ES2305139T3 - Derivados de purina condensados como antagonistas de receptores de adenosina a1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (Ver tabla)
Description
Derivados de purina condensados como
antagonistas de receptores de adenosina A_{1}.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de Estados Unidos nº 60/250.658, presentada
el 1 de diciembre de 2000, que se incorpora aquí por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a química y
farmacología medicinales. Más en particular, se refiere a
antagonistas de los receptores de adenosina, a composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos de hacer
y usar los mismos en el tratamiento de enfermedades.
\vskip1.000000\baselineskip
La adenosina es un mensajero bioquímico ubicuo.
La adenosina se une a y activa los receptores acoplados a la
proteína G que atraviesan siete veces la transmembrana, provocando
una variedad de respuestas fisiológicas. Los receptores de la
adenosina se dividen en cuatro subtipos conocidos (es decir,
A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}). Estos subtipos de receptor
transmiten efectos diferentes, y a veces opuestos. La activación del
receptor A_{1} de la adenosina, por ejemplo, provoca un aumento
en la resistencia vascular renal, mientras que la activación del
receptor A_{2a} de la adenosina provoca una disminución en la
resistencia vascular renal.
En la mayoría de los sistemas orgánicos de
mamíferos, periodos de estrés metabólico tienen como resultado
aumentos significativos en la concentración de adenosina en el
tejido. El corazón, por ejemplo, produce y libera adenosina para
transmitir respuestas adaptativas al estrés, tales como reducciones
en el ritmo cardiaco y vasodilatación coronaria. Igualmente,
concentraciones de adenosina en los riñones aumentan en la respuesta
a la hipoxia, estrés metabólico y muchas sustancias nefrotóxicas.
Los riñones también producen adenosina constitutivamente. Los
riñones ajustan la cantidad de la adenosina producida
constitutivamente con el fin de regular la filtración glomerular y
la reabsorción de electrolitos. Con respecto al control de la
filtración glomerular, la activación de los receptores A_{1}
conduce a la constricción de las arteriolas aferentes, mientras que
la activación de los receptores A_{2a} conduce a dilatación de
las arteriolas eferentes. La activación de los receptores A_{2a}
ejerce efectos vasodilatadores sobre la arteriola aferente. En
conjunto, el efecto de activación de estos receptores de la
adenosina glomerulares es reducir la velocidad de filtración
glomerular. Además, los receptores de la adenosina A_{1} se
localizan en el túbulo proximal y sitios tubulares distales. La
activación de estos receptores simula la reabsorción de sodio a
partir de la luz tubular. Por consiguiente, bloquear los efectos de
la adenosina sobre estos receptores produce una elevación en la
velocidad de filtración glomerular y un aumento en la excreción de
sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se basa en el descubrimiento de que
compuestos de Fórmula I y II (véanse más adelante) son potentes y
selectivos inhibidores de subtipos particulares de receptores de
adenosina. Basada en este descubrimiento, la invención presenta
antagonistas de la adenosina útiles en la prevención y/o tratamiento
de numerosas enfermedades, incluyendo trastornos cardiacos y
circulatorios, trastornos degenerativos del sistema nervioso
central, trastornos respiratorios y muchas enfermedades para las
que es apropiado el tratamiento diurético. En general, la invención
presenta antagonistas del receptor A_{1} de la adenosina altamente
potentes y selectivos.
La invención, por lo tanto, crea un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Más generalmente descritos en esta memoria
descriptiva, no obstante, pero no en su totalidad parte de la
invención como se reivindica, son los compuestos de Fórmula I o
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste
en:
a) hidrógeno;
b) alquilo, alquenilo o alquinilo, en los que
dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está o no sustituido o
funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino y
heterociclilcarbonilamino; y
c) arilo o arilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} se selecciona del grupo que consiste
en:
(a) un grupo biciclilo, triciclilo o
pentaciclilo seleccionado del grupo que consiste en:
en los que el grupo biciclilo,
triciclilo o pentaciclilo está o no sustituido o funcionalizado con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste
en:
- (i)
- alquilo, alquenilo y alquinilo; en los que cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está o no sustituido o funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (alcoxicarbonil)-aralquilcarbamoilo, (amino)(R_{5})acilhidrazinil-carbonilo, (amino)(R_{5})aciloxicarboxi, (hidroxi)-(carboalcoxi)alquilcarbamoilo, acilaminoalquilamino, aciloxi, aldehído, alquenoxi, alquenilamino, alquenilsulfonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoaciloxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, alquilamino, alquilaminoalquilamino, alquilcarbamoilo, alquilfosfono, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, amino, aminoaciloxi, aminoalquilaralquilcarbamoilo, aminoalquilcarbamoilo, aminoalquilheterociclilalquilcarbamoilo, aminocicloalquilalquilcicloalquil-carbamoilo, aminocicloalquilcarbamoilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilamino, arilheterociclilo, ariloxi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloxi, carbamoilo, carbonilo, ciano, cianoalquilcarbamoilo, cicloalquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquil-amino, dialquilaminoalquilcarbamoilo, dialquilfosfono, haloalquilsulfonilamino, halógeno, heterociclilo, heterociclilalquilamino, heterociclilcarbamoilo, hidroxi, hidroxialquilsulfonilamino, oximino, fosfato, fosfono, -R_{5}, R_{5}-alcoxi, R_{5}-alquil(alquil)amino, R_{5}-alquilalquilcarbamoilo, R_{5}-alquilamino, R_{5}-alquil-carbamoilo, R_{5}-alquilsulfonilo, R_{5}-alquilsulfonil-amino, R_{5}-alquiltio, R_{5}-heterociclilcarbonilo, aralquilamino sustituido, arilcarboxialcoxicarbonilo sustituido, arilsulfonilaminoalquilamino sustituido, heteroarilsulfonilamino sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclilaminoalquilamino sustituido, heterociclilsulfonilamino sustituido, sulfoxiacilamino, tiocarbamoilo, trifluormetilo; y
- (ii)
- (alcoxicarbonil)aralquilcarbamoilo, (amino)(R_{5})-acilhidrazinilcarbonilo, (amino)(R_{5})aciloxicarboxi, (hi- droxi)(carboalcoxi)alquilcarbamoilo, acilaminoalquilamino, aciloxi, aldehído, alquenoxi, alquenilamino, alquenilsulfonilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoaciloxi, alcoxicarbonilaminoalquil-amino, alquilamino, alquilaminoalquilamino, alquilcarba- moilo, alquilfosfono, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, amino, aminoaciloxi, aminoalquil-aralquilcarbamoilo, aminoalquilcarbamoilo, amino-alquilheterociclilalquilcarbamoilo, aminocicloalquil-alquilcicloalquilcarbamoilo, aminocicloalquilcarbamoilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilamino, arilheterociclilo, ariloxi, arilsulfonilamino, arilsulfoniloxi, carbamoilo, carbonilo, ciano, cianoalquilcarbamoilo, cicloalquilamino, dialquilamino, dialquilaminoalquilamino, dialquilaminoalquilcarbamoilo, dialquilfosfono, haloalquilsulfonilamino, halógeno, heterociclilo, heterociclilalquilamino, heterociclilcarbamoilo, hidroxi, hidroxialquilsulfonilamino, oximino, fosfato, fosfono, -R_{5}, R_{5}-alcoxi, R_{5}-alquil(alquil)amino, R_{5}-alquilalquilcarbamoilo, R_{5}-alquilamino, R_{5}-alquilcarbamoilo, R_{5}-alquil-sulfonilo, R_{5}-alquilsulfonilamino, R_{5}-alquiltio, R_{5}-heterociclilcarbonilo, aralquilamino sustituido, arilcarboxialcoxicarbonilo sustituido, arilsulfonil-aminoalquilamino sustituido, heteroarilsulfonilamino sustituido, heterociclilo sustituido, heterociclil-aminoalquilamino sustituido, heterociclilsulfonilamino sustituido, sulfoxiacilamino, tiocarbamoilo, trifluormetilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R_{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, alquil de
