ES2323357T3 - Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina. - Google Patents

Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina. Download PDF

Info

Publication number
ES2323357T3
ES2323357T3 ES00978546T ES00978546T ES2323357T3 ES 2323357 T3 ES2323357 T3 ES 2323357T3 ES 00978546 T ES00978546 T ES 00978546T ES 00978546 T ES00978546 T ES 00978546T ES 2323357 T3 ES2323357 T3 ES 2323357T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dipropyl
bicyclo
purin
tetrahydro
dioxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00978546T
Other languages
English (en)
Inventor
William F. Kiesman
James E. Dowling
Carol L. Ensinger
Gnanasambandam Kumaravel
Russell C. Petter
Ko Chung. Lin
He Xi. Chang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen Inc
Biogen MA Inc
Original Assignee
Biogen Idec Inc
Biogen Idec MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Idec Inc, Biogen Idec MA Inc filed Critical Biogen Idec Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2323357T3 publication Critical patent/ES2323357T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Compuesto que comprende la fórmula ** ver fórmula** en la que R 1 y R 2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) hidrógeno; b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos o alquinilo de no menos de 3 carbonos; en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino y heterociclilcarbonilamino; y c) arilo o arilo sustituido; R 3 se selecciona del grupo que consiste en: ** ver fórmula** en el que R 3 está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R 5 - y R 5-alquenilo; ** ver fórmula** y en el que R3 está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R 5-alquilo, -R 5, R 5-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído, alcoxialquilo, R5-alcoxilo, fosfato, R5-alquilcarbamoílo y R5-alquil(alquil)carbamoílo; ** ver fórmula** y en el que R 3 está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R5-alquilo, -R5, R5-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo; ** ver fórmula** y en el que R3 está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R 5-alquilo, -R 5, R 5-alquenilo, R 5-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo; ** ver fórmula** y en el que R3 está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R 5-alcoxilo, R 5-alquenilo, alcoxicarbonilo y carbonilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquil C1-4-CO2H y fenilo, en el que los grupos alquilo C 1-4, alquil C 1-4-CO 2H y fenilo están o bien no sustituidos o bien funcionalizados con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe, -NH 2, NO 2, bencilo y bencilo funcionalizado con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe, -NH2 y -NO2; R5 se selecciona del grupo que consiste en -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -CONHO R 4, -CONHSO 2R 4, -CONHSO 2NHR 4, -C(OH)R 4PO 3H 2, -NHCOCF 3, NHCONHSO 2R 4, -NHPO 3H 2, -NHSO 2R 4, -NHSO 2NHCOR 4, -OPO 3H 2, -OSO 3H, -PO(OH)R 4, -PO 3H 2, -SO 3H, -SO 2NHR 4, -SO 3NHCOR 4, -SO 3NHCONH CO2R4 y los siguientes: ** ver fórmula** X1 y X2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y S; Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, -O-, -(CH 2) 1-3-, -O(CH 2) 1-2-, -CH 2OCH 2-, -(CH2)1-2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH- y -CH2CH=CH-; y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo.

Description

Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina.
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional estadounidense con número de serie 60/165.191, presentada el 12 de noviembre de 1999.
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a antagonistas de los receptores de adenosina y a métodos de producción y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades.
La adenosina es un mensajero intracelular y extracelular generado por todas las células en el organismo. También se genera extracelularmente mediante conversión enzimática. La adenosina se une a y activa siete receptores acoplados a proteínas G transmembrana, provocando una variedad de respuestas fisiológicas. La propia adenosina, las sustancias que imitan las acciones de la adenosina (agonistas) y las sustancias que antagonizan sus acciones tienen aplicaciones clínicas importantes. Los receptores de adenosina se dividen en cuatro subtipos conocidos (es decir, A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}). Estos subtipos provocan efectos únicos y algunas veces opuestos. La activación del receptor de adenosina A_{1}, por ejemplo, provoca un aumento en la resistencia vascular renal, mientras que la activación del receptor de adenosina A_{2a} provoca una disminución en la resistencia vascular renal.
En la mayoría de los sistemas de órganos, los periodos de estrés metabólico dan como resultado aumentos significativos en la concentración de adenosina en el tejido. El corazón, por ejemplo, produce y libera adenosina para mediar respuestas adaptativas al estrés, tales como reducciones en la frecuencia cardiaca y la vasodilatación coronaria. Asimismo, las concentraciones de adenosina en los riñones aumentan en respuesta a la hipoxia, al estrés metabólico y a muchas sustancias nefrotóxicas. Los riñones también producen adenosina de manera constitutiva. Los riñones ajustan la cantidad de adenosina producida constitutivamente con el fin de regular la filtración glomerular y la reabsorción de electrolitos. Con respecto al control de la filtración glomerular, la activación de los receptores A_{1} conduce a la constricción de las arteriolas aferentes, mientras que la activación de los receptores A_{2A} conduce a la dilatación de las arteriolas eferentes. La activación de los receptores A_{2a} también puede ejercer efectos vasodilatadores sobre las arteriolas aferentes. En términos generales, el efecto de activación de estos receptores glomerulares de adenosina es reducir la tasa de filtración glomerular. Además, los receptores de adenosina A_{l} están ubicados en el túbulo proximal y sitios tubulares distales. La activación de estos receptores estimula la reabsorción de sodio procedente de la luz tubular. Por consiguiente, bloquear los efectos de la adenosina sobre estos receptores producirá un aumento en la tasa de filtración glomerular y un aumento en la excreción de sodio.
Las publicaciones EP-A-0 415 456, EP-A-0 501 379, EP-A-0 541 120, EP-A-0 556 778, EP-A-0 560 354, WO 94/16702 A, DE 198 16 857 A, WO 98/57645 A, US-A-5 525 607, WO 98/57644 A, WO 94/03456 A, EP-A-0 619 316, US-A-5 290 782, J. MED. CHEM., Vol. 35, Nº 5, 1992, páginas 924-930 (XP002160035), PATENT ABSTRACTS OF JAPAN vol. 017. Nº 200, 20 de abril de 1993 (20-04-1993) y JP 04 346986A, DE 38 43 117 A, DE 40 19 892 A describen todas ellas compuestos que difieren de los compuestos de la presente invención en que los grupos bicíclicos, tricíclicos y pentacíclicos a los que se hace referencia en las definiciones de R_{3} son diferentes.
Sumario de la invención
La invención se basa en el descubrimiento de que los compuestos de fórmula I son, de manera inesperada, sumamente potentes e inhibidores selectivos de subtipos particulares de receptores de adenosina. Los antagonistas de adenosina pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de numerosas enfermedades, incluyendo trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, y muchas enfermedades para las que es adecuado el tratamiento con agentes diuréticos.
En una realización, la invención muestra un compuesto de fórmula I
1
En la fórmula I, R_{1} y R_{2} pueden ser independientemente
a)
hidrógeno;
b)
alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos o alquinilo de no menos de 3 carbonos (por ejemplo, en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar no sustituido o puede estar funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino y heterociclilcarbonilamino; o
c)
arilo o arilo sustituido;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en:
2
en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R_{5}- y R_{5}-alquenilo;
3
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído, alcoxialquilo, R_{5}-alcoxilo, fosfato, R_{5}-alquilcarbamoílo y R_{5}-alquil(alquil)carbamoílo;
4
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo;
5
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, R_{5}-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo;
6
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R_{5}-alcoxilo, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo y carbonilo;
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-CO_{2}H y fenilo; en el que los grupos alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-CO_{2}H y fenilo están o bien no sustituido o bien funcionalizados con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe, NH_{2,} NO_{2}, bencilo y bencilo funcionalizado con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2} y -NO_{2};
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}COOH, -(CF_{3})_{2}OH, -CONHNHSO_{2}CF_{3}, -CONHOR_{4}, -CONHSO_{2}R_{4}, -CONHSO_{2}NHR_{4}, -C(OH)R_{4}PO_{3}H_{2}, -NHCOCF_{3}, NHCONHSO_{2}R_{4}, -NHPO_{3}H_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -NHSO_{2}NHCOR_{4}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO(OH)R_{4}, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHR_{4}, -SO_{3}NHCOR_{4}, -SO_{3}
NHCONHCO_{2}R_{4} y los siguientes:
7
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y S;
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, -O-, (CH_{2})_{1-3}-, -O(CH_{2})_{1-2}-, -CH_{2}OCH_{2}-,
-(CH_{2})_{1-2}O-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CH- y -CH_{2}CH=CH-; y
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo.
R_{6} es preferiblemente hidrógeno. Sin embargo, cuando R_{6} es metilo u otro sustituyente distinto de hidrógeno, los compuestos pueden ser sumamente selectivos para la inhibición de los receptores de adenosina A_{2a}.
En ciertas realizaciones, R_{1} y R_{2} pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, uno o ambos pueden ser n-propilo).
R_{3} puede ser aralquilo sustituido con -OH, -OMe o -halógeno; -metilo; o 3-hidroxipropilo y Z puede ser un enlace sencillo.
En algunas realizaciones, R_{3} puede ser:
8
y puede estar no sustituido o puede estar funcionalizado con uno o más (es decir, 1, 2, 3 o más) sustituyentes tales como, hidroxilo, R_{5}- o R_{5}-alquenilo. Por tanto, el compuesto puede ser, por ejemplo, ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico; 8-(4-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona; o ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-2-carboxílico.
En otras realizaciones, R_{3} puede ser:
\vskip1.000000\baselineskip
9
y puede estar no sustituido o puede estar funcionalizado con uno o más sustituyentes tales como, hidroxilo, R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído, alcoxialquilo, R_{5}-alcoxilo, fosfato, R_{5}-alquilcarbamoílo y R_{5}-alquil(alquil)carbamoílo. Por tanto, el compuesto puede ser, por ejemplo, 8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona; ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico; 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído; éster metílico del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico; éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico; éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico; ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico; ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico; ácido 4-(4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-butírico; mono-(4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-il]éster del ácido fosfórico; ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-metil-amino}-acético; ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-amino}-acético; ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico; éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico; éster t-butílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico; o ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-2-metil-propiónico.
En otra realización, R_{3} puede ser:
10
y puede estar no sustituido o puede estar funcionalizado con uno o más sustituyentes tales como, R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo. Por tanto, el compuesto puede ser, por ejemplo, ácido 6-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-3-carboxílico; 8-(6-hidroximetil-cuban-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona; o ácido 3-[6-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-3-il]-acrílico.
Todavía en otra realización, R_{3} puede ser:
11
y puede estar no sustituido o puede estar funcionalizado con uno o más sustituyentes tales como, R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, R_{5}-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo. Por tanto, por ejemplo, el compuesto puede ser ácido [5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.2]non-1-iloxi]-acético; 8-(5-hidroxi-biciclo[3.2.2]non-1-il]-1,3-dipropil-3,7,dihidro-purin-2,6,diona; o ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.2]nonan-1-carboxílico.
Todavía en otra realización, R_{3} puede ser:
12
y puede estar no sustituido o puede estar funcionalizado con uno o más sustituyentes tales como hidroxilo, R_{5}-alcoxilo, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo y carbonilo. Por tanto, por ejemplo, el compuesto puede ser 8-(4-hidroxi-7-metil-2,6-dioxa-biciclo[3.3.1]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona; o ácido [1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-7-metil-2,6-dioxa-biciclo[3.3.1]non-4-iloxi]-acético.
El compuesto puede estar, por ejemplo, en una forma de un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastereómero puro, una mezcla de diastereómeros o una sal de adición farmacológicamente aceptable.
Los compuestos de esta invención también pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para intensificar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquéllas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico determinado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y/o alteran la tasa de excreción. Ejemplos de estas modificaciones incluyen, pero sin limitarse a, la esterificación con polietilenglicoles, la derivación con pivolatos o sustituyentes de ácido graso, la conversión a carbamatos, la hidroxilación de anillos aromáticos y la substitución de heteroátomos en los anillos aromáticos.
La invención también muestra una composición de medicamento que incluye cualquiera de los compuestos anteriores, solos o en combinación, junto con un excipiente adecuado. La invención también muestra el uso de un compuesto según la invención para la preparación de una composición farmacéutica para tratar a un sujeto que padece un estado caracterizado por una concentración elevada de adenosina y/o sensibilidad aumentada a la adenosina y/o un número elevado de receptores de adenosina o eficacia de acoplamiento. El tratamiento incluye la etapa de administrar al sujeto una cantidad de cualquiera de los compuestos anteriores para que sea eficaz como antagonista del receptor de adenosina. El estado puede ser, por ejemplo, un trastorno cardiaco y circulatorio, un trastorno degenerativo del sistema nervioso central, un trastorno respiratorio, una enfermedad para la cual está indicado un tratamiento con agentes diuréticos, hipertensión, enfermedad de Parkinson, depresión, lesión cerebral traumática, deficiencia neurológica tras accidente cerebrovascular, depresión respiratoria, traumatismo cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperactividad, fibrosis quística, ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, insuficiencia renal, diabetes, asma, un estado edematoso, insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción renal (por ejemplo, disfunción asociada con el uso de agentes diuréticos en la insuficiencia cardiaca congestiva o toxicidad renal debida al tratamiento con agentes quimioterápicos).
La invención también muestra un método de producción de xantinas 8-sustituidas. El método incluye las etapas de obtener una N7,C8-dihidroxantina (por ejemplo, el compuesto 10 de la figura 1), proteger la posición N7 de la xantina (por ejemplo, como un éter THP o BOM); desprotonar la posición C8 con una base fuerte (tal como diisopropilamida de litio o n-butil-litio) para generar un anión; atrapar el anión con un compuesto de carboxilo, carbonilo, aldehído o cetona; y desproteger la posición N7 protegida para obtener una xantina 8-sustituida.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo" es un grupo de hidrocarburo alifático saturado. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y puede tener, por ejemplo, desde 1 hasta 6 átomos de carbono en una cadena. Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero sin limitarse a, etilo y butilo. Ejemplos de grupos alquilo de cadena ramificada incluyen, pero sin limitarse a, isopropilo y t-butilo.
Un grupo "alquenilo" es un grupo carbonado alifático que tiene al menos un doble enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y puede tener, por ejemplo, desde 3 hasta 6 átomos de carbono en una cadena y 1 ó 2 dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitarse a, alilo e isoprenilo.
Un grupo "alquinilo" es un grupo carbonado alifático que tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y puede tener, por ejemplo, desde 3 hasta 6 carbonos en una cadena y de 1 a 2 triples enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a, propargilo y butinilo.
Un grupo "arilo" es un grupo fenilo o naftilo, o un derivativo de los mismos. Un grupo "arilo sustituido" es un grupo arilo que está sustituido con uno o más sustituyentes tales como, alquilo, alcoxilo, amino, nitro, carboxilo, carboalcoxilo, ciano, alquilamino, dialquilamino, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, mercaptilo, alquilmercaptilo, trihaloalquilo, carboxialquilo, sulfoxilo o carbamoílo.
Un grupo "aralquilo" es un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo.
Un grupo "cicloalquilo" es un anillo alifático de, por ejemplo, 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo y ciclohexilo.
Un grupo "acilo" es un grupo formilo o un grupo alquil-C(=O)- lineal o ramificado. Ejemplos de grupos acilo incluyen grupos alcanoílo (por ejemplo, que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono en el grupo alquilo). Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo. Los grupos acilo pueden estar sustituidos o no sustituidos.
Un grupo "carbamoílo" es un grupo que tiene la estructura H_{2}N-CO_{2}-. "Alquilcarbamoílo" y "dialquilcarbamoílo" se refieren a grupos carbamoílo en los que el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los hidrógenos, respectivamente. Por analogía, los grupos "arilcarbamoílo" y "arilalquilcarbamoílo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los hidrógenos y, en este último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo hidrógeno.
Un grupo "carboxilo" es un grupo -COOH.
Un grupo "alcoxilo" es un grupo alquil-O- en el que "alquilo" es tal como se describió anteriormente.
Un grupo "alcoxialquilo" es un grupo alquilo tal como se describió anteriormente, con un átomo de hidrógeno reemplazado por un grupo alcoxilo, tal como se describió anteriormente.
Un grupo "halógeno" o "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "heterociclilo" es una estructura de anillo de 5 a aproximadamente 10 miembros, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, N, O, S. Un grupo heterociclilo puede ser aromático o no-aromático, es decir, puede estar saturado, o puede estar parcial o completamente insaturado. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piridilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, piperidinilo, pirimidinilo, piperazinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tetrazolilo y benzimidazolilo.
Un grupo "heterociclilo sustituido" es un grupo heterociclilo en el que uno o más hidrógenos están reemplazados por sustituyentes tales como, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, carbalcoxilo, carbamoílo, ciano, halógeno, trihalometilo, hidroxilo, carbonilo, tiocarbonilo, hidroxialquilo o nitro.
Un "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo.
Un grupo "sulfamoílo" tiene la estructura -S(O)_{2}NH_{2}. "Alquilsulfamoílo" y "dialquilsulfamoílo" se refieren a grupos sulfamoílo en los que el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los hidrógenos, respectivamente. Por analogía, los grupos "arilsulfamoílo" y "arilalquilsulfamoílo" incluyen un grupo arilo en lugar de uno de los hidrógenos y, en este último caso, un grupo alquilo en lugar del segundo hidrógeno.
Un "antagonista" es una molécula que se une a un receptor sin activar al receptor. Compite con el ligando endógeno por este sitio de unión y, por tanto, reduce la capacidad del ligando endógeno para estimular al receptor.
En el contexto de la presente invención, un "antagonista selectivo" es un antagonista que se une a un subtipo específico de receptor de adenosina con mayor afinidad que a otros subtipos. Los antagonistas de la invención pueden, por ejemplo, tener alta afinidad por los receptores A_{1} o por los receptores A_{2a} y son selectivos, teniendo (a) afinidad de unión nanomolar por uno de estos dos subtipos y (b) al menos 10 veces, más preferiblemente 50 veces y lo más preferiblemente al menos 100 veces, mayor afinidad por un subtipo que por el otro.
La invención proporciona numerosas ventajas. Los compuestos se fabrican fácilmente a partir de materiales de partida disponibles fácilmente, en un número de etapas relativamente pequeño. Los compuestos tienen un número de regiones variables, lo que permite la optimización sistemática. Al igual que los antagonistas específicos, los compuestos tienen una amplia utilidad en medicina. Dado que los compuestos son sumamente potentes y antagonistas específicos, pueden (1) usarse en dosis bajas para minimizar la probabilidad de efectos secundarios e (2) incorporarse en numerosas formas farmacéuticas incluyendo, pero sin limitarse a, píldoras, comprimidos, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección, aportes complementarios dietéticos o preparaciones tópicas. Además de las aplicaciones médicas, el compuesto antagonista puede usarse en el tratamiento de ganado y mascotas.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque al poner en práctica o someter a prueba la presente invención pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, más adelante se describen los métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad. Además, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitativos. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a partir de las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una serie de ilustraciones de los compuestos de la invención.
La figura 2 es una representación esquemática de la síntesis de los compuestos de la invención.
La figura 3 es una representación esquemática de una ruta alternativa de síntesis de los compuestos de la invención.
La figura 4 es una representación esquemática de la transformación del compuesto (VII) en la olefina correspondiente (XII) mediante un alcohol (X).
La figura 5 es una representación esquemática de todavía otra ruta de síntesis de los compuestos de la invención.
La figura 6 es una representación esquemática de la síntesis del compuesto (XXI), que es el material de partida usado en la reacción mostrada en la figura 3.
La figura 7 es una representación esquemática de una ruta alternativa de síntesis del compuesto (XXI).
La figura 8 es una representación esquemática de la síntesis de diversos compuestos de la invención.
Descripción de las realizaciones preferidas
En general, la invención muestra antagonistas sumamente potentes y selectivos del receptor de adenosina A_{1}. También se dan a conocer los antagonistas selectivos del receptor de adenosina A_{2a}.
Síntesis de los compuestos antagonistas de adenosina
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante varios métodos conocidos. En la presente invención se describen dos métodos generales. Cada uno de ellos emplea un material de partida común, 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo (compuesto (VI)), tal como se muestra en los dos esquemas más adelante. Se pueden preparar 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilos mediante el tratamiento de la urea simétrica o no simétricamente sustituida correspondiente con ácido cianoacético, seguido por nitrosación y reducción (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can J. Chem. 46, 3413, 1968, incorporado al presente documento como referencia). Puede tenerse acceso a las xantinas no simétricamente sustituidas mediante el método de Mueller (J. Med. Chem. 36, 3341, 1993, incorporado en el presente documento como referencia). En este método, el 6-aminouracilo se monoalquila específicamente en N3 del uracilo en las condiciones de Vorbruggen. Alternativamente, la posición N1 o N3 no sustituida puede funcionalizarse (por ejemplo, alquilación) en la última fase de la síntesis.
En el primer método general, un 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo (compuesto (VI)) puede someterse en primer lugar a una reacción de cierre de anillo para producir un producto intermedio de xantina que está no sustituido en la posición 8. Este producto intermedio, a su vez, puede acoplarse con un compuesto precursor del resto Z-R_{3} para producir las xantinas 8-sustituidas deseadas. Haciendo referencia al esquema 1 más adelante, el material de partida 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo (es decir, el compuesto (VI)) reacciona en primer lugar con HC(OEt)_{3} para experimentar una reacción de cierre de anillo para producir un producto intermedio de xantina que está no sustituido en la posición 8 (es decir, el compuesto (A)). Este producto intermedio, tras protegerse mediante un grupo protector de amino (por ejemplo, con THP o BOM en la posición N7), se somete adicionalmente a una reacción de acoplamiento, en presencia de una base fuerte (por ejemplo, n-butil-litio (nBuLi) o diisopropilamida de litio (LDA)), con un compuesto precursor del resto Z-R_{3} (por ejemplo, un aldehído o una cetona) para producir un alcohol (es decir, el compuesto (C)). El grupo hidroxilo del alcohol puede hacerse reaccionar entonces para convertir el alcohol en una amina, un mercaptano, un éter, una lactona (por ejemplo, el compuesto (E)), u otro compuesto funcionalizado, mediante métodos bien conocidos para los expertos habituales en la técnica. Entonces puede eliminarse la protección de N7 para obtener un producto desprotegido (es decir, el compuesto (F)), que puede funcionalizase adicionalmente para proporcionar los compuestos de esta invención. Véanse, por ejemplo, los ejemplos 1-6, 51 y 52.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
13
En el segundo método general, los compuestos de la invención pueden prepararse haciendo reaccionar el material de partida, un 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo, con un compuesto precursor del resto Z-R_{3} (por ejemplo, aldehídos o ácidos carboxílicos o cloruros de ácido carboxílico) para formar un producto intermedio de uracilo 6-amida-sustituido, que a su vez, puede experimentar una reacción de cierre de anillo para proporcionar un compuesto de xantina deseado. Haciendo referencia al esquema 2 más adelante, el material de partida 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo (es decir, el compuesto (VI)) se acopla en primer lugar con un compuesto precursor di-carboxil/éster-sustituido del resto Z-R_{3}, HOOC-Z-R_{3}-COOR_{a} (es decir, el compuesto (G); R_{a} representa H, alquilo C_{1-5} o bencilo, el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}) para proporcionar un producto intermedio de uracilo 6-amida-sustituido (es decir, el compuesto (H)) mediante reacciones que conoce bien un experto habitual en la técnica (por ejemplo, empleando reactivos de acoplamiento tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HBTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU)). Ejemplos del compuesto (G) incluyen éster monometílico del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,5-dicarboxílico y éster monometílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico. Véanse, por ejemplo, los ejemplos 8 y 13. El producto intermedio de uracilo puede someterse entonces a una reacción de cierre de anillo en una condición básica (por ejemplo, empleando KOH y alcohol isopropílico) para proporcionar un compuesto de xantina (es decir, el compuesto (J)), que puede experimentar una funcionalización adicional para producir diversos compuestos de la invención.
