CN1481387A - A1腺苷受体拮抗剂的缩合嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I及II化合物作为A1亚型腺苷受体拮抗剂。这些化合物可用于治疗各种疾病及异常，包括系统性高血压，肾衰竭，糖尿病，气喘，水肿症状，充血性心脏衰竭，及肾功能不良。

Description

A1腺苷受体拮抗剂的 缩合嘌呤衍生物
本申请要求2000年12月1日申请的美国临时专利申请序号为60/250,658的优选权，其在本文中引用。
发明领域
本发明是关于医药化学及药理学。更具体地说，本发明是关于腺苷受体拮抗剂，包括这些化合物的药物组合物，以及制造及使用这些化合物治疗疾病的方法。
发明背景
腺苷是到处存在的生物化学信使。腺苷结合及活化七种穿膜跨越的G蛋白质偶合的受体，激发各种生理反应。腺苷受体分成四种已知的亚型(即A1、A2a、A2b及A3)。这些受体亚型调节不同的有时相反的作用。例如，腺苷A1受体的活化激发肾血管抗性的增加，而腺苷A2a受体的活化激发肾血管抗体的减少。
在大部分哺乳类器官系统中，周期性的代谢应激造成组织中腺苷的浓度显著增加。例如，心脏产生及释放腺苷以调节对于应激的适应反应，如心跳速率降低及冠状血管扩张。同样地，对于低氧、代谢应激、及许多肾毒物质的反应，肾中腺苷浓度增加。肾在结构上亦产生腺苷。肾可调节结构性产生的腺苷量以调节肾小球的过滤及电解质的再吸收。关于肾小球过滤的控制，A1受体的活化导致传入小动脉收缩，而A2a受体的活化导致传出小动脉扩张。A2a受体的活化对于传入小动脉产生血管扩张作用。总之，这些肾小球腺苷受体活化的作用是降低肾小球过滤的速率。此外，A1腺苷受体位于小管近端及小管远端位置。这些受体的活化刺激钠从小管腔再吸收。因此，阻断腺苷对于这些受体的作用可造成肾小球过滤速率升高及钠排出增加。
发明概述
本发明是基于发现了式I及II的化合物是特定亚型腺苷受体的有效及选择性抑制剂。基于此发现，本发明的特征在于可用于预防及/或治疗许多疾病的腺苷拮抗剂，这些疾病包括心脏及循环疾病、中枢神经系统的变性疾病、呼吸疾病、及许多适合做利尿治疗的疾病。一般而言，本发明的特征在于腺苷A1受体的高度有效及选择性拮抗剂。
本发明的特征在于下式I或II的化合物：
Figure A0182087100131
式I
Figure A0182087100132
式II其中R1及R2独立地选自下组：
a)氢；
b)烷基，链烯基，或炔基，其中该烷基，链烯基，或炔基为未被取代的或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
c)芳基或被取代的芳基；R3是选自下列：
(a)一个双环，三环或五环基，选自下列：
Figure A0182087100141
其中双环，三环或五环基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：
(i)烷基，链烯基及炔基；其中各烷基，链烯基或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基，(氨基)(R5)酰基肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰基氨基烷基氨基，酰氧基，醛基，烯氧基，烯基氨基，烯基磺酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基酰氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基甲酰基，烷基膦酸基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氧基，氨基，氨基酰氧基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳基氧基，芳基磺酰基氨基，芳基磺酰基氧基，氨基甲酰基，羰基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，二烷基膦酸基，卤烷基磺酰基氨基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰基氨基，肟基，磷酸基，膦酸基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰基氨基，R5-烷基硫基，R5-杂环基羰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧基羰基，被取代的芳基磺酰基氨基烷基酰基，被取代的杂芳基磺酰基氨基，被取代的杂环基，被取代的杂环基氨基烷基氨基，被取代的杂环基磺酰基氨基，硫氧基(sulfoxy)酰基氨基，硫氨基甲酰基，三氟甲基；及
(ii)(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基，(氨基)(R5)酰基肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羰基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰基氨基烷基氨基，酰氧基，醛基，烯氧基，烯基氨基，烯基磺酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基酰氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基甲酰基，烷基膦酸基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氧基，氨基，氨基酰氧基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳基氧基，芳基磺酰基氨基，芳基磺酰基氧基，氨基甲酰基，羰基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，二烷基膦酸基，卤烷基磺酰基氨基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰基氨基，肟基，磷酸基，膦酸基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰基氨基，R5-烷基硫基，R5-杂环基羰基，被取代的芳烷基氨基，被取代的芳基羧基烷氧基羰基，被取代的芳基磺酰基氨基烷基酰基，被取代的杂芳基磺酰基氨基，被取代的杂环基，被取代的杂环基氨基烷基氨基，被取代的杂环基磺酰基氨基，硫氧基(sulfoxy)酰基氨基，硫代氨基甲酰基，三氟甲基；R4是选自氢，C1-4烷基，C1-4烷基-CO2H，及苯基，其中C1-4烷基，C1-4烷基-CO2H，及苯基为未被取代，或具有一至三个选自下列的取代基：卤素，-OH，-OMe，NH2，NO2，苯甲基，及具有一至三个选自卤素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2的取代基的苯甲基；
R5是选自-(CR1R2)nCOOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及下列：n＝0，1，2或3；A是选自-CH＝CH，-(CH)m-(CH)m，CH＝CH-CH2，及-CH2-CH＝CH；m＝1或2；X为O或S；Z是选自一单键，-O-，-(CH2)n-，-O-(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2-O-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-，及-CH2CH＝CH-；及R6是选自氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，被取代的芳烷基，被取代的烷基，及杂环基；及R7是选自下列：
a)氢；
b)烷基，不少于3个碳的链烯基，或不少于3个碳的炔基；其中该烷基，链烯基，或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
c)芳基或被取代的芳基；
d)烷基芳基或烷基被取代的芳基。
式I或II的化合物可任选地以各种形式，例如非手性化合物，外消旋物，光学活性化合物，纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，或药理学上可接受的加成盐。在某些优选的具体实施方案中，本发明化合物为式I或II中R1及R2均不为氢的化合物，也就是R1及R2各独立选自下组：
a)烷基，链烯基，或炔基，其中该烷基，链烯基，或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
b)芳基或被取代的芳基。
更优选至少R1及R2之一为烷基。在其他优选具体实施方式中，
A为-(CH)m-(CH)m。
R7为在其他优选具体实施方案中的烷基，Z优选为一单键。