C_{1-4}-CO_{2}H y fenilo, en
los que los grupos alquilo de C_{1-4}, alquil de
C_{1-4}-CO_{2}H y fenilo están o
no sustituidos o funcionalizados con uno hasta tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, -OMe,
-NH_{2}, -NO_{2}, bencilo y bencilo funcionalizado con uno hasta
tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
halógeno, -OH, -OMe, -NH_{2} y -NO_{2};
R_{5} se selecciona del grupo que consiste en
-(CR_{1}R_{2})_{n}COOH,
-C(CF_{3})_{2}OH, -CONHNHSO_{2}CF_{3},
-CONHOR_{4},
-CONHSO_{2}R_{4}, -CONHSO_{2}NHR_{4}, -C(OH)R_{4}PO_{3}H_{2}, -NHCOCF_{3}, -NHCONHSO_{2}R_{4}, -NHPO_{3}H_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -NH
SO_{2}NHCOR_{4}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO(OH)R_{4}, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHR_{4}, -SO_{3}NHCOR_{4}, -SO_{3}NHCONHCO_{2}R_{4}, y los siguientes:
-CONHSO_{2}R_{4}, -CONHSO_{2}NHR_{4}, -C(OH)R_{4}PO_{3}H_{2}, -NHCOCF_{3}, -NHCONHSO_{2}R_{4}, -NHPO_{3}H_{2}, -NHSO_{2}R_{4}, -NH
SO_{2}NHCOR_{4}, -OPO_{3}H_{2}, -OSO_{3}H, -PO(OH)R_{4}, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H, -SO_{2}NHR_{4}, -SO_{3}NHCOR_{4}, -SO_{3}NHCONHCO_{2}R_{4}, y los siguientes:
n= 0, 1, 2 ó
3;
A se selecciona del grupo que consiste en
-CH=CH, -(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{m},
-CH=CH-CH_{2} y
-CH_{2}-CH=CH;
m = 1 ó 2;
X es O ó S;
Z se selecciona del grupo que consiste en un
enlace sencillo, -O-, -(CH_{2})_{n}-,
-O(CH_{2})_{1-2}-,
-CH_{2}OCH_{2}-, -(CH_{2})_{1-2}O-,
-CH=CHCH_{2}, -CH=CH- y -CH_{2}CH=CH-; y
R_{6} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo, acilo, alquilsulfonilo, aralquilo, aralquilo
sustituido, alquilo sustituido y heterociclilo; y
R_{7} se selecciona del grupo que consiste
en:
a) hidrógeno;
b) alquilo, alquenilo de no menos de 3 carbonos,
o alquinilo de no menos de 3 carbonos; en los que dicho alquilo,
alquenilo o alquinilo está o no sustituido o funcionalizado con uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en
hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heterociclilo,
acilamino, alquilsulfonilamino y heterociclilcarbonilamino; y
c) arilo o arilo sustituido;
d) alquilarilo o arilo sustituido con
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula I o II pueden estar
opcionalmente en formas tales como un compuesto quiral, un racemato,
un compuesto ópticamente activo, un diastereómero puro, una mezcla
de diastereómeros o una sal de adición farmacológicamente
aceptable. En ciertos compuestos preferidos de Fórmula I o II
ninguno de R_{1} y R_{2} son hidrógeno, es decir, cada uno de
R_{1} y R_{2} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en
a) alquilo, alquenilo o alquinilo, en los que
dicho alquilo, alquenilo o alquinilo está o no sustituido o
funcionalizado con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
heterociclilo, acilamino, alquilsulfonilamino y
heterociclilcarbonilamino; y
b) arilo o arilo sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, al menos uno de R_{1} y
R_{2} es alquilo. En aún otros compuestos preferidos de Fórmula I
o II, A es -(CH_{2})_{m}-(CH_{2})_{m}, R_{7
}es alquilo en otros compuestos preferidos, y Z es preferentemente
un enlace sencillo.
En cuanto al primer aspecto de la invención, los
compuestos preferidos son:
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-7-isopropil-4-propil-1,4,6,7-tetrahidro-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-5-ona
(compuesto 1);
(compuesto 1);
7-Etil-2-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-4-propil-1,4,6,7-tetrahidro-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-5-ona
(compuesto 2);
Ácido
3-[4-(7-etil-5-oxo-4-propil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-2-il)biciclo[2.2.2]oct-1-
il]-propiónico (compuesto 3);
il]-propiónico (compuesto 3);
2-(4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-7-metil-4-propil-1,4,6,7-tetrahidro-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-5-ona
(compuesto 4); y
(compuesto 4); y
Ácido
3-[4-(7-isopropil-5-oxo-4-propil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-2-il)biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
(compuesto 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención se pueden
modificar para potenciar las propiedades deseadas. Tales
modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que
aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (p.
ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan
la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la
administración por inyección, alteran el metabolismo y/o alteran la
velocidad de excreción. Ejemplos de estas modificaciones incluyen,
pero no se limitan a, esterificación con polietilenglicoles,
derivatización con pivalatos o sustituyentes de ácidos grasos,
conversión a carbamatos, hidroxilación de anillos aromáticos y
sustitución con heteroátomos en los anillos aromáticos.
La invención también presenta una composición
farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos del primer
aspecto de la invención, solos o en combinación, junto con un
excipiente apropiado.
La invención también presenta el uso de un
compuesto del primer aspecto de la invención para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un paciente que muestre signos
o síntomas de una enfermedad o trastorno en el que la activación de
los receptores de la adenosina A_{1} juegue un papel causante en
la enfermedad o el trastorno. El tratamiento incluye administrar al
paciente una cantidad eficaz de cualquiera de los anteriores
compuestos. La enfermedad o el trastorno pueden ser, por ejemplo,
hipertensión sistémica, fallo renal, diabetes, asma, y estado
edematoso, insuficiencia cardiaca congestiva o disfunción renal (p.
ej., disfunción renal que se produce como efecto secundario de un
diurético usado para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva, o
toxicidad renal que se produce como efecto secundario de tratamiento
con agentes quimioterapéuticos).
Los compuestos de la invención ofrecen ventajas,
incluyendo las siguientes. Por ejemplo, (1) se pueden usar en dosis
bajas para minimizar la probabilidad de efectos secundarios y (2) se
pueden incorporar en numerosas formas de dosificación incluyendo,
pero no limitadas a, píldoras, comprimidos, cápsulas, aerosoles,
supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección,
suplementos dietéticos, o preparaciones tópicas. Además de
aplicaciones médicas humanas, los compuestos de la invención se
pueden usar en el tratamiento veterinario de animales. En algunas
realizaciones, la composición farmacéutica se formula para
administración oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Esta invención también presenta un procedimiento
para preparar los compuestos de la invención, que comprende las
etapas de: a) alquilar una tiocetona para producir un tioéter; b)
hacer reaccionar el tioéter con un aminoalcohol sustituido para
producir un compuesto intermedio alcohol; y c) ciclar el compuesto
intermedio alcohol para producir un producto ciclado.
En algunas realizaciones, el anterior
procedimiento comprende además la etapa de: a) convertir el producto
ciclado en un derivado de ácido carboxílico. En algunas
realizaciones, el procedimiento comprende las etapas de: a) copular
un diaminouracilo con éster monometílico del ácido
biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxílico
para producir un ácido; b) reducir el ácido al correspondiente
alcohol; c) oxidar el alcohol a un aldehído; d) copular el aldehído
con (trifenilfosforoanilideno)acetato de metilo para producir
un producto copulado; e) convertir el producto copulado en una
tiocetona; f) alquilar la tiocetona para producir un tioéter; g)
hacer reaccionar el tioéter con un aminoalcohol sustituido para
producir un compuesto intermedio alcohol; h) ciclar el compuesto
intermedio alcohol para producir un producto ciclado; e i) convertir
el producto ciclado en un derivado de ácido carboxílico.
En algunas realizaciones, el procedimiento
comprende las etapas de: a) copular un diaminouracilo con éster
monometílico del ácido
biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxílico
para producir un ácido; b)esterificar el ácido al
correspondiente éster; c) convertir el éster para producir una
tiocetona; d) alquilar la tiocetona para producir un tioéter; e)
hacer reaccionar el tioéter con un aminoalcohol sustituido para
producir un compuesto intermedio alcohol; f) ciclar el compuesto
intermedio alcohol para producir un producto ciclado, y g) convertir
el producto ciclado en un derivado de ácido carboxílico.
En algunas realizaciones, el procedimiento
comprende las etapas de: a) nitrosar
6-amino-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
para producir un compuesto intermedio nitroso; b) reducir el
compuesto intermedio nitroso para producir el correspondiente
diaminouracilo; c) convertir el diaminouracilo en una sal de amina;
d) copular la sal de amina a ácido
4-hidroxi-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
para producir un producto copulado; e) convertir el producto
copulado en una tiocetona; f) alquilar la tiocetona para producir un
tioéter; g) hacer reaccionar el tioéter con un aminoalcohol
sustituido para producir un compuesto intermedio alcohol; y h)
ciclar el compuesto intermedio alcohol para producir un producto
ciclado.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de
las reivindicaciones.
A menos que se defina de otra forma, todos los
términos técnicos y científicos usados en esta memoria descriptiva
tienen el mismo significado que el que se entiende comúnmente por
alguien de experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece
esta invención. Aunque en la práctica o ensayo de la presente
invención se puedan usar métodos y materiales similares o
equivalentes a los descritos en esta memoria descriptiva, métodos y
materiales apropiados se describen a continuación. Todas las
publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias
mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan por referencia
en su totalidad. Además, los materiales, métodos y ejemplos son
sólo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
A lo largo de toda esta memoria descriptiva, la
palabra "comprenden" o variaciones tales como "comprende"
o "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un
número entero o grupos de números enteros expresado, pero no la
exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números
enteros.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"alquenilo" es un grupo de carbono alifático que tiene al menos
un doble enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y
puede tener, por ejemplo, desde 3 hasta 6 átomos en la cadena y 1 ó
2 dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se
limitan a, alilo e isoprenilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"alquinilo" es un grupo de carbono alifático que tiene al menos
un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado
y puede tener, por ejemplo, desde 3 hasta 6 átomos en una cadena y
1 hasta 2 triples enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen,
pero no se limitan a, propargilo y butinilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"arilo" es un grupo fenilo o naftilo, o un derivado de los
mismos. Un grupo "arilo sustituido" es un grupo arilo que está
sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo, alcoxi,
amino, nitro, carboxi, carboalcoxi, ciano, alquilamino,
dialquilamino, halo, hidroxi, hidroxialquilo, mercaptilo,
alquilmercaptilo, trihaloalquilo, carboxialquilo, sulfoxi o
carbamoilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"aralquilo" es un grupo alquilo que está sustituido con un
grupo arilo. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"cicloalquilo" es un anillo alifático de, por ejemplo, 3 hasta
8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo y ciclohexilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"acilo" es un grupo alquilo-C(=O)- lineal o
ramificado o un grupo formilo. Ejemplos de grupos acilo incluyen
grupos alcanoilo (p. ej., que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono en el grupo alquilo). Acetilo y pivaloilo son ejemplos de
grupos acilo. Los grupos acilo pueden estar sustituidos o no
sustituidos.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"carbamoilo" es un grupo que tiene la estructura
H_{2}N-CO_{2}-. "Alquilcarbamoilo" y
"dialquilcarbamoilo" se refieren a grupos carbamoilo en los que
el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los
hidrógenos, respectivamente. Por analogía, los grupos
"arilcarbamoilo" y
"aril-alquilcarbamoilo" incluyen un grupo arilo
en lugar de uno de los hidrógenos, y, en el último caso, un grupo
alquilo en lugar del segundo hidrógeno.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"carboxilo" es un grupo -COOH.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"alcoxi" es un grupo alquil-O- en el que
"alquilo" es como se describe previamente.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"alcoxialquilo" es un grupo alquilo como se describe
previamente con un hidrógeno sustituido por un grupo alcoxi, como
se describe previamente.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"halógeno" o "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"heterociclilo" es una estructura de anillo de 5 hasta
alrededor de 10 miembros, en la que uno o más de los átomos en el
anillo es un elemento distinto de carbono, p. ej. N, O, S. Un grupo
heterociclilo puede ser aromático o no aromático, es decir, puede
estar saturado o puede estar parcial o totalmente insaturado.
Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piridilo, imidazolilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolilo,
indolinilo, isoindolinilo, piperidinilo, pirimidinilo,
piperazinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tatrazolilo y
bencimidazolilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"heterociclilo sustituido" es un grupo heterociclilo en el que
uno o más hidrógenos están sustituidos por sustituyentes tales como
alcoxi, alquilamino, dialquilamino, carbalcoxi, carbamoilo, ciano,
halo, trihalometilo, hidroxi, carbonilo, tiocarbonilo,
hidroxialquilo o nitro.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido con un
grupo hidroxi.
Como se usa en esta memoria descriptiva, grupo
"sulfamoilo" tiene la estructura
-S(O)_{2}NH_{2}. "Alquilsulfamoilo" y
"dialquilsulfamoilo" se refieren a grupos sulfamoilo en los que
el nitrógeno tiene uno o dos grupos alquilo unidos en lugar de los
hidrógenos, respectivamente. Por analogía, los grupos
"arilsulfamoilo" y "arilalquilsulfamoilo" incluyen un
grupo arilo en lugar de uno de los hidrógenos, y, en el último caso,
un grupo alquilo en lugar del segundo hidrógeno.
Como se usa en esta memoria descriptiva, un
"antagonista" es una molécula que se une a un receptor sin
activar el receptor. Compite con el ligando endógeno por este sitio
de unión y, por lo tanto, reduce la capacidad del ligando endógeno
para estimular el receptor.
En el contexto de la presente invención, un
"antagonista selectivo" es un antagonista que se une a un
subtipo específico de receptor de adenosina con mayor afinidad que
a otros subtipos de receptores de adenosina. Los antagonistas de la
invención pueden, por ejemplo, tener mayor afinidad por los
receptores A_{1} y son selectivos, teniendo (a) afinidad de unión
nanomolar por el receptor A_{1} y (b) al menos 10 veces, más
preferentemente 50 veces, y lo más preferentemente al menos 100
veces, mayor afinidad por el subtipo de receptor A_{1 }que por
cualquier otro subtipo de receptor.
Como se usa en esta memoria descriptiva,
"cantidad farmacéuticamente eficaz" significa una cantidad
eficaz para tratar o prevenir un estado caracterizado por una
elevada concentración de adenosina y/o sensibilidad aumentada a la
adenosina. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término
"paciente" significa un mamífero, incluyendo un ser
humano.
Como se usa en esta memoria descriptiva,
"soporte o coadyuvante farmacéuticamente aceptable" significa
un soporte o coadyuvante no tóxico que se puede administrar a un
animal, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye
la actividad farmacológica del mismo.
En general, la invención se refiere a potentes y
selectivos antagonistas del receptor A_{1} de la adenosina.
Compuestos ejemplares de la invención están descritos en la tabla 1.
Los compuestos enseñados en esta memoria descriptiva exhiben
IC_{50}s frente al receptor A_{1} de rata en el intervalo desde
alrededor de 7 hasta alrededor de 1095.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se pueden
preparar mediante varios métodos conocidos. Por ejemplo, estos
compuestos se pueden preparar por métodos enseñados en el trabajo
de Suzuki, F. et al., J. Med. Chem. 1992,
35, 3581-3583, y/o en el de Shimada, J.;
Suzuki, F. Tetrahedron Lett. 1992, 33,
3151-3154.
A continuación se describen tres esquemas de
síntesis generales para producir los compuestos de esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general para el Método
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema general para el Método
2
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema general para el Método
3
Como puede ser apreciado por el artista experto,
los anteriores esquemas de síntesis no pretenden comprender una
lista comprehensiva de todos los medios por los que los compuestos
descritos y reivindicados en esta memoria descriptiva se pueden
sintetizar. Otros métodos serán evidentes para aquellos con
experiencia ordinaria en la técnica.
La activación de de los receptores de la
adenosina de subtipo A_{1} provoca muchas respuestas fisiológicas,
incluyendo reducciones en el flujo sanguíneo renal, reducciones en
la velocidad de filtración glomerular y aumentos en la reabsorción
del sodio en el riñón. La activación de los receptores de la
adenosina A_{1} también reduce el ritmo cardiaco, reduce la
velocidad de conducción y reduce la contractilidad. Éstos y otros
efectos de la activación de los receptores de la adenosina A_{1}
en otros órganos son procesos reguladores normales. No obstante,
estos efectos se vuelven patológicos en muchos estados de
enfermedad. Por tanto, los antagonistas del receptor de la
adenosina A_{1} tienen extensa aplicación tanto en prevención como
en tratamiento de la enfermedad. Las enfermedades que se pueden
prevenir y/o tratar con antagonistas del receptor de la adenosina
A_{1} incluyen enfermedades y trastornos en los que la activación
de los receptores de la adenosina A_{1} juega un papel en
patofisiología. Ejemplos de tales enfermedades y trastornos
incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardiaca congestiva,
trastornos respiratorios (por ejemplo, asma bronquial, enfermedades
pulmonares alérgicas), y muchas enfermedades para las que está
indicado el tratamiento diurético (p. ej., fallo renal agudo y
crónico, insuficiencia renal, hipertensión).
Adicionalmente, la invención crea la
administración de altamente selectivos y potentes antagonistas del
receptor A_{1} de la adenosina, por ejemplo, para provocar una
respuesta diurética cuando se administran solos y para potenciar la
respuesta diurética a diuréticos tradicionales. Además, la
administración de antagonistas del receptor de la adenosina A_{1}
con diuréticos tradicionales atenúa la reducción de la velocidad de
filtración glomerular inducida por los diuréticos tradicionales.
Esto es útil, por ejemplo, para tratar los estados edematosos,
tales como insuficiencia cardiaca congestiva y ascitis.
Los compuestos se pueden administrar a un animal
(p. ej., un mamífero tal como un ser humano, primate no humano,
caballo, perro, vaca, cerdo, oveja, cabra, gato, ratón, rata,
cobaya, conejo, hámster, gerbo, hurón, lagarto, reptil o pájaro).
Los compuestos se pueden administrar de cualquier manera apropiada
para la administración de compuestos farmacéuticos, incluyendo,
pero no limitado a, píldoras, comprimidos, cápsulas, aerosoles,
supositorios, formulaciones líquidas para ingestión o inyección o
para uso como gotas para los ojos u oído, suplementos dietéticos y
preparaciones tópicas. Los compuestos se pueden administrar
oralmente, intranasalmente, transdérmicamente, intradérmicamente,
vaginalmente, intraauricularmente, intraocularmente, bucalmente,
rectalmente, transmucosamente, o por vía de inhalación,
implantación (p. ej., quirúrgicamente) o administración
intravenosa.
Opcionalmente, los compuestos se pueden
administrar junto con una composición farmacéutica que no modifique
la adenosina (p. ej., en combinación con un diurético que no
modifique la adenosina como se describe, por ejemplo, en la
solicitud en tramitación PCT/US99/08879 presentada el 23 de abril de
1999).
Los antagonistas del receptor de la adenosina
A_{1} se pueden formular en composiciones farmacéuticas para
administración a animales, incluyendo seres humanos. Estas
composiciones farmacéuticas incluyen preferentemente una cantidad
de antagonista del receptor de la adenosina A_{1} eficaz para
reducir la vasoconstricción o aumentar la hemodinámica pulmonar y
un soporte farmacéuticamente aceptable.
Los soportes farmacéuticamente aceptables útiles
en estas composiciones farmacéuticas incluyen, p. ej.,
intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio,
lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano,
sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico,
sorbato potásico, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato
de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico,
cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato
magnésico, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa,
polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos,
ceras, polímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno y grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar parenteralmente, oralmente, mediante
pulverización para inhalación, tópicamente, rectalmente,
nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un reservorio implantado.
El término "parenteral", como se usa en esta memoria
descriptiva, incluye inyección o técnicas de infusión subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial,
intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e
intracraneal. Preferentemente, las composiciones se administran
oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente.
Formas inyectables estériles de las
composiciones de esta invención pueden ser suspensión acuosa u
oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según técnicas
conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y
agentes suspendedores apropiados. La preparación inyectable estéril
también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en
un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por
ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el
agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijados y estériles
como disolvente o medio suspendedor. Para este fin, se puede emplear
cualquier aceite fijado suave, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Los ácidos grasos tales como ácido oleico y sus
derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables,
como son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales
como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus
versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones en
aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol
de cadena larga, tal como agentes dispersantes de
carboximetilcelulosa o similares que se usan comúnmente en la
formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables,
incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados
comúnmente, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o
potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la
fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras
farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para los fines
de la formulación.
Las formulaciones parenterales pueden ser una
dosis de un solo bolo, una infusión o una dosis de bolo de carga
seguida de una dosis de mantenimiento. Estas composiciones se pueden
administrar una vez al día o en una base "según se
necesite".
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable incluyendo cápsulas, comprimidos o
suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para
uso oral, los soportes comúnmente usados incluyen lactosa y almidón
de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes tales
como estearato magnésico. Para administración oral en forma de
cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz
seco. Cuando se requieran suspensiones acuosas para uso oral, el
ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y
suspendedores. Si se desea, también se pueden añadir ciertos
agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
Por otra parte, las composiciones farmacéuticas
de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios
para administración rectal. Éstos se pueden preparar mezclando el
agente con un excipiente no irritante apropiado que sea sólido a
temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo
tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Tales
materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también se pueden administrar tópicamente. La aplicación
tópica se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal
(véase lo anterior) o en una formulación de enema apropiada.
También se pueden usar parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular en una pomada apropiada que
contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más
soportes. Los soportes para administración tópica de los compuestos
de esta invención incluyen aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de
polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Por otra parte, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o
crema apropiadas que contenga los componentes activos suspendidos o
disueltos en uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. Los
soportes aceptables incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral,
monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres de
cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en
solución salina estéril, de pH ajustado e isotónica, o,
preferentemente, como soluciones en solución salina estéril, de pH
ajustado e isotónica, tanto con como sin un conservante tal como
cloruro de benzalconio. Por otra parte, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal
como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también se pueden administrar por aerosol o inhalación
nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas muy conocidas
en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar
como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u
otros conservantes apropiados, promotores de la absorción para
aumentar la biodisponibilidad, fluocarburos y/u otros o agentes
solubilizadores o dispersantes convencionales.
La cantidad de antagonista del receptor de la
adenosina A_{1} que se puede combinar con los materiales de
soporte para producir una forma de dosificación única variará
dependiendo del anfitrión tratado y del modo de administración
particular. Las composiciones se pueden formular de forma que se
administre a un paciente que recibe estas composiciones una
dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso
corporal del antagonista del receptor de la adenosina A_{1}. En
algunas realizaciones de la invención, la dosificación es
0,1-10 mg/kg de peso corporal. La composición se
puede administrar en una única dosis, múltiples dosis o durante un
periodo de tiempo establecido en una infusión.
Una dosificación y régimen de tratamiento
específicos para cualquier paciente particular dependerá de varios
factores, incluyendo el antagonista del receptor de la adenosina
A_{1} particular, la edad del paciente, el peso corporal, la
salud general, el sexo, y la dieta y el tiempo de administración,
velocidad de excreción, combinación de medicamentos y la gravedad
de la enfermedad particular que se vaya a tratar. La apreciación de
tales factores por quienes dan cuidados médicos está dentro de la
experiencia ordinaria en la técnica. La cantidad de antagonista
también dependerá del paciente individual que se vaya a tratar, la
vía de administración, el tipo de formulación, las características
del compuesto usado, la gravedad de la enfermedad y el efecto
deseado. Las cantidades de antagonistas se pueden determinar por
principios farmacológicos y farmacocinéticos muy conocidos en la
técnica.
Con el fin de que la invención descrita en esta
memoria descriptiva se pueda comprender más completamente, se
exponen los siguientes ejemplos. Debería entenderse que estos
ejemplos son sólo con fines ilustrativos y no deben interpretarse
como que limitan esta invención en manera alguna.
Los compuestos 1, 2, 4, 8, 9, 11,
12-21, 24, 27, 28, 31 y 32 se prepararon según el
siguiente método usando el aminoalcohol apropiado en la etapa 5.
Los aminoalcoholes usados para preparar los compuestos fueron:
(R)-2-amino-3-metil-1-butanol
(compuesto 1);
(R)-2-amino-1-butanol
(compuesto 2);
(R)-2-amino-1-propanol
(compuesto 4); (R)-isoleucinol (compuesto 8);
(R)-2-amino-1-butanol
(compuesto 9);
(R)-2-amino-1-pentanol
(compuesto 11);
(S)-1-amino-2-propanol
(compuesto 12);
(R)-2-amino-2-fenetanol
(compuesto 13);
(R)-1-amino-2-propanol
(compuesto 14); (S)-isoleucinol (compuesto 15);
(R)-2-amino-2,3-dimetil-butan-1-ol
(compuesto 16);
(R)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol
(compuesto 17);
(R)-2-amino-3-fenil-propan-1-ol
(compuesto 18);
(R)-2-amino-hexan-1-ol
(compuesto 19); 3-aminopropanol (compuesto 20);
2-aminoetanol (compuesto 21);
(S)-2-amino-1-butanol
(compuesto 24); 4-aminobutanol (compuesto 27);
(R)-4-(2-amino-3-hidroxipropil)-fenol
(compuesto 28);
(R)-3-amino-butan-1-ol
(compuesto 31); y
(R)-3-amino-pentan-1-ol
(compuesto 32).
La tabla 1 representa las estructuras de los
compuestos que fueron sintetizados, el método usado para sintetizar
los compuestos y los datos de espectrometría de masas para los
compuestos.
Etapa
1
El material de partida,
6-amino-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona,
se preparó según un conocido procedimiento de la bibliografía
(J. Med. Chem. 1989, p. 1231). Este material (8,5 g,
50 mmol) se disolvió en 250 ml de ácido acético acuoso y después se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió nitrito sódico (4,14 g, 1,2
eq.) como una solución en 10 ml de agua en un periodo de alrededor
de 15 min. Después de alrededor de 10 min, empezó a separarse por
precipitación de la mezcla de reacción un sólido rojo claro. Los
sólidos se recogieron por filtración y se secaron bajo vacío por la
noche para dar 8,0 g del compuesto intermedio nitroso.
El compuesto intermedio nitroso (6,0 g, 30 mmol)
se suspendió en 100 ml de agua y se calentó hasta
80-85ºC. Se añadió ditionito sódico (15,8 g, 3,0
eq) bastante rápidamente en un periodo de alrededor de 5 min.
Después de alrededor de 5 min, se retiró la fuente de calentamiento
y se enfrió la mezcla de reacción verde claro hasta temperatura
ambiente y después en un baño de hielo. Los sólidos se recogieron
por filtración y se secaron bajo vacío para dar el diaminouracilo.
Éste se convirtió después en la sal de hidrocloruro disolviendo en
10 ml de H_{2}O que contenían 1,5 eq de HCl y después se
liofilizó.
Etapa
2
La sal de hidrocloruro de
5,6-diamino-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
(3,4 g) se disolvió en 80 ml de DMF junto con ácido
4-hidroxi-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(2,5 g, 15 mmol). Se añadió HATU (5,9 g, 1,05 eq) seguido por
Et_{3}N (8,30 ml, 4,05 eq). La mezcla de reacción resultante se
agitó a temperatura ambiente por la noche. La mezcla de reacción se
filtró para separar algo del precipitado. El filtrado se concentró
bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 60 ml de
H_{2}O que contenían 10 eq de NaOH (5,9 g). La mezcla de reacción
se agitó bajo reflujo durante 1 h, se enfrió hasta temperatura
ambiente y se acidificó hasta pH 2 con HCl concentrado. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó para dar
1,85 g del derivado de xantina.
Etapa
3
Se disolvió
8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(500 mg, 1,57 mmol) en 10 ml de piridina. Se añadió P_{4}S_{10}
(1,05 g, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo
durante 6 h. Después se enfrió la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente y se apagó lentamente con 5 ml de H_{2}O. La
mezcla se acidificó después a 0ºC hasta pH 5 con HCl 6N. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida. La
purificación por HPLC preparativa dio 100 mg del compuesto del
título.
Etapa
4
Se suspendió
8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3-propil-6-tioxo-1,3,6,7-tetrahidro-purin-2-ona
(120 mg, 0,36 mmol) en 3 ml de H_{2}O y 1,5 ml de EtOH. Se añadió
NaOH como una solución en 0,4 ml de H_{2}O seguido por MeI. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h.
Después se neutralizó con HCl 0,1N y se extrajo con CHCl_{3}. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron bajo presión reducid para dar una cantidad
esencialmente cuantitativa del compuesto del título.
Etapa
5
Se disolvió
8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-6-metilsulfanil-3-propil-3,7-dihidro-purin-2-ona
(125 mg, 0,36
mmol) en 3 ml de DMSO junto con un exceso de un aminoalcohol apropiado (p. ej., (R)-(-)-2-amino-1-butanol (0,24 ml, 7 eq) para el compuesto 2). La mezcla de reacción resultante se agitó a 150ºC durante 3 h. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa para dar 110 mg del compuesto del título.
mmol) en 3 ml de DMSO junto con un exceso de un aminoalcohol apropiado (p. ej., (R)-(-)-2-amino-1-butanol (0,24 ml, 7 eq) para el compuesto 2). La mezcla de reacción resultante se agitó a 150ºC durante 3 h. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa para dar 110 mg del compuesto del título.
Etapa
6
Se disolvió
8-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-6-(1-hidroximetil-propilamino)-3-propil-3,7-dihidro-purin-2-ona
(110 mg) en 3 ml de SOCl_{2} y se agitó bajo reflujo durante 20
min. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró.
El residuo se apagó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con
CHCl_{3}. Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron bajo presión reducida. La
purificación por HPLC preparativa dio 50 mg del compuesto del
título como la sal de TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los compuestos 3, 5 y 7 según el
siguiente método usando el aminoalcohol apropiado en la etapa 8.
Los aminoalcoholes usados para preparar los compuestos fueron:
(R)-2-amino-1-butanol
(compuesto 3);
(R)-2-amino-3-metil-1-butanol
(compuesto 5); y
(R)-2-amino-1-propanol
(compuesto 7).
La tabla 1 representa las estructuras de los
compuestos que fueron sintetizados, el método usado para sintetizar
los compuestos y los datos de espectrometría de masas para los
compuestos.
Etapa
1
La sal de hidrocloruro de
5,6-diamino-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
(570 mg) se disolvió en 20 ml de DMF junto con éster monometílico
del ácido
biciclo[2.2.2]-octano-1,4-dicarboxílico
(520 mg, 2,45 mmol). Se añadió HATU (980 mg, 1,05 eq) seguido por
Et_{3}N (1,40 ml, 4,05 eq). La mezcla de reacción resultante se
agitó a temperatura ambiente por la noche. A la mañana siguiente,
la mezcla de reacción se filtró para separar algo del precipitado.
El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en 10 ml de H_{2}O que contenían 10 eq de
NaOH (980 mg). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 2
h. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó
hasta pH 2 con HCl concentrado. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó para dar 680 mg del derivado
ácido.
Etapa
2
Se disolvió ácido
4-(2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(3,2 g, 9,25 mmol) en 100 ml de THF anhidro y se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió borano-THF (1,0 M en THF, 18,5 ml, 2 eq)
y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min, después se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. La
mezcla de reacción resultante se apagó después cuidadosamente con 10
ml de MeOH y después se concentro bajo presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en 20 ml de MeOH y se concentró bajo presión
reducida. Este tratamiento se repitió cuatro veces más para dar el
alcohol deseado.
Etapa
3
Se disolvió
8-(4-hidroximetil-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-3-propil-3,7-dihidro-purina-2,6-diona
(2,70 g, 8,13 mmol) en 40 ml de DMSO. Se añadió
piridina-SO_{3} (3,88 g, 3 eq), seguido por
Et_{3}N (7,4 ml, 7 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h.
Después se diluyó con EtOAc y se lavó con ácido cítrico acuoso al
5%, H_{2}O, salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
bajo presión reducida para dar 900 mg del aldehído deseado.
\newpage
Etapa
4
Se disolvió
4-(2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octano-1-carbaldehído
(900 mg, 2,73 mmol) en 25 ml de THF y se añadió
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (1,83 g, 2 eq). La
mezcla de reacción resultante se agitó bajo reflujo durante 18 h.
Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC
preparativa usando una mezcla de acetonitrilo acuoso para dar 300 mg
del producto deseado.
Etapa
5
Se disolvió éster metílico del ácido
3-[4-(2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-acrílico
(300 mg) en 20 ml de THF. Se añadió Pd al 10% sobre C (25 mg) y la
mezcla de reacción resultante se hidrogenó bajo 344,8 kPa de
H_{2} a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar 280 mg del producto deseado.
Etapa
6
Se disolvió éster metílico del ácido
3-[4-(2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
(250 mg, 0,64 mmol) en 8 ml de piridina. Se añadió P_{4}S_{10}
(430 mg, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo
durante 3 h. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó
con 3 ml de H_{2}O y después con suficiente HCl 6N para llevar el
pH hasta 3. La mezcla de reacción resultante se extrajo con
CHCl_{3}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por
HPLC preparativa para dar 100 mg del producto deseado.
Etapa
7
Se disolvió éster metílico del ácido
3-[4-(2-oxo-3-propil-6-tioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
(100 mg) en 2 ml de EtOH y 1 ml de H_{2}O. Se añadió NaOH (20 mg)
como solución en 1 ml de H_{2}O seguida por MeI (23 \mul, 1,5
eq). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 30 min. Después se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión
reducida para dar 105 mg del compuesto del título.
Etapa
8
Se disolvió éster metílico del ácido
3-[4-(6-metilsulfanil-2-oxo-3-propil-3,7-dihidro-2H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
(105 mg) en 2 ml de DMSO junto con un aminoalcohol apropiado (p.
ej., 160 \mul de
(R)-2-amino-1-butanol
para el compuesto 3). La mezcla de reacción se agitó a 150ºC
durante 3 h. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se
purificó por HPLC preparativa para dar 50 mg del compuesto del
título.
Etapa
9
Se disolvió éster metílico del ácido
3-{4-[6-(1-hidroximetil-propilamino)-2-oxo-3-propil-3,7-dihidro-2H-purin-8-il]-biciclo[2.2.2]oct-1-il}-propiónico
(30 mg) en 1 ml de SOCl_{2} y se agitó bajo reflujo durante 15
min. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura
ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante
se disolvió en una solución que contenía 1 ml de agua, 0,5 ml de
MeOH y 0,1 ml de NaOH acuosa al 10%. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. Después se acidificó hasta pH
2 con HCl 1N diluido y se concentró. El producto crudo resultante
se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los compuestos 6, 10, 22, 23, 25,
26, 29 y 30 según el siguiente método usando el aminoalcohol
apropiado en la etapa 3. Los aminoalcoholes usados para preparar los
compuestos fueron: 2-aminoetanol (compuesto 6);
(R)-2-amino-1-butanol
(compuesto 10);
(R)-2-amino-1-propanol
(compuesto 22);
(R)-2-amino-1-pentanol
(compuesto 23); (R)-isoleucinol (compuesto 25);
(S)-2-amino-1-butanol
(compuesto 26); 3-aminopropanol (compuesto 29); y
4-aminobutanol (compuesto 30).
La tabla 1 representa las estructuras de los
compuestos que fueron sintetizados, el método usado para sintetizar
los compuestos y los datos de espectrometría de masas para los
compuestos.
Etapa
1
Se preparó ácido
4-(2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
según el procedimiento esbozado anteriormente. Este material (1,4
g) se suspendió en 50 ml de MeOH y se añadieron 5 gotas de ácido
sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo
durante 18 h. Después se enfrió hasta temperatura ambiente y se
concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 1,2 g del compuesto
del título.
Etapa
2
Se disolvió éster metílico del ácido
4-(2,6-dioxo-3-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(1,2 g, 3,33 mmol) en 20 ml de piridina. Se añadió P_{4}S_{10}
(2,22 g, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo
durante 3 h. Después se enfrió hasta 0ºC y se apagó cuidadosamente
con agua. Después se añadió suficiente HCl 6N para llevar el pH
hasta 5 y la mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 860
mg del derivado tioéster. Este material (860 mg, 2,29 mmol) se
disolvió en 5 ml de EtOH y 5 ml de H_{2}O. Se añadió NaOH (183 mg,
2 eq) como una solución en 2 ml de H_{2}O, seguido por MeI (213
\mul, 1,5 eq). La mezcla de reacción resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min. Después se extrajo con
EtOAc.
La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar 800 mg del compuesto del título.
La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró bajo presión reducida para dar 800 mg del compuesto del título.
Etapa
3
Se disolvió éster metílico del ácido
4-(6-metilsulfanil-2-oxo-3-propil-3,7-dihidro-2H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(50 mg) en 1 ml de 2 ml de DMSO junto con un aminoalcohol apropiado
(p. ej., 7 eq de 2-aminoetanol para el compuesto
6). La mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 3 h. Después se
enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó por HPLC
preparativa para dar 30 mg del compuesto del título.
Etapa
4
Se disolvió éster metílico del ácido
4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-2-oxo-3-propil-3,7-dihidro-2H-purin-8-il)-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
(30 mg) en 1 ml de SOCl_{2} y se agitó bajo reflujo durante 15
min. La mezcla de reacción se enfrió después hasta temperatura
ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante
se disolvió en una solución que contenía 1 ml de agua, 0,5 ml de
MeOH y 0,1 ml de NaOH acuosa al 10%. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 min. Después se acidificó hasta pH
2 con HCl 1N diluido y se concentró. El producto crudo resultante
se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon numerosos derivados de xantina que
tenían las estructuras indicadas en la tabla 1. Para algunos de
estos compuestos, los valores de K_{i} para receptores A_{1} de
adenosina en rata y seres humanos se determinaron según el
siguiente protocolo de ensayo de unión.
Se compraron adenosina desaminasa y HEPES de
Sigma (St. Louis, MO). Se compraron medio de cultivo de células
F-12 de Ham y suero de feto bovino de GIBCO Life
Technologies (Gaithersburg, MD). Se compraron placas de cultivo
Antibiotic G-418, Falcon 150 mM y placas de cultivo
de 12 pocillos Costar de Fisher (Pittsburgh, PA). Se compró
[^{3}H]CPX de DuPont-New England Nuclear
Research Products (Boston, MA). Se compró mezcla de antibióticos
penicilina/ estreptomicina de Mediatech (Washington, DC). La
composición de la solución de Hank tamponada con HEPES fue: NaCl
130 mM, Cl 5,0 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, MgSO_{4} 0,41 mM,
Na_{2}HPO_{4} 0,49 mM, KH_{2}PO_{4} 0,44 mM, dextrosa 5,6
mM y HEPES 5 mM (pH 7,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Receptor A_{1} de rata: Se prepararon
membranas a partir de corteza cerebral de rata aislada de ratas
recién aplicadas la eutanasia. Los tejidos se homogeneizaron en
tampón A (EDTA 10 mM, Na-HEPES 10 mM, pH 7,4)
suplementado con inhibidores de proteasa (10 \mug/ml de
benzamidina, PMSF 100 \muM y 2 \mug/ml de cada una de
aprotinina, pepstatina y leupeptina) y se centrifugaron a 20.000 x g
durante 20 min. Los pelets se resuspendieron y se lavaron dos veces
con tampón HE (Na-HEPES 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4,
más inhibidores de proteasa). Los pelets finales se resuspendieron
en tampón HE, suplementado con 10% (p/v) de inhibidores de sacarosa
y proteasa, y se congelaron en partes alícuotas a -80ºC. Las
concentraciones de proteína se midieron usando un kit de ensayo de
proteína BCA (Pierce).
Receptor A_{1} de ser humano: Se obtuvo
cDNA de receptor de adenosina A_{1} de ser humano por
RT-PCR y se subclonó en pcDNA3.1 (Invitrogen). Se
llevó a cabo la transfección estable de células
CHO-K1 usando LIPOFECTAMINE-PLUS
(GIBCO-BRL) y se seleccionaron colonias en G418 a 1
mg/ml, y se rastrearon usando ensayos de unión de radioligando.
Para las preparaciones de membrana, las células
CHO-K1 que crecen como monocapas en medio completo
(F12+FCS al 10%+ G418 a 1 mg/ml) se lavaron en PBS y se
recolectaron en tampón A suplementado con inhibidores de proteasa.
Las células se homogeneizaron, centrifugaron y lavaron dos veces con
tampón HE como se describe anteriormente. Los pelets finales se
almacenaron en partes alícuotas a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Membranas (50 \mug de proteína de membrana
para A1ARs de rata y 25 \mug de proteína de membrana de
CHO-K1 para A1ARs de ser humano), radioligandos y
concentraciones variables de ligandos competidores se incubaron por
triplicado en 0,1 ml de tampón de HE más 2 unidades/ml de adenosina
desaminasa durante 2,5 h a 21ºC. Se usó el radioligando
[^{3}H]DPCPX (112 Ci/mmol de NEN, concentración final: 1
nM) para ensayos de unión de competición sobre A_{1}ARs. La unión
no específica se midió en presencia de BG9719 10 \muM. Los ensayos
de unión se terminaron por filtración sobre filtros de fibra de
vidrio Whatman GF/C usando un recolector de células BRANDEL. Los
filtros se enjuagaron tres veces con 3-4 ml de
Tris-HCl 10 mM helado, pH 7,4, y MgCl_{2} 5 mM a
4ºC. El papel de filtro se transfirió a un vial y se añadieron 3 ml
de cóctel de centelleo ScintiVerseII (Fisher). La radiactividad se
contó en un contador \beta Wallac.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinaciones de K_{I}: Los
datos de unión de competición se ajustaron a un modelo de unión de
sitio único y se representaron usando Prizm GraphPad. Se usó la
ecuación de Cheng-Prusoff K_{I} =
IC_{50}/(1+[I]/K_{D}) para calcular los valores de K_{I} a
partir de los valores de IC_{50}, donde K_{I} es la constante de
afinidad para el ligando competidor, [I] es la concentración del
radioligando libre y K_{D} es la constante de afinidad para el
radioligando.
Para el % de unión: Para ensayos de unión
en un punto, se presentaron los datos como % de unión específica
total a 1 \muM de compuesto competidor: % de total = 100 * (unión
específica con 1 \muM de compuesto competidor/unión específica
total). El % de unión representa la cantidad de radioligando unido
que permanece en presencia de 1 \muM de antagonista
competidor.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los compuestos ensayados exhibieron
valores de K_{i} de A_{1 }de rata entre alrededor de 4 y
alrededor de 80 nM. En la tabla 2 están representados el valor de
K_{i} del receptor de adenosina A_{1} de rata y el % de unión
para los compuestos.
Véase el ejemplo 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon células de CHO que expresan el
A_{1}AdoR recombinante humano (células CHO:A_{1}AdoR) como está
descrito (Kollias-Barker et al., J.
Pharma. Exp. Ther., 281(2), 761, 1997) y se cultivaron
como para células de CHO:Wild. Las células de CHO se cultivaron
como monocapas en placas de plástico en medio F-12
de Ham suplementado con 10% de suero de feto bovino, 100 U de
penicilina G y 100 \mug de estreptomicina en una atmósfera
humidificada de 5% de CO_{2}/95% de aire a 37ºC. La densidad de
los sitios de unión [^{3}H]CPX en las células de CHO fue
de 26\pm2 (n=4) fmol/mg de proteína. Las células se subcultivaron
dos veces a la semana después de la separación usando EDTA 1 mM en
solución de Hank tamponada con HEPES libre de
Ca^{2+}-Mg^{2+}. Para los experimentos se
usaron tres clones diferentes de células CHO:A_{1}AdoR, y todos
los resultados se confirmaron con células de dos o tres clones. La
densidad de A_{1}AdoRs en estas células fue de
4000-8000 fmol/mg de proteína, determinada por
ensayo de unión específica de [^{3}H]CPX.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células de CHO cultivadas en placas de
cultivo de 150 mm se enjuagaron con solución de Hank tamponada con
HEPES, después se extrajeron con un rascador de células y se
homogeneizaron en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, helado.
Las membranas de las células se peletizaron por centrifugación del
homogeneizado de células a 48.000 x g durante 15 minutos. El pelet
de membrana se lavó dos veces por resuspensión en tampón reciente y
centrifugación. El pelet final se resuspendió en un pequeño volumen
de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se almacenó en partes
alícuotas de 1 ml a -80ºC hasta que se usó para los ensayos.
Para determinar la densidad de A_{1}AdoRs en
la membrana de células de CHO, se incubaron partes alícuotas de 100
\mul de membranas (5 \mug de proteína) durante 2 horas a 25ºC
con [^{3}H]CPX 0,15-20 nM y adenosina
desaminasa (2 U/ml) en 100 \mul de Tris-HCl 50 mM,
pH 7,4. Las incubaciones se terminaron por dilución con 4 ml de
tampón de Tris-HCl 50 mM helado y recolección
inmediata de membranas sobre filtros de fibra de vidrio (Schleicher
and Schuell, Keene, NH) por filtración a vacío (Brandel,
Gaithersburg, MD). Los filtros se lavaron rápidamente tres veces
con tampón helado para eliminar el radioligando no unido. Los discos
de filtro que contenían radioligando unido a membranas atrapado se
colocaron en 4 ml de Scintiverse BD (Fisher) y se cuantificó la
radiactividad usando un contador de centelleo líquido. Para
determinar la unión no específica de [^{3}H]CPX, se
incubaron membranas como se describe anteriormente y se añadió CPT
10 \muM al tampón de incubación. La unión no específica se
definió como [^{3}H]CPX unido en presencia de CPT 10
\muM. La unión específica del radioligando al A_{1}AdoR se
determinó restando la unión no específica de la unión total. Se
encontró que la unión no específica aumentaba linealmente con un
aumento de la concentración de [^{3}H]CPX. Se hicieron
ensayos triplicados a cada concentración de [^{3}H]CPX
ensayada.
Para determinar las afinidades de antagonistas
de A_{1}AdoRs para el A_{1}AdoR recombinante humano expresado
en células de CHO, se midió la unión de [^{3}H]CPX 2 nM en
presencia de concentraciones crecientes de antagonista. Se
incubaron partes alícuotas de membranas de células de CHO (100
\mul:5 \mug de proteína), [^{3}H]CPX, antagonista (0,1
nM -
100 \muM) y adenosina desaminasa (2 U/ml) durante 3 horas a 25ºC en 200 \mul de tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Los ensayos se terminaron como se describe anteriormente.
100 \muM) y adenosina desaminasa (2 U/ml) durante 3 horas a 25ºC en 200 \mul de tampón de Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Los ensayos se terminaron como se describe anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (13)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
2. El compuesto según la reivindicación 1, en la
que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-7-isopropil-4-propil-1,4,6,7-tetrahidro-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-5-ona
(compuesto 1);
(compuesto 1);
7-Etil-2-(4-hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-4-propil-1,4,6,7-tetrahidro-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-5-ona
(compuesto 2);
Ácido
3-[4-(7-etil-5-oxo-4-propil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-2-il)-biciclo[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
(compuesto 3);
2-(4-Hidroxi-biciclo[2.2.2]oct-1-il)-7-metil-4-propil-1,4,6,7-tetrahidro-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-5-ona
(compuesto 4); y
(compuesto 4); y
Ácido
3-[4-(7-isopropil-5-oxo-4-propil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3,4,5a,8-pentaaza-as-indacen-2-il)-biciclo-[2.2.2]oct-1-il]-propiónico
(compuesto 5).
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la
reivindicación 1 y un soporte, coadyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que comprende además un agente que no modifica la
adenosina.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que la composición se formula para
administración oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 para
uso para bloquear los receptores de adenosina A_{1} en un
paciente.
7. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar o
prevenir en un paciente una enfermedad o trastorno en los que la
activación de los receptores de adenosina A_{1} juega un papel
causante en la enfermedad o el trastorno.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en
hipertensión sistémica, fallo renal, diabetes, asma, un estado
edematoso, insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción
renal.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un procedimiento para preparar un compuesto
según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
a) alquilar una tiocetona para producir una
tiocetona alquilada;
b) hacer reaccionar la tiocetona alquilada con
un aminoalcohol sustituido para producir un compuesto intermedio
alcohol; y
c) ciclar el compuesto intermedio alcohol para
producir un producto ciclado.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El procedimiento según la reivindicación 9,
que comprende además la etapa de:
a) convertir el producto ciclado en un derivado
de ácido carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El procedimiento según la reivindicación 10,
que comprende además las etapas de:
a) copular un diaminouracilo con éster
monometílico del ácido
biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxílico
para producir un ácido;
b) reducir el ácido al correspondiente
alcohol;
c) oxidar el alcohol a un aldehído;
d) copular el aldehído con
(trifenilfosforoanilideno)acetato de metilo para producir un
producto copulado;
e) convertir el producto copulado en la
tiocetona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El procedimiento según la reivindicación 10,
que comprende además las etapas de:
a) copular un diaminouracilo con éster
monometílico del ácido
biciclo[2.2.2]octano-1,4-dicarboxílico
para producir un ácido;
b) esterificar el ácido a un éster
correspondiente;
c) convertir el éster para producir la
tiocetona.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El procedimiento según la reivindicación 9,
que comprende además las etapas de:
a) nitrosar
6-amino-1-propil-1H-pirimidina-2,4-diona
para producir un compuesto intermedio nitroso;
b) reducir el compuesto intermedio nitroso para
producir el correspondiente diaminouracilo;
c) convertir el diaminouracilo en una sal de
amina;
d) copular la sal de amina a ácido
4-hidroxi-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
para producir un producto copulado; y
e) convertir el producto copulado en la
tiocetona.
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