\newpage
Esquema 2
14
Los aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos y cloruros de ácido carboxílico deseados están disponibles comercialmente (por ejemplo, de Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisc.) o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente mediante métodos sintéticos bien conocidos. Estos métodos sintéticos incluyen, pero sin limitarse a, oxidación, reducción, hidrólisis, alquilación y reacciones de homologación de Wittig. Para referencias con respecto a la preparación de ácidos bicicloalcano-carboxílicos de la invención (por ejemplo, el compuesto (III), que es un ejemplo del compuesto (G)), véase, por ejemplo, Aust. J Chem. 38, 1705, 1985; Aust J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964; J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981; y J. Org Chem. 60, 6873, 1995.
En un caso, cuando el compuesto (G) es ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico o sus ésteres correspondientes (en el que Z es un enlace sencillo y R_{3} es biciclo[2.2.2]octilo), existen varios métodos diferentes para su preparación. Haciendo referencia a la figura 2, el material de partida (es decir, el compuesto (I)) es un 1-COOR_{a}-4-COOR_{b}-ciclohexano, en el que cada uno de R_{a} y R_{b}, independientemente, representa H, alquilo C_{1-5} o bencilo, estando el anillo de fenilo sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}. Preferiblemente, R_{a} y R_{b} son idénticos y representan metilo o etilo. Se ilustran tres rutas sintéticas diferentes en la figura 2 para la transformación del compuesto (I) en el compuesto (III) (un ejemplo del compuesto (G)). La ruta (1) (es decir, las etapas (A) y (B)) implica transformar el compuesto (I) en su correspondiente compuesto (II) que contiene cloroetilo, que a su vez, experimenta una reacción de cierre de anillo para formar el ácido/éster de 1,4-biciclo[2.2.2]octano (III) correspondiente. Véanse los ejemplos 79 y 80. La ruta (2) también incluye el compuesto (II), que se transforma en el compuesto (III) a través de otro producto intermedio, el compuesto (XXV), el derivado que contiene yodoetilo del compuesto (I). Véanse los ejemplos 101 y 102. La ruta (3) (es decir, la etapa (TT)) incluye la transformación del compuesto (I) en el ácido/éster de 1,4-biciclo[2.2.2]octano (III) sin aislar los producto intermedios, es decir, el compuesto (II). Véase el ejemplo 110.
Para preparar el compuesto (II), se trata el compuesto (I) de material de partida con de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes de una base fuerte. Las bases fuertes que pueden emplearse en esta reacción incluyen diisopropilamida de litio (LDA) e isopropilciclohexilamida de litio, siendo LDA la base preferida. Los disolventes típicos para esta reacción incluyen tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano, dioxano y t-butil metil éter, siendo THF el disolvente preferido. Esta reacción debe realizarse en un intervalo de temperatura de aproximadamente -100ºC a aproximadamente -60ºC. La mezcla de reacción se trata entonces con de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes de bromocloroetano en presencia de al menos cuatro equivalentes de un reactivo tal como 1,1,3,3-tetrametilurea (TMU), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 15-corona-5 y 12-corona-4, prefiriéndose TMU. Esta reacción puede llevarse a cabo en disolventes tales como THF, dimetoxietano, dioxano o t-butil metil éter (siendo THF el disolvente preferido) y a temperatura que oscila desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 0ºC. La reacción de cierre de anillo puede realizarse tratando en primer lugar el compuesto (II) con aproximadamente cuatro equivalentes de hexilmetilfosforamida (HMPA), que entonces va seguido por tratamiento con una base fuerte tal como n-butil-litio y diisopropilamina (DIEA).
Volviendo a la ruta (2), el producto intermedio (II) que contiene cloroetilo puede tratarse con yoduro para formar el producto intermedio (XXV) que contiene yodoetilo deseado. Ejemplos de yoduro que pueden emplearse en esta reacción incluyen yoduro de sodio, yoduro de potasio, yoduro de litio o yoduro de tetrabutilamonio, siendo NaI el yoduro preferido. La reacción de cierre de anillo se lleva a cabo entonces en presencia de una base fuerte adecuada tal como LDA o isopropilciclohexilamida de litio (siendo LDA la base preferida) y reactivos tales como TMU o DMPU. Los disolventes típicos para su uso en esta reacción incluyen THF, dimetoxietano, dioxano o t-butil metil éter (siendo THF el preferido). Esta reacción debe llevarse a cabo a una temperatura que oscile desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 25ºC.
Haciendo referencia a la ruta (3) en la que el compuesto (I) de material de partida se convierte directamente en el compuesto (III), el compuesto (I) se trata en primer lugar con de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1,5 equivalentes de una base fuerte tal como LDA o isopropilciclohexilamida de litio (siendo LDA la base preferida) en un disolvente adecuado tal como THF, dimetoxietano, dioxano, t-butil metil éter (siendo THF el disolvente preferido). La temperatura de la reacción debe oscilar desde aproximadamente -100ºC hasta aproximadamente -60ºC. La mezcla de reacción resultante se trata entonces con menos de un equivalente de bromocloroetano en presencia de al menos cuatro equivalentes de HMPA a una temperatura que oscila desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción resultante se pone en contacto adicionalmente con de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5 equivalentes de una base fuerte tal como LDA o isopropilciclohexilamida de litio (siendo LDA la base preferida) y al menos cuatro equivalentes de HMPA en un disolvente adecuado tal como THF, dimetoxietano, dioxano o t-butil metil éter (siendo THF el disolvente preferido). Esta reacción debe llevarse a cabo a una temperatura que oscila desde aproximadamente -100ºC hasta aproximadamente -60ºC. Obsérvese que no es necesario ningún aislamiento de productos intermedios en la ruta (3).
Existen muchos métodos para funcionalizar adicionalmente el compuesto (J), que contiene un ácido carboxílico o éster unido al resto R_{3}. Por ejemplo, el compuesto (J) puede convertirse en el derivado de ácido acrílico correspondiente. Una forma es hidrolizar en primer lugar el grupo éster del compuesto (J) (siempre que R_{a} no sea H) para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente, reducir el ácido carboxílico al alcohol correspondiente, oxidar el alcohol al aldehído correspondiente y luego realizar una reacción de Wadsworth-Homer-Emmons o Witting para formar el derivado de ácido acrílico correspondiente. Véanse, por ejemplo, los ejemplos 5, 6, 15, 16 y 17. El compuesto (J) también puede transformarse directamente en su alcohol correspondiente (véase, por ejemplo, el ejemplo 4). Una variación diferente es transformar el compuesto (J) directamente en su aldehído correspondiente. Una variación adicional es transformar un compuesto (J) que contiene éster en su ácido carboxílico correspondiente y luego directamente en el aldehído. Alternativamente, puede funcionalizarse el compuesto precursor del resto Z-R_{3} antes del acoplamiento a la xantina 1,3-disustituida-8-no sustituida en el esquema 1 o el 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo en el esquema 2. Además, los compuestos de esta invención pueden prepararse sobre soporte sólido (por ejemplo, resina de Wang) Véase el ejemplo 36.
La figura 3 da a conocer un procedimiento alternativo para preparar el compuesto (XIV) que comienza con el compuesto (IV). El procedimiento ilustrado en la figura 2 emplea una química similar a la ilustrada en la figura 2, aunque se prepara en primer lugar la cadena lateral del ácido propiónico sobre el resto biciclo[2.2.2]octilo y luego se añade sobre el resto de uracilo 1,3-di-sustituido seguido por ciclación para proporcionar el compuesto (XIV) deseado. Con respecto al compuesto (XX), R_{3} y R_{4} deben ser químicamente diferentes en su reactividad (por ejemplo, metilo y bencilo).
La figura 4 da a conocer un procedimiento alternativo para la transformación del compuesto (VII) en el alcohol (X) correspondiente y la transformación posterior del alcohol (X) en la olefina (XII). Las etapas (F') a (H) son un cierre de anillo seguido por la saponificación del éster (VIII) para dar el ácido (IX) seguido por la reducción para dar el alcohol (X), véanse los ejemplos 84, 85 y 86. Alternativamente, el compuesto (VII) puede experimentar reducción (etapa (Y), véase el ejemplo 103) y reacciones de ciclación para producir el compuesto (X) (etapa (Z), véase, por ejemplo, el ejemplo 84a). Una forma alternativa adicional implica la saponificación y ciclación del compuesto (VII) para producir el compuesto (IX) (etapas (Y') y (Z')). Los expertos en la técnica conocen bien estas reacciones. Véanse, por ejemplo, los ejemplos 85a y 84a. Las etapas (I) a (DD) dan a conocer procedimientos alternativos para la transformación del alcohol (X) en la olefina (XII) correspondiente. Específicamente, las etapas (J), (AA) y (CC) (véanse los ejemplos 89, 104 y 105) son formas alternativas de transformación del aldehído de un carbono del compuesto (XI) en el resto que contiene ácido/éster acrílico mediante medios conocidos por los expertos en la técnica.
Haciendo referencia a la figura 5, los compuestos (XXIX) y (XXX) se han descrito anteriormente en la literatura (Grob, C. A., Rich, R. Hely. Chim. Acta. 1979, 62, 2802; Ahmed, S. A., Hickmott, P. W. J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 2180) (es decir, las etapas (EE) y (FF)). El compuesto (XXX) puede convertirse en el compuesto (XXXI) mediante métodos bien conocidos. Por ejemplo, el compuesto (XXX) puede reducirse directamente por medio de una reducción de Wolff-Kishner o de Clemmenson. Alternativamente, la funcionalidad cetona del compuesto (XXX) puede convertirse en primer lugar en un derivado ditiocetal, tal como un 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano o 1,3-dialquiltiocetal. Este producto intermedio podría desulfurizarse, a su vez, mediante Ni-Raney. Las manipulaciones de grupos funcionales de este tipo son comunes y conocidas para un experto habitual en la técnica. Las dos etapas siguientes, es decir, las etapas (GG) y (HH), representan ejemplos de acoplamiento de un 1,3-disustituido-5,6-diaminouracilo con un ácido carboxílico seguido por cierre de anillo mediado por base. En la etapa (II), el hidroxilo terciario se convierte en su bromuro, yoduro o trifluorometanosulfonato correspondiente mediante la exposición a PBr_{3}, TMSBr, TMSI, KI y H_{3}PO_{4}, o anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base no nucleofílica. El compuesto (XXXV) podría formarse entonces mediante el tratamiento de (XXXIV) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)_{2},
PdCl_{2}, Pd(O_{2}CCF_{3})_{2}, etc.) y un ligando de fosfina (PPh_{3}, P(o-tolil)_{3}, etc.) seguido por el tratamiento con una olefina (tal como acrilato de metilo, propiolato de metilo, etc.). La hidrogenación del compuesto (XXXV) seguida por la conversión del éster en el ácido correspondiente proporcionaría el compuesto (XIV). Alternativamente, el éster podría convertirse en primer lugar en el ácido y podría realizarse luego la hidrogenación también para generar (XIV).
La figura 6 da a conocer un procedimiento para preparar el ácido (compuesto (XXI)) que es el material de partida para la figura 3. En la etapa (LL), el tratamiento del compuesto (XXXI) con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base tal como piridina produce XXXVI (R_{g} = OTf). La siguiente etapa, es decir, la etapa (MM), implica tratar el compuesto (XXXVI) (R_{g} = OTf) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(O_{2}CCF_{3})_{2}, etc.) y un ligando de fosfina (PPh_{3}, P(o-tolil)_{3}, etc.), que va seguido después por la exposición a una olefina (acrilato de metilo, propiolato de metilo, etc.) para proporcionar el compuesto (XXXVII) (en el que M = -C\equivC- o -CH=CH-). En la etapa (NN), el compuesto (XXXVII) experimenta la hidrogenación con paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar el compuesto (XXI).
Volviendo a la figura 7, el compuesto (X) puede convertirse en el compuesto (XL) que contiene un grupo saliente (LG), tal como por ejemplo halógeno (Cl, Br o I), mesilato, nosilato, tosilato y trifluorometanosulfonato. El grupo saliente (LG) puede desplazarse entonces mediante un éster malónico, tal como por ejemplo malonato de dimetilo, en presencia de una base, tal como por ejemplo metóxido. El grupo saliente (LG) también podría desplazarse mediante ácido de Meldrum, en presencia de una base tal como metóxido. La conversión de los ésteres o el anhídrido cíclico, en el caso del ácido de Meldrum en los ácidos correspondientes, seguido por descarboxilación, proporciona el compuesto (XXXV).
La figura 8 da a conocer una visión general de los métodos sintéticos que pueden emplearse para producir diversos compuestos de la invención. En la etapa 1, el tratamiento del compuesto 7-1 (Z = Br, I u OTf y R = H, tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(O_{2}
CCF_{3})_{2}, etc.) y un ligando de fosfina (PPh_{3}, P(o-tolil)_{3}, etc.) va seguido por la exposición al compuesto 7-2 (X = Li, ZnCl, MgBr, SnBu_{3}, B(OH)_{2} y R' = CO_{2}H, CO_{2}Me, CO_{2}Et, C\equivCCO_{2}Me, C\equivCCO_{2}Et, CH=CHCO_{2}Me, CH=CHCO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et) para proporcionar el compuesto 7-3 (R = H, tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo y R' = CO_{2}H, CO_{2}Me, CO_{2}Et, C\equivCCO_{2}Me, C\equivCCO_{2}Et, CH=CHCO_{2}Me, CH=CHCO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et). Cuando R = tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo, el tratamiento con ácido (TFA, PPTS, HCl, etc.) proporciona el compuesto 7-3 en el que R = H. En la etapa 2, el tratamiento del compuesto 7-2 (Z = Br, I u OTf y R' = CO_{2}H, CO_{2}Me, CO_{2}Et, C\equivCCO_{2}Me, C\equivCCO_{2}Et, CH=CHCO_{2}Me, CH=CHCO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(O_{2}CCF_{3})_{2}, etc.) y un ligando de fosfina (PPh_{3}, P(o-tolil)_{3}, etc.) va seguido por exposición al compuesto 7-1 (X = Li, ZnCl, MgBr, SnBu_{3}, B(OH)_{2} y R = tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo) para proporcionar el compuesto 7-3 (R = tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo y R' = CO_{2}H, CO_{2}Me, CO_{2}Et, C\equivCCO_{2}Me, C\equivCCO_{2}Et, CH=CHCO_{2}Me, CH=CHCO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me, CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et). Cuando R = tetrahidropiran-2-il- o 1-pirolidinilmetilo el tratamiento con ácido (TEA, PPTS, HCl, etc.) proporciona el compuesto 7-3 en el que R = H. La etapa 3 da a conocer una reacción de acoplamiento mediada por HATU de un resto de diaminouracilo con ácido de biciclo[2.2.2]octano (que ya se describió anteriormente). En la etapa 4, el tratamiento del compuesto 7-4 (X = Cl, Br, I) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(O_{2}CCF_{3})_{2}, etc.) y un ligando de fosfina (PPh_{3}, P(o-tolil)_{3}, etc.) va seguido por la exposición a una olefina (acrilato de metilo, propiolato de metilo, alcohol alílico, etc.) para proporcionar el compuesto 7-5 (R' = C\equivCCO_{2}Me, C\equivCCO_{2}Et, CH=CHCO_{2}Me, CH=CHCO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}CHO, etc.). La etapa 5 da a conocer una ciclación estimulada por base del uracilo 7-5 en una xantina del tipo 7-3 (que ya se describió anteriormente). De manera similar, la ciclación estimulada por base del uracilo 7-4 en una xantina del tipo 7-6 en la etapa 6 se ha descrito anteriormente. En la etapa 7, el tratamiento del compuesto 7-6 (X = Cl, Br, I, OTf) con un catalizador derivado de una sal de paladio (Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(O_{2}CCF_{3})_{2}, etc.) y un ligando de fosfina (PPh_{3}, P(o-tolil)_{3}, etc.) va seguido por la exposición a una olefina (acrilato de metilo, propiolato de metilo, alcohol alílico, etc.) para proporcionar el compuesto 7-3 (R = H, (R' = C\equivCCO_{2}Me, C\equivCCO_{2}Et, CH=CHCO_{2}Me, CH=CHCO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}CHO, etc.). La etapa 8 da a conocer la oxidación del grupo aldehído terminal en el compuesto 7-3 (R = H, R' = CH_{2}CH_{2}CHO) que se lleva a cabo mediante medios convencionales (a. NaClO_{2}, NaH_{2}PO_{4}, 2-metil-2-buteno; b. NaIO_{4}; etc.)
Definiciones
Todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC).
CCF se refiere a cromatografía en capa fina.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta resolución.
HMPA se refiere a hexilmetilfosforamida.
THF se refiere a tetrahidrofurano.
THP se refiere a tetrahidropiranilo.
DMSO se refiere a dimetilsulfóxido.
DMF se refiere a dimetilformamida.
DDQ se refiere a 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona.
DBU se refiere a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
DBN se refiere a 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
DMAC se refiere a dimetilacetamida.
LDA se refiere a diisopropilamida de litio.
p-TSA se refiere a ácido p-toluenosulfónico monohidratado.
NBS se refiere a N-bromosuccinimida.
NCS se refiere a N-clorosuccinimida.
TEA se refiere a trietilamina.
BOC se refiere a carbamato de t-butilo o terc-butoxicarbonilo.
Base de Hunig se refiere a diisopropiletilamina, [(CH_{3})_{2}CH]_{2}-N-CH_{2}CH_{3}.
DMAP se refiere a dimetilaminopiridina, (CH_{3})_{2}N-piridin-1-ilo.
TFA se refiere a ácido trifluoracético, CF_{3}-COOH.
CDI se refiere a 1,1'-carbonildiimidazol.
DIBAL se refiere a hidruro de diisobutilo y aluminio.
THAM se refiere a tris(hidroximetil)aminometano.
TMS se refiere a trimetilsililo.
15-corona-5 se refiere a 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano.
12-corona-4 se refiere a 1,4,7,10-tetraoxaciclododecano.
DMPU se refiere a 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona.
TMU se refiere a 1,1,3,3-tetrametilurea.
Solución salina se refiere a una disolución saturada acuosa de cloruro de sodio.
Cromatografía (cromatografía en columna y ultrarrápida) se refiere a purificación/separación de los compuestos expresados como (soporte, eluyente). Debe entenderse que las fracciones apropiadas se reúnen y se concentran para proporcionar el/los compuesto(s) deseado(s).
IR se refiere a espectroscopía infrarroja.
FTIR se refiere a espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier.
ATR se refiere a reflectancia total atenuada.
UV se refiere a espectroscopía ultravioleta.
RMN se refiere a espectroscopía de resonancia magnética nuclear (protónica), los desplazamientos químicos se notifican en ppm (d) en campo bajo con respecto a tetrametilsilano.
psi se refiere a libras por pulgada cuadrada de presión.
[a]_{D}^{25} se refiere al ángulo de rotación de la luz polarizada en un plano (rotación óptica específica) a 25º con la línea D de sodio (589 A).
EM se refiere a espectrometría de masas expresada como m/e, m/z o masa/unidad de carga. [M+H]^{+} se refiere al ion positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. IE se refiere a impacto electrónico. IQ se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la química farmacéutica de fabricación desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad.
Sales aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de los siguientes ácidos: metanosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, fumárico, maleico, CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es de 0 a 4, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es tal como se definió anteriormente.
Cuando se utilizan pares de disolvente, las razones de los disolventes utilizados son en volumen/volumen (v/v).
Cuando se utiliza la solubilidad de un sólido en un disolvente, la razón del sólido con respecto al disolvente es peso/volumen (p/v).
R_{a} es H, alquilo C_{1-5}, bencilo en el que el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con de uno a tres de halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}.
R_{b} es H, alquilo C_{1-5}, bencilo en el que el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con de uno a tres de halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}. Cuando R_{a} y R_{b} están ambos presentes en la misma molécula, pueden ser iguales o diferentes.
R_{c} es H, alquilo C_{1-5}, bencilo en el que el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con de uno a tres de halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}. Cuando R_{a} y R_{c} están presentes en la misma molécula, pueden ser iguales o diferentes.
R_{d} es H, bencilo C_{1-5} en el que el anillo de fenilo está sustituido opcionalmente con de uno a tres de halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}. Cuando R_{c} y R_{d} están en la misma molécula tal como el compuesto (XX), tienen que ser diferentes. Cuando R_{a} y R_{d} están ambos presentes en la misma molécula, tienen que ser diferentes.
R_{e} es -H, alquilo C_{1}-C_{5}, bencilo en el que el anillo está sustituido opcionalmente con de uno a tres de halógeno, hidroxilo o alcoxilo C_{1-3}. Cuando R_{1} y R_{5} están presentes en la misma molécula, tienen que ser diferentes.
R_{f} es -(CH_{2})_{n}-CO-OR' y -CH=CH-CO-OR' en el que n es 0, 1, ó 2 y R' es H o alquilo C_{1-3}.
R_{g} es halógeno o triflato.
M es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-.
Tf se refiere a trifluorometilsulfonilo, -SO_{2}-CF_{3}.
LG se refiere a "grupo saliente" y es -O-SO_{2}-fenil-NO_{2}, -O-SO_{2}-CH_{3}, -O-SO_{2}-fenil-CH_{3} u -O-SO_{2}-CF_{3}.
Usos para los compuestos antagonistas de adenosina
La activación de los receptores de adenosina provoca muchas respuestas fisiológicas, incluyendo reducciones en el flujo sanguíneo renal, reducciones en la tasa de filtración glomerular y aumentos en la reabsorción de sodio en el riñón. La activación de los receptores de adenosina reduce la frecuencia cardiaca, reduce la velocidad de conducción y reduce la contractilidad. Éstos y los otros efectos de la activación de los receptores de adenosina en otros órganos, son procedimientos reguladores normales. Sin embargo, estos efectos se vuelven patológicos en muchos estados de enfermedad. Por tanto, los antagonistas de adenosina tienen una amplia aplicación tanto en la prevención como en el tratamiento de la enfermedad. Las enfermedades que pueden prevenirse y/o tratarse con los antagonistas del receptor de adenosina incluyen cualquier estado (a) marcado por la presencia de un nivel anómalo de adenosina y/o (b) que requiere para el tratamiento la inhibición o la estimulación de la producción y/o liberación de adenosina. Estos estados incluyen, pero sin limitarse a, insuficiencia cardiaca congestiva, reanimación cardiopulmonar, choque hemorrágico y otros trastornos cardiacos y circulatorios; trastornos degenerativos del sistema nervioso central; trastornos respiratorios (por ejemplo, asma bronquial, enfermedades alérgicas del pulmón); y muchas enfermedades para las que está indicado el tratamiento con agentes diuréticos (por ejemplo, fallo renal agudo y crónico, insuficiencia renal, hipertensión). Las enfermedades degenerativas tales como, enfermedad de Parkinson, depresión, lesión cerebral traumática, deficiencia neurológica tras accidente cerebrovascular, traumatismo cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperactividad y fibrosis quística, se han vinculado todas ellas a la actividad del receptor de adenosina. Otros estados en los que puede tener utilidad terapéutica el tratamiento con antagonistas del receptor de adenosina incluyen ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, insuficiencia renal asociada con terapia diurética tradicional, diabetes y asma.
Adicionalmente, los solicitantes han descubierto que la administración de antagonistas del receptor de adenosina A_{l} sumamente selectivos y potentes, por ejemplo, puede provocar una respuesta diurética cuando se administran solos y puede potenciar la respuesta diurética a los agentes diuréticos tradicionales. Además, la administración de antagonistas del receptor de adenosina con agentes diuréticos tradicionales atenúa la reducción de la tasa de filtración glomerular inducida por agentes diuréticos tradicionales. El tratamiento es aplicable, por ejemplo en estados edematosos, tales como insuficiencia cardiaca congestiva y ascitis.
Administración de compuestos antagonistas de adenosina
Los compuestos pueden administrarse a un animal (por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano, primate no humano, caballo, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, gato, ratón, rata, cobaya, conejo, hámster, jerbo, hurón, lagarto, reptil o ave). Los compuestos pueden administrarse de cualquier manera adecuada para la administración de compuestos farmacéuticos, incluyendo, pero sin limitarse a, píldoras, comprimidos, cápsulas, aerosoles, supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección o para uso como colirios y gotas óticas, aportes complementarios dietéticos y preparaciones tópicas. Los compuestos pueden administrarse mediante administración oral, intranasal, transdérmica, intradérmica, vaginal, intraaural, intraocular, bucal, rectal, transmucosa o mediante inhalación, implantación (por ejemplo, quirúrgicamente) o intravenosa.
Opcionalmente, los compuestos pueden administrarse conjuntamente con una composición farmacéutica modificadora sin adenosina (por ejemplo, en combinación con un agente diurético modificador sin adenosina, tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/US99/08879 presentada el 23 de abril de 1999, incorporada al presente documento como referencia en su totalidad).
La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1 8-(3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se disolvió 1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (3,0 g, 9,37 d mmol) en 100 ml de THF anhidro y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos, 4,70 ml), seguido por éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico (9,37 mmol, 1,5 ml) y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta TA y se agitó a TA durante la noche. Al día siguiente, la reacción se extinguió con NH_{4}Cl saturado acuoso. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 2:1) proporcionó 1,30 g del derivado alcohólico deseado.
Se disolvió este producto (290 mg, 0,592 mmol) en 3 ml de THF y se añadió una disolución acuosa de LiOH (2 M, 0,60 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Luego se extinguió con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró.
Se disolvió el ácido resultante en anhídrido acético (3 ml) y se sometió a reflujo durante 1 h. Luego se enfrió hasta TA y se concentró. Se disolvió el residuo resultante en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación mediante cromatografía (2:1 EtOAc/hex) proporcionó el compuesto del título. EM (ES^{+}) 361.
Ejemplo 2 8-(2-Oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se disolvió éster etílico del ácido 4-[2,6-dioxo-1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-4-hidroxi-ciclohexancarboxílico (Ejemplo 1) (270 mg, 0,551 mmol) en 4 ml de THF anhidro y se añadió LiBH_{4} (disolución 2,0 M en THF, 0,55 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Al día siguiente, se extinguió la reacción con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc. Se concentró la fase orgánica a presión reducida y se purificó el producto bruto resultante mediante cromatografía (Hex/EtOAc 1:1).
Se disolvió el diol puro (90 mg, 0,201 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió Et_{3}N (1,2 eq). A esto le siguió entonces la adición de MsCl (1,1 eq). Se agitó la reacción a TA durante 1 h .y luego se extinguió con NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró.
Se disolvió el residuo resultante en THF (2 ml) y HCl 1 N (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h y se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. La purificación mediante HPLC utilizando CH_{3}CN acuoso proporcionó el compuesto del título. EM (ES^{+}) 347.
\newpage
Ejemplo 3 Éster 1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il-metílico del ácido acético
Se convirtió éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexancarboxílico en el derivado de cetal correspondiente según un procedimiento establecido (Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición). Se disolvió este derivado de cetal (1,0 g, 4,67 mmol) en THF anhidro (15 ml). En un matraz por separado, se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,2 ml, 1,5 eq) en THF (30 ml) y se enfrió hasta -78ºC y se añadió nBuLi (2,80 ml, disolución 2,5 M en hexanos, 1,5 eq). Tras 15 min., se añadió la disolución de cetal y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 1 h. Se añadió cloroformiato de metilo (0,72 ml, 2 eq) y se calentó la mezcla de reacción hasta TA. Se extinguió la reacción con NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 2:1) proporcionó el producto intermedio diéster.
Se disolvió este diéster (8,0 g, 29,4 mmol) en Et_{2}O seco (500 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió en pequeñas porciones LiAlH_{4} (2,2 g, 2 eq) durante un periodo de 15 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 min. y luego se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. Luego se enfrió hasta 0ºC y se extinguió cuidadosamente con NaOH acuoso al 5% (10 ml). Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado proporcionando 3,30 g del producto intermedio diol.
Se disolvió este diol (1,60 g, 7,9 mmol) en piridina (10 ml) y se añadió TsCl (3,3 g, 2,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Luego se diluyó con EtOAc y se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró proporcionando el derivado de ditosilato.
Se disolvió este material en THF (60 ml) y HCl 1 N (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 1:1) proporcionó 2,0 g del derivado de ditosilato de 4,4-bis-hidroximetil-ciclohexanona.
Se disolvió 1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (5,30 g, 16,5 mmol) en THF anhidro (250 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos, 6,60 ml, 1 eq), seguido por el derivado de ditosilato de 4,4-bis-hidroximetil-ciclohexanona (7,7 g, 1 eq) y se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta TA y se agitó a TA durante la noche. Al día siguiente, se extinguió la reacción con NH_{4}Cl saturado acuoso. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 2:1) proporcionó 10,4 g del derivado de xantina ditosilato.
Se disolvió este producto intermedio (9,0 g) en THF seco (200 ml) y se añadió NaOH en polvo (9,0 g). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 h. Luego se enfrió hasta TA y se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 2:1) proporcionó 5,6 g del derivado de monotosilato.
Se disolvió este derivado de monotosilato (4,0 g, 6,5 mmol) en DMSO (70 ml). Se añadió NaOAc (9 g) y se agitó la mezcla de reacción a 70-80ºC durante 2 días. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 2:1) proporcionó 800 mg del compuesto del título. EM (ES^{+}) 419.
Ejemplo 4 8-(4-Hidroximetil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se preparó éster 1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetílico del ácido acético tal como se describió en el ejemplo 3. Se disolvió este derivado de acetato (120 mg, 0,287 mmol) en MeOH (5 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (200 mg, 5 eq) como una disolución en 5 ml de H_{2}O. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa utilizando CH_{3}CN acuoso proporcionando el compuesto del título. EM (ES^{+}) 377.
Ejemplo 5 Ácido 1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxabiciclo-[2.2.2]octan-4-carboxílico
Se preparó éster 1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetílico del ácido acético tal como se describió en el ejemplo 3. Se disolvió este derivado de acetato (400 mg) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3 ml de dihidropirano. Se añadió PPTS (10 mg) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3}, ácido cítrico acuoso al 5% y salmuera. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida.
\newpage
Se disolvió el residuo resultante en 10 ml de MeOH y se añadió K_{2}CO_{3} (450 mg) como una disolución en 10 ml de H_{2}O. Se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 18 h. Luego se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró proporcionando el derivado alcohólico, 8-(4-hidroximetil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
Se disolvió este material (320 mg, 0,7 mmol) en 8 ml de DMF. Se añadió PDC (1,0 g, 4 eq) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con 3 ml de ácido cítrico acuoso al 10% y 20 ml de H_{2}O y se extrajo rápidamente con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en 10 ml de H_{2}O y 20 ml de CH_{3}CN junto con 1 ml de TFA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el residuo resultante mediante HPLC preparativa utilizando CH_{3}CN acuoso proporcionando el compuesto del título. EM (ES^{+}) 391.
Ejemplo 6 Ácido 3-[1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo-[2.2.2]oct-4-il]acrílico
Se sintetizó 8-(4-hidroximetil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona según el procedimiento explicado en el ejemplo 4. Se disolvió este derivado alcohólico (140 mg, 0,3 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} junto con el reactivo Dess-Martin (Lancaster, 155 mg, 1,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con sulfito de sodio acuoso (1 M) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró a presión reducida proporcionando el producto intermedio de aldehído.
Se disolvió inmediatamente este material en 4 ml de THF anhidro. En un matraz por separado, se disolvió fosfonoacetato de trimetilo (60 \mul, 1,2 eq) en 3 ml de THF anhidro y se enfrió hasta 0ºC y se añadió KHDMS (0,5 M en PhMe, 730 \mul). Se agitó esta mezcla a 0ºC durante 10 min. y luego se añadió a la disolución del aldehído. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h y luego se extinguió con NH_{4}Cl saturado acuoso y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró.
Se disolvió el residuo resultante en 4 ml de THF y 4 ml de H_{2}O que contenía LiOH (4 eq) y se agitó a TA durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con ácido cítrico acuoso y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa utilizando CH_{3}CN acuoso proporcionó el compuesto del título. EM (ES^{+}) 417.
Ejemplo 7 Ácido 3-[1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo-[2.2.2]oct-4-il]propiónico
Se disolvió ácido 3-[1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il]-acrílico en 50 ml de MeOH. Se añadió Pd al 10% sobre C (10 mg) y se hidrogenó la mezcla de reacción a TA a 55 psi de H_{2} durante 30 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando el compuesto del título. EM (ES^{+}) 419.
Ejemplo 8 Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico
A una disolución de éster monometílico del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,5-dicarboxílico (Della, E. W.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem. 1985, 38, 1705; 10 Della, E. W.; Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem. 1986, 39, 2061); (5,94 mmol, 1,26 g), HATU (5,94 mmol, 2,26 g) y clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (Daly, J. W. et al., J. Med Chem., 1985, 28 (4), 487) (5,94 mmol, 1,56 g) en DMF 15 (25 ml) se le añadió iPr_{2}NEt (17,82 mmol, 3,1 ml). Se agitó la reacción durante la noche a TA. Se concentró en la bomba para eliminar la DMF. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} al 5% y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y evaporación seguidas por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con EtOAc/hexanos 3:1 proporcionaron el producto (0,7 g, 28%) como un aceite. EM (ES^{+}) 443,1 (M+Na, 100%), 421,4 (M+H, 10%).
Se agitó una disolución de éster etílico del ácido 5-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (0,238 mmol, 0,10 g) en NaOH al 20% (2,0 ml) y MeOH (10,0 ml) y se sometió a reflujo durante 5 h. Se enfrió la reacción hasta TA y luego se concentró para eliminar el MeOH. Se acidificó el producto acuoso (pH 2-3) con HCl concentrado y luego se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados de EtOAc con H_{2}O y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación seguidas por HPLC en fase inversa proporcionaron el producto (0,039 g, 42%) como un sólido. EM (ES^{+}) 389,12 (M+H, 100%).
Ejemplo 9 8-(4-Hidroxi-2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.0^{3,7}]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se preparó una disolución de LDA a -78ºC mediante la adición de n-BuLi (1,8 M en hexanos, 1,7 ml) a una disolución de iPr_{2}NH (3,61 mmol, 0,506 ml) en THF (25 ml). Tras la adición, se envejeció el LDA a -78ºC durante 45 min. A esto se añadió lentamente a -78ºC una disolución de 1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidropurin-2,6-diona (Ejemplo 52) (2,78 mmol, 0,89 g) en THF (35 ml). Tras agitar 1 h más a -78ºC, se añadió una disolución de 8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-ona (Mann, J. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1992, 787) (2,78 mmol, 0,345 g) en THF (5 ml). Se agitó la reacción durante la noche con calentamiento hasta TA. Se extinguió mediante la adición de NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NH_{4}Cl saturado, H_{2}O y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación seguidas por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con un gradiente EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, proporcionó el producto acoplado (0,55 g, 45%). EM (ESP+, 60V): 445,07 (M+H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
A una disolución de 8-(3-hidroxi-8-oxa-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-3,7-dihidropurin-2,6-diona (preparada tal como se describió anteriormente) (0,225 mmol, 0,10 g) en iPrOH (2 ml) y H_{2}O (1 ml) se le añadió MMPP (80%, 0,45 mmol, 0,223 g) en una porción. Tras 5 d a TA, se extinguió la reacción mediante la adición de Na_{2}S_{2}O_{3} saturado acuoso y se concentró para eliminar el iPrOH. Se dividió el residuo acuoso entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. Se lavaron los extractos orgánicos con H_{2}O y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0,093 g, 90%) como una espuma.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 11,50, 11,63, 21,55, 21,61, 21,72, 23,00, 25,01, 32,17, 37,96, 40,42, 43,52, 45,19, 54,46, 54,62, 70,46, 70,79, 71,51, 71,64, 86,09, 107,18, 147,34, 151,21, 155,19, 157,82.
A una disolución de 8-(4-hidroxi-2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.0^{3,7}]non-1-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (0,065 mmol, 0,030 g) en THF/MeOH 1:1 (6 ml) se le añadió HCl 1 N (3 gotas). Se agitó la reacción a temperatura ambiente 4 h y luego se concentró a sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa, proporcionando el producto (0,0094 g, 38%). ^{1}H RMN (400 MHz, d6-DMSO): 0,80-0,89 (m, 6H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,9-2,09 (m, 2H), 2,2-2,25 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,89-3,91 (m, 2H), 3,99 (s, 1H), 4,21 (s a, 1H), 4,51 (s a, 1H), 4,80 (m, 1H).
Ejemplo 10 8-(5-Hidroximetil-biciclo[3.2.1]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una disolución de éster metílico del ácido 5-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (preparado tal como se describió para el ejemplo 8) (0,714 mmol, 0,30 g) se le añadió LiBH_{4} (2 M en THF, 0,54 ml). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente y luego a reflujo durante 90 min. Se extinguió la reacción a temperatura ambiente mediante la adición de HCl 1 N, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0,20 g, 71%) como un aceite: EM (ES^{-}) 415,15 (M+Na, 100%), 393,5 (M+H, 48%).
Se agitó una disolución de (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-amida del ácido 5-hidroximetil-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (0,51 mmol, 0,20 g) en NaOH al 20% (2,0 ml) y MeOH (10,0 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y luego se concentró para eliminar el MeOH. Se acidificó el producto acuoso (pH 2-3) con HCl concentrado y luego se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos combinados de EtOAc con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación seguidas por cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 3:2 proporcionaron el compuesto del título (0,077 g, 40%) como un aceite. ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): 11,53 (q), 11,74 (q), 20,26 (t), 21,71 (t), 31,62 (t), 34,15 (t), 37,29 (t), 43,49 (s), 45,54 (t), 45,67 (t), 46,14 (t), 46,90 (t), 70,51 (t), 71,11 (s), 107,03 (s), 149,25 (s), 151,54 (s), 155,88 (s), 162,58 (s).
Ejemplo 11 Ácido [1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2,6-dioxa-triciclo-[3.3.1.0^{3,7}]non-4-iloxi]-acético
A una disolución de 8-(4-hidroxi-2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.0^{3,7}]non-1-il)-1,3-dipropil-7-(tetrahidro-piran-2-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 9) (0,065 mmol, 0,030 g) en THF (2 ml) se le añadió NaH (dispersión del 60%, 0,068 mmol, 0,0027 g) en una porción. Se agitó la reacción a temperatura ambiente 1 h y luego se añadió bromoacetato de t-butilo (0,068 mmol, 10 \mul). Tras 3 d, se extinguió la reacción con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc (3X). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0,059 g) contaminado con bromoacetato de t-butilo. EM (ES^{+}) 575,15 (M+H).
Una disolución de éster terc-butílico del ácido {1-[2,6-dioxo-1,3-dipropil-7-(tetrahidropiran-2-il)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.0^{3,7}]non-4-iloxi}-acético (0,10 mmol, 0,059 g) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se trató con TFA (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró La reacción hasta sequedad y se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa proporcionando el producto (0,0036 g, 8%). EM (ES^{+}) 435,13 (M+H).
Ejemplo 12 Ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]oct-1-il]acrílico
A una disolución de ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (Ejemplo 8) (1,29 mmol, 0,50 g), HATU (1,29 mmol, 0,49 g) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,29 mmol, 0,126 g) en DMF (12 ml) se le añadió iPr_{2}NEt (3,86 mmol, 0,67 ml). Se agitó la reacción durante la noche a TA. Se concentró en la bomba para eliminar la DMF. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0,791 g) contaminado con DMF. EM (ES^{+}) 432,13 (M+H).
A una disolución de metoxi-metil-amida del ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (0,232 mmol, 0,100 g) en THF (3 ml) a -78ºC se le añadió una disolución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 0,52 ml). Tras la adición, se agitó la reacción a -78ºC durante 30 min., luego a 0ºC durante 30 min. Se extinguió cuidadosamente la reacción mediante la adición secuencial de H_{2}O (20 \mul), NaOH al 20% (20 \mul) y H_{2}O (40 \mul). Se agitó rápidamente la suspensión durante la noche, luego se filtró a través de Celite, enjuagando el matraz y la torta generosamente con THF. La evaporación seguida por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con THF al 5%/CH_{2}Cl_{2} proporcionaron el producto (0,048 g, 56%) como un aceite. EM (ES^{+}): 373,17 (M+H).
A una disolución de fosfonoacetato de trimetilo (0,310 mmol, 0,056 g) en THF (4 ml) a 0ºC se le añadió una disolución de KHMDS (0,5 M en PhMe, 0,6 ml). Tras agitar 45 min., se añadió lentamente una disolución de 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]octan-1-carbaldehído (0,129 mmol, 0,048 g) en THF (2 ml). Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente, la reacción se extinguió con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación proporcionaron el producto (0,119 g) contaminado con fosfonoacetato de trimetilo en exceso. EM (ES^{+}) 429,16 (M+H).
Una disolución de éster metílico del ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]oct-1-il]-acrílico (0,129 mmol, 0,055 g) en THF (4 ml) se trató a temperatura ambiente con LiOH 1 N (1,1 ml). Se calentó la reacción durante la noche a reflujo. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O, se acidificó con HCl concentrado (pH 2-3) y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación seguidas por HPLC en fase inversa proporcionaron el producto puro (0,010 g, 19%). EM (ES^{+}) 397,24 (M+H-OH, 100%); EM (ES^{-}) 413,01 (M-H, 100%).
Ejemplo 13 Ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico
A una mezcla con agitación de 2,00 g (8,84 mmol) de éster monoetílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico, 2,60 g (9,89 mmol) de clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona, 5,32 ml (38,1 mmol) de NEt_{3} y 30 ml de acetonitrilo anhidro se le añadieron 3,76 g (9,89 mmol) de HATU. Se agitó la disolución de reacción a ta durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se combinó con 40 ml de EtOAc y 40 ml de ácido cítrico al 10%. Se separó la fase acuosa y se lavó dos veces con porciones de 40 ml de EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con porciones de 20 ml de NaHCO_{3} saturado y salmuera y se concentraron a vacío. Se combinó el sólido resultante, en un matraz de fondo redondo de 200 ml equipado con un condensador, con una mezcla de 35 ml de i-PrOH y 35 ml de KOH 1 N (35 mmol) y se calentó hasta reflujo. Tras calentar durante 1 hora, se concentró la disolución de reacción a vacío, se llevó a 40 ml de agua y se lavó dos veces con porciones de 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se acidificó la fase acuosa con HCl concentrado y se recogió el precipitado resultante mediante filtración por succión proporcionando 3,00 g (87% de rendimiento) de un sólido color hueso. (MH^{+} = 389,25).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga.
Ejemplo 13a: 8-(4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+}= 361,15)
Ejemplo 13b: 8-(4-Pentil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 415,19)
Ejemplo 13c: Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[3.2.2]nonan-1-carboxílico, (MH^{+} = 403,30)
Ejemplo 13d: Éster metílico del ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-carbámico, (MH^{+} = 418,15)
Ejemplo 13e: 8-(4-Bromo-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MNa^{+} = 425,22)
Ejemplo 13f: 8-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-4-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 346,31).
\newpage
Se realizaron las alquilaciones N-3 de los uracilos de monopropilo precursores mediante procedimientos de la bibliografía (Müller, C. E.; Geis, U.; Hipp, J.; Schobert, U.; Frobenius, W.; Pawlowski, M.; Suzuki, F.; Sandoval-Ramirez, J. J. Med. Chem. 1997, 90, 4396-4405.) sobre el 5,6-diamino-1-propil-uracilo protegido con BOC con la eliminación posterior de BOC en HCl 4 N en dioxano. Luego se empleó el protocolo de ciclación por acoplamiento anterior para producir los derivados de xantina.
Ejemplo 13g: 3-(2-Metoxi-etil)-8-(4-pentil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona. (MH^{+} 431,64)
Ejemplo 13h: Ácido 4-[3-(2-Metoxi-etil)-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 405,63)
Ejemplo 13i: 3-[2-(4-Metoxi-fenil)-etil]-8-(4-pentil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 507,30)
Ejemplo 13j: Ácido 4-{3-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 481,2)
Ejemplo 13k: 3-Metil-8-(4-pentil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} =387,21)
Ejemplo 13l: Ácido 4-[3-(4-metoxi-fenil)-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2)octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 453,4)
Ejemplo 13m: Ácido 4-[2,6-dioxo-1,3-bis-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 496,98)
Ejemplo 13n: Éster metílico del ácido 4-[2,6-dioxo-1,3-bis-(3,3,3-trifluoro-propil)-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 511,3)
Ejemplo 13o: Ácido 3-(4-(6-oxo-1,3-dipropil-2-tioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico, (MH^{+} = 432,98) a partir de 5,6-diamino-1,3-dipropil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona, preparada mediante un procedimiento de la bibliografía (Jacobson, K. A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. W.; Neumeyer, J. L.; Pfleiderer, W. J. Med. Chem. 1989, 32, 1873-1879).
Ejemplo 13p: Ácido 4-(6-oxo-1,3-dipropil-2-tioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 405,04) a partir de 5,6-diamino-1,3-dipropil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimidin-4-ona, preparadas mediante un procedimiento de la bibliografía (Jacobson, K. A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. W.; Neumeyer, J. L.; Pfleiderer, W. J. Med. Chem. 1989, 32, 1873-1879).
Ejemplo 14 Éster metílico del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico
Se combinó el ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (Ejemplo 13) (1,50 g, 3,86 mmol) con 60 ml de MeOH y 10 gotas de H_{2}SO_{4} concentrado. Se llevó a reflujo la disolución de reacción hasta que el consumo del material de partida cesó. Luego se añadió NaHCO_{3} saturado hasta pH neutro y se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se llevó el residuo a EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la disolución de EtOAc a vacío proporcionando 1,51 g (97% de rendimiento) de un sólido blanco. (MH^{+} =403,13).
Ejemplo 15 8-(4-Hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se combinó éster metílico del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (Ejemplo 14) (1,40 g, 3,48 mmol) con LiBH_{4} (0,379 g, 17,9 25 mmol), MeOH (0,141 ml, 3,48 mmol) y 100 ml de THF y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 18 h. Tras enfriar hasta ta, se añadieron 50 ml de HCl 1 M y se concentró la mezcla a vacío. Se disolvió el residuo en EtOAc y se lavó con HCl 1 M, NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la disolución de EtOAc a vacío proporcionando 1,15 g (88% de rendimiento) de un sólido blanco. (MH^{+} = 375,50).
Ejemplo 16 4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído
A una disolución de 0,092 g (0,246 mmol) de 8-(4-hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 15) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 0,125 g (0,295 mmol) de peryodinano de Dess-Martin. Se agitó la mezcla de reacción a ta hasta que se completó la oxidación. Se filtró la disolución de reacción a través de un tapón de alúmina básica, se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se concentró la disolución de CH_{2}Cl_{2} a vacío para proporcionar 0,057 g (62% de rendimiento) de un sólido color hueso. (MH^{+} = 373,30).
Ejemplo 17 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico
Se disolvió fosfonoacetato de trimetilo (0,161 g, 0,886 mmol) en 12 ml de tolueno y se enfrió hasta una temperatura de entre 0-5ºC. Se añadió gota a gota KHMDS (0,5 M en tolueno) (3,54 ml) mientras que se estaba agitando a lo largo de 5 min. Tras unos 30 min. adicionales a 0-5ºC, se añadieron 0,300 g (0,805 mmol) del ejemplo 16: 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído y se dejó calentar la reacción hasta ta y se agitó durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el material bruto en 25 ml de MeOH y 10 ml de agua se añadieron 0,150 g de LiOH y se agitó a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se volvió a disolver en 15 ml de agua. Se extrajo la fase acuosa tres veces con porciones de 20 ml de EtOAc, se acidificó con HCl concentrado y se recogió el precipitado mediante filtración por succión proporcionando 0,190 g (57% de rendimiento) del producto de ácido (trans)-acrílico. (MH^{+} = 415,08).
Ejemplo 18 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
El ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico (Ejemplo 17) (0,050 g) se disolvió en 5 ml de MeOH y se combinó con 0,005 g de Pd al 10%/C. Se purgó el recipiente de reacción tres veces con N_{2} y luego se colocó bajo un globo con gas H_{2}. Tras 2 h, se filtró la mezcla de reacción y se concentró proporcionando 0,037 g (74% de rendimiento) de un sólido blanco. (MH^{+} = 417,30).
Ejemplo 18a: Se preparó ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-2-metil-propiónico de una manera análoga. (MH^{+} = 431,36)
Ejemplo 19 Ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-metil-amino}-acético
A una mezcla con agitación de 0,100 g (0,257 mmol) de ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (Ejemplo 13), 0,039 g (0,257 mmol) de clorhidrato de sarcosina, 0,143 ml (1,03 mmol) de NEt_{3} y 2 ml de acetonitrilo anhidro se le añadieron 0,103 g (0,270 mmol) de HATU. Se agitó la disolución de reacción a ta durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se combinó con 10 ml de EtOAc y 10 ml de ácido cítrico al 10%. Se separó la fase acuosa y se lavó dos veces con porciones de 10 ml de EtOAc. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con porciones de 10 ml de NaHCO_{3} saturado y salmuera y se concentraron a vacío. Se disolvió el sólido resultante en una mezcla de 5 ml de MeOH y 5 ml de NaOH 1 N y se agitó durante 16 h. Se concentró la disolución de reacción a vacío, se llevó a 10 ml de agua y se lavó dos veces con porciones de 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se acidificó la fase acuosa con HCl concentrado y se recogió el precipitado resultante mediante filtración por succión proporcionando 0,094 g (77% de rendimiento) de un sólido color hueso. (MH^{+} = 460,18).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga:
Ejemplo 19a: (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} =459,17)
Ejemplo 19b: Éster metílico del ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-amino}-acético, (MH^{+} = 460,3)
Ejemplo 19c: Éster metílico del ácido 3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil)-amino}-propiónico, (MH^{+} = 389,3)
Ejemplo 19d: Ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-amino}-acético, (MH^{+} = 446,06)
Ejemplo 19e: Ácido 1-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-piperidin-4-carboxílico, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,84 (t, 3H), 0,085 (t, 3H), 1,50-1,68 (m, 6H), 1,84-1,92 (m, 14H), 2,44 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,15 (m, 2H).
Ejemplo 19f: 8-(4-Dimetilaminometil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (MH^{+} = 402,08)
Ejemplo 19g: 8-{4-[(2-Dimetilamino-etilamino)-metil]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 445,24)
Ejemplo 19h: (2-Amino-etil)-amida del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 431,06).
Ejemplo 20 8-(4-Amino-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se sometió a reflujo el éster metílico del ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-carbámico (Ejemplo 13d) (8,3 g, 20 mmol) en 40 ml de HCl concentrado durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío dando un residuo sólido que se trituró en acetonitrilo proporcionando 5,8 g (77%) como un sólido blanco (MH^{+} = 360,02).
Ejemplo 21 Ácido 2-(R)-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico
Se combinó 8-(4-amino-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 20) (0,100 g, 0,279 mmol) con 1,5 ml de (R)-lactato de metilo y 0,075 ml de nitrito de isoamilo. Se calentó la mezcla hasta 60ºC durante 2 h y se enfrió hasta ta. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se agitó el residuo con 8 ml de una disolución de MeOH al 50% y 0,050 g de LiOH durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se llevó a 8 ml de agua, se ajustó el pH de la disolución a 10 y se extrajo la mezcla dos veces con porciones de 6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se acidificó la fase acuosa con HCl concentrado y se recogió el precipitado resultante mediante filtración por succión proporcionando 0,024 g (20% de rendimiento), (MH^{+} = 433,08).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga:
Ejemplo 21a: Ácido 2-(S)-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico, (MH^{+} =433,10)
Ejemplo 21b: 8-(4-Isopropoxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 403,13)
Ejemplo 21c: 8-(4-Aliloxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 401,11)
Ejemplo 21d: Ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-acético, (MH^{+} = 419,08)
Ejemplo 21e: 1,3-Dipropil-8-[4-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etoxi)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 511,00)
Ejemplo 21f: Ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-2-metil-propiónico, (MH^{+} = 447,17)
Ejemplo 21g: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico, (MH^{+} = 433,6)
Ejemplo 21h: Ácido 3-(R)-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-butírico, (MH^{+} = 447,34)
Ejemplo 21i: Ácido 3-(S)-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-butírico, (MH^{+} = 447,33)
Ejemplo 21j: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-2(S)-metil-propiónico, (MH^{+} = 447,32)
\newpage
Ejemplo 21k: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-2-(R)-metil-propiónico, (MH^{+} = 447,33)
Ejemplo 21l: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-2,2-dimetil-propiónico, (MH^{+} = 461,32)
Ejemplo 21m: Ácido [5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7,-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.2]non-1-iloxi]acético, (MH^{+} = 433,3)
Ejemplo 21n: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetoxi]-2,2-dimetil-propiónico, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta = 0,86 (t, 6H), 1,15 (m, 6H), 1,45 (m, 6H), 1,58 (td, 2H), 1,67 (td, 2H), 1,84 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,98 (t, 2H).
Ejemplo 21o: Ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[3.2.2]non-1-iloxi]-propiónico, (MH^{+} = 447,32)
Ejemplo 21p: Ácido 2-(R)-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.2]non-1-iloxi]-propiónico, (MH^{+} = 447,26).
Ejemplo 22 8-(4-Fenoxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una disolución de 60 mg de 8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 13a) (0,167 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron 27 \mul de piridina y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC. A esta se le añadieron 40 \mul de anhídrido tríflico (0,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se mantuvo a 10ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se lavó con HCl 1 N frío, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío proporcionando un aceite amarillo. Se disolvió el triflato bruto en 1,4-dioxano (3 ml) y se añadieron 100 mg de fenol (1,08 mmol) seguido por calentamiento a 80ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se llevó el residuo a acetato de etilo (10 ml) se lavó con KOH 1 N (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml), HCl 1 N (5 ml) y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre NaSO_{4} y se concentró a vacío dando un aceite incoloro que se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, Hexanos/EtOAc 1:1) proporcionando 11 mg del compuesto del título como un sólido blanco (MH^{+} = 437,29). Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga tras la saponificación del éster metílico.
Ejemplo 22a: Ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilsulfanil]-acético, (MH^{+} = 435,35)
Ejemplo 22b: Ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-metil-amino}-acético, (MH^{+} = 432,31)
Ejemplo 22c: Ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-sulfonil]-acético, (MH^{+} = 467,31).
Ejemplo 23 Éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ílico del ácido metansulfónico
A una disolución de 50 mg de 8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 13a) (0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron 20 \mul de Et_{3}N y se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo. A esto se agregaron 20 \mul de cloruro de metansulfonilo (0,26 mmol) y se mantuvo la mezcla de reacción a 10ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se llevó el residuo a EtOAc y se lavó 2X con HCl diluido (5 ml). Se secó la fase orgánica sobre NaSO_{4} y se concentró. Se trituró el residuo en acetonitrilo proporcionando 36 mg (59%) de sólido blanco puro (MH^{+} = 439,4).
Ejemplo 24 Éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ílico del ácido toluen-4-sulfónico
A una disolución de 100 mg de 8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 13a) (0,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron 40 \mul de Et_{3}N y se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo. A esto se le añadieron 100 mg de cloruro de p-toluensulfonilo (0,52 mmol) y se mantuvo la reacción a 10ºC durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se llevó el residuo a EtOAc y se lavó 2X con HCl diluido (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre NaSO_{4} y se concentró. Se trituró el residuo en acetonitrilo proporcionando 78 mg (54%) de un sólido blanco puro (MH^{+} = 515,10).
Ejemplo 25 N-[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-metansulfonamida
A una disolución de 100 mg de 8-(4-amino-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 20), (0,28 mmol) en 2 ml de piridina enfriada en un baño de agua y hielo se le añadieron 22 \mul de cloruro de metansulfonilo (0,28 mmol), 30% completado tras 24 h a 10ºC. Se añadieron dos alícuotas más (22 \mul y 50 \mul) de cloruro de metansulfonilo para conducir la reacción a la finalización. Se concentró la mezcla de reacción a vacío proporcionando un aceite amarillo que se llevó a EtOAc (10 ml) y se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado (5 ml), una vez con HCl 0,5 N y una vez con salmuera. Se secó la fase orgánica sobre NaSO_{4} y se concentró dando un aceite. Se cristalizó en acetonitrilo proporcionando 27 mg (22%) como un sólido blanco (MH^{+} = 438,08).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga:
Ejemplo 25a: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilsulfamoil]-bencensulfónico, (MH^{+} = 579,95)
Ejemplo 25b: Ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilsulfamoil]-acético, (MH^{+} = 482,27)
Ejemplo 25c: Éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il))-biciclo[2.2.2]oct-1-ilsulfamoil]-tiofen-2-carboxílico, (MH^{+} = 564,19)
Ejemplo 25d: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilsulfamoil]-tiofen-2-carboxílico, (MH^{+} = 550,20)
Ejemplo 25e: N-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]-metansulfonamida, (MH^{+} = 388,32)
Ejemplo 25f: Éster metílico del ácido 3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]-sulfamoil}-tiofen-2-carboxílico, (MH^{+} = 578,3)
Ejemplo 25g: Ácido 3-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]-sulfamoil}-tiofen-2-carboxílico, (MH^{+} = 564,24)
Ejemplo 25h: Ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilcarbamoil]-metansulfónico, (MH^{+} = 480,13).
Ejemplo 26 1,3-Dipropil-8-{4-[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una disolución de 100 mg de 8-(4-amino-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (ejemplo 20) (0,28 mmol) y 37 mg de tiofen-2-carboxaldehído (0,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadieron 5 gotas de ácido acético glacial y 100 mg de triacetoxiborohidruro de sodio (0,47 mmol). La conversión completa se produce a lo largo de 24 h a ta. Se extinguió la mezcla de reacción con 2 ml de etanol y 2 ml de HCl 2 N y luego se concentró a vacío proporcionando un aceite incoloro que se purificó a partir de acetonitrilo anhidro proporcionando 50,8 mg (40%) como un sólido blanco (MH^{+} = 456,29). Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga:
Ejemplo 26a: Acido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]-amino}-acético, (MH^{+} = 432,32)
Ejemplo 26b: 8-{4-[(1H-Imidazol-2-ilmetil)-amino]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 440,09)
Ejemplo 26c: Ácido (4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-ilamino]-acético, (MH^{+} = 418,15)
Ejemplo 26d: 8-{4-[(Furan-2-ilmetil)-amino]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 440,30)
\newpage
Ejemplo 26e: 1,3-Dipropil-8-(4-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 470,31)
Ejemplo 26f: 8-(4-{[(3H-Imidazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 454,35)
Ejemplo 26g: Ácido 4-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilamino]-metil}-benzoico, (MH^{+} = 494,34)
Ejemplo 26h: Ácido 4-({[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]-amino}-metil)-benzoico, (MH^{+} = 508,31)
Ejemplo 26i: 1,3-Dipropil-8-(4-{[(piridin-4-ilmetil)-amino]-metil}-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 465,33)
Ejemplo 26j: 8-(4-{[(Furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 454,33)
Ejemplo 26k: Ácido 5-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilamino]-metil}-furan-2-sulfónico, (MH^{+} = 520,26)
Ejemplo 26l: 8-(4-Ciclopentilamino-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 428,38)
Ejemplo 26m: 8-(4-Ciclopentilaminometil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 442,56)
Ejemplo 26n: 8-{4-[(1-Metil-butilamino)-metil]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 444,60).
Ejemplo 27 Ácido 4-[3-(4-hidroxi-fenil)-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico
A una disolución de 10 mg de ácido 4-[3-(4-metoxi-fenil)-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (Ejemplo 13l) (0,022 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) enfriada en un baño con nieve carbónica/acetona se le añadió 1 ml de tribromuro de boro 1 M (1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Se dejó la mezcla de reacción alcanzar la ta y se mantuvo durante 2 h. Tras este tiempo, se enfrió la mezcla de reacción en nieve carbónica y se extinguió con MeOH. Se aisló el producto bruto tras concentración a vacío y se recristalizó en acetonitrilo proporcionando 10 mg de un sólido blanco (MH^{+} = 439,09). Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar:
Ejemplo 27a: Ácido 4-{3-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 467,4)
Ejemplo 27b: Ácido 4-[3-(2-Hidroxi-etil)-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 391,12)
Ejemplo 27c: Ácido 4-[3-(4-Hidroxi-fenil)-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 439,09)
Ejemplo 27d: Ácido 3-(4-{3-[2-(4-Hidroxi-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-propiónico, (MH^{+} = 495,12)
Ejemplo 27e: 8-(4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-1-propil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona, (MH^{+} = 439,14).
Ejemplo 28 Ácido 4-{3-[2-(4-Hidroxi-3-yodo-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]-octan-1-carboxílico
A una disolución de 50 mg de ácido 4-{3-[2-(9-hidroxi-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (ejemplo 27a) (0,107 mmol) en agua (10 ml) que contiene 1 eq. de NaOH 1 N (110 \mul) se le añadió a ta una disolución de 30 mg de yodo (0,107 mmol) en etanol (1 ml). Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el producto bruto mediante cromatografía preparativa proporcionando 12 mg (20%) del producto deseado (MH^{+} = 592,89).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera similar:
Ejemplo 28a: Ácido 4-{3-[2-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, (MH^{+} = 718,50)
Ejemplo 28b: Ácido 3-(4-{3-[2-(4-hidroxi-3-yodo-fenil)-etil]-2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il}-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-propiónico, (MH^{+} = 621,08).
Ejemplo 29 Amida del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico
A una disolución de 200 mg de ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (Ejemplo 13) (0,515 mmol) en 5 ml de DMF se le añadieron 235 mg de HATU (0,618 mmol) y 0,4 ml de N,N-diisopropiletilamina. Se dejó agitar a ta durante 30 min. Se añadieron gota a gota 2,1 ml de NH_{3} 0,5 M en dioxano (1,03 mmol) a lo largo de 5 min. Se dejó agitar durante la noche, se añadieron, 5 eq. de NH_{3} 0,5 M en dioxano (0,5 ml). Se añadieron EtOAc y NaOH 1 N hasta un pH = 9 y se lavaron con ácido cítrico al 10%, NaHCO_{3} saturado y salmuera. Se secaron sobre NaSO_{4} y se concentraron a vacío proporcionando 80,9 mg (40%) del producto puro (MH^{+} =388,34).
Ejemplo 30 8-(4-Aminometil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una disolución de 50 mg de: amida del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (Ejemplo 29) (0,129 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron gota a gota a ta 0,28 ml de complejo de borano-THF 1 M (0,284 mmol) y lentamente se llevó a reflujo después que se completó la adición. Se sometió a reflujo durante 3,5 h, luego se enfrió y se extinguió con 10 ml de metanol y se llevó a reflujo. Se concentró a vacío y se llevó el residuo a HCl 1 N y se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se ajustó el pH \sim8 y se lavó dos veces con EtOAc, se secó sobre NaSO_{4} y se concentró a vacío proporcionando 30,2 mg (63%) de amina (MH^{+} = 374,31).
Ejemplo 31 Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]octan-2-carboxílico
Utilizando el procedimiento descrito en las referencias, Kraus, W., et al. Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826 y Kraus, W., et al. Tetrahedron Lett. 1978,445; Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 6872, se convirtió éster etílico del ácido 4-oxo-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (6,17 mmol, 1,21 g) al éster etílico del ácido 4-metoximetilen-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico. La cromatografía ultrarrápida, eluyendo con dietil éter al 10%/hexanos proporcionó el producto puro (0,96 g, 69%) como un líquido (mezcla de isómeros E/Z) ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): 14,31 (q), 19,15 (t), 22,97 (t), 23,61 (t), 23,91 (t), 29,97 (t), 31,13 (t), 32,04 (t), 32,36 (t), 34,61 (t), 34,85 (d), 35,81 (t), 43,18 (t), 43,63 (t), 50,47 (s), 50,77 (s), 59,63 (q), 59,69(t), 121,04 (s), 121,44 (s), 137,18 (d), 138,16 (d), 177,60 (s), 177,63 (s).
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 50, se convirtió éster etílico del ácido 4-metoximetilen-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (3,84 mmol, 0,86 g) al éster etílico del ácido 4-formil-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (0,81 g, 100%). CCF (sílice, Et_{2}O al 20%/hexanos, PMA al 20%/EtOH) R_{f} (compuesto del título) = 0,29.
A una disolución enfriada con hielo de éster etílico del ácido 4-formil-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (3,85 mmol, 0,81 g) se le añadió lentamente reactivo de Jones (2,7 M, 1,43 ml). Se agitó la reacción a temperatura del hielo durante 20 min., luego se extinguió mediante la adición de iPrOH, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O (3X). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H_{2}O (2X), salmuera (1X) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el aceite viscoso de éster 1-etílico del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,4-dicarboxílico (0,76 g, 87%) como una mezcla de ácidos axiales y ecuatoriales. ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): 14,16 (q), 19,86 (t), 21,07 (t), 25,98 (t), 29,20 (t), 31,52 (t), 31,87 (t), 32,27 (t), 33,39 (t), 37,80 (d), 38,07 (t), 38,10 (d),42,06 (t), 44,80 (d), 45,78 (d), 49,38 (s), 49,60 (s), 60,31 (t), 60,36 (t), 177,08 (s), 180,01 (s).
A 0ºC, se añadió una disolución de DCC (0,5 M en CH_{2}Cl_{2}, 5,5 ml) a una disolución de éster 1-etílico del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,4-dicarboxílico (2,52 mmol, 0,57 g), t-BuOH (7,56 mmol, 0,56 g) y DMAP (2,02 mmol, 0,247 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Tras agitar durante la noche a TA, se filtró la reacción para eliminar sólidos y se lavó el filtrado con ácido cítrico al 5%, NaHCO_{3} saturado y se secó (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0,71 g, 100%) como un aceite. EM (ES^{+}) 225.24 (M+H-tBu).
Se trató una disolución de éster 1-etílico del éster 4-terc-butílico del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,4-dicarboxílico (2,52 mmol, 0,71 g) en THF (12 ml) con LiOH 1 N (12,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se concentró la reacción para eliminar el THF y se extrajo el residuo acuoso con Et_{2}O para eliminar las impurezas neutras. Se acidificó la fase acuosa (pH 2-3) a 0ºC con HCl 1 N y luego se extrajo rápidamente con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación proporcionaron el producto (0,48 g, 75%).
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, se hizo reaccionar el éster 4-terc-butílico del ácido biciclo[3.2.1]octan-1,4-dicarboxílico (1,89 mmol, 0,48 g) con clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (1,89 mmol, 0,597 g) proporcionando el producto (0,81 g, 93%). EM (ES^{+}): 463,14 (M+H).
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 5-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[3.2.1]octan-2-carboxílico (1,75 mmol, 0,81 g) al producto (0,501 g, 70%).
Se trató una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]octan-2-carboxílico (1,13 mmol, 0,501 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) con TFA (5 ml). Tras agitar durante la noche a TA, se concentró la reacción hasta sequedad. La HPLC en fase inversa proporcionó la separación de los isómeros ácidos ecuatoriales (primera banda, 0,010 g) y axiales (segunda banda, 0,010 g). HPLC (MeCN del 10% al 90% (TFA al 0,1%)/H_{2}O (TFA al 0,1%), columna YMC 120 A/S-5 ODS-AM, 100 mm x 4,6 mm, 1,5 ml/min.: R_{T} (ecuatorial) = 6,49 min.; R_{T} (axial) = 6,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-1-il]-propiónico
Se hidrogenó una suspensión de éster metílico del ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]oct-1-il]-acrílico (Ejemplo 12) (0,58 mmol, 0,25 g) y Pd al 10%/C (50% de H_{2}O, 0,029 mmol, 0,062 g) en MeOH (20 ml) a 40 psi durante la noche. Se filtró la reacción completa a través de Celite, enjuagando con MeOH. La evaporación proporcionó el producto deseado (0,196 g, 79%) como un aceite. EM (ES^{+}) 431,18 (M+H).
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]oct-1-il]-propiónico (0,456 mmol, 0,196 g) en THF (10 ml) con NaOH al 20% (2 ml) y se agitó durante la noche a TA. Se concentró la reacción para eliminar el THF. Se acidificó el residuo acuoso (pH 2-3) con HCl concentrado y se añadió iPrOH hasta hacerlo homogéneo. Se concentró la disolución en el vaporizador rotatorio justo hasta que los sólidos comenzaron a separarse. Tras enfriar en hielo durante 1 h, se recogieron los sólidos precipitados mediante filtración al vacío, se enjuagaron con un poco de H_{2}O y se atraparon con Et_{2}O. Se secaron los sólidos sobre el filtro proporcionando el producto deseado (0,061 g, 32%). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): 11,11 (q), 11,26 (q), 20,04 (t), 21,25 (t), 21,31 (t), 29,51 (s), 33,97 (t), 35,15 (s), 36,16 (t), 36,39 (t), 43,32 (t), 43,41 (t), 45,38 (t), 49,18 (t), 106,01 (s), 149,40 (s), 150,90 (s), 156,30 (s), 161,56 (s), 178,54 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Ácido (1RS, 2R, 5SR)-{[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-1-carbonil]-amino}-fenilacético
Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 8, se hicieron reaccionar ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (Ejemplo 8) (0,052 mmol, 0,020 g) y clorhidrato del éster metílico de (R)-fenilglicina (0,064 mmol, 0,013 g) para producir el compuesto del título (0,0134 g, 48%) como una mezcla de diastereómeros. EM (ES^{+}) 536,36 (M+H).
Se trató una disolución de éster metílico del ácido (1RS,2R,5SR)-{[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[3.2.1]octan-1-carbonil]-amino)-fenil-acético (0,022 mmol, 0,012 g) en THF (2 ml) con LiOH 1 N (0.22 ml) durante 3 d. Se eliminó el THF en el vaporizador rotatorio, se acidificó el residuo acuoso (pH 2) con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y la evaporación seguidas por purificación mediante HPLC en fase inversa proporcionaron el producto deseado (0,0055 g, 48%) como una mezcla de diastereómeros. HPLC (MeCN del 10% al 90% (TFA al 0,1%)/H_{2}O (TFA al 0,1%), columna YMC 120 A/S-5 ODS-AM, 100 mm x 4,6 mm, 1,5 ml/min.: R_{T} = 6,88 min.
Se preparó el siguiente compuesto de una manera análoga:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33a: Ácido (1RS,2S,5SR)-{[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-1-carbonil]-amino}-fenilacético.
\newpage
Ejemplo 34 8-(4-Hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Utilizando el método descrito en el ejemplo 8, se hizo reaccionar ácido 4-hidroxi-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (Kraus, W., et al. Liebigs Ann. Chem., 1981, 10, 1826) (0,50 mmol, 0,085 g) con clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,50 mmol; 0,132 g) proporcionando el producto deseado (0,081 g, 44%).
Utilizando el método descrito en el ejemplo 8, se convirtió (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il)-amida de ácido 4-hidroxi-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico (0,21 mmol, 0,081 g) al producto deseado. EM (ES^{+}) 361,36 (M+H).
Ejemplo 35 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
Se enfrió bromuro de vinilmagnesio (1,0 M en THF, 100 ml) hasta 0ºC y se concentró el derivado de ditosilato de 4,4-bis-hidroxilo a presión reducida. La purificación mediante cromatografía (Hex/EtOAc 1:1) proporcionó 5,0 g del producto intermedio alcohólico.
Se disolvió este material (5,0 g) en 200 ml de DME anhidro y se añadieron 730 mg de NaH (3 eq). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h. Luego se enfrió hasta ta y se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{4}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró proporcionando 3,30 g del producto intermedio de monotosilato.
Se disolvió este monotosilato (4,40 g, 13,7 mmol) en 20 ml de DMSO y se añadió NaOAc.3 H_{2}O (18,0 g, 10 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 días. Luego se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con H_{2}O, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró proporcionando 2,60 g del derivado de acetato, éster 1-vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-ilmetílico del ácido acético.
Se disolvió este acetato (2,60 g, 12,4 mmol) en 40 ml de MeOH y se añadió K_{2}CO_{3} (8,5 g, 5 eq) como una disolución en 50 ml de H_{2}O. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 3 h. Luego se concentró y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró. La purificación mediante cromatografía (2:1 EtOAc/hex) proporcionó 1,20 g del derivado alcohólico, (1-vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il)-metanol.
Se disolvió este material (1,20 g, 7,14 mmol) en 20 ml de acetona y se enfrió hasta 10ºC. Se añadió CrO_{3} (2,1 g, 3 eq) como una disolución en 10 ml de H_{2}SO_{4} 1,5 N (ac). Se agitó la mezcla de reacción a 10ºC durante 15 min. y se calentó hasta ta y se agitó durante 45 min.. Luego se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H_{2}O y luego se extrajeron con KOH acuoso diluido. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró proporcionando 920 mg del derivado de ácido carboxílico, el ácido 1-vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]octan-4-carboxílico.
Se trató este material con 5,6-diamino-1,3-dipropil-1H-pirimidin-2,4-diona de la misma manera como antes para obtener el derivado de xantina correspondiente, 1,3-dipropil-8-(1-vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
Se suspendió 1,3-dipropil-8-(1-vinil-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-4-il)-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (400 mg, 1,08 mmol) en 8 ml de dioxano y se añadió 1 ml de una disolución al 2,5% de OsO_{4} en t-BuOH, seguida por 3 ml de H_{2}O. Tras 10 min., se añadió NaIO_{4} y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 3 h. Luego se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró proporcionando el producto intermedio de aldehído, el 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído.
Se disolvió este material en 8 ml de THF y se añadió (trifenilfosforanilin)acetato de metilo (720 mg, 2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Se añadió LiOH (155 mg, 6 eq) como una disolución en 8 ml de H_{2}O y se agitó la mezcla de reacción resultante a ta durante 4 h. Luego se extrajo la reacción con EtOAc. Se secó (Na_{2}SO_{4}) la fase orgánica y se concentró proporcionando 250 mg del derivado de acrilato, el ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-2-oxa-biciclo[2.2.2]oct-1-il]acrílico.
Se disolvió este material en 25 ml del 95% de THF y el 5% de H_{2}O. Se añadió Pd al 10%/C (80 mg) y se hidrogenó la mezcla de reacción a 50 psi de H_{2} durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentró el filtrado. La purificación mediante HPLC preparativa utilizando CH_{3}CN acuoso proporcionó el compuesto del título. EM (ES^{+}) 419.
Ejemplo 36 4-aminometil-bencilamida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Etapa 1
Se añadió resina de Wang (10 g, de Advanced ChemTech, 0,7 mmoles/g de sustitución) en 100 ml de THF seco a CDI (10 g) y se agitó la resina durante la noche. Al día siguiente se filtró la resina y se lavó con THF (3X100 ml) y se secó.
Etapa 2
Se trató la resina (2,5 g cada una, 1,75 mmol) de la etapa 1, con ocho diaminas diferentes (8,75 mmol, 5 eq) en THF (25 ml). Para este ejemplo, se utilizó 4-aminometil-bencilamina. Tras agitar durante la noche, se lavó la resina con THF (3X25 ml), MeOH (3X25 ml), CH_{2}Cl_{2} (3X25 ml) MeOH (3X25 ml) y se secó.
Etapa 3
Se llevó ácido adamantan-1,3-dicarboxílico (3,5 g) a DMF (20 ml), se añadió DIC (1,36 ml) y se agitó durante 1 h. Se añadió el anhídrido resultante a la resina de la etapa 2. Se agitó la resina durante la noche. Al día siguiente, se filtró la resina, se lavó con DMF (3X25 ml), CH_{2}Cl_{2} (3X25 ml) MeOH (3X25 ml) y se secó.
Etapa 4
Se acopló 1,3-dipropil-5,6-diaminouracilo.HCl a la resina de la etapa 3 utilizando PyBOP, N-metilmorfolina en DMF durante la noche. Se lavó la resina con DMF (3X25 ml), CH_{2}Cl_{2} (3X25 ml) MeOH (3X25 ml) y se secó.
Etapa 5
A la resina de la etapa 4 se le añadieron 2 ml de disolución de KOH (7,5 g de KOH en 200 ml de agua:MeOH:THF 10:90:100, 10 eq) y se calentó hasta 60ºC durante la noche. Al día siguiente, tras enfriar hasta ta, se lavó la resina con MeOH (3X2 ml), THF (3X2 ml), CH_{2}Cl_{2} (3X2 ml) y se secó. Se separó la resina utilizando TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1 (2 ml) durante 1 h. Se filtró la resina y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se eliminó el disolvente combinado mediante Speed Vac. Se disolvió el residuo en CH_{3}CN:agua 1:1 (2 ml) y se liofilizó. Se caracterizaron los productos mediante CLEM. Masa (ES^{+} 533).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 3-aminometil-bencilamida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 36, se utilizó 3-aminometil-bencilamina en la etapa 2. Masa ((ES^{+} 533).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 (3-amino-propil)-amida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 36. Se utilizó 1,3-diaminopropano en la etapa 2. Masa ((ES^{+} 471).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 {3-[4-(3-amino-propil)-piperazin-1-il]-propil}-amida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 36. Se utilizó 3-[4-(3-amino-propil)-piperazin-1-il]-propilamina en la etapa 2. Masa ((ES^{+} 599).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 [4-(4-amino-ciclohexilmetil)-ciclohexil]amida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 36. Se utilizó 4,4'-metilenbis(ciclohexilamina) en la etapa 2. Masa ((ES^{+} 607).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 (4-amino-ciclohexil)-amida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 36. Se utilizó ciclohexan-1,4-diamina en la etapa 2. Masa ((ES^{+} 511).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 8-[3-(Piperazin-1-carbonil)-adamantan-1-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se siguió el procedimiento del ejemplo 36. Se utilizó piperazina en la etapa 2. Masa ((ES^{+} 483).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Amida del ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se siguió el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo 36. Se utilizó la resina Rink en lugar de la resina Wang. Masa (ES^{+} 414).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido 3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-adamantan-1-carboxílico
Se acopló el anhídrido simétrico preparado a partir del ácido adamantan-1,3-dicarboxílico utilizando DIC en DMF al 1,3 dipropil-5,6-diaminouracilo.HCl. Se cicló el producto utilizando KOH en isopropanol/agua. Masa (ES^{+} 415).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 8-(3-Hidroximetil-adamantan-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se siguió el procedimiento del ejemplo 46. Masa (ES^{+} 401).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.3.1]nonan-1-carboxílico
Se extrajo éster monometílico del ácido biciclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarboxílico (900 mg) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml), cloruro de oxalilo (417 \mul) y se añadieron 2 gotas de DMF y se agitó a ta durante 2 h. Tras dos horas, se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Se llevó el residuo a 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron diamino uracilo.HCl (1,25 g) y diisopropiletilamina (1,7 ml) y se agitaron a ta durante la noche. Al día siguiente, se diluyó la mezcla de reacción con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se extrajo el producto bruto en isopropanol:agua (2:1, 100 ml) y se añadió KOH (890 mg) y se sometió a reflujo durante la noche. Al día siguiente tras enfriar hasta ta, se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria, se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1 N. Se filtró el precipitado formado y se secó. Rendimiento 900 mg. Masa (ES^{+} 403).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 8-(5-Hidroximetil-biciclo[3.3.1]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se llevó ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.3.1]nonan-1-carboxílico (700 mg) a THF (25 ml). Se añadió BH_{3}.THF (1 M, 3,5 ml) y se agitó a ta durante la noche. Al día siguiente, se extinguió la reacción con MeOH. Se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Rendimiento 690 mg. Masa (ES^{+} 389).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 8-{5-[(2-Dimetilamino-etilamino)-metil]-biciclo[3.3.1]non-1-il}-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Etapa 1
Se llevó 8-(5-hidroximetil-biciclo[3.3.1]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (690 mg) a 50 ml de DMSO. Se añadieron piridina.SO_{3} (844 mg) y trietilamina (1,6 ml) y se agitaron durante la noche. Se añadió una cantidad adicional de piridina.SO_{3} (844) y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1 N, agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la concentración, se llevó el producto bruto a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2
Se llevó 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.3.1]nonan-1-carbaldehído (40 mg) a 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron N1,N1-dimetil-etan-1,2-diamina (40 mg), Na(OAc)_{3}BH (100 mg), 2 gotas de ácido acético y se agitaron a ta durante la noche. Al día siguiente, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con NAHCO_{3} saturado, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa. Masa (ES^{+} 459).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.3.1]non-1-il]-acrílico
Se llevó 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-11)-biciclo[3.3.1]nonan-1-carbaldehído (355 mg) a THF (25 ml). Se añadió éster metílico del ácido trifenil-\Box\Box-fosfaniliden)-acético (614 mg) y se sometió a reflujo durante la noche. Al día siguiente se añadieron otros 460 mg de éster metílico del ácido trifenil-\Box\Box-fosfaniliden)-acético y se sometieron a reflujo durante 24 h. Se enfriaron hasta TA, se añadieron LiOH (210 mg), agua (2 ml), MeOH (5 ml) y se agitaron a ta durante la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó con agua (25 ml), se extrajo con acetato de etilo (3X25 ml). Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N Y se extrajo con acetato de etilo (3X50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Rendimiento 254 mg. Masa (ES^{+} 429).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.3.1]non-1-il]-propiónico
Se hidrogenó ácido 3-[5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.3.1]non-1-il]-acrílico (150 mg) en presencia de Pd al 10%/C en THF:MeOH (2:1, 5 ml) a 60 psi durante la noche. Se filtró el catalizador a través de Celite y se concentró el disolvente. Se purificó el sólido mediante cristalización en éter. Rendimiento 105 mg. Masa (ES^{+} 431).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-9-oxa-biciclo[3.3.1]nonan-2-carboxílico
Etapa 1
Se llevó 1,3-dipropil-7-pirrolidin-1-ilmetil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (638 mg) a THF seco (10 ml) a -78ºC. Se añadió lentamente nBuLi (0,88 ml, 2,5 M en hexano). La mezcla de reacción se volvió naranja y se agitó durante 30 min. a -78ºC. Se disolvió ciclooct-4-enona (298 mg) en 3 ml de THF seco y se añadió a la mezcla de reacción. Se agitó a -78ºC durante 30 min., se calentó lentamente hasta ta y se agitó durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con HCl 1 N, agua y salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. Se purificó el producto bruto en columna de sílice, se eluyó con acetato de etilo:hexano (1: 1). Masa (ES^{+} 361).
Etapa 2
Se llevó 8-(1-hidroxi-ciclooct-4-enil)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (180 mg, de la etapa 1) a MeOH seco (15 ml) a ta. Se burbujeó monóxido de carbono a través de la disolución. Se añadió PdCl_{2} (9 mg) seguido por CuCl_{2} (201 mg). Se burbujeó CO durante 4 h a ta. La mezcla de reacción se volvió transparente clara tras 3 h. Tras 4 h se eliminó el MeOH a presión reducida. Se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la concentración, se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1). Rendimiento 120 mg. Masa (ES^{+} 419).
Etapa 3
Se llevó éster metílico del ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-9-oxa-biciclo[3.3.1]nonan-2-carboxílico (50 mg, de la etapa 2) a MeOH (5 ml). Se añadió LiOH (15 mg) y se agitó a ta durante la noche. Al día siguiente, se eliminó MeOH a presión reducida, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo (3X25 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración del disolvente proporcionó un sólido blanco, que se purificó mediante cristalización en éter. Masa (ES^{+} 405).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 8-(5-Hidroxi-9-oxa-biciclo[3.3.1]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
Se llevó 1,3-dipropil-7-pirrolidin-1-ilmetil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (638 mg) a THF seco (10 ml) a -78ºC. Se añadió lentamente nBuLi (0,88 ml, 2,5 M en hexano). La mezcla de reacción se volvió naranja y se agitó durante 30 min. a -78ºC. Se disolvió la ciclooctan-1,5-diona (280 mg) en 3 ml de THF seco, se añadió a la mezcla de reacción. Se agitó a -78ºC durante 30 min., se calentó lentamente hasta ta y se agitó durante la noche. Se extinguió la mezcla de reacción con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo (3X50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con HCl 1 N, agua y salmuera. Se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. Se purificó el producto bruto en columna de sílice, se eluyó con acetato de etilo:hexano (1:1). Masa (ES^{+} 377).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-2-carboxílico
Etapa 1
Se siguió el mismo procedimiento de la etapa 1 del ejemplo 51. Se utilizó ciclohept-4-enona en lugar de ciclooct-4-enona. Masa (ES^{+} 347).
Etapa 2
Se llevó 8-(1-hidroxi-ciclohept-4-enil)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (50 mg) a 10 ml de MeOH a ta. Se burbujeó monóxido de carbono a través del MeOH durante 10 min.. Se añadieron PdCl_{2} (25 mg), CuCl_{2} (58 mg) y se burbujeó CO durante 3 h. Se agitó a ta durante la noche. Se diluyó con MeOH, agua y se filtró el precipitado formado a través de Celite. Se eliminó el MeOH mediante evaporación rotatoria, se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó la fase de acetato de etilo con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la concentración, se llevó el producto bruto a MeOH (5 ml), agua (1 ml). Se añadió LiOH (25 mg) y se agitó a ta durante la noche. Al día siguiente, se eliminó el MeOH mediante evaporación rotatoria, se llevó el residuo a agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2X25 ml). Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N, se extrajo con acetato de etilo (2X50). Se lavó la fase de acetato de etilo con salmuera y se secó. Tras la concentración, se disolvió el producto en éter y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La concentración proporcionó 30 mg del producto. Masa (ES^{+} 391).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Éster mono-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ílico] del ácido fosfórico
Se disolvió 8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona (Ejemplo 13a) (180 mg, 0,5 mmol) en una mezcla de 1H-tetrazol (350 mg, 5 mmol) en 10 ml de acetonitrilo seco y 10 ml de cloruro de metileno seco. A ta se añadió dibencil dietilfosforamidita (476 mg, 1,5 mmol) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla durante 2 h. Luego se añadió disolución de peroxihidrato de terc-butilo al 70% (1 ml) y se agitó la mezcla durante 1 hora. A 0ºC se añadieron 15 ml de NaHSO_{3} al 10% y se agitó la mezcla durante otros 15 minutos. Luego se extrajo la mezcla tres veces con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica con agua. La evaporación del disolvente proporcionó éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ílico del éster dibencílico del ácido fosfórico como un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía en columna. Se combinaron las fracciones que contenían éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ílico del éster dibencílico del ácido fosfórico, y se concentraron a vacío obteniendo 280 mg del producto. EM (M+1) 621.
Se disolvió éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ílico del éster dibencílico del ácido fosfórico en una mezcla de 15 ml de metanol y 10 ml de THF, se añadió Pd/C (10%, 50 mg) a la mezcla. La hidrogenación tuvo lugar a 50 psi durante 8 h. Se eliminó por filtración el Pd/C y se eliminó por evaporación el disolvente. Se recristalizó el residuo en una mezcla de metanol y acetato de etilo obteniendo 190 mg del producto del título (rendimiento 86%). EM (M+1, 441).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Éster 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propioniloximetílico del ácido 4-cloro-2-[(furan-2-ilmetil)-amino]-5-sulfamoil-benzoico
Se agitó vigorosamente una mezcla de ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico (208 mg, 0,5 mmol), bicarbonato de sodio (168 mg, 2 mmol) y hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (17 mg, 0,05 mmol) en agua (5 ml) y diclorometano (5 ml) a 0ºC. Tras 10 min., a la mezcla de reacción se le añadió una disolución de clorosulfato de clorometilo en diclorometano (1 ml) y se dejó a ta y se continuó a agitar vigorosamente. Tras un par de horas, se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio. Tras eliminarse el disolvente a vacío, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna en SiO_{2} utilizando etilo/hexano (1:5) como un eluyente proporcionando (200 mg, rendimiento del 86%) éster clorometílico del ácido 3[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico. EM (M+1 465).
A una disolución de ácido 4-cloro-2-[(furan-2-ilmetil)-amino]-5-sulfamoil-benzoico (142,5 mg, 0,43 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió trietilamina (10 mg, 0,95 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadieron el éster clorometílico obtenido anteriormente (200 mg, 0,43 mmol) y NaI (130 mg, 0,86 mmol) a la mezcla de reacción. Se llevó la reacción a TA durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se dividió el residuo entre acetato de etilo/agua. Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna obteniendo el compuesto del título (190 mg, rendimiento del 58%) como un sólido blanco. EM (M+1 759).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Trifluoro-acetato de 1-carboxi-3-{3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propioniloximetoxicarbonil}-propil-amonio
Se siguió el procedimiento de preparación del ejemplo 54, se preparó éster 5-{3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propioniloximetílico} del éster 1-terc-butílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-pentandioico utilizando éster 1-terc-butílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-pentandioico, éster clorometílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico, trietilamina y NaI en DMF.
Se desprotegió en CH_{2}Cl_{2}/TFA (50/50) a temperatura ambiente durante 8 h, purificado en HPLC preparativa obteniendo el compuesto del título como sal de TFA (rendimiento del 20%). EM (M+1 576).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Trifluoroacetato de 1-carboxi-3-(N'-{3-(4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propionil}-hidrazincarbonil)-propil-amonio
Se añadió una mezcla de ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico (208 mg, 0,5 mmol) (Ejemplo 18) (208 mg, 0,5 mmol) en THF (15 ml), a N-metilmorfolina (56 mg, 0,55 mmol) y cloroformiato de isobutilo (75 mg, 0,55 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadió éster terc-butílico del ácido hidrazincarboxílico (100 mg, 0,75 mmol) a la mezcla de reacción. Se dejó continuar la reacción durante 2 h. Se lavó la mezcla de reacción con NaHCO_{3}, NaHSO_{4} y salmuera respectivamente. Se eliminó el THF a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna, seguido por desprotección en (CH_{2}Cl_{2}/TFA) obteniendo la hidrazida del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico como sal de THF. EM (M+1, 431).
Se basificó la sal de THF obtenida anteriormente mediante trietilamina utilizando el mismo procedimiento de anhídrido mezclado tal como anteriormente se hizo reaccionar con éster 1-terc-butílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-pentandioico, seguido por cromatografía en columna, desprotección en CH_{2}Cl_{2}/TFA, HPLC preparativa obteniendo el compuesto del título como sal de THF. EM (M+1 559).
Ejemplo 58 Ácido [3-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-ilmetil)-adamantan-1-il]-acético
Se siguió el mismo procedimiento del ejemplo 45, utilizando ácido (3-metoxicarbonilmetil-adamantan-1-il)-acético en lugar de. éster monometílico del ácido biciclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarboxílico. Masa (ES^{+} 443).
Ejemplo 59 Ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-1-carboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-cuban-1-carboxílico (400 mg, 0,966 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió 4 ml de una disolución de NaOH acuosa al 20% y se calentó la mezcla turbia resultante a reflujo durante la noche (12 h). Se concentró la mezcla de reacción fría a vacío, se diluyó con varios fragmentos de hielo pequeños y se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. Se recogió el precipitado blanco resultante, se secó y se lavó con éter proporcionando un sólido blanco (280 mg, 76%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,05 (t coincidente, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,27 (m, 3H), 4,38 (m, 3H). EM: 383 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 8-(1-hidroximetil-cuban-4-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una suspensión con agitación de ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-1-carboxílico (100 mg, 0,261 mmol) y HATU (1,1 eq, 0,288 mmol, 110 mg) en 6 ml de MeCN se añadió base de Hunig (1,1 eq, 0,288 mmol, 37 mg), puro por medio de una jeringa. Se agitó la mezcla heterogénea resultante durante 3 h y se añadió en una porción NaBH_{4} (2,0 eq, 0,522 mmol, 20 mg). Se agitó la mezcla durante unas 2 horas adicionales, se enfrió con la ayuda de un baño de hielo y se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. Se recogió el precipitado amarillo pálido resultante, se secó y se volvió a suspender en MeCN. Tras agitar durante la noche se recogió el material y se secó proporcionando un polvo color hueso (50 mg, 52%). EM: 369 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Ácido 4-(7-bencilo-2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo [2.2.2]octan-1-carboxílico
A una disolución con agitación de éster metílico del ácido 4-[(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il)-bencil-carbamoil]-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (430 mg, 0,843 mmol) en i-PrOH (20 ml) se le añadió KOH 2 N (4,0 eq, 3,37 mmol, 1,7 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 26 h. Se concentró la mezcla de reacción fría a vacío proporcionando un residuo semi-sólido que se diluyó con agua y se extrajo con CHCl_{3}. Se acidificó la fase acuosa con HCl concentrado proporcionando un precipitado blanco que se recogió y se secó (381 mg, 91%). EM: 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Oxima de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído
A una disolución con agitación de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (1,6 g, 4,3 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,2 eq, 5,16 mmol, 356 mg) y una disolución de NaOAc (trihidrato, 1,5 eq, 6,45 mmol, 890 mg) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío y se suspendió el residuo sólido en agua (15 ml), se recogió, se lavó con agua y se secó proporcionando un polvo blanco (1,4 g, 84%). También se utilizó este método en la preparación de:
Ejemplo 62a: Oxima de [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acetaldehído. EM: 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrilonitrilo
A una suspensión con agitación de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (535 mg, 1,44 mmol) y cloruro de (cianometil)trifenilfosfonio (1,2 eq, 1,73 mmol, 582 mg) en THF (30 ml) a 0ºC se le añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 2,2 eq, 3,16 mmol, 6,3 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 1,5 h a esta temperatura, luego se calentó hasta 55ºC durante 5 h. Se dividió la mezcla de reacción fría entre EtOAc (10 ml) y una disolución de NH_{4}Cl saturada acuosa (20 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución de NaCl saturada acuosa (2 x 20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron proporcionando un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionando 425 mg (75%) de una espuma débil (mezcla de isómeros cis/trans). EM: 396 (MH^{+}).
\newpage
Se empleó este método en la síntesis de:
Ejemplo 63a: éster dietílico del ácido {2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-vinil}-fosfónico. EM: 507 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propionitrilo
Se hidrogenó una disolución de 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrilonitrilo (110 mg, 0,278 mmol) en MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) utilizando Pd sobre carbono (10% en mol) y un globo de hidrógeno fijo a un adaptador de vidrio con llave de paso/tierra de tres vías. Tras agitar durante la noche, se desgasificó la mezcla, se filtró a través de Celite y se concentró a vacío proporcionando una espuma débil (100 mg, 90%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta 0,93 (tripletes coincidentes, 6H), 1,53 (m, 6H), 1,57 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,00 (m, 6H), 2,24 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 12,17 (s, 1H).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga:
Ejemplo 64a: Éster metílico del ácido 4-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-butírico, EM: 445 (MH^{+});
Ejemplo 64b: Éster dietílico del ácido {2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-etil}-fosfónico, EM: 509 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonitrilo
A una suspensión con agitación de oxima de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (400 mg, 1,03 mmol) en CHCl_{3} (20 ml), enfriada con la ayuda de un baño de hielo, se le añadió POCl_{3} (puro, 1,5 eq, 237 mg) y se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente durante la noche (17 h). Se vertió la mezcla de reacción en agua, se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando una espuma débil blanca (360 mg, 95%). EM: 370 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acetaldehído
A una suspensión con agitación de cloruro de metoximetilotrifenilfosfonio (1,1 g, 3,2 mmol) en THF (60 ml) a -78ºC se le añadió una disolución de KHMDS (0,5 M en tolueno, 10 ml, 5 mmol). Se agitó la mezcla amarilla resultante a esta temperatura durante 1,5 h y se añadió una disolución de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (372 mg, 1,0 mmol) en THF (12 ml) a lo largo un periodo de 20 minutos. Se mantuvo la mezcla a -78ºC durante 6 h y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente durante la noche (12 h). Se dividió la mezcla de reacción entre NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml) y EtOAc (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado (100 ml), se concentró a vacío, se volvió a disolver en THF y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. A la disolución se le añadió un volumen igual de HCl 1 N y se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml), se separó la fase acuosa y se extrajo con EtOAc (10 ml). Luego se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaCl acuoso saturado (2 x, 25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite naranja resultante en lotes mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando MeOH al 3% y THF al 3% en CH_{2}Cl_{2} como eluyentes. Se combinaron la fracciones que contenían el producto y se concentraron proporcionando 290 mg (75%) de un sólido blanco. EM: 387 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Ácido [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]acético
A una disolución de [4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acetaldehído (170 mg, 0,440 mmol) en t-BuOH (10 ml) y 2-metil-2-buteno (10 eq, 4,4 mmol, 470 \mul), enfriada con la ayuda de un baño de hielo, se le añadió NaClO_{2} (1,5 eq, 0,66 mmol). Se dejó que la disolución amarilla resultante alcanzara la temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 14 h, luego se concentró a vacío. Se dividió el residuo oleoso resultante entre agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se acidificó la fase acuosa mediante la adición gota a gota de HCl concentrado y se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó proporcionando 105 mg (59%) como un polvo blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d 0,91 (t, 3H), 0,93 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H, oscurecido parcialmente), 1,82 (m, 6H), 2,01 (m, 6H), 2,32 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 12,74 (s, 1H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 68 Éster monoetílico del ácido {2-(4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-etil}-fosfónico
Se disolvió éster dietílico del ácido {2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-etil}-fosfónico (30 mg, 59 \mumol) en NaOH 1 N (4 ml) y se calentó la disolución a 80ºC durante 3 h. Se dejó que la mezcla enfriara hasta ta y se acidificó lentamente con HCl concentrado. Se recogió el precipitado resultante y se secó (22 mg, 79%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); \delta 0,93 (tripletes coincidentes; 6H), 1,31 (t, 3H), 1,48 (m, 8H), 1,70 (m a, 6H), 1,95 (m, 6H), 3,95 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 12,2 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 8-[4-(3-Hidroxi-propil)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una disolución de ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-propiónico (417 mg, 1,0 mmol) en THF (25 ml), enfriada hasta 0ºC con la ayuda de un baño de hielo, se le añadió BH_{3} (1,0 M en THF, 3,0 mmol). Se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 60 h. Después de la adición de MeOH (10 ml), se concentró la mezcla a vacío proporcionando un sólido blanco que se disolvió en MeOH (20 ml), se agitó a ta durante 2 h y se evaporó hasta sequedad a vacío. Se recristalizó el sólido blanco resultante en EtOAc proporcionando 345 mg (86%) de un polvo blanco. EM: 403 (MH^{+}).
También se utilizó este método para preparar:
Ejemplo 69a: 8-[4-(2-Hidroxi-etil)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1,3-dipropil-3,9-dihidropurin-2,6-diona. EM: 389 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propionamida
A una disolución de ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-propiónico (510 mg, 1,22 mmol) y HATU (1,1 eq, 1,34 mmol, 511 mg) en DMF (10 ml) se le añadió base de Hunig (1,3 eq, 1,60 mmol, 205 mg). Tras se haber agitado la suspensión resultante durante 1 h, se añadió amoniaco en exceso (0,5 M en dioxano, 4,0 ml) y se agitó la mezcla durante la noche (14 h). Se eliminó el disolvente a vacío y se dividió el residuo resultante entre CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y HCl 1 N (10 ml) con la ayuda de 2 ml de MeOH para ayudar a la transferencia y mejorar la solubilidad. Se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 1 N (2 x 10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío proporcionando un sólido color hueso (455 mg, 90%). EM: 416 (MH^{+}).
Se empleó este método en la síntesis de los siguientes compuestos:
Ejemplo 70a: 3-[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-N-(1H-tetrazol-5-il)-propionamida, EM: 484 (MH^{+});
Ejemplo 70b: N-(2-Ciano-etil)-3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propionamida, EM: 469 (MH^{+});
Ejemplo 70c: Éster metílico del ácido 2-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]octan-1-carbonil]-amino}-3-hidroxi-butírico, EM: 504 (MH^{+});
Ejemplo 70d: Éster metílico del ácido 2-{[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]octan-1-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico, EM: 480 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Ácido {2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-etil}-fosfónico
A una disolución de éster dietílico del ácido {2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-etil}-fosfónico (30 mg, 59 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se le añadió TMSBr (en exceso) y se agitó la mezcla resultante a ta durante la noche. Se añadió TMSBr adicional y se calentó la reacción a 55ºC durante 6 h. Se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un sólido naranja cuyo color se corrió en el momento de la trituración con agua. Se recogió el material, se lavó con agua y se secó (20 mg, 77%). EM: 453 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 3-(5-{2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-etil}-tetrazol-1-il)-propionitrilo
Se agitó una disolución de N-(2-ciano-etil)-3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propionamida (500 mg, 1,06 mmol, 1,0 eq), PH_{3}P (2,0 eq, 2,13 mmol, 560 mg), TMSN_{3} (2,0 eq, 2,13 mmol, 245 mg) y DEAD (2,0 eq, 2,13 mmol, 371 mg) en THF (10 ml) a ta durante 24 h. Se recargó el recipiente de reacción con el cóctel de reactivo (2,0 eq, 2,13 mmol) y se continuó la agitación durante unas 24 horas adicionales. Se extinguió la reacción mediante la adición de una disolución acuosa al 5% de (NH_{4})_{2}Ce(NO_{3})_{6} y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío proporcionando un aceite naranja viscoso. Se purificó una porción del material mediante CL preparativa proporcionando 20 mg del material puro. EM: 494 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 1,3-Dipropil-8-{4-(2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-3,7-dihidro-purin-2,6-diona
A una disolución de 3-(5-{2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-etil}-tetrazol-1-il)-propionitrilo (150 mg, 0,30 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 3 ml de NaOH 1 N. Se agitó la mezcla resultante a ta durante 8 h, se concentró a vacío y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Se acidificó la fase acuosa mediante la adición cuidadosa de HCl concentrado y se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó proporcionando 55 mg (41%) de un polvo blanco. EM: 441 (MH^{+}).
También se empleó este método en la síntesis de:
Ejemplo 73a: 1,3-Dipropil-8-[4-(1H-tetrazol-5-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-3,7-dihidro-purin-2,6-diona. EM: 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Ácido 4-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]butírico
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 4-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-butírico (45 mg,100 \mumol) en THF (4 ml) con LiOH 1 M (2 ml) y se agitó la disolución turbia resultante a ta durante la noche. Se diluyó la disolución concentrada a vacío con agua (2 ml) y se acidificó mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. Se recogió el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó proporcionando un polvo blanco (35 mg, 81%). EM: 431 (MH^{+}).
Se empleó este método en la síntesis de los siguientes compuestos:
Ejemplo 74a: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-1-il]-acrílico, EM: 409 (MH^{+});
Ejemplo 74b: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico, EM: 458 (MH^{+});
Ejemplo 74c: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-isoxazol-5-carboxílico, EM: 456 (MH^{+});
Ejemplo 74d: Ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-tiazol-4-carboxílico, EM: 472 (MH^{+});
Ejemplo 74e: Ácido 2-{2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-etil}-tiazol-4-carboxílico, EM: 500 (MH^{+});
Ejemplo 74f: Ácido 4-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-but-2-enoico, EM: 429 (MH^{+});
\newpage
Ejemplo 74g: Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-ilmetil]-isoxazol-5-carboxílico, EM: 470 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 8-[4-(5-Hidroximetil-isoxazol-3-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-1,3-dipropil-3,9-dihidropurin-2,6-diona
Se calentó una disolución de oxima de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]octan-1-carbaldehído (87 mg, 0,22 mmol) y N-cloro succinimida (1,2 eq, 0,27 mmol, 36 mg) en DMF(6 ml) en un baño de aceite a 60ºC durante 1,5 h. Se retiró el matraz de reacción del baño y se dejó enfriar hasta ta y se añadió alcohol propargílico (2,0 eq, 0,44 mmol, 25 mg). Se regresó el matraz al baño de aceite, se añadió Et_{3}N (2,0 eq, 0,44 mmol, 44 mg) a lo largo un periodo de 15 minutos y se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 3,5 h. Se evaporó la mezcla de reacción fría a vacío proporcionando un residuo sólido que se purificó mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando un gradiente de MeOH del 2-10% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron proporcionando 31 mg (26%) de un sólido blanco. EM: 442 (MH^{+}).
Se prepararon los siguientes compuestos de una manera análoga:
Ejemplo 75a: Éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-4,5-dihidro-isoxazol-5-carboxílico, EM: 472 (MH^{+});
Ejemplo 75b: Éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-isoxazol-5-carboxílico, EM: 470 (MH^{+});
Ejemplo 75c: 8-{4-[5-(4-Metoxi-fenil)-isoxazol-3-il]-biciclo-[2.2.2]oct-1-il}-1,3-dipropil-3,9-dihidro-purin-2,6-diona, EM: 518 (MH^{+});
Ejemplo 75d: Éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-ilmetil]-isoxazol-5-carboxílico, EM: 484 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-tiopropionamida
Se agitó vigorosamente una suspensión de P_{4}S_{10} (23 mg, 53 \mumol) y Na_{2}CO_{3} (4 mg, 53 \mumol) en THF (4 ml) durante 20 min. y se añadió 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]oct-il]-propionamida (20 mg, 45 \mumol). Se agitó la disolución amarilla pálida resultante a ta durante 1 h, se evaporó hasta sequedad y se secó a vacío durante la noche. Se purificó el material bruto mediante cromatografía radial (placa de 1 mm) utilizando MeOH al 2-5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionando un sólido blanco (11 mg, 55%). EM: 432 (MH^{+}).
Se empleó este método en la síntesis del siguiente compuesto:
Ejemplo 76a; Amida del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo-[2.2.2]octan-1-carbotioico, EM: 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 1,3-Dipropil-8-(4-vinil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3,9-dihidro-purin-2,6-diona
A una suspensión con agitación de cloruro de metil-trifenilfosfonio (1,07 g, 3,0 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se le añadió n-BuLi (1,4 M en hexano, 2,14 ml, 3,0 mmol). Se agitó la mezcla marrón rojizo resultante a esta temperatura durante 0,5 h y luego a ta durante 0,5 h. Se añadió una disolución de 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (372 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) a lo largo de un periodo de 20 minutos y se agitó la mezcla resultante durante la noche (12 h). Se dividió la mezcla de reacción entre NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío proporcionando un aceite que se purificó mediante cromatografía radial (placa de 2 mm) utilizando un gradiente de MeOH del 0-5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron proporcionando 140 mg (38%) de un sólido blanco. EM: 371 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Éster etílico del ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-tiazol-4-carboxílico
Se agitó vigorosamente una suspensión de amida del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbotioico (20 mg, 50 \mumol) y KHCO_{3} (8,0 eq, 400 \mumol) en THF (5 ml) durante 5 min. y se añadió bromopiruvato de etilo (29 mg, 150 \mumol) puro por medio de una jeringa. Se agitó la disolución amarilla pálida resultante a ta durante 1 h, se enfrió hasta 0ºC con la ayuda de un baño de hielo y se trató secuencialmente con piridina (8,0 eq, 400 \mumol) y (F_{3}CCO)_{2}O (4,0 eq, 42 mg, 200 \mumol). Se dejó que la disolución rojo intenso resultante alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. Tras la adición de agua (4 ml) y se concentró la mezcla a vacío, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, (2 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 2 N, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó la disolución mediante cromatografía radial (placa de 1 mm) utilizando MeOH del 2-5% en CH_{2}Cl_{2} como eluyente proporcionando un sólido blanco (22 mg, 88%). EM: 500 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Éster dimetílico del ácido cis/trans-1-(2-cloroetil)-ciclohexan-1,4-dicarboxílico (II)
Se añade una mezcla de n-butil-litio (1,6 M en hexano, 0,275 mol) a lo largo de 25 minutos a una mezcla con agitación de diisopropilamina (0,3 mol, 42 ml) en THF seco (200 ml) enfriado hasta -78ºC bajo nitrógeno. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 30 min. A la mezcla se le añade TMU (1,675 mol, 200 ml) a lo largo de 20 min. A esta mezcla de LDA y TMU se le añade ciclohexanodicarboxilato de 1,4-dimetilo (I, 0,25 mol, 45 ml) a lo largo de 10 min. Tras agitar 40 min. adicionales, se añade bromocloroetano (0,30 mol, 25 ml) a lo largo de 10 min. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 30 min., entonces se retira el baño frío y se agita la reacción durante la noche con calentamiento hasta 20-25ºC. Luego se añade ácido clorhídrico (3 N, 200 ml) y se agita rápidamente durante 10 min. Se elimina el THF a presión reducida y se extrae el residuo acuoso resultante con hexanos (3 x 200 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico (3 N, 2 x 200 ml), agua (1 x 100 ml), bicarbonato de sodio saturado (2 x 100 ml) y solución salina (1 x 100 ml) y se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y la concentración a presión reducida proporciona el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Éster dimetílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (III)
Se añade lentamente n-butil-litio (2,5 M en hexano, 313 mmol) a una mezcla con agitación de diisopropilamina (50 ml, 357 mmol) en THF seco (450 ml) enfriada hasta -30ºC bajo nitrógeno. Se agita la mezcla durante 30 min. a -30ºC y se enfría hasta -78ºC. En un matraz por separado, se prepara una mezcla de éster dimetílico del ácido cis/trans-1-(2-cloroetil)-ciclohexan-1,4-dicarboxílico (II, ejemplo 79, 80 g, 303 mmol) en THF (1100 ml) y HMPA (225 ml, 1280 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfría hasta -78ºC con agitación. Se añade entonces la disolución de LDA a través de una línea de transferencia a lo largo de 1 hora. Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 1 hora adicional y se calienta hasta 20-25ºC durante dos horas y se agita durante otros 30 min. Entonces se añade cloruro de amonio acuoso saturado. Se concentra la mezcla hasta aproximadamente 1 l seguido por dilución con 500 ml de agua y extracción con hexano (3 x 350 ml). Se lavan los extractos de hexano combinados con solución salina, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se cristaliza el producto bruto en hexano para proporcionar el compuesto-del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Éster monometílico del ácido biciclo-[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (IV)
Se agita una mezcla de éster dimetílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (III, ejemplo 80, 20,4 g, 89,5 mmol), hidróxido de bario octahidratado (14 g, 44,7 mmol) en metanol (160 ml) y agua (40 ml) a 20-25ºC durante 18 horas. Se diluye la mezcla con agua (600 ml) y se extrae con hexano (150 ml x 2). Se acidifica la mezcla acuosa (ácido clorhídrico 6 N) hasta pH = 1-2 y se extrae con cloroformo (150 ml x 2). Se concentran los extractos de cloroformo combinados. Se disuelve el residuo en tolueno, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título, p.f. = 169-173ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Éster metílico del ácido 4-clorocarbonil-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (V)
Se disuelve éster monometílico del ácido biciclo-[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (IV, ejemplo 81, 1 p) en diclorometano (6,25 vol) y se añade dimetilformamida (0,025 vol). Se disuelve concomitantemente cloruro de oxalilo (0,5125 vol) en diclorometano (0,625 vol) y se añade la mezcla resultante a la mezcla que contiene el éster monometílico del ácido biciclo-[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (IV) a entre 12 y 17ºC, teniendo cuidado de la evolución gaseosa. Se agita la mezcla a de 15 a 25º durante de 2 a 4 horas, lo cual se monitoriza mediante (CCF; diclorometano/metanol: 9/1, visualización con verde de Bromocresol). Se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º, se añade diclorometano (5 vol), se agita durante de 5 a 15 min. y se elimina a presión reducida a de 40 a 45º. Se repite el procedimiento mediante la adición de diclorometano (5 vol), la agitación durante de 5 a 15 min. y la eliminación a presión reducida a de 40 a 45º. Luego se añade acetonitrilo (6,25 vol) proporcionando el compuesto del título en disolución.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83a Éster metílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VII)
Se suspende clorhidrato de diaminodipropiluracilo (VI, 1,36 p) en acetonitrilo (12,5 vol), se enfría hasta de 0 a 5ºC y se añade trietilamina (2,46 vol) a entre 0 y 10ºC. Entonces se enfría la mezcla hasta de 0 a 5ºC. Se añade una mezcla de éster metílico del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]-octan-1-carboxílico (V, ejemplo 82) en acetonitrilo a la mezcla de diaminodipropiluracilo a entre 0 y 20ºC. Entonces se calienta la mezcla de reacción hasta de 15 a 25ºC y se agita durante de 15 a 20 horas, tiempo durante el cual se consume todo el éster metílico del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (V) (CCF; diclorometano/metanol, 9/1; visualización con verde de Bromocresol). Se diluye la mezcla de reacción con agua (3,12 vol) y se concentra a presión reducida a de 40 a 45ºC (se elimina de 18 a 20 vol del disolvente). Se extrae el concentrado con acetato de etilo (3 x 6 vol) y se lavan las fases orgánicas combinadas secuencialmente con ácido cítrico (10%, 3 x 3,12 vol), ácido clorhídrico (1 M, 2,5 vol), agua (3,12 vol), bicarbonato de sodio saturado (3,12 vol) y solución salina (3,12 vol). Se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio (0,75 p) durante de 5 a 15 min., se filtra, se lava con acetato de etilo (1 vol) y se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45ºC para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83b Éster metílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VII, etapa E)
Se disuelve éster metílico del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (V, ejemplo 82, 0,562 kg) en diclorometano (3,55 1) y se añade dimetilformamida (0,014 l). Se disuelve concomitantemente cloruro de oxalilo (0,291 l) en diclorometano (0,355 l) y se añade la mezcla resultante a la mezcla de éster metílico del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (V, ejemplo 82) a entre 12 y 17ºC. Se agita la mezcla a de 15 y 25ºC durante 2 horas, tiempo durante el cual se consume todo el éster metílico del ácido 4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (V, ejemplo 82) (CCF; diclorometano/metanol, 9/1; visualización con verde de Bromocresol). Se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º, se añade diclorometano (0,355 l), se agita durante de 5 a 15 min. y se elimina a presión reducida a de 40 a 45ºC. Se repite el procedimiento mediante la adición de diclorometano (2,83 l), la agitación durante de 5 a 15 min. y la concentración a vacío a de 40 a 45ºC. Luego se añade acetonitrilo (3,54 l) (mezcla A). En un matraz por separado, se suspende clorhidrato de diaminodipropiluracilo (VI, 0,772 kg) en acetonitrilo (7,09 l), se enfría hasta de 0 a 5ºC y se añade trietilamina (1,40 l) a entre 0 y 10ºC (mezcla B). Entonces se enfría la mezcla hasta de 0 a 5ºC. Se añade la mezcla A a la mezcla B a entre 0 y 20ºC. Se calienta la mezcla de reacción hasta de 15 a 25ºC y se agita durante 16 horas, tiempo durante el cual se consume todo el cloruro de ácido (CCF; diclorometano/metanol, 9/1; visualización con verde de Bromocresol). Se diluye la mezcla de reacción con agua (1,77 l) y se concentra a presión reducida a de 40 a 45ºC. Se extrae el concentrado con acetato de etilo (3 x 3,41 l) y se lavan las fases orgánicas combinadas secuencialmente con ácido cítrico (10%, 3 x 1,77 l), ácido clorhídrico (1 M, 1,42 l), agua (1,77 l), bicarbonato de sodio saturado (1,77 l) y solución salina saturada (1,77 l). Se seca la mezcla sobre sulfato de magnesio (0,426 kg) durante de 5 a 15 min., se filtra, se lava con acetato de etilo (0,568 l) y se evapora el disolvente a presión reducida a de 40 a 45ºC para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84a Éster metílico del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VIII)
Se mezclan éster metílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VII, ejemplo 83a, 1 p) e isopropanol (4,76 vol) y se agitan bajo nitrógeno. Se añade hidróxido de potasio (2 M, 4,76 vol). Se forma el compuesto del título pero no se aísla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85a Ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (IX)
Se calienta a reflujo éster metílico del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VIII, ejemplo 84a) en entorno de hidróxido de potasio durante de 2 a 3 h hasta que se completa tal como se mide mediante RMN. Entonces se enfría la mezcla hasta de 10 a 25ºC. Se añade agua (11,16 vol) seguida por tolueno (1,25 vol) y se agita vigorosamente el contenido durante de 5 a 15 minutos. Se separan las fases. Se añade tolueno (1,25 vol) a la fase acuosa y se agita la mezcla vigorosamente durante de 5 a 15 minutos. Se separan las fases. Se añade tolueno (1,25 vol) a la fase acuosa, se agita vigorosamente durante de 5 a 15 minutos y se separan las fases. Entonces se enfría la fase acuosa hasta entre 0 y 10ºC y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (0,74 vol), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se agita la mezcla a entre 0 y 10ºC durante de 60 a 90 minutos. Se recoge el sólido mediante filtración y se seca a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 84b y 85b
Ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VIII, IX, etapas F y G)
Se combinan éster metílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VII, ejemplo 83b, 0,760 kg) e isopropanol (3,62 l). Se agita la mezcla bajo nitrógeno y se añade hidróxido de potasio (2 M, 3,62 l). Se calienta a reflujo el contenido durante 3 h (prueba para determinar que la reacción está completa mediante RMN). Entonces se deja enfriar la mezcla hasta de 10 a 25ºC. Se añade agua (8,48 l) seguida por tolueno (0,95 l) y se agita vigorosamente el contenido durante de 5 a 15 minutos. Se separan las fases. Se realiza la extracción con tolueno (0,95 l) dos veces adicionales. Entonces se enfría la fase acuosa hasta entre 0 y 10ºC y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (0,562 l). Se agita la mezcla a entre 0 y 10ºC durante 60 minutos. Se recoge el producto sólido mediante filtración y se seca a presión reducida a de 50 a 60ºC proporcionando el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86a
8-(4-Hidroximetilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6-diona (X, etapa H)
Se mezclan bajo nitrógeno ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (IX, ejemplo 85a, 1 p) y tetrahidrofurano (11 vol). Se añade complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M) en THF (5,1 vol) a una razón tal que se mantiene la temperatura interna a entre 10 y 20º. Se agita la mezcla a de 10 a 20º durante de 17 a 20 horas hasta que se consume todo el ácido (X) (CCF; diclorometano/metanol, 9/1, visualización UV, luego permanganato de potasio). Se añade metanol (4,2 vol) a la reacción, antes del calentamiento a reflujo durante de 45 a 75 min. Se enfría la reacción a entre 15 y 40º y se elimina el disolvente mediante presión reducida a de 40 a 45º. Se divide el residuo entre acetato de etilo (16,6 vol) y ácido clorhídrico (1 M, 2,5 vol) y se elimina la fase acuosa con cualquier material sólido sin disolver. Se aclara esta mezcla y se combina la fase orgánica residual a partir de la filtración de la mezcla de fase acuosa/sólida con la fase orgánica a granel. Se añade hidrogenocarbonato de sodio saturado (2,5 vol) y se separan las fases, reteniendo cualquier sólido con la fase acuosa. Se filtra esta mezcla de fase acuosa/sólida y se combina la fase orgánica residual a partir de estas aguas madre con la fase orgánica a granel. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución salina (2,5 vol), se separan las fases y se retiene cualquier sólido residual con la fase acuosa. Se filtra la mezcla de fase acuosa/sólida y se combina cualquier fase orgánica en las aguas madre a partir de la filtración con la fase orgánica a granel, se seca con sulfato de magnesio (0,5 p) durante de 5 a 15 minutos, se filtra, se lava con acetato de etilo (1 vol) y se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86b
8-(4-Hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6-diona (X, etapa H)
Se mezclan bajo nitrógeno ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico, IX, ejemplo 85b, 0,82 kg) y tetrahidrofurano (9,02 l). Se añade complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M) en THF (4,18 l) a una tasa tal que se mantiene la temperatura interna a entre 10 y 20º. Se agita la mezcla de reacción a de 10 a 20º durante 17 horas hasta que se consume todo el material de partida (CCF; diclorometano/metanol, 9/1; visualización UV, luego permanganato de potasio). Se añade metanol (3,44 l) a la mezcla de reacción y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfría la reacción hasta entre 15 y 40º y se elimina el disolvente mediante presión reducida a de 40 a 45º. Se reparte el residuo entre acetato de etilo (13,61 l) y ácido clorhídrico (1 M, 2,23 l) y se elimine la fase acuosa con cualquier material sólido sin disolver. Se aclara la mezcla y se combina la fase orgánica residual a partir de la filtración de la mezcla de fase acuosa/sólida con la fase orgánica a granel. Se añade hidrogenocarbonato de sodio saturado (2,23 l) y se separan las fases, reteniendo cualquier sólido con la fase acuosa. Se filtra la mezcla de fase acuosa/sólida y se combina la fase orgánica residual a partir de estas aguas madre con la fase orgánica a granel. Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución salina saturada (2,23 l), se separan las fases y se retienen los sólidos residuales con la fase acuosa. Se filtra la mezcla de fase acuosa/sólida y se combinan los compuestos orgánicos en las aguas madre a partir de la filtración con la fase orgánica a granel, se secan con sulfato de magnesio (0,41 kg), se filtran, se lavan con acetato de etilo (0,82 l) y se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87a
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (XI)
Se mezclan 8-(4-hidroximetilbiciclo(2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6-diona (X, ejemplo 86a, 1 p) y dimetilsulfóxido (4 vol) y se agitan bajo nitrógeno; se agita la mezcla durante de 5 a 15 minutos y se añade trietilamina (2,42 vol). Se añade una mezcla de complejo de trióxido de azufre-piridina (1,275 p) en dimetilsulfóxido (6 vol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30º. Se ajusta la temperatura a de 14 a 20º y se agita la mezcla de reacción a de 14 a 20º durante de 16 a 20 horas hasta que se completa, determinándose mediante RMN. Si queda cualquier alcohol de partida, se añade complejo de trióxido de azufre-piridina (0,15 p) y se agita la reacción durante de 2 a 3 horas adicionales a de 14 a 20º. Se añaden acetato de etilo (20 vol) y ácido clorhídrico (1 M, 10 vol) a la mezcla de reacción y se agitan vigorosamente durante de 5 a 15 minutos. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico (1 M, 10 vol). Se separan las fases y se lava la fase orgánica de nuevo con ácido clorhídrico (1 M, 10 vol). Se separan las fases y se lava la fase orgánica con solución salina (5 vol), se seca sobre sulfato de magnesio (0,5 p) durante de 5 a 10 minutos y se filtra. Se lava la torta de filtro con acetato de etilo (1 vol). Se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87b
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (XI, etapa I)
Se mezclan bajo nitrógeno 8-(4-hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6-diona (X, ejemplo 8, 0,440 kg) y dimetilsulfóxido (1,76 l), se agitan durante de 5 a 15 minutos y se añade trietilamina (1,065 l). Se añade una mezcla de complejo de trióxido de azufre-piridina (0,561 kg) en dimetilsulfóxido (2,64 l), manteniendo la temperatura interna por debajo de 30ºC. Se ajusta la temperatura interna a de 14 a 20ºC y se agita la mezcla de reacción a de 14 a 20ºC durante 20 horas. Se añaden acetato de etilo (8,80 l) y ácido clorhídrico (1 M, 4,40 l) a la reacción y se agita la mezcla vigorosamente durante 15 minutos. Se separan las fases y se lavó la fase orgánica dos veces más con ácido clorhídrico (1 M, 4,40 l). Entonces se lava la fase orgánica con solución salina (2,20 l), se seca sobre sulfato de magnesio (0,223 kg) durante 10 minutos, se filtra y se lava la torta de filtro con acetato de etilo (0,440 l). Se evapora el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Éster metílico del ácido cis/trans-3-(4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]acrílico (XII)
Se mezclan bajo nitrógeno 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (XI, ejemplo 87a, 1 p) y tetrahidrofurano (16,5 vol) y se añade acetato metil(trifenilfosforanilideno) (1,85 p). Se calienta la mezcla de reacción hasta de 65 a 75ºC y se agita la mezcla de reacción a esta temperatura hasta que todo él aldehído de partida se ha consumido tal como se determina mediante RMN. Se enfría la mezcla hasta de 35 a 40ºC y se añade una disolución de hidróxido de litio (0,45 p) en agua (16,5 vol). Se calienta la mezcla a reflujo y se agita la mezcla a reflujo hasta que se completa la hidrólisis del éster (tal como se determina mediante RMN, tiempo típico de reacción de 3 a 6 horas). Se enfría la mezcla de reacción hasta de 35 a 40º y se elimina el disolvente orgánico a vacío a de 40 a 45º. Se añaden acetato de etilo (10 vol) y agua (6 vol) al residuo acuoso y la mezcla se agita vigorosamente durante de 5 a 15 minutos. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 vol). Se filtra la fase acuosa. Se enfría el filtrado hasta de 0 a 5º y se acidifica hasta pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado (0,90 vol). Se agita la mezcla a de 0 a 5º durante de 45 a 75 minutos. Se filtra la suspensión resultante y se lava la almohadilla de filtro con agua (1 vol). Se seca el sólido a vacío a de 45 a 55º durante de 16 a 24 horas para proporcionar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo 89 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico (XIII, etapas J y K)
Se mezclan 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído (XI, ejemplo 97b, 0,300 kg) y tetrahidrofurano (4,95 l) bajo una atmósfera de nitrógeno y se añade acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (0,555 kg). Se calienta la mezcla de reacción hasta de 65 a 75º y se agita la mezcla de reacción a esta temperatura hasta que se consume el aldehído de partida (17 horas). Se enfría la mezcla hasta de 35 a 40º y se añade una mezcla de hidróxido de sodio (0,132 kg) en agua (4,95 l). Se calienta la mezcla hasta reflujo y se agita hasta que se completa la hidrólisis del éster (3 horas). Se enfría la mezcla de reacción hasta de 35 a 40º y se elimina el disolvente orgánico a vacío a de 40 a 45º. Se añaden acetato de etilo (3,00 l) y agua (1,80 l) al residuo acuoso y se agita vigorosamente la mezcla durante 15 minutos. Se separan las fases y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 3,00 l). Se filtra la fase acuosa, se enfría el filtrado hasta de 0 a 5º y se acidifica hasta pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado (0,270 l). Se agita la mezcla a de 0 a 5º durante 1 hora. Se filtra la suspensión resultante y se lava la almohadilla de filtro con agua (0,300 l). Se seca el sólido a vacío a de 45 a 55º durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico (XIV)
Se mezclan ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico, (XIII, ejemplo 89, 1,934 kg), tetrahidrofurano (11,875 l), agua (0,625 l) y carbón vegetal activado (0,100 kg) y se agitan a de 16 a 25º durante 30 minutos y luego se filtran. Se lava la torta de filtro con THF (0,500 l). Se carga un matraz por separado con paladio sobre carbono (10%, 0,130 kg) y se filtra la mezcla de tetrahidrofurano/agua del material de partida. Se coloca el matraz a presión reducida y se purga con nitrógeno. Se repite la purga a presión reducida/nitrógeno dos veces. se colocan el matraz y el contenido a presión reducida y se purgan dos veces con hidrógeno. Se agita la mezcla vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno a 20ºC durante 3 horas. Se vacía el recipiente de reacción y se purga con nitrógeno tres veces. Se filtra el contenido a través de Celite (0,500 kg) y se lava la torta de filtro con tetrahidrofurano (2 x 0,500 l). Se elimina el disolvente a presión reducida a de 40 a 45º. Se añade acetonitrilo acuoso (50%, 7,540 l) al residuo y se envejece la suspensión a de 15 a 25º, con agitación, durante 3 horas. Se enfría la suspensión hasta entre 0 y 5º y se filtra. Se lava la torta de filtro con acetonitrilo acuoso (50%, 1,93 l), se transfiere a bandejas de secado y se seca a de 50 a 60º a presión reducida durante 24 horas para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Éster metílico del ácido 4-hidroximetilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XVI, etapa M)
Se añaden sucesivamente 4-metilmorfolina (15 ml, 136 mmol) y cloroformiato de isobutilo (15,0 ml, 123 mmol) al éster monometílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (IV) en DME (165 ml), enfriado hasta-7ºC.
Tras aproximadamente 2 minutos, se filtra la mezcla de reacción y se enjuaga el sólido con DME. Se transfieren los filtrados combinados a un matraz de fondo redondo de dos litros y se enfrían hasta -5ºC. Se añade una disolución acuosa de borohidruro de sodio (7,02 g, 185 mmol) en 75 ml de agua durante aproximadamente 1 minuto (PRECAUCIÓN: desprendimiento masivo de gas). Tras 10 minutos, se diluye la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con solución salina (150 ml x 3), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Ácido 4-hidroximetilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XVII, etapa N)
Se añade hidróxido de litio (2 N, 250 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XVI, ejemplo 91) en una mezcla de THF (50 ml) y metanol (75 ml). Se agita la mezcla de reacción resultante a 20-25º durante 16 h y luego se concentra. Se diluye el residuo con agua (30 ml) y se lava con cloruro de metileno (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado a pH de aproximadamente 0 y se extrae con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se combinan las fases de acetato de etilo y se lavan con solución salina (3 x 50 ml), se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se concentran para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,09, 1,72 y 1,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Éster bencílico del ácido 4-hidroximetilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XVIII, etapa O)
Se disolvió el ácido 4-hidroximetilbiciclo[2.2.2]octan-l-carboxílico (XVII, ejemplo 14, 24,8 g 135 mmol) en DMF (950 ml). Se añade lentamente carbonato de potasio anhidro (25 g, 181 mmol) a la disolución. Luego se añade bromuro bencilo (22 g, 12,94 mmol). Se calienta la mezcla de reacción hasta 80º durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añade agua (150 ml) y se concentra para proporcionar un aceite, que se disuelve en acetato de etilo/hexano (5/1, 500 ml). Se lava la mezcla con solución salina (2 x 200 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39, 5,11, 3,28, 1,84 y 1,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Éster bencílico del ácido 4-formilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XIX, etapa P)
Se enfría cloruro de oxalilo (COCl)_{2} (16,5 ml, 188 mmol) en cloruro de metileno (150 ml) hasta -63º. Luego se añade gota a gota DMSO (18 ml, 362 mmol). Se agita la mezcla resultante durante 30 minutos y luego se añade una mezcla de éster bencílico del ácido 4-hidroximetilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XVIII, ejemplo 93, 34,5 g, 125 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a lo largo de 15 minutos. Tras otros 30 minutos, se añade trietiletilamina (70 ml, 502 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) durante 25 minutos. (Precaución extra: reacción extremadamente exotérmica cuando se añade el primer equivalente de trietilamina.) Se agita la mezcla de reacción durante otros 45 minutos y se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar hasta 20-25º. Se añade agua (50 ml) y se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,51, 7,32, 5,11, 1,88 y 1,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Éster bencílico del ácido cis/trans-4-(2-metoxicarbonilvinil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XX, etapa Q)
Se añade acetato de metil(trifenilfosforanilideno) (60,2 g, 173 mmol) a una disolución con agitación de éster bencílico del ácido 4-formilbiciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XIX, ejemplo 94, 33,5 g, 123,2 mmol) en THF (550 ml). Luego se calienta esta mezcla a reflujo suavemente durante 16 h. Se enfría la mezcla de reacción hasta 20-25º y a esto se le añade cloruro de amonio saturado (75 ml) y se agita durante 10 minutos. Se añaden acetato de etilo (250 ml) y hexanos isoméricos (300 ml) y se agitan durante 10 minutos. Se filtra la mezcla resultante a través de un lecho de gel de sílice (850 g) con una capa delgada de Celite en la parte superior. Se lava el sólido con acetato de etilo/hexano (1/1, 250 ml). Se combinan los filtrados y se concentran para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24, 6,81, 5,59, 5,01, 3,63, 1,81 y 1,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Ácido 4-(2-metoxicarboniletil)biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XXI, etapa R)
Se disuelve éster bencílico del ácido 4-(2-metoxicarbonil-vinil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XX, ejemplo 95, 35 g, 106,6 mmol) en alcohol etílico/agua (9/1, 300 ml) y se coloca en una botella de presión Porter. Se añade paladio sobre carbono (10%, 5 g) y se hidrogena la mezcla (65 psi) durante 48 h. Se filtra la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentran los filtrados combinados para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,58, 2,18, 1,74, 1,44 y 1,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Éster metílico del ácido 3-(4-clorocarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)propiónico (XXII, etapa S)
Se añade lentamente cloruro de oxalilo (794 mg, 6,25 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) más una gota de DMF a una mezcla de ácido 4-(2-metoxicarboniletil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (XXI, ejemplo 96, 1,2 g, 5 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 2 h y se concentra para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,66, 2,29, 1,95, 1,54 y 1,46.
\newpage
Ejemplo 98 Éster metílico del ácido 3-[4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico (XXIII, etapa T)
A una suspensión de clorhidrato de 5,6-diamino-1,3-dipropiluracilo (1,45 g, 5,5 mmol) en cloruro de metileno (15 ml) se le añade lentamente trietilamina (2,6 ml, 18,7 mmol) a -10º en un baño de hielo y a esto se le añade una mezcla de éster metílico del ácido 3-(4-clorocarbonil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)propiónico (XXII, ejemplo 97, 1,3 g, 5 mmol) también en cloruro de metileno (5 ml) a largo un periodo de 10 minutos. Entonces se calienta la reacción hasta 20-25º y se continúa la agitación durante otras 16 h. Se añade agua (2 ml) a la mezcla de reacción que luego se concentra. Se disuelve el concentrado en acetato de etilo (20 ml) y se lava con ácido cítrico (ácido cítrico al 5%, 2 x 10 ml), solución salina (10 ml), se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título, RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40, 5,46, 3,81, 3,59, 2,21, 1,88, 1,67, 1,62, 1,52, 1,46, 0,99 y 0,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico (XXIV, etapa U)
Véase el ejemplo 100; se produce in situ el éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico (XXIV) y se convierte en el ácido libre en el ejemplo 100 como parte de un procedimiento de una sola etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico (XIV, etapa V)
Se disuelve éster metílico del ácido 3-[4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]propiónico (XXIII, ejemplo 98, 1,95 g, 4,35 mmol) en 2-propanol (15 ml) y se añade hidróxido de potasio (2 N, 15 ml). Se calienta la mezcla resultante a reflujo ligeramente durante una hora y luego se enfría hasta 20-25ºC. Se añade agua (15 ml) y se lava la mezcla con cloruro de metileno (3 x 15 ml). Se acidifica la fase acuosa hasta pH de aproximadamente 2 con ácido clorhídrico concentrado. Se recoge el precipitado mediante filtración y se seca en un horno a vacío durante 16 h para proporcionar el compuesto del título, el análisis de HPLC mostró que la pureza fue > 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Éster dimetílico del ácido cis/trans-1-(2-yodoetil)-ciclohexan-1,4-dicarboxílico (XXV)
Se agita una mezcla de éster dimetílico del ácido cis/trans-1-(2-cloroetil)-ciclohexan-1,4-dicarboxílico (II ejemplo 79, 8,1 mmol, 2,12 g), yoduro de sodio (8,88 mmol, 1,33 g) y THF (20 ml) y se somete a reflujo durante 6 h. Se enfría la mezcla hasta 20-25º, se diluye con hexanos (50 ml) y se lava con agua (2 x 25 ml). Se extraen los lavados acuosos combinados con hexanos (1 x 25 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua (25 ml) a los cuales se les ha añadido unas cuantas gotas de disolución saturada de Na_{2}S_{2}O_{4} y solución salina (1 x 25 ml) y se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y la concentración a presión reducida proporciona el compuesto del título, CMR (CDCl_{3}) \delta 1,99, 25,71, 25,80, 33,09, 42,00, 44,03, 46,09, 52,19, 52,7, 67,72, 175,25 y 175,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Éster dimetílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (III)
A una mezcla de éster dimetílico del ácido 5 cis/trans-1-(2-yodoetil)-ciclohexan-1,4-dicarboxílico (XXV, ejemplo 101, 2,14 g, 6,04 mmol) en THF (20 ml) y TMU (2,9 ml, 24,16 mmol) se le añade a -78º una disolución de LDA (a partir de 1,02 ml de diisopropilamina y 4,16 ml de n-butil-litio 1,6 M) en THF (9 ml). Se agita la reacción con calentamiento gradual hasta 20-25º. Se añade ácido clorhídrico (3 N, 20 ml) y se agita rápidamente durante 10 min. Se elimina el THF a presión reducida y se extrae el residuo acuoso resultante con hexanos (2 x 20 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico (3 N, 2 x 20 ml), agua (1 x 10 ml), bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 ml) y solución salina (1 x 10 ml) y se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y la concentración a presión reducida proporcionan el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}) \delta 1,78 y 3,6; CMR (CDCl_{3}) \delta 27,99, 39,98, 53,12 y 177,62.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 4-(Hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-2,6-purin-diona (XXVI, etapas Y y Z)
Se disuelve éster metílico del ácido 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropil-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilcarbamoil)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico (VII, ejemplo 83, 0,500 g) en THF (10 ml) y se coloca bajo nitrógeno. A 25ºC, se añade borohidruro de litio (0,052 g) y se agita la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se elimina el disolvente a presión reducida. Al producto bruto se le añade hidróxido de potasio (1 M, 3,57 ml) e isopropanol (4 ml). Se lleva la mezcla a reflujo durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico (XII, etapas AA y BB)
Se añade 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-l-carbaldehído (XI, ejemplo 9, 0,490 g, 1,32 mmol) a una mezcla de ácido malónico (0,275 g, 2,64 mmol), piridina (2 ml) y piperidina (1 gota). Se calienta la mezcla hasta 100º durante 16 horas. Se añaden cuatro equivalentes adicionales de ácido malónico y el calentamiento continúa durante otras 16 horas hasta que el consumo de aldehído cesa, para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Éster etílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]acrílico (XXVIII, XII, etapas CC y DD)
Se obtiene éster etílico del ácido cis/trans-3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]acrílico (XII) mediante una reacción con aldol entre el aldehído (XI) (1 equivalente) y el acetato de etilo (4,7 equivalentes) en presencia de una base fuerte tal como por ejemplo, etóxido de sodio (1,2 equivalentes).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il-metílico del ácido metanosulfónico (XL)
A una mezcla de 8-(4-hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidropurin-2,6-diona (X, ejemplo 86) en piridina a 0º se le añade cloruro de metanosulfonilo (1,2 equivalentes) en piridina. Se agita la mezcla a 0º hasta que se logra la conversión completa y luego se elimina el disolvente a presión reducida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Éster dimetílico del ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]-malónico (XLI)
Se hace reaccionar éster 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetílico del ácido metanosulfónico (XL, ejemplo 106) con el anión de malonato de dimetilo (formado a partir de la reacción de 1 equivalente de malonato de dimetilo con 1,25 equivalentes de hidruro de sodio o una base similar en THF) a 20-25º, para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico (XXXV)
La hidrólisis del éster dimetílico del ácido 2-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-ilmetil]malónico (XLI, ejemplo 107) con hidróxido a temperatura elevada proporciona el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Éster dimetílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (III)
Se agita una mezcla de éster dimetílico del ácido cis/trans-1-(2-cloroetil)-ciclohexan-1,4-dicarboxílico (I, 7,63 mmol, 2,00 g), yoduro de sodio (8,39 mmol, 1,26 g) y THF (20 ml) y se somete a reflujo durante 6 h. Se enfría la mezcla hasta 20-25º, se añade TMU (30,52 mmol, 3,65 ml) y se enfría la mezcla hasta -78ºC. A la mezcla fría se le añade una disolución de LDA (a partir de 1,28 ml de diisopropilamina y 5,25 ml de n-butil-litio 1,6 M) en THF (11 ml). Se agita la reacción con calentamiento gradual hasta 20-25ºC. Se añade ácido clorhídrico (3 N, 20 ml) y se agita rápidamente durante 10 min. Se elimina el THF a presión reducida y se extrae el residuo acuoso resultante con hexanos (2 x 20 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico (3 N, 2 x 20 ml), agua (1 x 10 ml), bicarbonato de sodio saturado (2 x 10 ml) y solución salina (1 x 10 ml) y se secan sobre sulfato de magnesio. La filtración por succión y la concentración a presión reducida proporcionan el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Éster dimetílico del ácido biciclo[2.2.2]octan-1,4-dicarboxílico (III, etapa TT)
A una disolución con agitación de diisopropilamina (84,5 ml, 600 mmol) en THF (anhidro, 700 ml) enfriada hasta-30ºC bajo nitrógeno se le añade n-butil-litio (2,5 M en hexano, 220 ml, 550 mmol) mediante una jeringa. Se agita la mezcla durante 30 min. a -30ºC y luego se enfría hasta-78ºC. Se añade HMPA (360 ml, 4 equivalentes, 2 mol) mediante una jeringa y se añade una solución de ciclohexan-1,4-dicarboxilato de dimetilo (100 g, 500 mmol) en THF (anhidro, 100 ml) mediante una jeringa posteriormente. Se agita la mezcla durante unos 40 minutos adicionales. Luego se añade 1-bromo-2-cloroetano (41,5 ml, 500 mmol) y se agita la mezcla a -78ºC durante unos 20 minutos adicionales. Se elimina el baño de hielo y se continúa con la agitación durante 1 h. Se enfría de nuevo la mezcla de reacción hasta -78º y se añade una mezcla de HMPA (360 ml, 4 eq, 2 mol) en THF 600 ml). Mediante cánula, se transfiere LDA preparado recientemente (200 ml de n-butil-litio, 2,5 M en hexano, 500 mmol se añade a diisopropilamina (78 ml, 556 mmol) en THF (anhidro, 700 ml)) a la mezcla de reacción a -78º. Se agita la mezcla de reacción a -78º durante 1,33 h seguida por la eliminación del baño de enfriamiento y agitación adicional durante 5-6 h. Se extingue la mezcla con cloruro de amonio acuoso saturado (400 ml) y se concentra a presión reducida a 35º para eliminar el THF. Se diluye el residuo con agua (800 ml) y se extrae con hexano (3 x 600 ml). Se lavan los extractos combinados con solución salina (700 ml) y se secan sobre sulfato de sodio. Utilizando una temperatura de baño de 35º, se eliminan los solventes a presión reducida para proporcionar un residuo. Se agita el residuo con hexano (50 ml) a 20-25º durante 0,5 h. Se enfría la suspensión resultante hasta 0º durante 2 h y se filtra para proporcionar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 Metodología de ensayo
Se prepararon ciento ochenta y cuatro derivados de xantina, que tenían las estructuras indicadas en la figura 2. Para algunos de estos compuestos se determinaron los valores de K_{i} para los receptores de adenosina A_{1} de rata y de ser humano y para los receptores de adenosina A_{2a} de ser humano, según el siguiente protocolo de ensayo de unión. También se calculó la razón A_{2a}/A_{1}.
Materiales
La adenosina desaminasa y HEPES se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO). El medio de cultivo celular F-12 de Ham y el suero bovino fetal se adquirieron de GIBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD). El antibiótico G-418, las placas de cultivo Falcon 15 mM y las placas de cultivo de 12 pocillos Costar se adquirieron de Fisher (Pittsburgh, PA). [^{3}H]CPX se adquirió de DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA). La mezcla de antibióticos penicilina/estreptomicina se adquirió de Mediatech (Washington, DC). La composición de la disolución de Hank tamponada con HEPES fue: NaCl 130 mM, Cl 5,0 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgSO_{4} 0,41 mM, Na_{2}HPO_{4} 0,49 mM, KH_{2}PO_{4} 0,44 mM, dextrosa 5,6 mM y HEPES 5 mM (pH 7,4).
Preparación de membrana
Receptor A_{1} de rata: se prepararon las membranas a partir de corteza cerebral de rata aislada de ratas recién sacrificadas. Se homogeneizaron los tejidos en tampón A (EDTA 10 mM, Na-HEPES 10 mM, pH 7,4) complementado con inhibidores de proteasa (benzamidina 10 \mug/ml, PMSF 100 \muM y 2 \mug/ml de cada uno de aprotinina, pepstatina y leupeptina) y se centrifugaron a 20.000 x g durante 20 minutos. Se resuspendieron los sedimentos y se lavaron dos veces con tampón HE (Na-HEPES 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, más inhibidores de proteasa). Se resuspendieron los sedimentos finales en tampón HE, complementado con 10% (p/v) de sacarosa e inhibidores de proteasa y se congelaron en alícuotas a -80ºC. Se midieron las concentraciones de proteína utilizando un kit de ensayo de proteínas BCA (Pierce).
\newpage
Receptor A_{1} de ser humano: se obtuvo el ADNc del receptor de adenosina A_{1} humano mediante RT-PCR y se subclonó en pcADN3.1 (Invitrogen). Se realizó la transfección estable de las células CHO-K1 utilizando LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) y se seleccionaron las colonias en G418 1 mg/ml y se examinaron utilizando ensayos de unión a radioligando. Para las preparaciones de membrana, se lavaron las células CHO-K1 que se habían hecho crecer como monocapas en medios completo (F12 + FCS al 10% + G418 1 mg/ml) en PBS y se recogieron en tampón A complementado con inhibidores de proteasa. Se homogeneizaron las células, se centrifugaron y se lavaron dos veces con tampón HE, tal como se describió anteriormente. Se almacenaron los sedimentos finales en alícuotas a -80ºC.
Ensayos de unión a radioligando
Se incubaron las membranas (50 \mug de proteína de membrana para los A1AR de rata y 25 \mug de proteína de membrana CHO-K1 para los A1AR de ser humano), los radioligandos y las concentraciones variables de los ligandos en competición por triplicado en 0,1 ml de tampón HE más 2 unidades/ml de adenosina desaminasa durante 2,5 h a 21ºC. Se utilizó el radioligando [^{3}H]DPCPX (112 Ci/mmol a partir de NEN, concentración final: 1 nM) para los ensayos de unión en competición sobre los A_{1}AR. Se midió la unión no específica en presencia de BG9719 10 \muM. Se terminaron los análisis de unión mediante filtración sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C utilizando un colector de células BRANDEL. Se enjuagaron los filtros tres veces con 3-4 ml de Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo, pH 7,4 y MgCl_{2} 5 mM a 4ºC. Se transfirió el papel filtro a un vial y se añadieron 3 ml de cóctel de centelleo ScintiVerseII (Fisher). Se realizó un recuento de la radioactividad en un contador Wallac \beta.
Análisis de los datos de unión
Para determinaciones de K_{I}: se ajustaron los datos de unión en competición a un modelo de unión de sitio único y se representaron utilizando el programa Prism GraphPad. Se utilizó la ecuación de Cheng-Prusoff K_{I} = CI_{50}/(1+[I]/K_{D}) para calcular los valores de K_{I} a partir de los valores de CI_{50}, en la que K_{I} es la constante de afinidad para el ligando en competición, [I] es la concentración del radioligando libre y K_{D} es la constante de afinidad para el radioligando.
Para el % de unión: Para los ensayos de unión en un punto, se presentaron los datos como el % de la unión específica total a 1 \muM del compuesto en competición: % del total = 100* (unión específica con 1 \muM del compuesto en competición/unión específica total).
Resultados
Todos los compuestos sometidos a prueba mostraron valores de K_{I} de A_{1} de rata de entre 0,6 y 433,8 nM, de K_{I} de A_{1} de ser humano de entre 1,6 y 1000 nM y valores de K_{I} de A_{2a} humano de entre 132 y 49930 nM. Todos los compuestos tuvieron razones de A_{2a}/A_{1} mayores de 10, la mayoría mayores de 20, muchos mayores de 50 y algunos mayores de 100. Al menos un compuesto tuvo una razón A_{2a}/A_{1} mayor de 1000.
Ejemplo 112 Metodología del ensayo alternativo Materiales
Véase el ejemplo 111.
Cultivo celular
Se prepararon células CHO que expresan establemente A_{1}AdoR recombinante humano (células CHO:A_{1}AdoR) tal como se describe (Kollias-Barker et al., J. Pharma. Exp. Ther. 281(2), 761, 1997) y se cultivaron para células CHO:naturales. Se cultivaron las células CHO como monocapas en placas de plástico en medio F-12 de Ham complementado con el 10% de suero bovino fetal, 100 U de penicilina G y 100 \mug de estreptomicina en una atmósfera humidificada del 5% de CO_{2}/95% de aire a 37ºC. La densidad de sitios de unión [^{3}H]CPX en células CHO fue de 26 \pm 2 (n = 4) fmol/mg proteína. Se subcultivaron las células dos veces semanalmente tras la separación utilizando EDTA 1 mM en disolución de Hank tamponada con HEPES libre de Ca^{2+}-Mg^{2+}. Se usaron tres diferentes clones de células CHO:A_{1}AdoR para los experimentos y se confirmaron todos los resultados con células de dos o tres clones. La densidad de A_{1}AdoR en estas células fue de 4000-8000 fmol/mg de proteína, tal como se determinó mediante ensayo de unión específica [^{3}H]CPX.
Unión de radioligando
Se enjuagaron células CHO crecidas en placas de cultivo de 150 mm con disolución de Hank tamponada con HEPES, luego se extrajeron con un raspador celular y se homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo, pH 7,4. Se sedimentaron las membranas celulares mediante centrifugación del homogeneizado celular a 48.000 x g durante 15 minutos. Se lavó el sedimento de membranas dos veces mediante resuspensión en tampón recién preparado y centrifugación. Se volvió a suspender el sedimento final en un pequeño volumen de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se almacenó en alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta que se utilizó para los ensayos.
Para determinar la densidad de A_{1}AdoR en membranas celulares de CHO, se incubaron alícuotas de 100 \mul de membranas (5 \mug de proteína) durante 2 horas a 25ºC con [^{3}H]CPX 0,15-20 nM y adenosina desaminasa (2 U/ml) en 100 \mul de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se terminaron las incubaciones mediante dilución con 4 ml de tampón Tris-HCl 50 mM enfriado con hielo y la recogida inmediata de las membranas en filtros de fibra de vidrio (Schleicher y Schuell, Keene, NH) mediante filtración a vacío (Brandel, Gaithersburg, MD). Se lavaron rápidamente los filtros tres veces con tampón enfriado con hielo para eliminar el radioligando no unido. Se colocaron discos de filtro que contenían radioligando de unión a membranas atrapado en 4 ml de Scintiverse BD (Fisher) y se cuantificó la radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido. Para determinar la unión no específica de [^{3}H]CPX, se incubaron las membranas tal como se describió anteriormente y se añadió CPT 10 \muM al tampón de incubación. Se definió la unión no específica como la unión de [^{3}H]CPX en presencia de CPT 10 \muM. Se determinó la unión específica del radioligando a A_{1}AdoR restando la unión no específica de la unión total. Se encontró que la unión no específica aumentaba linealmente con un aumento de la concentración de [^{3}H]CPX. Se realizaron los ensayos por triplicado en cada concentración de [^{3}H]CPX sometida a prueba.
Para determinar las afinidades de los antagonistas de A_{1}AdoR para el A_{1}AdoR recombinante de ser humano expresado en células CHO, se midió la unión de [^{3}H]CPX 2 nM en presencia de concentraciones crecientes de antagonista. Se incubaron alícuotas de membranas de células CHO (100 \mul:5 \mug de proteína), [^{3}H]CPX, antagonista (0,1 nM - 100 \muM) y adenosina desaminasa (2 U/ml) durante 3 horas a 25ºC en 200 \mul de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Se terminaron los ensayos tal como se describió anteriormente.
Análisis de datos
Se determinaron los parámetros de unión (es decir, los coeficientes B_{max}, K_{d}, CI_{50}, K_{i} y de Hill) utilizando el programa para el análisis de unión a radioligando LIGAND 4,0 (Elsevier-Biosoft).
Otras realizaciones
Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito conjuntamente con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define mediante el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (38)

1. Compuesto que comprende la fórmula:
15
en la que R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
a)
hidrógeno;
b)
alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos o alquinilo de no menos de 3 carbonos;
en el que dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino y heterociclilcarbonilamino; y
c)
arilo o arilo sustituido;
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en:
16
en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R_{5} - y R_{5}-alquenilo;
17
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído, alcoxialquilo, R_{5}-alcoxilo, fosfato, R_{5}-alquilcarbamoílo y R_{5}-alquil(alquil)carbamoílo;
18
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo;
19
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en R_{5}-alquilo, -R_{5}, R_{5}-alquenilo, R_{5}-alcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, hidroxialquilo, aldehído e hidroxilo;
20
y en el que R_{3} está o bien no sustituido o bien funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, R_{5}-alcoxilo, R_{5}-alquenilo, alcoxicarbonilo y carbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-CO_{2}H y fenilo, en el que los grupos alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-CO_{2}H y fenilo están o bien no sustituidos o bien funcionalizados con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2,} NO_{2}, bencilo y bencilo funcionalizado con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2} y -NO_{2};
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}COOH, -C(CF_{3})_{2}OH, -CONHNHSO_{2}CF_{3}, -CONHO
R_{4}, -CONHSO_{2}R_{4}, -CONHSO_{2}NHR_{4}, -C(OH)R_{4}PO_{3}H_{2}, -NHCOCF_{3}, NHCONHSO_{2}R_{4}, -NHPO_{3}H_{2}, -NHSO_{2}R_{4},
-NHSO_{2}NHCOR_{4}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO(OH)R_{4}, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHR_{4}, -SO_{3}NHCOR_{4}, -SO_{3}NHCONH
CO_{2}R_{4} y los siguientes:
21
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O y S;
Z se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, -O-, -(CH_{2})_{1-3}-, -O(CH_{2})_{1-2}-, -CH_{2}OCH_{2}-,
-(CH_{2})_{1-2}O-, -CH=CHCH_{2}-, -CH=CH- y -CH_{2}CH=CH-; y
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsufonilo, aralquilo, aralquilo sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto está en una forma seleccionada del grupo que consiste en un compuesto aquiral, un racemato, un compuesto ópticamente activo, un diastereómero puro, una mezcla de diastereómeros y una sal de adición farmacológicamente aceptable.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son cada uno grupos alquilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} y R_{2} son cada uno n-propilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es n-propilo y R_{3} se selecciona del grupo que consiste en aralquilo sustituido con -OH, -OMe o -halógeno; metilo; y 3-hidroxipropilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es un enlace sencillo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-1-carboxílico.
8. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 8-(4-hidroxi-biciclo[3.2.1]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
9. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.1]octan-2-carboxílico.
10. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
11. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico.
12. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbaldehído.
13. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto éster metílico del ácido 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carboxílico.
14. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico.
15. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico.
16. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico.
17. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico.
18. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 4-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-butírico.
19. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto éster mono-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)biciclo[2.2.2]oct-1-ílico] del ácido fosfórico.
20. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-metil-amino}-acético.
21. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido {[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octan-1-carbonil]-amino}-acético.
22. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico.
23. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto éster metílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico.
24. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto éster t-butílico del ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-iloxi]-propiónico.
25. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-2-metil-propiónico.
26. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 6-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-3-carboxílico.
27. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 8-(6-hidroximetil-cuban-3-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
28. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 3-[6-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-cuban-3-il]-acrílico.
29. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido [5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.2]non-1-iloxi]-acético.
30. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 8-(5-hidroxi-biciclo[3.2.2]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
31. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido 5-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[3.2.2]nonan-3-carboxílico.
32. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto 8-(4-hidroxi-7-metil-2,6-dioxa-biciclo[3.3.1]non-1-il)-1,3-dipropil-3,7-dihidro-purin-2,6-diona.
33. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el compuesto ácido [1-(2,6-dioxo-1,3-dipropil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-7-metil-2,6-dioxa-biciclo[3.3.1]non-4-iloxi]-acético.
34. Composición de medicamento que comprende un compuesto según la reivindicación 1 junto con un excipiente adecuado.
35. Uso de una cantidad antagonista de adenosina eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un sujeto que padece un estado caracterizado por una concentración de adenosina elevada y/o un aumento de la sensibilidad a adenosina.
36. Uso según la reivindicación 35, en el que el estado se selecciona del grupo que consiste en trastornos cardiacos y circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso central, trastornos respiratorios, enfermedades para las que está indicado el tratamiento con agentes diuréticos, enfermedad de Parkinson, depresión, lesión cerebral traumática, deficiencia neurológica tras accidente cerebrovascular, depresión respiratoria, traumatismo cerebral en recién nacidos, dislexia, hiperactividad, fibrosis quística, ascitis cirrótica, apnea en recién nacidos, insuficiencia renal, diabetes, asma y estados edematosos.
37. Uso según la reivindicación 35, en el que el estado es insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción renal.
38. Método de preparación de xantinas 8-sustituidas que comprende las etapas de:
a)
obtener una N7,C8-dihidroxantina;
b)
proteger la posición N7 de la xantina;
c)
desprotonar la posición C8 con base fuerte para generar un anión;
d)
atrapar al anión con un compuesto de carboxilo, carbonilo, aldehído o cetona; y
e)
desproteger la posición N7 protegida para obtener una xantina 8-sustituida.
ES00978546T 1999-11-12 2000-11-13 Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina. Expired - Lifetime ES2323357T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16519199P 1999-11-12 1999-11-12
US165191P 1999-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2323357T3 true ES2323357T3 (es) 2009-07-14

Family

ID=22597852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00978546T Expired - Lifetime ES2323357T3 (es) 1999-11-12 2000-11-13 Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina.

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6649600B1 (es)
EP (3) EP2070930A1 (es)
JP (1) JP2003513982A (es)
KR (2) KR100863761B1 (es)
CN (2) CN100390178C (es)
AT (1) ATE424403T1 (es)
AU (1) AU784556B2 (es)
BG (1) BG65720B1 (es)
BR (1) BR0015545A (es)
CA (1) CA2390496A1 (es)
CY (1) CY1110512T1 (es)
CZ (1) CZ20021614A3 (es)
DE (1) DE60041710D1 (es)
DK (1) DK1230243T3 (es)
EA (1) EA005211B1 (es)
EE (1) EE05365B1 (es)
ES (1) ES2323357T3 (es)
GE (1) GEP20043303B (es)
HK (1) HK1049155B (es)
IL (1) IL149487A0 (es)
IS (1) IS6379A (es)
ME (1) MEP42208A (es)
MX (1) MXPA02004796A (es)
NO (1) NO328956B1 (es)
NZ (2) NZ519426A (es)
PL (1) PL206890B1 (es)
PT (1) PT1230243E (es)
RS (1) RS50381B (es)
SI (1) SI1230243T1 (es)
SK (1) SK287311B6 (es)
TR (1) TR200201260T2 (es)
TW (1) TWI272270B (es)
UA (1) UA77391C2 (es)
WO (1) WO2001034610A1 (es)
ZA (1) ZA200203701B (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2070930A1 (en) * 1999-11-12 2009-06-17 Biogen Idec MA, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
EP1775297A3 (en) * 1999-11-12 2008-12-03 Biogen Idec MA Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
DE10145193C1 (de) 2001-09-13 2003-03-13 Sachtler Gmbh & Co Kg Körpermontierbares Kameratragesystem mit einem multifunktionalen Verbund elektrischer Komponenten
CN1671716A (zh) * 2002-06-12 2005-09-21 拜奥根Idec马萨诸塞公司 用腺苷受体拮抗剂治疗缺血再灌注损伤的方法
EP1521584A1 (en) 2002-06-17 2005-04-13 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver x receptor agonists
WO2004009594A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US7202252B2 (en) 2003-02-19 2007-04-10 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
CA2522971A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Novacardia, Inc. Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
CA2528385C (en) 2003-06-06 2011-03-15 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
MX2007015863A (es) * 2005-06-17 2008-04-02 Apogee Biotechnology Corp Inhibidores de esfingosina cinasa.
WO2007059330A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Medkura Inc. Cubane nucleoside analogs
WO2007117549A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
CN101085785B (zh) * 2006-06-06 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物
CN101466383A (zh) * 2006-06-16 2009-06-24 美国诺华卡迪亚公司 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善
BRPI0714350B1 (pt) * 2006-07-17 2017-03-07 Tyratech Inc composições e métodos para controle de insentos
US20090197900A1 (en) * 2007-03-29 2009-08-06 Howard Dittrich Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
WO2008121882A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
EP2222676A4 (en) * 2007-12-21 2011-10-26 Endacea Inc A1-adenosine receptor antagonistic
WO2009152458A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Biogen Idec Ma Inc. Liquid formulation suitable for infusion comprising an adenosine receptor antagonist for treating heart failure and renal insufficiency.
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
WO2011063268A2 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Biogen Idec Ma Inc Novel synthetic methods
AU2010327316B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-16 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polymeric materials
CN101709034B (zh) * 2009-12-14 2017-05-31 大连九信精细化工有限公司 双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法
AR084457A1 (es) * 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
AU2012275499A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
AU2014244482B2 (en) * 2013-03-14 2018-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
LT6401B (lt) 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
CN109843846B (zh) 2016-10-19 2022-07-05 伊士曼化工公司 双环[2.2.2]辛烷的合成
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
KR102616949B1 (ko) 2017-09-14 2023-12-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 구조를 갖는 화합물
CN111433181B (zh) 2017-10-11 2023-08-04 伊士曼化工公司 双环[2.2.2]辛烷衍生物的合成
JP7212693B2 (ja) 2017-11-01 2023-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしての架橋二環化合物
ES2941774T3 (es) 2018-09-18 2023-05-25 Bristol Myers Squibb Co Acidos oxabiciclo como antagonistas de LPA
US10836899B2 (en) 2018-12-13 2020-11-17 Eastman Chemical Company Polyesters with specified crystallization half-times

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011399A1 (en) 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
CA2028235C (en) 1989-10-20 1997-01-21 Fumio Suzuki Condensed purine derivatives
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
JPH04270222A (ja) * 1991-02-25 1992-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 脳機能改善剤
JPH0559056A (ja) * 1991-02-25 1993-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
CA2061544A1 (en) * 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
JPH04346986A (ja) * 1991-05-23 1992-12-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トリチウム標識化されたキサンチン誘導体
JP3115128B2 (ja) * 1991-11-08 2000-12-04 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
CA2082325A1 (en) 1991-11-08 1993-05-09 Fumio Suzuki Xanthine derivatives
US5336769A (en) * 1992-02-17 1994-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
JPH0616668A (ja) * 1992-03-12 1994-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
US5342841A (en) 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
TW252044B (es) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5384176A (en) * 1992-12-11 1995-01-24 Zimmerman; Richard C. Phenolic acid sulfate esters for prevention of marine biofouling
WO1994016702A1 (en) * 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for irregular bowel movement
US5395836A (en) * 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
JP3729874B2 (ja) * 1993-04-07 2005-12-21 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1998057644A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments
WO1998057645A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contre l'oedeme hepatique
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2295101C (en) 1998-04-24 2009-06-30 Biogen, Inc. Adenosine a1 receptor antagonist containing composition and method for restoring diuretic and renal function
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
ES2284256T3 (es) 1998-07-02 2007-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicamentos para la diabetes.
EP1775297A3 (en) * 1999-11-12 2008-12-03 Biogen Idec MA Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
EP2070930A1 (en) * 1999-11-12 2009-06-17 Biogen Idec MA, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
WO2004009594A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
EP1781657B1 (en) * 2004-02-14 2013-03-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Medicaments with hm74a receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
SK6632002A3 (en) 2003-02-04
CN101255162A (zh) 2008-09-03
NZ527917A (en) 2005-03-24
NO20022238D0 (no) 2002-05-10
US6649600B1 (en) 2003-11-18
CN1402729A (zh) 2003-03-12
US7579354B2 (en) 2009-08-25
NO20022238L (no) 2002-07-12
KR20020049050A (ko) 2002-06-24
IS6379A (is) 2002-05-10
TR200201260T2 (tr) 2002-09-23
CA2390496A1 (en) 2001-05-17
PL206890B1 (pl) 2010-10-29
MEP42208A (en) 2011-02-10
EE05365B1 (et) 2010-12-15
US20060252730A1 (en) 2006-11-09
EP2305684A1 (en) 2011-04-06
MXPA02004796A (es) 2007-01-30
WO2001034610A1 (en) 2001-05-17
HK1049155B (zh) 2009-11-06
RS50381B (sr) 2009-11-10
KR20080027971A (ko) 2008-03-28
PL356033A1 (en) 2004-06-14
SI1230243T1 (sl) 2009-08-31
EP1230243A1 (en) 2002-08-14
DK1230243T3 (da) 2009-06-15
EA005211B1 (ru) 2004-12-30
NO328956B1 (no) 2010-06-28
BG65720B1 (bg) 2009-08-31
DE60041710D1 (de) 2009-04-16
BR0015545A (pt) 2002-08-06
CZ20021614A3 (cs) 2002-07-17
AU784556B2 (en) 2006-05-04
US20070015732A1 (en) 2007-01-18
EE200200247A (et) 2003-06-16
UA77391C2 (en) 2006-12-15
TWI272270B (en) 2007-02-01
HK1049155A1 (en) 2003-05-02
PT1230243E (pt) 2009-06-12
AU1600001A (en) 2001-06-06
GEP20043303B (en) 2004-01-12
YU33802A (sh) 2006-01-16
KR100863761B1 (ko) 2008-10-16
ATE424403T1 (de) 2009-03-15
EP2070930A1 (en) 2009-06-17
EP1230243B1 (en) 2009-03-04
CN100390178C (zh) 2008-05-28
ZA200203701B (en) 2004-02-23
CY1110512T1 (el) 2015-04-29
EA200200560A1 (ru) 2002-10-31
IL149487A0 (en) 2002-11-10
US20040067966A1 (en) 2004-04-08
JP2003513982A (ja) 2003-04-15
SK287311B6 (sk) 2010-06-07
BG106762A (en) 2003-01-31
NZ519426A (en) 2003-08-29
US20090221821A1 (en) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2323357T3 (es) Policicloalquilpurinas como antagonistas del receptor de adenosina.
US20050222179A1 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
ES2305139T3 (es) Derivados de purina condensados como antagonistas de receptores de adenosina a1.