本发明的优选化合物为：
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-异丙基-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物1)；
7-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物2)；
3-[4-(7-乙基-5-氧基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-1H-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物3)；
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-甲基-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物4)；及
3-[4-(7-异丙基-5-氧基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-1H-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物5)。
本发明化合物可以修饰以提高所需性能。该修饰是本领域技术人员已知的，包括那些在生物学上增加渗透入一个特定生物系统(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)，增加口服可利用性，增加溶解度使之可以通过注射给药，改变代谢，和/或改变排泄速率。这些修饰的实例包括，但不限于，用聚乙二醇酯化，用新戊酸酯或脂肪酸取代基衍生，转化为氨基甲酸酯，芳环的羟基化，及芳环被杂原子取代。
本发明的特征亦在于一种药物组合物，包括任一种上述化合物单独或单一种适合赋形剂组合在一起。
本发明的特征也在于一种治疗患者中由A1腺苷受体活化的原因而引起的疾病或异常的迹象或症状的方法。该方法包括给该患者施用有效量的任一种上述化合物。该疾病或异常可为例如系统性高血压，肾衰竭，糖尿病，气喘，水肿症状，充血性心脏衰竭，或肾功能不良(例如，肾功能不良表现为一种用于治疗充血性心脏衰竭的利尿剂所发生的副作用，或肾毒性表现为用化学治疗剂治疗所发生的副作用)。
本发明化合物具有下列优点。例如，(1)它们可以低剂量使用以使可能发生的副作用减至最少，(2)它们可掺入许多剂型中，包括但不限于丸剂，锭剂，胶囊，气溶胶，栓剂，食入或注射的液体制剂，食物补充物，或局部用制剂。除人用药外，本发明化合物可用于兽医的动物治疗。在一些具体实施方式中，药物组合物被配制成口服，静脉内，肌肉内，或皮下给药。
本发明的特征亦在于一种制备上述化合物的方法，包括下列步骤：(a)使硫酮烷基化产生硫醚；b)该硫醚与被取代的氨基醇反应产生醇中间物；及c)该醇中间物环化产生环化产物。
在一些具体实施方式中，上述方法另包括以下步骤：a)该环化产物转化为羧酸衍生物。在一些具体实施方式中，该方法包含下列步骤：a)二氨基尿嘧啶与双环[2.2.2]辛-1，4-二羧酸-甲酯偶合产生酸；b)该酸还原成对应的醇；c)该醇氧化成醛；d)该醛与甲基(三苯基亚正膦基(phosphoroanylidene))乙酸酯偶合产生一种偶合产物；e)该偶合产物转化为硫酮；f)该硫酮烷基化产生硫醚；g)该硫醚与被取代的氨基醇反应产生醇中间物；h)该醇中间物环化产生环化产物；及i)该环化产物转化为一种羧酸衍生物。
在一些具体实施方式中，该方法包括下列步骤：a)二氨基尿嘧啶与双环[2.2.2]辛-1，4-二羧酸-甲酯偶合产生酸；b)该酸酯化成对应的酯；c)该酯转化产生硫酮；d)该硫酮烷基化产生硫醚；e)该硫醚与被取代的氨基醇反应产生醇中间物；f)该醇中间物环化产生环化产物；及g)该环化产物转化为羧酸衍生物。
在一些具体实施方式中，该方法包括下列步骤：a)6-氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮亚硝基化产生亚硝基中间物；b)该亚硝基中间物还原产生对应的二氨基尿嘧啶；c)该二氨基尿嘧啶转化为胺盐；d)该胺盐与4-羧基-双环[2.2.2]辛-1-羧酸偶合产生一种偶合产物；e)该偶合产物转化为硫酮；f)该硫酮烷基化产生硫醚；g)该硫醚与被取代的氨基醇反应产生醇中间物；及h)该醇中间物环化产生环化产物。
本发明的其他特征及优点可从下列详细说明及权利要求中而清楚地了解。
发明详述
除非另外定义，本文中所有技术及科学术语具有本领域技术人员一般所理解的相同意义。相似或相同于本文中所述的方法及材料可用于本发明的实施或试验中，而合适的方法及材料说明如下。本文中所述的所有公开文献，专利申请，专利，及其他参考资料全部引入供参考。此外，材料，方法，及实例仅用于例示，并非用于限制。
在本说明书中，“包含”或其另外如“包括”或“含有”均应理解为表示包括所述的整数或整数的组，但是不排除任何其他整数或整数的组。
本文中所用的“链烯基”为具有至少一个双键的脂族碳基。链烯基可为直链或支链，可具有例如3至6个碳原子于一链中及1或2个双键。链烯基的实例包括但不限于烯丙基及异戊二烯基。
本文中所用的“炔基”为具有至少一个三键的脂族碳基。炔基可为直链或支链，可具有例如3至6个碳原子于一个链中及1至2个三键。炔基的实例包括但不限于炔丙基及丁炔基。
本文中所用的“芳基”为苯基或萘基，或其衍生物。“被取代的芳基”为一个芳基经一或多个取代基如烷基，烷氧基，氨基，硝基，羧基，烷基羰基，氰基，烷氨基，二烷氨基，卤，羟基，羟基烷基，巯基，烷基巯基，三卤烷基，羧烷基，硫氧基(sulfoxy)，或氨基甲酰基取代。
本文中所用的“芳烷基”为烷基被芳基取代。芳烷基的一个实例为苯甲基。
本文中所用的“环烷基”为例如3至8个碳原子的脂族环。环烷基的实例包括环丙基及环己基。
本文中所用的“酰基”为直链或支链的烷基-C(＝O)-基或甲酰基。酰基的实例包括烷酰基(例如具有1至6个碳原子的烷基)。乙酰基及三甲基乙酰基为酰基的实例。酰基可被取代或未被取代。
本文中所用的“氨基甲酰基”为具有H2N-CO2-结构的基。“烷基氨基甲酰基”及“二烷基氨基甲酰基”是指氨基甲酰基的氮分别接有一或二个烷基替代氢。相似地，“芳基氨基甲酰基”及“芳基烷基氨基甲酰基”包括一芳基替代一个氢，而在后者，一个烷基替代第二个氢。
本文中所用的“羧基”为-COOH基。
本文中所用的“烷氧基”为烷基-O-基，其中“烷基”如上述定义。
本文中所用的“烷氧基烷基”为如上述定义的烷基，其中一个氢被一个如上述定义的烷氧基替代。
本文中所用的“卤素”或“卤”为氟，氯，溴，或碘。
本文中所用的“杂环基”为5至约10员环结构，其中环中一或多个原子为非碳元素，例如N，O，S。杂环基可为芳族或非芳族，即可为饱和，或可部分或完全未饱和。杂环基的实例包括吡啶基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，吲哚基，吲哚啉基，异吲哚啉基，哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，异噁唑基，异噁唑烷基，四唑基，及苯并咪唑基。
本文中所用的“被取代的杂环基”为杂环基中一或多个氢被取代基如烷氧基，烷氧氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，氨基甲酰基，氰基，卤，三卤甲基，羟基，羰基，硫羰基，羟基烷基，或硝基替代。
本文中所用的“羟基烷基”为烷基被一个羟基取代。
本文中所用的“氨磺酰基”具有结构-S(O)2NH2。“烷基氨磺酰基”及“二烷基氨磺酰基”是指胺磺酰基中氮分别接有一或二个烷基以替代氢。相似地，“芳基氨磺酰基”及“芳基烷基氨磺酰基”包括一个芳基替代一个氢，而在后者，一个烷基替代第二个氢。
本文中所用的“拮抗剂”是一种与受体结合而不活化该受体分子。其与内源性配体竞争该结合位点，并因此减少内源性配体刺激该受体的能力。
在本发明中，一种“选择性拮抗剂”是这样的一种拮抗剂，即其结合特定亚型腺苷受体的亲和力高于结合其他腺苷受体亚型的亲和力。例如，本发明的拮抗剂对于A1受体具有高亲和力并且是选择性的，(a)对于A1受体具有纳摩尔(nanomolar)结合亲和力，及(b)对于A1受体亚型的亲和力较任何其他受体亚型的亲和力大至少10倍，更优选50倍，及最优选至少100倍。
本文中所用的“药用有效量”是指可有效治疗或预防一种以腺苷浓度增加及/或对于腺苷敏感性增加为特征的症状的量。本文所用的术语“患者”是批一种哺乳动物，包括人。
本文中所用的“药用可接受的载体或辅剂”是指一种无毒性的载体或辅剂，它们可与本发明的化合物一起施用于动物而不被破坏该化合物的药理学活性。
一般而言，本发明是关于腺苷A1受体的有效和选择性拮抗剂。本发明化合物的实例述于下表1中。本发明所指出的化合物对于鼠A1受体的IC50在7至约1095的范围内。腺苷拮抗剂化合物的合成
本发明化合物可以许多已知方法制备。例如，这些化合物可以通过Suzuki，F.et al.J.Med.Chem.1992，35，3581-3583及/或Shimada，J；Suzuki，F.Tetrahedron Lett.1992，33，3151-3154中所教导的方法制备。
三种制造本发明化合物的一般合成方案如下所述。方法1的一般方案 方法2的一般方案 方法3的一般方案
正如本领域技术人员所知，上述合成方案并未包括可合成本申请所述的及要求保护的化合物的所有方式。其他方法对本领域技术人员来说也是显而易见的。腺苷拮抗剂化合物的用途
A1亚型腺苷受体的活化激发许多生理反应，包括肾血流减少，肾小球过滤速率降低，及肾中钠再吸收增加。A1腺苷受体的活化亦降低心跳速率，降低传导速率，及降低收缩力。这些及其他器官中A1腺苷受体活化的其他作用都是正常的调节过程。然而，这些作用成为在许多疾病中的病理。因此，A1腺苷受体拮抗剂广泛应用于疾病的预防及治疗。可以用A1腺苷受体拮抗剂预防及/或治疗的疾病包括A1腺苷受体的活化在病理生理学中起着某一作用的疾病及异常。这些疾病及异常包括但不限于充血性心脏衰竭；呼吸疾病(例如支气管气喘，过敏性肺病)；及许多需要利尿治疗的疾病(例如急性及慢性肾衰竭，肾功能不足，高血压)。
另外，本发明提供施用高选择性及有效的腺苷A1受体拮抗剂，例如激发利尿反应(在单独施用时)及加强对传统利尿剂的利尿反应。此外，A1腺苷受体拮抗剂与传统利尿剂的施用可减少传统利尿剂所引发的肾小球过滤速率的降低。例如其在治疗水肿症状如充血性心脏衰竭及水腹中有用。腺苷拮抗剂化合物的施用
该化合物可施用于动物(例如哺乳类，如人类，非人类的灵长类，马，狗，牛，猪，绵羊，山羊，小鼠，大鼠，天竺鼠，兔，仓鼠，沙鼠，白鼬，蜥蜴，爬虫类，或鸟类)。化合物可以任何适合药物化合物施用的方式给药，包括但不限于丸剂，锭剂，胶囊，气溶胶，栓剂，食入或注射的液体制剂，或眼或耳滴液，食物补充物，及局部用制剂。该化合物可口服，鼻内，皮下，皮内，阴道，耳内，眼内，颊，直肠，粘膜，或吸入，植入(例如以外科手术)，或静脉内施用。
或者化合物可与一种非腺苷修饰的药物组合物联合(例如与一种非腺苷修饰的利尿剂联合用药，例如1999年4月23日申请的共同待审的申请PCT/US99/08879中所述)。药物组合物
A1腺苷受体拮抗剂可配制成施用于动物(包括人类)的药物组合物。这些药物组合物优选包括A1腺苷受体拮抗剂的量可有效减少血管收缩或增进肺血液动力学，及一种医药可接受的载体。
可用于这些药物组合物中的医药可接受载体包括例如离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘胺酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅石，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇，及羊毛脂。
本发明的组合物可以肠胃外，口服，喷雾吸入，局部用，直肠，鼻，颊，阴道，或植入贮存器施用。本文中所用的术语“肠胃外”包括皮下，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，损伤内及颅内注射或注输技术。该组合物优选口服，腹膜内，或静脉内施用。
本发明组合物的灭菌注射形式可为水或油悬浮液。这些悬浮液可根据此领域已知的技术使用适合分散或润湿剂及悬浮剂配制。灭菌的注射制剂亦可为一种灭菌的注射溶液或悬浮液在一种无毒肠胃外可接受的稀释或溶剂中，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒液及溶剂中可使用的是水，Ringer氏溶液，及等渗氯化钠溶液。此外，习惯上用于灭菌的固定油(fixed oils)作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一或二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射制剂中，如天然的药用可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液亦可含有一种长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或普遍用于药用可接受的剂型(包括乳液及悬浮液)的配制物中的相似分散剂。其他普遍使用的表面活性剂，如Tweens，Spans，以及他普遍用于医药可接受的固体，液体，或其他剂型制造中的乳化剂或生物利用度增强剂亦可用于配制的目的。
非肠道制剂可为单一大丸(bolus)剂，输液，或负载大丸剂后保持的一种剂型。这些组合物可以每天一次或根据“需要”施用。
本发明的药物组合物可用任何口服可接受的剂型口服给药，包括胶囊，锭，水悬浮液或溶液。在口服的锭剂中，普遍使用的载体包括乳糖及玉米淀粉。通常亦加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于口服的胶囊形式，可用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当需要以水悬浮液形式口服时，活性成份与乳化及悬浮剂组合。若需要，亦可加入某些甜化剂，调味剂，或着色剂。
或者，本发明的药物组合物可以经直肠施用的栓剂形式。这些可由该剂与一种在室温为固体但在直肠温度为液体(因此在直肠中熔解而释放药物)的适当无刺激性赋形剂混合而制备。这些物质可包括可可脂，蜂蜡，及聚乙二醇。
本发明的药物组合物亦可局部施用。局部施用可以配制成一种直肠栓剂(参见上述)或以一种适合的灌肠剂。亦可使用局部经皮贴片。
对于局部施用，该药物组合物可调配成一种含有活性成份悬浮于或溶于一或多种载体中的适当软膏。供局部施用本发明化合物的载体包括矿油，液体石蜡脂，白色石蜡脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚乙丙烯化合物，乳化蜡，及水。或者，该药物组合物可调配成适当洗剂或乳剂，含有活性成份悬浮于或溶于一或多种医药可接受的载体中。适合的载体包括但不限于矿油，单硬脂酸山梨糖醇酐酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡酯蜡，鲸蜡芳基(cetearyl)醇，2-辛基十二醇，苯甲醇，及水。
对于眼睛使用，该药物组合物可调配成微粒化的在等渗的pH经调节的灭菌盐水中的悬浮液，或优选调配成在等渗pH经调节的灭菌盐水中的溶液，有或无防腐剂，如氯苄烷铵(benzylalkonium)。或者，对于眼睛使用，该药物组合物也可调配成软膏，如蜡膏。
本发明的药物组合物可以鼻用气溶胶或吸入的形式给药。该组合物是根据医药制剂领域中众所周知的技术制备的，可制备成盐水中的溶液，使用苯甲醇或其他适合防腐剂，吸收促进剂以增进生物可利用性，氟碳，及/或其他常用的助溶或分散剂。
可以与载体物质组合以产生单一剂形的A1腺苷受体拮抗剂用量将根据所治疗的宿主及特定用药方式而变化。该组合物可调配成0.01-100毫克A1腺苷受体拮抗剂/公斤体重的剂量施用于接受该组合物的患者。在本发明的一些具体实施方案中，该剂量为0.1-10毫克/公斤体重。该组合物可以单剂，多剂服用，或定期内输液。
任何特定患者的特定剂量及治疗方法将根据各种因素而定，包括特定的A1腺苷受体拮抗剂，患者的年龄，体重，一般健康状况，性别，及食物，以及用药时间，排泄速率，药物联合，及所治疗的特定疾病的严重性。医药人员对这些因素的判断属于本领域技术人员的范围内。该拮抗剂的量亦按照所治疗的不同患者，用药途径，制剂类型，所用化合物的特性，疾病的严重性，及所需效果而定。该拮抗剂的量可由本领域众所周知的药理学及药物动力学原则决定。
为使本文中所述的本发明可被更完全理解，提供下列实施例。应当懂得，这些实施例仅用于例示，并非以任何方式限制本发明。
                                 实施例 实施例1
化合物1，2，4，8，9，11，12-21，24，27，28，31及32是根据下列方法使用适当氨基醇于步骤5中而制备。制备化合物所用的氨基醇为：(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(化合物1)；(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物2)；(R)-2-氨基-1-丙醇(化合物4)；(R)-异亮氨基醇(化合物8)；(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物9)；(R)-2-氨基-1-戊醇(化合物11)；(S)-1-氨基-2-丙醇(化合物12)；(R)-2-氨基-2-苯乙醇(化合物13)；(R)-1-氨基-2-丙醇(化合物14)；(R)-异亮氨基醇(化合物15)；(R)-2-氨基-3，1-二甲基-丁-1-醇(化合物16)；(R)-2-氨基-4-甲基-戊-1-醇(化合物17)；(R)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇(化合物18)；(R)-2-氨基-己-1-醇(化合物19)；3-氨基丙醇(化合物20)；2-氨基乙醇(化合物21)；(S)-2-氨基-己-1-醇(化合物24)；4-氨基丁醇(化合物27)；(R)-4-(2-氨基-3-羟基-丙基)-酚(化合物28)；(R)-2-氨基-丁-1-醇(化合物31)；及(R)-3-氨基-戊-1-醇(化合物32)。
表1显示所合成化合物的结构，合成化合物所用的方法，及化合物的质谱数据。步骤1：5，6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2 4-二酮盐酸盐；
起始物质6-氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮是根据已知的文献程序(J.Med.Chem.1989，p.1231)制备。此物质(8.5克，50毫摩尔)溶于250毫升醋酸水溶液中，然后于冰浴中冷却。约经15分钟加亚硝酸钠(4.14克，1.2当量)于10毫升水中的溶液。在约10分钟后，淡黄色溶液开始由反应混合物沉淀出。过滤收集固体，在真空下干燥过夜，获得8.0克亚硝基中间物。
亚硝基中间物(6.0克，30毫摩尔)悬浮于100毫升水中，加热至80-85℃。二亚硫磺酸钠(15.8克，3.0当量)迅速加入历约5分钟。在约5分钟后，加热源移除，淡绿色反应混合物冷却至室温，然后于冰浴中冷却。固体以过滤收集，在真空下干燥，获得二氨基尿嘧啶。然后将其溶于含有1.5当量HCl的10毫升H2O中使之转化为盐酸盐，然后冰冻干燥。步骤2：8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
5，6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(3.4克)与4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-羧酸(2.5克，15毫摩尔)溶于80毫升DMF中。加HATU(5.9克，1.05当量)，然后加Et3H(8.30毫升，4.05当量)。生成的反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物过滤以移除一些沉淀物。滤液在减压下浓缩。生成的残余物溶于含有10当量NaOH(5.9克)的60毫升H2O中。反应混合物在回流下搅拌1小时，冷却至室温，用浓HCl酸化至pH2。生成的沉淀物以过滤收集，干燥，获得1.85克黄嘌呤(xanthine)衍生物。步骤3：8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-6-硫基1，3，6，7-四氢-嘌呤-2- 酮
8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(500毫克，1.57毫摩尔)溶于10毫升吡啶中。加P4S10(1.05克，1.5当量)，反应混合物在回流下搅拌6小时。然后反应混合物冷却至室温，用5毫升H2O缓慢骤冷。然后混合物在0℃以6N HCl酸化至pH5。水层以EtOAc萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。以制备性HPLC纯化，获得100毫克标题化合物。步骤4：8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-甲基硫基(sulfanly)-3-丙基-3，7-二氢 -嘌呤-2-酮
8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-6-硫基-1，3，6，7-四氢-嘌呤-2-酮(120毫克，0.36毫摩尔)悬浮于3毫升H2O及1.5毫升EtOH中。加NaOH于0.4毫升H2O中的溶液，然后加MeI。反应混合物在室温搅拌1小时。然后以0.1N HCl中和，以CHCl3萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，获得基本上定量的标题化合物。步骤5：8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-3-丙基-3，7- 二氢-嘌呤-2-酮
8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-甲基硫基-3-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2-酮(125毫克，0.36毫摩尔)与过量的适当氨基醇(例如(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇(0.24毫升，7当量)，对于化合物2)溶于3毫升DMSO中。生成的反应混合物在150℃搅拌3小时。然后冷却至室温，以制备性HPLC纯化，获得110毫克标题化合物。步骤6：7-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4， 5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物2)
8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-3-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2-酮(110毫克)溶于3毫升SOCl2中，在回流下搅拌20分钟。然后冷却至室温，浓缩。残余物以饱和NaHCO3水溶液骤冷，以CHCl3萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。以制备性HPLC纯化，获得50毫克标题化合物，呈TFA盐。实施例2
化合物3，5及7是根据下列方法使用适当氨基醇于步骤8中而制备。制备化合物所用的氨基醇为：(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物3)；(R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(化合物5)；及(R)-2-氨基-1-丙醇(化合物7)。
表1显示所合成化合物的结构，合成化合物所用的方法，及化合物的质谱数据。步骤1：4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1- 羧酸
5，6-二氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(570毫克)与双环[2.2.2]辛-1，4-二羧酸一甲酯(520毫克，2.45毫摩尔)溶于20毫升DMF中。加HATU(980克，1.05当量)，然后加Et3N(1.40毫升，4.05当量)。生成的反应混合物在室温搅拌过夜。次日早上，反应混合物过滤以移除一些沉淀物。滤液在减压下浓缩。生成的残余物溶于含有10当量NaOH(980毫克)的10毫升H2O中。反应混合物在回流下搅拌2小时。然后冷却至室温，以浓HCl酸化至pH2。生成的沉淀物以过滤收集，干燥，获得680毫克上述酸衍生物。步骤2：8-(4-羟基甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二 酮
4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧酸(3.2克，9.25毫摩尔)溶于100毫升无水THF中，冷却至0℃。加硼烷-THF(1.0M于THF中，1.85毫升，2当量)，反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加热至室温，搅拌48小时。然后反应混合物用10毫升MeOH小心地骤冷，然后在减压下浓缩。生成的残余物溶于20毫升MeOH中，在减压下浓缩。重复此处理四次，获得所欲醇。步骤3：4-(2，6-二氢基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1- 羧醛
8-(4-羟基甲基-双环[2.2.2]辛-1-基)-3-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(2.70克，8.13毫摩尔)溶于40毫升DMSO中。加吡啶-SO3(3.88克，3当量)，然后在室温下加Et3N(7.4毫升，7当量)。生成的反应混合物在室温搅拌18小时。然后以EtOAc稀释，以5％柠檬酸水溶液，H2O，盐水洗，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，获得900毫克所欲醛。步骤4：3-[4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2] 辛-1-基-1-丙烯酸甲酯
4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧醛(900毫克，2.73毫摩尔)溶于25毫升THF中，加甲基(三苯基亚正膦基(phosphoranglidene))乙酸酯(1.83克，2当量)。生成的反应混合物在回流下搅拌18小时。然后冷却至室温，以制备性HPLC使用乙腈水溶液的混合物纯化，获得300毫克所需产物。步骤5：3-[4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2] 辛-1-基]-丙酸甲酯
3-[4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸甲酯(300毫克)溶于20毫升THF中。加10％Pd/C(25毫克)，生成的反应混合物在50psi的H2下于室温氢化6小时。反应混合物经Celite过滤，滤液在减压下浓缩，获得280毫克所需产物。步骤6：3-[4-(2-氧基-3-丙基-6-硫基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2] 辛-1-基]-丙酸甲酯
3-[4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(250毫克，0.64毫摩尔)溶于8毫升吡啶中。加P4S10(430毫克，1.5当量)，反应混合物在回流下搅拌3小时。然后冷却至室温，以3毫升H2O骤冷，然后以充分6N HCl使pH至3。生成的反应混合物以CHCl3萃取。有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。粗残余物以制备性HPLC纯化，获得100毫克所需产物。步骤7：3-[4-(6-甲基硫基(sulfanyl)-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环 [2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯
3-[4-(2-氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(100毫克)溶于2毫升EtOH及1毫升H2O中。NaOH(20毫克)于1毫升H2O中的溶液加入，然后MeI(23微升，1.5当量)加入。生成的反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，获得105毫克标题化合物。步骤8：3-{4-[6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8- 基]-双环[2.2.2]辛-1-基}-丙酸甲酯
3-[4-(6-甲基硫基-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(105毫克)与一种适当氨基醇(例如160微升(R)-2-氨基-1-丁醇，对于化合物3)溶于2毫升DMSO中。反应混合物在150℃搅拌3小时。然后冷却至室温，以制备性HPLC纯化，获得50毫克标题化合物。步骤9：3-[4-(7-乙基-5-氧基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-1H-1，3，4，5a，8-五氮杂- as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物3)
3-{4-[6-(1-羟基甲基-丙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基]-双环[2.2.2]辛-1-基}-丙酸甲酯(30毫克)溶于1毫升SOCl2中，在回流下搅拌15分钟。然后反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。生成的残余物溶于含有1毫升水，0.5毫升MeOH，及0.1毫升10％ NaOH水溶液的溶液中。反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以稀1N HCl酸化至pH2，浓缩。生成的粗产物以制备性HPLC纯化，获得标题化合物。实施例3
化合物6，10，22，23，25，26，29及30是根据下列方法使用步骤3中适当氨基醇而制备。制备化合物所用的氨基醇为：2-氨基乙醇(化合物6)；(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物10)；(R)-2-氨基-1-丙醇(化合物22)；(R)-2-氨基-1-戊醇(化合物23)；(R)-异亮氨基醇(化合物25)；(R)-2-氨基-1-丁醇(化合物26)；3-氨基丙醇(化合物29)；及4-氨基丁醇(化合物30)。表1显示所合成化合物的结构，合成化合物所用的方法，及化合物的质谱数据。步骤1：4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1- 羧酸甲酯
4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧酸根据上述程序制备。此物质(1.4克)悬浮于50毫升MeOH中，加5滴浓硫酸。反应混合物在回流下搅拌18小时。然后冷却至室温，在减压下浓缩。生成的残余物以CH2Cl2稀释，以NaHCO3水溶液，盐水洗，干燥(Na2SO4)，浓缩，获得1.2克标题化合物。步骤2：4-(6-甲基硫基(sulfanyl)-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双 环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯
4-(2，6-二氧基-3-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯(1.2克，3.33毫摩尔)溶于20毫升吡啶中。加P4S10(2.22克，1.5当量)，反应混合物在回流下搅拌3小时。然后冷却至0℃，小心地以水骤冷。加足够的6N HCl以使pH至5，反应混合物以CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，获得860毫克硫酯衍生物。此物质(860毫克，2.29毫摩尔)溶于5毫升EtOH及5毫升H2O中。加NaOH(183毫克，2当量)于2毫升H2O中的溶液，然后加MeI(213微升，1.5当量)。生成的反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以EtOAc萃取。有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，获得800毫克标题化合物。步骤3：4-[6-(2-羟基-乙氨基)-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环 [2.2.2]辛-1-羧酸甲酯
4-(6-甲基硫基-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯(50毫克)与一种适当氨基醇(例如7当量2-氨基乙醇，对于化合物6)溶于2毫升DMSO中。反应混合物在150℃搅拌3小时。然后冷却至室温，以制备性HPLC纯化，获得30毫克标题化合物。步骤4：4-(5-氧基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-1H-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛 (indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧酸
4-[6-(2-羟基-乙基氨基)-2-氧基-3-丙基-3，7-二氢-2H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-羧酸甲酯(30毫克)溶于1毫升SOCl2中，在回流下搅拌15分钟。然后反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。生成的残余物溶于含有1毫升水，0.5毫升MeOH，及0.1毫升10％ NaOH水溶液的溶液中。反应混合物在室温搅拌30分钟。然后以稀1N HCl酸化至pH2，浓缩。生成的粗产物以制备性HPLC纯化，获得标题化合物。实施例4
分析方法
制备许多具有表1所示结构的黄嘌呤衍生物。一些化合物对于鼠与人类腺苷A1受体的Ki值是根据下列结合分析方案测定。材料
腺苷脱氨酶及HEPES是购自Sigma(St.Louis，Mo)。汉氏(Ham′s)F-12细胞培养基及胎牛血清是购自GIBCO Life Technologies(Gaithersburg，MD)。抗生素G-418，Falcon 150mM培养板及Costar 12井培养板是购自Fisher(Pittsburgh，PA)。[3H]CPX是购自DuPont-New England Nuclear ResearchProducts(Boston，MA)。青霉素/链霉素抗生素混合物是购自Mediatech(Washington，DC)。HEPES-缓冲的汉克氏(Hank′s)溶液的成分为：130mMNaCl，5.0mM Cl，1.5mM CaCl2，0.41mM MgSO4，0.49mM Na2HPO4，0.44mMKH2PO4，5.6mM右旋糖(dextrose)，及5mM HEPES(pH 7.4)。膜制备
大鼠A1受体：膜是由新鲜安逸死的大鼠所分离的大脑皮质制备。组织于缓冲液A(10mM EDTA，10mM Na-HEPES，pH 7.4)补充蛋白酶抑制剂(10微克/毫升苯甲脒，100μM PMSF，及各2微克/毫升的抑蛋白酶肽(aprotinin)，胃酶抑素(pepstatin)，及亮抑酶肽(leupeptin))中均质化，在20,000xg离心20分钟。沉淀粒以缓冲液HE(10mM Na-HEPES，1mM EDTA，pH 7.4，加蛋白酶抑制剂)再悬浮及洗二次。最终沉淀粒再悬浮于缓冲液HE补充10％(重量/体积)蔗糖及蛋白酶抑制剂中，等份冷冻于-80℃。蛋白质浓度使用BCA蛋白质分析试剂盒(Pierce)测量。
人类A1受体：人类A1腺苷受体cDAN是由RT-PCR获得，亚克隆于pcDNA3.1(Invitrogen)。CHO-K1细胞的稳定转染是使用LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)进行，菌落于1毫克/毫升G418中选择，使用放射配位体结构分析筛检。对于膜制备，CHO-K1细胞于完全培养基(F12+10％FCS+1毫克/毫升G418)中生长为单层，为PBS中洗，于缓冲液A补充蛋白酶抑制剂中收获。细胞均质化，离心，以上述的缓冲液HE洗二次。最终沉淀粒等份贮存于-80℃。放射配体结合分析
膜(50微克膜蛋白质用于大鼠AlARs，及25微克CHO-K1膜蛋白质用于人类A1ARs)，放射配体，及各种浓度的竞争配体以三组于0.1毫升缓冲液HE加2单位/毫升腺苷脱氨酶中在21℃培育2.5小时。放射配体[3H]DPCPX(112 Ci/毫摩尔得自NEN，最终浓度：1nM)用于A1ARs的竞争结合分析。非特异性结合是在10μM BG9719存在下测量。结合分析是使用BRANDEL细胞收获器经Whatman GF/C玻璃纤维滤器过滤而终止。滤器以3-4毫升冰冷的10mM Tris-HCl，pH7.4，及5mM MgCl2在4℃冲洗三次。滤纸移入一个小瓶中，加入3毫升闪烁混合物ScintiVerseII(Fisher)。放射活性是于一个Wallacβ-计数器中计数。结合数据的分析
对于Ki测定：竞争结合数据是配合一个单一位置结合模型，并使用PrizmGraphPad作图。使用Cheng-Prusoff方程式Ki＝IC50/(1+[I]/KD)从IC50值计算Ki值，其中Ki为竞争配体的亲和力常数，[I]为自由放射配体的浓度，KD为放射配体的亲和力常数。
对于结合％：对于一点结合分析，数据是以1μM竞争化合物的总特异性结合％表示：总％＝100*(1μM竞争化合物的特异性结合/总特异性结合)。结合％表示在1μM竞争拮抗剂存在下结合的放射配体的量。结果
所有试验化合物显示大鼠A1的Ki值在约4至约800nM之间。在表2中，显示化合物的大鼠A1腺苷受体Ki值及结合％。实施例5
替代分析方法材料
参见实施例4。细胞培养
稳定表达重组人类A1 AdoR的CHO细胞(CHO：A1 AdoR细胞)是如(Kollias-Barker et al.，J.Pharma.Exp.Ther.381(2)，761，1997)所述制备，及如CHO：Wild细胞培养。CHO细胞在塑胶盘上于汉氏(Ham′s)F-12培养基补充10％胎牛血清，100U青霉素G及100微克链霉素中在5％ CO2/95％空气的湿气压下于37℃培养呈单层。CHO细胞中[3H]CPX结合部位的密度为26±2(n＝4)fmol/毫克蛋白质。在使用1mM EDTA于不含Ca2+-Mg2+的HEPES缓冲的汉克氏(Hank′s)溶液中脱离后，细胞每星期传代培养二次。三个不同群落的CHO：A1 AdoR细胞用于实验，所有结果以二或三个群落的细胞确认。在这些细胞中A1 AdoRs的密度为4000-8000fmol/毫克蛋白质，以[3H]CPX特异性结合的分析测定。放射配体结合
生长于150毫米培养皿上的CHO细胞用HEPES缓冲的汉克氏(Hank′s)溶液冲洗，然后用一个细胞刮取器除去，于冰冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4中均质化。细胞膜是由细胞均质液在48,000xg离心15分钟而形成沉淀粒。膜沉淀粒由再悬浮于新鲜缓冲液中及离心而洗二次。最终沉淀粒再悬浮于小体积的50mM Tris-HCl，pH 7.4中，1毫升的等份贮存于-80℃直到分析使用时。
为测定CHO细胞膜中A1 AdoRs的密度，100微升等份的膜(5微克蛋白质)在25℃与0.15-20nM [3H]CPX及腺苷脱氨酶(2U/毫升)于100微升50mM Tris-HCl，pH 7.4中培育2小时。培育是以4毫升冰冷50mM Tris-HCl缓冲液稀释而终止，膜立即以真空过滤(Brandel，Gaithersburg，MD)收集于玻璃纤维滤器(Schleicher and Schuell，Keene，NH)上。滤器以冰冷缓冲液迅速洗三次以除去未结合的放射配体。含有捕捉膜结合放射配体的滤盘放入4毫升Scintiverse BD(Fisher)中，放射活性是使用一个液体闪烁计数器定量。为测定非特异性结合的[3H]CPX，膜如上述培育，10μM CPT加入培育缓冲液中。非特异性结合是定义为在10μM CPT存在下结合的[3H]CPX。放射配体与A1AdoR的特异性结合是由总结合扣除非特异性结合而测定。发现非特异性结合随[3H]CPX浓度的增加而呈线性增加。三组分析以[3H]CPX的各试验浓度进行。
为测定A1 AdoR的拮抗剂对于CHO细胞中所表达的人类重组A1 AdoR的亲和力，在增加浓度的拮抗剂存在下测量2nM[3H]CPX的结合。等份的CHO细胞膜(100微升：5微克蛋白质)，[3H]CPX，拮抗剂(0.1nM-100μM)，及腺苷脱氨酶(2U/毫升)在25℃于200微升50mM Tris-HCl缓冲液中(pH7.4)培育3小时。如上述终止分析。
                       其他具体实施方式
应当明白，虽然本发明已结合详细的说明书作了说明，但是上述说明是用以例示，并非用以限制本发明的范围，其范围是由所附权利要求定义。本发明其他方面特征、优点、及修饰均在权利要求范围内。
                         表1
Figure A0182087100361
Figure A0182087100371
Figure A0182087100381
Figure A0182087100391
Figure A0182087100401
                                    表2
化合物号码   Ki(nM)   结合％ 化合物号码     Ki(nM)   结合％
    1     4.4     ND     17     166.7     ND
    2     5.75     ND     18     708     ND
    3     8.38     ND     19     ND     18.1
    4     9.92     ND     20     ND     52.7
    5     10.5     1.9     21     ND     12.2
    6     ND     2.6     22     ND     24
    7     13.7     2.5     23     ND     22.8
    8     14.1     1     24     ND     11
    9     26.7     0.1     25     ND     46.7
    10     40.2     6.2     26     ND     41.1
    11     43.2     3.7     27     ND     16.3
    12     51.3     8.6     28     ND     36.3
    13     68.3     ND     29     ND     81.8
    14     68.5     7.8     30     ND     71
    15     93     7.7     31     ND     40
    16     155     ND     32     ND     61

Claims (28)

1.下式I的化合物：式I其中R1及R2独立地选自下列：
a)氢；
b)烷基，链烯基，或炔基，其中该烷基，链烯基，或炔基为未被取代的，或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
c)芳基或被取代的芳基；R3是选自下列：
(a)一个双环，三环或五环基，选自下列：
Figure A0182087100022
Figure A0182087100031
其中双环，三环或五环基为未被取代，或具有一或多个选自下列的取代基：
(i)烷基，链烯基及炔基；其中各烷基，链烯基或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基，(氨基)(R5)酰基肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰基氨基烷基氨基，酰氧基，醛基，烯氧基，烯基氨基，烯基磺酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基酰氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基甲酰基，烷基膦酸基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氧基，氨基，氨基酰氧基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳基氧基，芳基磺酰基氨基，芳基磺酰基氧基，氨基甲酰基，羰基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，二烷基膦酸基，卤烷基磺酰基氨基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰基氨基，肟基，磷酸基，膦酸基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰基氨基，R5-烷基硫基，R5-杂环基羰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧基羰基，被取代的芳基磺酰基氨基烷基酰基，被取代的杂芳基磺酰基氨基，被取代的杂环基，被取代的杂环基氨基烷基氨基，被取代的杂环基磺酰基氨基，硫氧基(sulfoxy)酰基氨基，硫氨基甲酰基，三氟甲基；及
(ii)(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基，(氨基)(R5)酰基肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羰基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰基氨基烷基氨基，酰氧基，醛基，烯氧基，烯基氨基，烯基磺酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基酰氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基甲酰基，烷基膦酸基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氧基，氨基，氨基酰氧基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳基氧基，芳基磺酰基氨基，芳基磺酰基氧基，氨基甲酰基，羰基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，二烷基膦酸基，卤烷基磺酰基氨基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰基氨基，肟基，磷酸基，膦酸基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰基氨基，R5-烷基硫基，R5-杂环基羰基，被取代的芳烷基氨基，被取代的芳基羧基烷氧基羰基，被取代的芳基磺酰基氨基烷基酰基，被取代的杂芳基磺酰基氨基，被取代的杂环基，被取代的杂环基氨基烷基氨基，被取代的杂环基磺酰基氨基，硫氧基(sulfoxy)酰基氨基，硫代氨基甲酰基，三氟甲基；R4是选自氢，C1-4烷基，C1-4烷基-CO2H，及苯基，其中C1-4烷基，C1-4烷基-CO2H，及苯基为未被取代，或具有一至三个选自下列的取代基：卤素，-OH，-OMe，NH2，NO2，苯甲基，及具有一至三个选自卤素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2的取代基的苯甲基；R5是选自-(CR1R2)nCOOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及下列：n＝0，1，2或3；A是选自-CH＝CH，-(CH)m-(CH)m，CH＝CH-CH2，及-CH2-CH＝CH；m＝1或2；X为O或S；Z是选自一单键，-O-，-(CH2)n-，-O-(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2-O-；及R6是选自氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，被取代的芳烷基，被取代的烷基，及杂环基；及R7是选自下列：
a)氢；
b)烷基，不少于3个碳的链烯基，或不少于3个碳的炔基；其中该烷基，链烯基，或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
c)芳基或被取代的芳基；
d)烷基芳基或烷基被取代的芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物是以选自非手性化合物，外消旋物，光学活性化合物，纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，或药理学上可接受的加成盐的形式。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1及R2是独立选自下列
(a)烷基，链烯基，或炔基，其中该烷基，链烯基，或炔基为未被取代，或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
(b)芳基或被取代的芳基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1及R2中至少一个为烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A为-(CH)m-(CH)m。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为一单键。
8.下式II的化合物：式II其中R1及R2独立选自下列：
a)氢；
b)烷基，烯基或炔基，其中该烷基，烯基，或炔基为未被取代的，或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
c)芳基或被取代的芳基；R3是选自下列：
(a)一个双环，三环或五环基，选自下列：
Figure A0182087100062
其中双环，三环或五环基为未被取代，或具有一或多个选自下列的取代基：(i)烷基，链烯基及炔基；其中各烷基，链烯基或炔基为未被取代，或具有一或多个选自下列的取代基：(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基，(氨基)(R5)酰基肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰基氨基烷基氨基，酰氧基，醛基，烯氧基，烯基氨基，烯基磺酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基酰氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基甲酰基，烷基膦酸基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氧基，氨基，氨基酰氧基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳基氧基，芳基磺酰基氨基，芳基磺酰基氧基，氨基甲酰基，羰基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，二烷基膦酸基，卤烷基磺酰基氨基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰基氨基，肟基，磷酸基，膦酸基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰基氨基，R5-烷基硫基，R5-杂环基羰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧基羰基，被取代的芳基磺酰基氨基烷基酰基，被取代的杂芳基磺酰基氨基，被取代的杂环基，被取代的杂环基氨基烷基氨基，被取代的杂环基磺酰基氨基，硫氧基(sulfoxy)酰基氨基，硫氨基甲酰基，三氟甲基；及
(ii)(烷氧基羰基)芳烷基氨基甲酰基，(氨基)(R5)酰基肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羰基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰基氨基烷基氨基，酰氧基，醛基，烯氧基，烯基氨基，烯基磺酰基氨基，烷氧基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基氨基，烷氧基羰基氨基，烷氧基羰基氨基酰氧基，烷氧基羰基氨基烷基氨基，烷基氨基，烷基氨基烷基氨基，烷基氨基甲酰基，烷基膦酸基，烷基磺酰基氨基，烷基磺酰基氧基，氨基，氨基酰氧基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳基氧基，芳基磺酰基氨基，芳基磺酰基氧基，氨基甲酰基，羰基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，二烷基膦酸基，卤烷基磺酰基氨基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰基氨基，肟基，磷酸基，膦酸基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰基氨基，R5-烷基硫基，R5-杂环基羰基，被取代的芳烷基氨基，被取代的芳基羧基烷氧基羰基，被取代的芳基磺酰基氨基烷基酰基，被取代的杂芳基磺酰基氨基，被取代的杂环基，被取代的杂环基氨基烷基氨基，被取代的杂环基磺酰基氨基，硫氧基(sulfoxy)酰基氨基，硫代氨基甲酰基，三氟甲基；
R4是选自氢，C1-4烷基，C1-4烷基-CO2H，及苯基，其中C1-4烷基，C1-4烷基-CO2H，及苯基为未被取代，或具有一至三个选自下列的取代基：卤素，-OH，-OMe，NH2，NO2，苯甲基，及具有一至三个选自卤素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2的取代基的苯甲基；
R5是选自-(CR1R2)nCOOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及下列：
Figure A0182087100091
n＝0，1，2或3；A是选自-CH＝CH，-(CH)m-(CH)m，CH＝CH-CH2，及-CH2-CH＝CH；m＝1或2；X为O或S；Z是选自一单键，-O-，-(CH2)n-，-O-(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，及-(CH2)1-2-O-；R6是选自氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，被取代的芳烷基，被取代的烷基，及杂环基；及R7是选自下列：
a)氢；
b)烷基，不少于3个碳的链烯基，或不少于3个碳的炔基；其中该烷基，链烯基或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
c)芳基或被取代的芳基；
d)烷基芳基或烷基被取代的芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中化合物是呈选自非手性化合物，外消旋物，光学活性化合物，纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，或药理学上可接受的加成盐的形式。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R1及R2是独立选自下列
a)烷基，链烯基或炔基，其中该烷基，链烯基或炔基为未被取代或具有一或多个选自下列的取代基：羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，杂环基，酰基氨基，烷基磺酰基氨基，及杂环基羰基氨基；及
b)芳基或被取代的芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1及R2中至少一个为烷基。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中A为-(CH)m-(CH)m。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R7为烷基。
14.根据权利要求8所述的化合物，其中Z为一单键。
15.根据权利要求1或8所述的化合物，其中化合物是选自表1的化合物1-32。
16.根据权利要求1 5所述的化合物，其中化合物是选自
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-异丙基-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物1)；
7-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物2)；
3-[4-(7-乙基-5-氧基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-1H-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物3)；
2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-7-甲基-4-丙基-1，4，6，7-四氢-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-5-酮(化合物4)；及
3-[4-(7-异丙基-5-氧基-4-丙基-4，5，6，7-四氢-1H-1，3，4，5a，8-五氮杂-as-印达辛(indacen)-2-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(化合物5)。
17.一种药物组合物，包含药用有效量的根据权利要求1或8的化合物及一种药学可接受的载体，辅剂，或媒介物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，另包含一种非腺苷修饰剂。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其中该组合物是配制成口服，静脉内，肌肉内或皮下施用。
20.根据权利要求1-16中任一项的化合物的用途，是用于制造一种阻断患者A1腺苷受体的药物。
21.根据权利要求1-16中任一项的化合物的用途，是用于制造一种治疗或预防患者中由A1腺苷受体活化的原因而引起的疾病或异常的药物。
22.一种治疗患者中出现的由A1腺苷受体活化的原因而引起的疾病或异常的迹象或症状的方法，包括对于该患者施用药用有效量的根据权利要求17的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中该疾病或异常是选自系统性高血压，肾衰竭，糖尿病，气喘，水肿症状，充血性心脏衰竭，及肾功能不良。
24.一种制备根据权利要求1或8的化合物的方法，包括下列步骤：
a)使硫酮烷基化产生硫醚；
b)该硫醚与被取代的氨基醇反应产生醇中间物；及
c)该醇中间物环化产生环化产物。
25.根据权利要求24所述的方法，还包括下列步骤：
a)该环化产物转化为羧酸衍生物。
26.根据权利要求25所述的方法，还包括下列步骤：
a)二氨基尿嘧啶与双环[2.2.2]辛-1，4-二羧酸-甲酯偶合产生酸；
b)该酸还原成对应的醇；
c)该醇氧化成醛；
d)该醛与甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯偶合产生一种偶合产物；及
e)该偶合产物转化成为硫酮。
27.根据权利要求25所述的方法，还包括下列步骤：
a)二氨基尿嘧啶与双环[2.2.2]辛-1，4-二羧酸-甲酯偶合产生酸；
b)该酸酯化成对应的酯；
c)该酯转化产生硫酮。
28.根据权利要求24所述的方法，还包括下列步骤：
a)6-氨基-1-丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮亚硝基化产生一种亚硝基中间物；
b)该亚硝基中间物还原产生对应的二氨基尿嘧啶；
c)该二氨基尿嘧啶转化为胺盐；
d)该胺盐与4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-羧酸偶合产生偶合产物；及
e)该偶合产物转化为硫酮。
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