-tricycloalkyl xanthine derivatives |
| US5446046A (en) * | 1993-10-28 | 1995-08-29 | University Of Florida Research Foundation | A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics |
| WO1998057644A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments |
| WO1998057645A1 (fr) | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicament contre l'oedeme hepatique |
| DE19816857A1 (de) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0955301A3 (en) * | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
| ES2284256T3 (es) | 1998-07-02 | 2007-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicamentos para la diabetes. |
| CZ20021615A3 (cs) * | 1999-11-12 | 2002-08-14 | Biogen, Inc. | Antagonisty adenosinového receptoru, způsoby jejich přípravy a způsoby jejich pouľití |
| ES2323357T3 (es) * | 1999-11-12 | 2009-07-14 | Biogen Idec Ma Inc. | Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina. |
-
2000
- 2000-11-13 CZ CZ20021615A patent/CZ20021615A3/cs unknown
- 2000-11-13 HK HK02109300.4A patent/HK1049153B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 MX MXPA02004795A patent/MXPA02004795A/es active IP Right Grant
- 2000-11-13 CA CA2390590A patent/CA2390590C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 WO PCT/US2000/031100 patent/WO2001034604A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-13 US US09/711,554 patent/US6605600B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 YU YU33702A patent/YU33702A/sh unknown
- 2000-11-13 DK DK00983698T patent/DK1230241T3/da active
- 2000-11-13 ES ES00983698T patent/ES2281367T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 TR TR2003/01062T patent/TR200301062T2/xx unknown
- 2000-11-13 KR KR1020027006022A patent/KR100845488B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 PT PT00983698T patent/PT1230241E/pt unknown
- 2000-11-13 BR BR0015540-3A patent/BR0015540A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 EA EA200200562A patent/EA010260B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 EP EP00983698A patent/EP1230241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 HU HU0203371A patent/HUP0203371A3/hu unknown
- 2000-11-13 AT AT00983698T patent/ATE353328T1/de active
- 2000-11-13 DE DE60033310T patent/DE60033310T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 GE GEAP20006495A patent/GEP20043267B/en unknown
- 2000-11-13 NZ NZ519427A patent/NZ519427A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 CN CNB008161984A patent/CN1187354C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 EE EEP200200248A patent/EE200200248A/xx unknown
- 2000-11-13 JP JP2001536551A patent/JP2003513976A/ja active Pending
- 2000-11-13 SK SK662-2002A patent/SK6622002A3/sk unknown
- 2000-11-13 IL IL14948600A patent/IL149486A0/xx unknown
- 2000-11-13 PL PL356044A patent/PL198156B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 EP EP06026675A patent/EP1775297A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-13 AU AU20421/01A patent/AU784528B2/en not_active Ceased
- 2000-11-13 UA UA2002064854A patent/UA77937C2/uk unknown
-
2002
- 2002-05-09 ZA ZA200203702A patent/ZA200203702B/xx unknown
- 2002-05-10 NO NO20022237A patent/NO20022237L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-10 IS IS6380A patent/IS6380A/is unknown
- 2002-05-13 BG BG106693A patent/BG106693A/bg unknown
-
2003
- 2003-06-12 US US10/461,534 patent/US20030225038A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-01 NZ NZ527918A patent/NZ527918A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-13 US US11/128,550 patent/US20050222179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-05-04 CY CY20071100590T patent/CY1106560T1/el unknown
- 2007-07-27 US US11/829,269 patent/US20080004293A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080004293A1 (en) | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same | |
| CZ20021614A3 (cs) | Polycykloalkylpuriny jako antagonisty adenosinového receptoru | |
| JP2010053148A (ja) | Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとしての縮合プリン誘導体 | |
| AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
| AU2006200846A1 (en) | Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same | |
| HK1059927B (en) | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |