UA75625C2 - Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists - Google Patents
Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- UA75625C2 UA75625C2 UA2003066041A UA2003066041A UA75625C2 UA 75625 C2 UA75625 C2 UA 75625C2 UA 2003066041 A UA2003066041 A UA 2003066041A UA 2003066041 A UA2003066041 A UA 2003066041A UA 75625 C2 UA75625 C2 UA 75625C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- compound
- substituted
- amino
- Prior art date
Links
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 title abstract 2
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 title description 5
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- -1 thiocarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 24
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000006170 pentacyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 6
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004664 haloalkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005419 heteroarylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- LXQJPKMORWPZGM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(O)CCC1(C(=O)O)CC2 LXQJPKMORWPZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 15
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 9
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 4
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNKCXJHHRSVIAV-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-propylpyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O FNKCXJHHRSVIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 230000006864 diuretic response Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- YOMSKQSCRYRZDC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)NC1=O YOMSKQSCRYRZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical group CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000023172 regulation of glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Заявка, що розглядається, заявляє пріоритет від попередньої заявки |на патент США Моб0/250658, поданої 1 2 грудня 2000 року|, яка включена сюди для посилання.
Даний винахід відноситься до області медичної хімії і фармакології. Більш конкретно він відноситься до антагоністів рецепторів аденозину, фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки, і до способів їх одержання і використання для лікування захворювань.
Аденозин являє собою поширений біохімічний месенджер. Аденозин зв'язується з сімома 70 трансмембранними, зв'язуючими (з-білок рецепторами, і активує їх, викликаючи різні фізіологічні реакції.
Рецептори аденозину поділяються на чотири відомих підтипи (тобто А ь Аза, Азь, і Аз). Ці підтипи рецепторів опосередкують різні і, іноді, протилежні ефекти. Наприклад, активізація рецептора аденозину А 4 спричиняє підвищення опірності ниркових судин, тоді як активізація рецептора аденозину А 24 спричиняє зменшення опірності ниркових судин. 12 У більшості систем органів ссавців періоди метаболічного стресу приводять до істотного підвищення концентрації аденозину в тканинах. Наприклад, серце виробляє і виділяє аденозин для опосередкування адаптивних реакцій на стрес, таких як зменшення швидкості серцевих скорочень і розширення коронарних судин. Аналогічно, концентрації аденозину в нирках підвищуються при реакції на гіпоксію, метаболічний стрес і багато які нефротоксичні речовини. Нирки також виробляють аденозин конститутивно. Нирки регулюють кількість аденозину, що виробляється конститутивно, для регулювання гломерулярної фільтрації і електролітичної реабсорбції. Що стосується регулювання гломерулярної фільтрації, то активація рецепторів А 4 приводить до скорочення артеріол, що приносять, тоді як активація А 54 рецепторів приводить до розширення артеріол, що відносять. Активація А 24 рецепторів викликає ефекти розширення судин у артеріол, що приносять. Загалом, ефект активації цих гломерулярних аденозинових рецепторів повинен зменшити швидкість гломерулярної с фільтрації. Крім того, рецептори аденозину А; розташовані в проксимальних трубчастих і дистальних трубчастих (39 сайтах. Активація цих рецепторів стимулює реабсорбцію натрію з просвітів трубочок. Відповідно, ефекти блокування аденозину на цих рецепторах викликають підвищення швидкості гломерулярної фільтрації і підвищення виділення натрію.
Даний винахід заснований на відкритті того факту, що сполуки формули І і ІЇ є ефективними і селективними о інгібіторами конкретних підтипів рецепторів аденозину. На основі цього відкриття в даному винаході с представлені антагоністи аденозину, які можна використати для профілактики і/або лікування множини захворювань, включаючи серцеві і циркуляторні порушення, дегенеративні порушення центральної нервової ее, системи, респіраторні порушення і багато які захворювання, при лікуванні яких використовують діуретики. У ою загальних рисах в даному винаході представлені ефективні і селективні антагоністи рецепторів аденозину А». 3о У даному винаході представлені сполуки формул І або ІІ: в
Кк: « в - ' Акти с ;» в ! / - М 1
Ф | 2К-Я---й- з 50 п 7 Х м М о Кк ю ї ФОРМУЛА 1 60 б5
Ко
Кк, АТ 70 ІЧ М
ГУ»
М
Х М Х
І Ре ? ФОРМУЛА ЦІ, ! се о ю зо сч (Се) ю їм « - с з щ 45 1 (е)) му о сл
Ф) ко
Ії . й с де Ку і Ко незалежно вибирають з групи, що складається з: а) водню; о
Б) алкілу, алкенілу або алкінілу, де вказаний алкіл, алкеніл або оалкініл є незаміщеним або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і ю с) арилу або заміщеного арилу;
Ез вибирають з групи, що складається з: с (а) біциклічної, трициклічної або пентациклічної групи, вибраної з групи, що складається з: «со
ІС) і - - с . и? -І 1 (о) з 50 сл іме) 60 б5 х пах я ' кави й
У ! лк ЛК
Ме я /й
Кк й ЯК лякОМК мк н г де їх у - як хх ях м о с щі 6)
ІФ) зо о і сч (Се) ря ІФ) 7 пал, ча хадя - / Ї і З да Ат що с ма плдд, о ал, дл . и? з де біциклічна, трициклічна або пентациклічна група є або незаміщеною, або функціоналізованою одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з: -І (Ї) алкілу, алкенілу і алкінілу; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або функціоналізованою одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з о (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, б (аміно) (К5)ацилгідразинілкарбонілу, (аміно) (К5)ацилоксикарбокси, ко (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїлу, с ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїлу, алкілфосфоно, 5Б алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероцикліл алкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, (Ф) аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбонілу, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, ка арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, діалкілфосфоно, галоалкілсульфоніламіно, бо галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфату, фосфоно, -К5, -Кр-алкокси, -Квалкіл(алкіл)аміно,
Ко-алкілалкілкарбамоїлу, Ко-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїлу, Ко-алкілсульфонілу, Ко-алкілсульфоніламіно,
Ко-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбонілу, заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, 65 заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїлу, трифторметилу; і
(ї) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, (аміно) (К5)ацилгідразинілкарбонілу, (аміно) (К5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїлу, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїлу, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, 70 аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероцикліл алкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбонілу, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, діалкілфосфоно, галоалкілсульфоніламіно, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, 7/5 Підроксиалкілсульфоніламіно, оксиміно, фосфату, фосфоно, -МКв5, Крв-алкокси, Кев-алкіл(алкіл)аміно,
Ко-алкілалкілкарбамоїл, Ко-алкіламіно, Кв-алкілкарбамоїлу, Кро-алкілсульфонілу, К»в-алкілсульфоніламіно,
Ко-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбонілу, заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, заміщеного 2о Гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїлу, трифторметилу;
К. вибирають з групи, що складається з водню, С .4.4-алкілу, С-.4-алкіл-СО2Н і фенілу, де С../-алкільна,
С.і.-алкіл-СО2Н у фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізованими одними-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -ОН, -ОМе, -МН», МО», бензилу і бензилу, функціоналізованого одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -«ОН, -ОМе, -МН», і -МО»; сч
Кь вибирають з групи, що складається з -(СК «Ко)СООН, -С(СЕ32»ОН, -СОМНМНЗО»СЕ», -СОМНОК,, -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, і) -МНЗОоМНСОК, -ОРОзЗН», -05ОЗН, --О(ОНК,, -РОзН», -О3Н, -ЗВОЗМНЕК, -«5О3МНСОК., -«ЗО3ЗМНСОМНСО ока і наступних груп: в Я ис ання и . шк ск п, 1, 2 або 3;
А вибирають з групи, що складається з -«СН-СН, -«СН) (СН), СНАСН-СН», і -СН.-СН:СН; ш- т.1 або 2; «сл Х являє собою О або 5; 7 вибирають з групи, що складається з простого зв'язку, -О-, -«СН 2)п-, -О(СН»)41.2-, -СНОСН»-, -«(СНо)4.20-,
Фо -бн-:сСнен».-, -СНеСН- і -СН.СН:СН-; і ко 20 Ке вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкілсульфонілу, аралкілу, заміщеного аралкілу, заміщеного алкілу і гетероциклілу; і сл КУ вибирають з групи, що складається з: а) водню;
Б) алкілу, алкенілу, що містить не менше З атомів вуглецю, або алкінілу, що містить не менше З атомів 22 вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізованим одним або більше із
Ф! замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і о с) арилу або заміщеного арилу; а) алкіларилу або арилу, заміщеного алкілом. 60 Сполуки формули | або Ії необов'язково можуть бути в таких формах, як ахіральні сполуки, рацемати, оптично активні сполуки, чисті діастереоізомери, суміші діастереоізомерів або фармакологічно прийнятні солі приєднання кислот. У деяких переважних варіантах сполуки даного винаходу є сполуками формули І або ЇЇ, де ні
Ку, ні К»о не є воднями, тобто кожний з К. і Ко незалежно вибрані з групи, що складається з а) алкілу, алкенілу або алкінілу, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або бо функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси,
аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ацил аміно, алкіл сульфоніл аміно і гетероцикліл карбоніл аміно; і 5) арилу або заміщеного арилу.
Більш переважно, щоб, щонайменше, один з К. і Ко являв собою алкіл. У інших переважних варіантах А
ЯВЛЯЄ собою -СН)-(СН) т.
К; являє собою алкіл в інших переважних варіантах, і 7, переважно, являє собою простий зв'язок.
Переважними сполуками даного винаходу є: 2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-7-ізопропіл-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-5-он (сполука 1); 70 7-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-5-он (сполука 2); 3-І4-(7-етил-5-оксо-4-пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-2-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонова кислота (сполука 3); 2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-7-метил-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, /5 8-пентааза-аз-індацен-5-он (сполука 4); і 3-І4-(7-ізопропіл-5-оксо-4-пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-індацен-2-іл)біцикло|2.2.21 окт-1-іл|Іпропіонова кислота (сполука 5).
Сполуки даного винаходу можна модифікувати для посилення бажаних характеристик. Такі модифікації відомі фахівцям і включають ті, які посилюють біологічну проникність в конкретну біологічну систему 2о (наприклад, в кров, лімфатичну систему, Центральну нервову систему), підвищують доступність при пероральному введенні, підвищують розчинність для введення за допомогою ін'єкцій, змінюють метаболізм і/або змінюють швидкість виведення. Приклади таких модифікацій включають (але цим не обмежуються) етерифікацію поліетиленгліколями, одержання похідних піволатів або заміщення жирними кислотами, перетворення в карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець і введення гетероатомів-замісників в ароматичні кільця. сч
Даний винахід охоплює також фармацевтичні композиції, що включають будь-які з вищезгаданих сполук, взятих окремо або в комбінації з відповідними ексципієнтами. і)
Даний винахід включає спосіб лікування пацієнта, у якого виявляються ознаки або симптоми захворювання або порушення, при яких активація рецепторів аденозину А 4 є причиною захворювання або порушення. Спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості будь-якої з вищезгаданих сполук. Таким захворюванням або ю зо порушенням може бути, наприклад, системна гіпертонія, ниркова недостатність, діабет, астма, набряклість, застійна серцева недостатність або ниркова дисфункція (наприклад, ниркова дисфункція, виникаюча як побічний с ефект при прийомі діуретиків, які використовують при лікуванні застійної серцевої недостатності, або отруєння Ге нирок, виникаюче як побічний ефект при лікуванні хіміотерапевтичними агентами).
Сполуки даного винаходу забезпечують переваги, включаючи наступні. Так, наприклад, (1) їх можна о
Зз5 Використовувати в малих дозах для мінімізації імовірності вияву побічних ефектів і (2) їх можна включати в ї- численні дозовані форми, включаючи (але цим не обмежуючись) пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі композиції для перорального введення або для ін'єкцій, дієтичні добавки або препарати для зовнішнього застосування. У доповнення до застосувань в медицині сполуки даного винаходу можна використовувати у ветеринарії для лікування тварин. У деяких варіантах фармацевтичну композицію приготовляють в формі для « перорального, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення. в с У даному винаході запропонований також спосіб одержання вищезгаданих сполук, який включає стадії: . а) алкілування тіокетону до одержання тіоефіру; и?» р) здійснення взаємодії тіоефіру із заміщеним аміноспиртом до одержання проміжної сполуки спирту; і с) циклізації проміжної сполуки спирту до одержання циклізованого продукту.
У деяких варіантах вищезгаданий спосіб включає далі стадію а) перетворення циклізованого продукту в -І похідне карбонової кислоти. У деяких варіантах спосіб включає далі стадії: а) здійснення реакції поєднання діаміноурацилу з монометиловим складним ефіром біцикло|2.2.2)октан-1,4-дикарбонової кислоти з одержанням 1 кислоти; Б) відновлення кислоти до відповідного спирту; с) окислення спирту до альдегіду; а) здійснення
Ге» реакції поєднання альдегіду з метил(трифенілфосфораніліден)дацетатом до одержання продукту реакції 5р поєднання; е) перетворення продукту реакції поєднання в тіокетон; Її) алкілування тіокетону з одержанням ю тіоефіру; 9) здійснення взаємодії тіоефіру із заміщеним аміноспиртом з одержанням проміжної сполуки спирту; і сп МР) циклізації проміжної сполуки спирту до одержання продукту циклізації; і Її) перетворення продукту циклізації в похідне карбонової кислоти.
У деяких варіантах спосіб включає стадії: а) здійснення реакції поєднання діамінсурацилу з монометиловим в складним ефіром біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти до одержання кислоти; Б) етерифікації кислоти до відповідного складного ефіру; с) перетворення складного ефіру з одержанням тіокетону; а) алкілування
Ф) тіокетону з одержанням тіоефіру; е) відновлення тіоефіру заміщеним аміноспиртом з одержанням проміжної ка сполуки спирту; і ХУ) циклізації проміжної сполуки спирту до одержання продукту циклізації, і 9) перетворення продукту циклізації в похідне карбонової кислоти. во У деяких варіантах спосіб включає стадії: а) нітрозування б-аміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діону до одержання проміжної нітрозосполуки; Б) здійснення відновлення проміжної нітрозосполуки до відповідного діаміноурацилу; с) перетворення діаміноурацилу в сіль аміну; 4) здійснення реакції поєднання солі аміну з 4-гідроксибіцикло|2.2.2)октан-1-карбоновою, кислотою до одержання продукту реакції поєднання; і е) перетворення продукту реакції поєднання в тіокетон; Її) алкілування тіокетону з одержанням тіоефіру; а) 65 здійснення взаємодії тіоефіру із заміщеним аміноспиртом з одержанням проміжної сполуки спирту; і М) циклізації проміжної сполуки спирту до одержання продукту циклізації.
Інші відмітні ознаки і переваги даного винаходу будуть ясні з подальшого докладного опису і з формули винаходу.
Якщо немає інших вказівок, то всі технічні і наукові терміни, що використовуються тут мають ті ж значення, які звичайно відомі фахівцям в тій області, до якої відноситься даний винахід. Хоча в практиці здійснення або перевірки даного винаходу можна використати способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні тим, які розкриті тут, відповідні способи і матеріали розкриті далі. Всі публікації, патентні заявки, патенти і інші розкриті тут посилання включені сюди тільки як посилання. Крім того, матеріали, способи і приклади є тільки ілюстративними, а не такими, що обмежують. У всьому описі термін "включати" або такі його варіанти, як 7/0 "включає" або, "що включає", потрібно розглядати як такі, що означають включення вказаного цілого або груп цілого, а не виключення якого-небудь цілого або груп цілого.
Термін, що використовується в описі, "алкенільна" група являє собою аліфатичну вуглецеву групу, яка містить, щонайменше, один подвійний зв'язок. Алкенільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і може містити, наприклад, від З до б атомів вуглецю в ланцюжку і 1 або 2 подвійні зв'язки. Приклади /5 алкенільних груп включають (але цим не обмежуються) аліл і ізопреніл.
Термін, що використовується в описі, "алкінільна" група являє собою аліфатичну вуглецеву групу, що містить, щонайменше, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і може містити, наприклад, від З до 6 атомів вуглецю в ланцюжку і 1-2 потрійні зв'язки. Приклади алкінільних груп включають (але цим не обмежуються) пропаргіл і бутиніл.
Термін, що використовується в описі, "арильна" група являє собою фенільну або нафтильну групу або їх похідні. "Заміщена арильна" група являє собою арильну групу, яка заміщена одним або більше із замісників, таких як алкіл, алкокси, аміно, нітро, карбокси, карбоалкокси, ціано, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркаптил, алкілмеркаптил, тригалоалкіл, карбоксіалкіл, сульфокси або карбамоїл.
Термін, що використовується в описі, "аралкільна" група являє собою алкільну групу, яка заміщена арильною сч ов Групою. Прикладом аралкільної групи є бензил.
Термін, що використовується в описі, "циклоалкільна" група являє собою аліфатичне кільце, що містить, і) наприклад, 3-8 атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл і циклогексил.
Термін, що використовується в описі, "адильна" група являє собою нерозгалужену або розгалужену алкіл-С(-О)-групу або групу формілу. Приклади ацильних груп включають алканоїльні групи (наприклад, що ю
Зо Містять від 1 до 6 атомів вуглецю в алкільній групі). Ацетил і півалоїл є прикладами ацильних груп. Ацильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. с
Термін, що використовується в описі, "карбамоїльна" група являє собою групу, що містить структуру Ге
НаМм-СО».-. Терміни "алкілкарбамоїл" і "діалкілкарбамоїл" відносяться до карбамоїльних груп, в яких до атома азоту замість атомів водню приєднані одна або дві алкільні групи, відповідно. Аналогічно, "азрилкарбамоїльна" Щео, і "арилалкілкарбамоїльна" групи включають арильну групу замість одного з атомів водню, а в останньому ї- випадку - алкільну групу замість другого атома водню.
Термін, що використовується в описі, "карбоксильна" група являє собою -СООН групу.
Термін, що використовується в описі, "алкоксигрупа" являє собою алкіл-О-групу, в якій "алкіл" має вказані раніше значення. «
Термін, що використовується в описі, "алкоксіалкільна" група являє собою алкільну групу, як визначено з с вище, в якій водень замінений алкоксигрупою, як визначено вище.
Термін, що використовується в описі, "галоген" або "гало" група являє собою фтор, хлор, бром або йод. ;» Термін, що використовується в описі, "гетероциклільна" група являє собою 5-10--ленну кільцеву структуру, в якій один або більше з атомів в кільці відмінні від вуглецю, наприклад, М, О, 5. Гетероциклільна група може бути ароматичною або не ароматичною, тобто може бути насиченою або може бути частково або повністю -І ненасиченою. Приклади гетероциклільних груп включають піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, 1 піперидиніл, піримідиніл, піперазиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, тетразоліл і бензімідазоліл.
Ге» Термін, що використовується в описі, "заміщена гетероциклільна" група являє собою гетероциклільну групу, 5о В якій один або більше з воднів замінений замісником, таким як алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, де карбалкокси, карбамоїл, ціано, галоген, тригалометил, гідрокси, карбоніл, тіокарбоніл, гідроксіалкіл або нітро. сп Термін, що використовується в описі, "гідроксіалкіл" означає алкільну групу, заміщену гідроксигрупою.
Термін, що використовується в описі, "сульфамоїльна група" являє собою групу структури -5(0)2МН».
Терміни "алкілсульфамоїл" і "діалкілсульфамоїл" являють собою сульфамоїльні групи, в яких до атома азоту св замість атомів водню приєднані сульфамоїльні групи, відповідно. Аналогічно, "арилсульфамоїльна" і "арилалкілсульфамоїльна" групи включають арильну групу замість одного з атомів водню, а в останньому (Ф, випадку алкільну групу замість другого атома водню. ка Термін, що використовується в описі, "антагоніст" являє собою молекулу, яка зв'язується з рецептором без активування рецептора. Він конкурує з ендогенним лігандом за цей сайт скріплення, і таким чином зменшує бор Можливість ендогенного ліганду стимулювати цей рецептор.
У контексті даного винаходу термін "селективний антагоніст" відноситься до антагоніста, який зв'язується зі специфічним підтипом аденозинового рецептора з більш високою спорідненістю, ніж з іншими підтипами аденозинових рецепторів. Антагоністи відповідно до даного винаходу можуть, наприклад, володіти більш високою спорідненістю до А. рецепторів і бути селективними, володіючи (а) наномолярною зв'язуючою 65 спорідненістю до А; рецептору, і (Б), щонайменше, в 10 разів, більш переважно, в 50 разів і, найбільш переважно, щонайменше, в 100 разів більш високою спорідненістю до підтипу рецептора А;, ніж до будь-якого іншого підтипу рецепторів.
Термін, що використовується в описі, "фармацевтично ефективна кількість" означає кількість, ефективну для лікування або профілактики станів, що характеризується підвищеною концентрацією аденозину і/або підвищеною чутливістю до аденозину. Термін, що використовується в описі, "пацієнт" відноситься до ссавців, включаючи людину.
Термін, що використовується в описі, "фармацевтично прийнятний носій або ад'ювант" являє собою нетоксичний носій або ад'ювант, який можна вводити тварині разом із сполукою даного винаходу і який не порушує фармакологічної активності цієї сполуки. 70 В основному даний винахід відноситься до ефективних і селективних антагоністів рецепторів аденозину А.
Одержані сполуки даного винаходу представлені в таблиці 1. Наведені тут сполуки демонструють величини ІСво відносно рецептора А; у щурів в інтервалі від близько 7 до близько 1095.
Синтез сполук - антагоністів аденозину
Сполуки даного винаходу можна одержати, використовуючи цілий ряд відомих способів. Наприклад, ці 7/5 бполуки можна одержати способами, розкритими |Зигикі, Р. еї аІ. )У. Мей. Спет. 1992, 35, 3581-3583, і/або
Зпітада, 9.; Зи2иКі, РЕ. Темгапедгоп І ек. 1992, 33, 3151-3154).
Три загальні схеми синтезу сполук даного винаходу розкриті далі.
Загальна схема для способу 1
Загальна схема для снособу не: сне нева я ооо, що заеоонМО: Мідийоній 0 кух НОЇ о ї вно, НК Натрію. с: В ЯИ о в н
НЕ Б що од о ть ВН ше, гово Р
Шо ї- то ой ще г 7 - | Ї Ї г» кош ша ШІ
Батий бли -я
Ф : з 50 сл Загальна схема для способу 2
Ф) іме) 60 б5
Загальна схема лях способу ще й ! ВН
Ху» ща ї й 2 Шридин ОХ т Сай Я
НЯ ше чи Я Б ці В оо
Є Бе ИН й в в . носа в Я. г тузаон " о ій
Загальна схема для способу З сч о "жИЩИ
Ж ді ре; ШИ | о в в «
Ми «Я в Я - не) и? де В ' Ки свит Кая Го са в Ещи й рів г г щ | ума ! НО нів; 5. В й
Ф хе Н її я Жінці й ря гу неон С юю Як повинно бути очевидно фахівцям, даний винахід не обмежується приведеними вище схемами синтезу.
Фахівцям будуть очевидні і інші способи.
Застосування сполук - антагоністів аденозину бо Активація рецепторів аденозину підтипу А викликає багато які фізіологічні реакції, включаючи зменшення потоку крові через нирки, зменшення швидкості гломерулярної фільтрації і збільшення реабсорбції натрію в нирках. Активація рецепторів аденозину А 4 знижує також частоту серцевих скорочень, знижує швидкість проведення збудження і зменшує скорочуваність. Ці і інші ефекти, пов'язані з активацією рецепторів аденозину А; в інших органах, є нормальними регуляторними процесами. Однак ці ефекти стають патологічними бо при багатьох хворобливих станах. Так, антагоністи рецепторів А- знаходять широке застосування як для профілактики так і при лікуванні захворювань. Захворювання, при яких можна провести профілактику або провести лікування антагоністами рецепторів А; включають такі захворювання і порушення, при яких активація антагоністів рецепторів А; грає роль в патофізіології. Приклади таких захворювань і порушень включають (але цим не обмежуються) застійну серцеву недостатність; респіраторні порушення (наприклад, бронхіальну астму, алергічні захворювання легенів); і багато які захворювання, при яких показано лікування діуретиками (наприклад, гостра і хронічна ниркова недостатність, слабе функціонування нирок, гіпертонія).
Крім того, в даному винаході запропоновано введення високо селективних і ефективних антагоністів рецепторів А;, наприклад, для того, щоб викликати діуретичну реакцію при окремому введенні, і потенціювання /о діуретичної реакції на традиційні діуретики. Крім того, введення антагоністів рецепторів А 4 спільно з традиційними діуретиками ослабляє зменшення швидкості гломерулярної фільтрації, яке викликають традиційні діуретики. Це використовують, наприклад, при лікуванні набряклих станів, таких як застійна серцева недостатність і асцит.
Введення сполук - антагоністів аденозину
Сполуки можна вводити тваринам (наприклад, ссавцям, таким як люди, примати, коні, собаки, корови, вівці, кози, кішки, миші, щури, морські свинки, кролики, хом'яки, піщанки, тхори, ящірки, рептилії або птахи).
Сполуки можна вводити будь-яким способом, придатним для введення фармацевтичних сполук, включаючи (але цим не обмежуючись) пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі форми для перорального введення або для ін'єкцій, або для використання як очні або вушні краплі, дієтичні добавки і препарати для зовнішнього го використання. Сполуки можна вводити перорально, інтраназально, трансдермально, інтрадермально, вагінально, інтрааурально (у вухо), інтраокулярно, букально, ректально, трансмукозально або за допомогою інгаляцій або імплантатів (наприклад, хірургічно) або внутрішньовенно.
Необов'язково сполуки можна вводити разом з не аденозинмодифікуючою фармакологічною композицією (наприклад, в комбінації з не аденозинмодифікуючим діуретиком, як розкрито, наприклад, в заявці, що сч ов Знаходиться на одночасному розгляді, (РСТ/ОЗ99/08879, поданій 23 квітня 1999 року).
Фармацевтичні композиції і)
Антагоністи рецепторів А- можна приготувати в формі фармацевтичних композицій для введення тваринам, включаючи людей. Ці фармацевтичні композиції, переважно, включають таку кількість антагоністів рецепторів аденозину Аї, яка ефективно знижує звуження судин або посилює легеневу гемодинаміку, і фармацевтично ю зо прийнятний носій.
Фармацевтично прийнятні носії, придатні для цих фармацевтичних композицій, включають, наприклад, с іонообмінники, окисел алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як альбумін сироватки Ге людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші гліцеридів або насичені рослинні жирні кислоти, вода, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, динатрійгідрофосфат, о гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний окисел кремнію, трисилікат магнію, ї- полівінілпліролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, віск, блокполімери поліетилен-поліоксипропілену, поліетиленгліколь і шерстний жир (ланолін).
Композиції даного винаходу можна вводити парентерально, перорально, за допомогою спреїв для інгаляцій, зовнішньо, ректально, інтраназально, букально, вагінально або за допомогою імплантованих ємностей. Термін « "парентерально", що використовується в описі, включає такі способи введення, як підшкірні, внутрішньовенні, з с внутрішньом'язові, інтраартикулярні, інтрасиновіальні, інтрастемальні, інтратекальні, інтрагепатичні, інтралезіональні і інтракраніальні ін'єкції або вливання. Переважно вводити композиції перорально, ;» інтраперитонально або внутрішньовенно.
Стерильні форми композицій даного винаходу для ін'єкцій можуть бути водними або масляними суспензіями.
Ці суспензії можна приготувати відомими фахівцям способами, використовуючи відповідні диспергуючі або -І змочувальні агенти і суспендуючі агенти. Стерильні препарати для ін'єкцій також можуть бути стерильними розчинами або суспензіями для ін'єкцій в нетоксичних парентерально прийнятних розріджувачах або 1 розчинниках, наприклад, у вигляді розчинів в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можна
Ге» використати, потрібно указати воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, стерильні 5ор жирні олії звичайно використовують як розчинник або суспендуче середовище. Для цієї мети можна використати ю будь-які негусті жирні олії, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнову сп кислоту і її гліцеридні похідні, можна використати для приготування придатних для ін'єкцій препаратів, якими є природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо їх поліоксіетиленові похідні. Такі олійні розчини або суспензії можуть також містити розріджувачі або дв диспергатори - довголанцюгові спирти (вищі), такі як карбоксиметилцелюлоза або аналогічні диспергуючі агенти, які звичайно використовують при приготуванні фармацевтично прийнятних дозованих форм, включаючи емульсії
Ф) і суспензії. Інші поверхнево-активні агенти, що звичайно використовуються, такі як Тм'еепв, Зрапз і інші ка емульгуючі агенти або агенти, що підвищують біодоступність, які звичайно використовують при приготуванні фармацевтично прийнятних твердих, рідких або інших дозованих форм, також можна використати з метою бор одержання препаратів.
Композиції для парентерального введення можуть бути у вигляді єдиної болюсної дози, болюсної дози для вливання або прийому, після якої слідує підтримуюча доза. Такі композиції можна вводити один раз на день або "у міру необхідності".
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити перорально у вигляді будь-яких прийнятних для 65 перорального прийому дозованих форм, включаючи капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального введення носії, що звичайно використовуються включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Звичайно також додають змащувальні агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення в формі капсул придатні розріджувачі включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо для перорального введення необхідні водні суспензії, активний інгредієнт комбінують з емульгуючими або бсуспендуючими агентами. При бажанні можуть бути також додані деякі підсолоджуючі агенти, агенти що додають смак, або забарвлюють.
В іншому варіанті фармацевтичні композиції даного винаходу можна вводити в формі супозиторіїв для ректального введення. їх можна одержати, змішуючи агент з відповідним не подразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але стає рідким при ректальній температурі і тому розплавляється в 70 ректумі, виділяючи ліки. Такі матеріали включають кокосове масло, бджолиний віск і поліетиленгліколі.
Фармацевтичні композиції даного винаходу придатні також для поверхневого застосування. Поверхневе нанесення можна здійснити, використовуючи композиції в формі ректальних супозиторіїв (див. вище) або в формі для введення за допомогою клізм. Можна також використати поверхневі-крізьшкірні пластири.
Для зовнішнього застосування фармацевтичні композиції можна приготувати у вигляді відповідних мазей, що містять активний компонент, суспендований або розчинений в одному або більше з носіїв. Носії для зовнішнього застосування сполук даного винаходу включають мінеральну олію, рідкий петролатум, білий петролатум, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропіленові сполуки, емульгуючий віск і воду. В іншому варіанті фармацевтичні композиції можна приготувати у вигляді лосьйону або крему, які містять активні компоненти, суспендовані або розчинені в одному або більше з фармацевтично прийнятних носіїв. Відповідні носії включають 2о (але цим не обмежуються) мінеральну олію, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, цетилові складні ефіри, віск, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і воду.
Для очних ліків фармацевтичні композиції даного винаходу можна приготувати у вигляді суспензій мікрочастинок в ізотонічному, з регульованим рН, стерильному сольовому розчині або, переважно, у вигляді розчинів в ізотонічному, з регульованим рН, стерильному сольовому розчині з доданням або без додання с об Консерванту, такого як бензилалконійхлорид. В іншому варіанті для очних ліків фармацевтичні композиції можна о приготувати в такій мазі, як петролатум.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можна також вводити у вигляді аерозолів для носа або у вигляді інгаляцій. Такі композиції приготовляють відомими фахівцям-фармацевтам способами приготування фармацевтичних композицій, і їх можна приготувати у вигляді розчинів в сольовому розчині, використовуючи ю зо бензиловий спирт або інші відповідні консерванти, промотори абсорбції для підвищення біодоступності, фторвуглеводні і/або інші звичайні солюбілізуючі або диспергуючі агенти. с
Кількість антагоністів рецепторів аденозину А;, яку можна скомбінувати з матеріалом носія для одержання Ге одиничної дозованої форми, буде залежати від пацієнта, що піддається лікуванню і конкретного способу введення. Композиції можна приготувати таким чином, щоб вводити пацієнту, який одержує цю композицію, дозу о від 0,01 до 1О0Омг/кг ваги тіла антагоністів рецепторів аденозину А. У деяких варіантах даного винаходу доза ї- становить 0,1-1Омг/кг ваги тіла. Композицію можна вводити у вигляді однієї дози, багаторазових доз або як вливання протягом певного проміжку часу.
Конкретні дози і схема лікування для конкретного пацієнта залежать від різних чинників, включаючи конкретний антагоніст, вік пацієнта, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту, а також час введення, « швидкість виведення, комбінація ліків і тяжкість конкретного, підлягаючого лікуванню захворювання. Визначення з с ролі таких чинників знаходиться в компетенції звичайних фахівців. Кількість антагоніста буде також залежати . від конкретного, підлягаючого лікуванню пацієнта, способу введення, типу композиції, характеристик сполуки, и?» що вводиться, тяжкості захворювання і необхідного ефекту. Кількості антагоністів можна визначити на основі фармакологічних і фармакокінетичних принципів, які добре відомі фахівцям.
Для більш повного розуміння розкритого тут винаходу далі приводяться наступні приклади. Потрібно -І враховувати, що ці приклади представлені тільки для ілюстративних цілей, і їх не треба розглядати як такі, що обмежують яким-небудь чином даний винахід. і-й ПРИКЛАДИ б ПРИКЛАД 1
Сполуки 1, 2, 4, 8, 9, 11, 12-21, 24, 27, 28, 31 і 32 одержують у відповідності до наступного способу, ю використовуючи відповідний аміноспирт на стадії 5. Для одержання сполук використовують наступні сп аміноспирти: (К)-2-аміно-3-метил-1-бутанол (сполука 1); (К)-2-аміно-1-бутанол (сполука 2); (К)-2-аміно-1-пропанол (сполука 4); (К)-ізолейцинол (сполука 8); (К)-2-аміно-1-бутанол (сполука 9); (К)-2-аміно-1-пентанол (сполука 11); (5)-1-аміно-2-пропанол (сполука 12); (К)-2-аміно-2-фенетанол (сполука вв 13); (К)-1-аміно-2-пропанол (сполука 14); (5)-ізолейцинол (сполука 15); (К)-2-аміно-3,3-диметилбутан-1-ол (сполука 16); (К)-2-аміно-4-метилпентан-1-ол (сполука 17); (К)-2-аміно-3-феніллпропан-1-ол (сполука 18);
Ф) (К)-2-аміногексан-1-ол (сполука 19); З-амінопропанол (сполука 20); 2-аміноетанол (сполука 21); ка (5)-2-аміно-1-бутанол (сполука 24); 4-амінобутанол (сполука 27); (К)-4-(2-аміно-3-гідроксипропіл)фенол (сполука 28); (К)-3-амінобутан-1-ол (сполука 31); і (К)-3-амінопентан-1-ол (сполука 32). во У таблиці 71 представлені структури синтезованих сполук, спосіб одержання сполук і результати мас-спектрометрії для цих сполук.
Стадія 1: хлористоводнева сіль 5,6-діаміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діону
Початковий матеріал, б-аміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діон, одержують відповідно до відомого з літератури способу (3. Мей4. Спет. 1989, р.1231). Цей матеріал (8,5г, ХоОммоль) розчиняють в 250мл водної 65 оцтової кислоти, і потім охолоджують в бані з льодом. Нітрит натрію (4,14г, 1,2екв.) додають у вигляді розчину в 1Омл води протягом приблизно 15 хвилин. Приблизно через 10 хвилин з реакційної суміші починає осаджуватися ясно-ч-ервона тверда речовина. Тверду частину збирають фільтруванням і сушать у вакуумі протягом ночі, одержуючи 8,0г проміжної нітрозосполуки.
Проміжну нітрозосполуку (6,0 г, ЗОммоль) суспендують в 10Омл води і нагрівають до 80-8520. Дитіоніт
Натрію (15,8г, З,Оекв.) додають досить швидко протягом близько 5 хвилин. Приблизно через 5 хвилин джерело нагрівання видаляють і ясно-зелену реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, а потім на бані з льодом. Тверду частину збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, одержуючи діаміноурацил. Потім його перетворюють в хлористоводневу сіль, розчиняючи в 1Омл Н 20, що містить 1,5екв. НСІ, а потім піддають ліофілізації. 70 Стадія 2: 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-іл)-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
Хлористоводневу сіль 5,6-діаміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діону (3,4г) розчиняють в ВОмл ДМФ разом з 4-гідроксибіцикло|2.2.2)октан-1-карбоновою кислотою (2,5г, 15ммоль). Додають НАТИ (5,9г, 1,05екв.), а потім
ЕБМ (8,3Омл, 4,05екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрують для видалення осаду. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Одержаний 75 залишок розчиняють в ббмл Н2О, що містить 1Оекв. Масон (5,9г). Реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури і підкисляють до рн2 концентрованою НС. Одержаний осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи 1,85г похідного ксантину.
Стадія 3: 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3-пропіл-б-тіооксо-1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон (500мг, 1,57ммоль) розчиняють в
ЛОмл піридину. Додають Р.Зіо (1,05г, 1,бекв.) і реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом б годин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і повільно гасять мл НО. Потім суміш підкисляють при 02С до рН5, використовуючи бн. НОСІ. Водний шар екстрагують
ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар сушать (Ма»з5О),) і концентрують при зниженому тиску. Внаслідок очищення за допомогою препаративної ВЕРХ одержують 10Омг вказаної в заголовку сполуки. Га
Стадія 4: 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-б-метилсульфаніл-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2-он 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3-пропіл-б-тіооксо-1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он (12Омг, О,Збммоль) і) суспендують в Змл НО і 1,5мл ЕЮН. Додають Маон у вигляді розчину в О4мл НО, а потім Меї. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 71 години. Потім суміш нейтралізують Он. НОСІ |і екстрагують СНСІ5. Об'єднані органічні шари сушать (Ма»зО),) і концентрують при зниженому тиску, одержуючи практично кількісний вихід вказаної в заголовку сполуки.
Стадія 5: 8-(4-гідроксибіцикло)"2.2.21окт-1-іл-6-(1-гідроксиметилпропіламіно)-3-пропіл-3.7-дигідропурин-2-он с 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-6-метилсульфаніл-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2-он (125мг, О,Збммоль) «о розчиняють в Змл ДМСО разом з надлишком відповідного аміноспирту (наприклад, (К)-(-)-2-аміно-1-бутанолу (0,24мл, 7екв.) для сполуки 2). Одержану реакційну суміш перемішують при 1502 протягом З годин. Потім її юю охолоджують до кімнатної температури і внаслідок очищення за допомогою препаративної ВЕРХ одержують ї- 110мг вказаної в заголовку сполуки.
Стадія 6: 7-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-5-он (сполука 2) « 8-(4-гідроксибіїдикло|2,2.2|окт-1-іл)-6-(1-гідроксиметилпропіламіно)-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2-он 40. (110мг) розчиняють в Змл ЗОСІ» і перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 20 хвилин. - с Потім охолоджують до кімнатної температури і концентрують. Залишок гасять насиченим водним Мансо.» і а екстрагують СНСІз. Об'єднані органічні шари сушать (Ма»5О),) і концентрують при зниженому тиску. Внаслідок "» очищення за допомогою ВЕРХ одержують 50 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти.
ПРИКЛАД 2 -і Сполуки 3, 5 і 7 одержують у відповідності до наступного способу, використовуючи відповідний аміноспирт на стадії 8. Для одержання сполук використовують наступні аміноспирти: (К)-2-аміно-1-бутанол (сполука 3); (К)-2-аміно-3-метил-1-бутанол (сполука 5); і (К)-2- аміно-1-пропанол (сполука 7). (о) У таблиці 71 представлені структури синтезованих сполук, способи їх одержання і результати кю 50 мас-спектрометричних досліджень цих сполук.
Стадія 1: 4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)біцикло (2.2.2|)октан-1-карбонова кислота сл Хлористоводневу сіль 5,6-діаміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діону (570мг) розчиняють в 2о0мл ДМФ разом з монометиловим складним ефіром біцикло|(2.2.2|)октан-1,4-дикарбонової кислоти (520мг, 2,45ммоль). Додають
НАТИ (980мг, 1,О5екв.), а потім ЕБМ (1,4Омл, 4,05екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний ранок реакційну суміш фільтрують для видалення осаду. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняють в ТОмл Н.О, що містить ІОекв. Маон о (980мг). Реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 2 годин. Потім її іме) охолоджують до кімнатної температури і підкисляють до рН2 концентрованою НС. Одержаний осад збирають фільтруванням і сушать, одержуючи 680 мг похідного кислоти. 60 Стадія 2: 8-(4-гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон 4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонову кислоту (3,2г, 9,25ммоль) розчиняють в 100мл безводного ТГФ і охолоджують до 02С. Додають боран-ТГФ (1,0М в ТГФ, 18,5мл, 2екв.) і реакційну суміш перемішують при 02С протягом 10 хвилин, потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 48 годин. Потім реакційну суміш обережно гасять їОмл Меон, а потім концентрують при 65 зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняють в 2б0мл МеонН і концентрують при зниженому тиску. Таку обробку повторюють ще 4 рази, одержуючи потрібний спирт.
Стадія 3: 4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)-біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід 8-(4-гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (2,7Ог, 8,1З3ммоль) розчиняють в 40мл ДМСО. Додають суміш піридин-50О з (3,88г, Зекв.), а потім ЕБМ (7,4мл, 7екв.) при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім її розбавляють ЕОАс і промивають 596 водною лимонною кислотою, Н 2О, сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, одержуючи 90Омг потрібного альдегіду.
Стадія 4: метиловий складний ефір 3-І4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іакрилової кислоти 70 4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іла)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід (90Омг, 2,7З3ммоль) розчиняють в 25мл ТГФ, і додають метил(ітрифенілфосфораніліден)ацетат (1,83г, 2екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім її охолоджують до кімнатної температури і очищають з допомогою препаративної ВЕРХ, використовуючи суміш водного ацетонітрилу, одержуючи ЗбОмг потрібного продукту.
Стадія 5: метиловий складний ефір 3-І4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біпикло|2.2.2)окт-1-іл|Іпропіонової кислоти
Метиловий складний ефір 3-І4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Ііакрилової кислоти (З0Омг) розчиняють в 20мл ТГФ. Додають 1095 Ра-на-С (25мг) і одержану реакційну суміш гідрують при тиску 50 пси Но при кімнатній температурі протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрують через целіт і фільтрат концентрують при зниженому тиску, одержуючи 280мг потрібного продукту.
Стадія 6: метиловий складний ефір 3-І4-(2-оксо-3-пропіл-б-тіооксо-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонової кислоти
Метиловий складний ефір с 3-І4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|Іпропіонової кислоти (25Омг,
О,б4ммоль) розчиняють в мл піридину. Додають Р 540 (43Омг, 1,5екв.) і реакційну суміш перемішують при і) кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Потім її охолоджують до кімнатної температури і гасять
Змл НО, а потім додають достатню кількість бн. НСІ, щоб довести величину рН до 3. Одержану реакційну суміш екстрагують СНСЇІз. Органічний шар сушать (Ма»5О)) і концентрують при зниженому тиску. Сирий залишок ю зо очищають за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи 100мг потрібного продукту.
Стадія 7. метиловий складний ефір с 3-І4-(б-метилсульфаніл-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонової кислоти Ге
Метиловий складний ефір 3-І4-(2-оксо-3-пропіл-б-тіооксо-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілі пропіонової кислоти М (100мг) розчиняють в 2мл ЕН і Тїмл Н.О. Маон (2Омг) додають у вигляді розчину в їмл НоО, а потім додають ї-
Ме! (2Змкл, 1,бекв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Потім її екстрагують ЕЮАс. Органічний шар сушать (Ма»зО)) і концентрують при зниженому тиску, одержуючи 105мг вказаної в заголовку сполуки.
Стадія 8: метиловий складний ефір « 3-14-(6-(1-гідроксиметилпропіламіно)-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2|окт-1-мл)пропіоно з с вої кислоти
Метиловий складний ефір ;» 3-І4-(б-метилсульфаніл-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонової кислоти (105мг) розчиняють в 2мл ДМСО разом з відповідним аміноспиртом (наприклад, 1б6Омкл (К)-2-аміно-1-бутанолу для сполуки 3). Реакційну суміш перемішують при 1502 протягом З годин. Потім її охолоджують до кімнатної -і температури і внаслідок очищення за допомогою препаративної ВЕРХ одержують 50 мг вказаної в заголовку сполуки. о Стадія 9: 3-(4-(7-етил-5-оксо-4-пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-1,3,4,5а, б 8-пентааза-аз-індацен-2-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл)упропіонова кислота (сполука 3)
Метиловий складний ефір де 3-14-І6-(1-гідроксиметилпропіламіно)-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2|окт-1-ілупропіоно 4 вої кислоти (ЗОмг) розчиняють в їмл ЗОСІ» і перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 15 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску.
Одержаний залишок розчиняють в розчині, що містить тїмл води, О0,бмл Меон і О,їмл 1095 водної Маон. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім її підкисляють до рН 2 розбавленою Ін. НСІ і концентрують. Одержаний сирий продукт очищають з допомогою препаративної ВЕРХ, іФ) одержуючи вказану в заголовку сполуку. ко ПРИКЛАД З
Сполуки 6, 10, 22, 23, 25, 26, 29 і 30 одержують у відповідності до наступного способу, використовуючи бо Відповідний аміноспирт на стадії 3. Для одержання сполук були використані наступні аміноспирти: 2-аміноетанол (сполука 6); (К)-2-аміно-1-бутанол (сполука 10); (К)-2-аміно-1-пропанол (сполука 22); (К) -2-аміно-1-пентанол (сполука 23); (К)-ізолейцинол (сполука 25); (3)-2-аміно-1-бутанол (сполука 26); З-амінопропанол (сполука 29) і 4-амінобутанол (сполука 30). У таблиці 1 представлені структури синтезованих сполук, способи їх одержання і результати мас-спектрометричного дослідження цих сполук. 65 Стадія 1: метиловий складний ефір 4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти
4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонову кислоту одержують відповідно до викладеного вище способу. Цей матеріал (1,4г) суспендують в 5ббмл Меон і додають 5 крапель концентрованої сірчаної кислоти. Реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 18 годин. Потім її охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску.
Одержаний залишок розбавляють СНоСі» і промивають водним МаНсо», сольовим розчином, сушать (Ма»зО)) і концентрують, одержуючи 1,2г вказаної в заголовку сполуки.
Стадія 2: метиловий складний ефір 4-(6б6-метилсульфаніл-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти 70 Метиловий складний ефір 4-(2,6-діоксо-3-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (1,2г, 3З,З3Зммоль) розчиняють в 20мл піридину. Додають Р 540 (2,22г, 1,5екв.) і реакційну суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом З годин. Потім її охолоджують до 02С і обережно гасять водою.
Додають достатню кількість бн. НСІ для доведення величини рН до 5 і реакційну суміш екстрагують СН Сі». 75 Органічний шар сушать (Ма»зО)) і концентрують, одержуючи 86б0мг похідного складного тіоефіру. Цей матеріал (86Омг, 2,29ммоль) розчиняють в 5мл ЕЮН і 5мл НО. Додають Маон (183Змг, 2екв.) у вигляді розчину в 2мл
НО, а потім Меї (21Змкл, 1,5екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім її екстрагують ЕЮАс. Органічний шар сушать (Ма»5О,)) і концентрують при зниженому тиску, одержуючи 80Омг вказаної в заголовку сполуки.
Стадія З: Метиловий складний ефір 4-І6-(2-гідроксіетиламіно)-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти
Метиловий складний ефір 4-(6б6-метилсульфаніл-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (5Омг) розчиняють в їмл ДМСО разом з відповідним аміноспиртом (наприклад, 7екв. 2-аміноетанолу для сполуки 6). с
Реакційну суміш перемішують при 150227 протягом З годин. Потім її охолоджують до кімнатної температури і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи ЗОмг вказаної в заголовку сполуки. і)
Стадія А: 4-(5-оксо-4-пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-2-іл)біцикло|2.2.2|)октан-1-карбонова кислота
Метиловий складний ефір юю 4-(6-(2-гідроксіетиламіно)-2-оксо-3-пропіл-3,7-дигідро-2Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (ЗОмг) розчиняють в Тїмл 5ОСІ2 і перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 15 хвилин. с
Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і концентрують при зниженому тиску. Одержаний «о залишок розчиняють в розчині, що містить їмл води, О0,5мл Меон і 0,їмл 1095 водної Маон. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім її підкисляють до рН2 розбавленою Ін. НС і юю концентрують. Одержаний сирий продукт очищають з допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи вказану в/ч заголовку сполуку.
ПРИКЛАД 4
Методика аналізу «
Приготовляють різні похідні ксантину, структури яких представлені в таблиці 1. Для деяких з цих сполук величини К; для рецепторів аденозину А 1 у щурів і у людини визначають у відповідності до наступного й с протоколу аналізу. ц Матеріали "» Аденозиндеаміназу і НЕРЕЗ закуповують у Зідта (51. Гоців, МО). Культуральне середовище клітин Нат'з
Е-12 ії фетальну телячу сироватку закуповують у СІВСО І їе Тесппоїодієз (Сайпегериго, МО). Антибіотик -418,
Культуральні планшети Раісоп 150мММ і культуральні планшети Совіаг на 12 ямок закуповують у Різпег -і (Рікзригруй, РА). (ЗНІСРХ закуповують у ОиРопі-Мем/ Епдіапіа Мисієеаг Кезеагсп Ргодисів (Вовіоп, МА). Суміш сл антибіотиків пеніцилін/стрептоміцин закуповують у Меадіафесп (У/азпіпдаюп, ОС) Склад НЕРЕ5-буферованого розчину Хенка: 130мМ Масі, 5,0мМ СІ, 1,5мМ Сасі», 041мМ М4о950,, 0,49мММ Маз»НРО,, 0,44ММ КНоРО,, 5,6МмМ (о) декстрози і 5ММ НЕРЕЗ (рН? 4). т 50 Приготування мембран
Щурячий рецептор А: Мембрани приготовляють з кори головного мозку, виділеної з щойно умертвлених сл щурів. Тканини гомогенізують в буфері А (10мММ ЕОТА, 10мММ Ма-НЕРЕ5, рН7,4) доповненому інгібіторами протеази (1Омкг/мл бензамідину, 100мкМ РМ5Е і по 2мкг/мл кожного з апротиніну, пепстатину і леупептину) і центрифугують при 20000х9 протягом 20 хвилин. Осади знов суспендують і двічі промивають буфером НЕ (10мМ Ма-НЕРЕ5, 1мМ ЕОТА, рнН?7,4, плюс інгібітори протеази). Кінцеві осадки знов суспендують в буфері НЕ, о доповненому 10905 (вага/об'єм) сахарози і інгібіторами протеази, і заморожують у вигляді аліквот при -80 20.
Концентрації білка визначають, використовуючи набір для аналізу білка ВСА (Ріегсе). іме) Людський рецептор А/: кКДНК людського рецептора аденозину А одержують, використовуючи КТ-РСК і субклонують в рсОМАЗ.1 (Іпийгодеп). Стабільну трансфекцію клітин СНО-КІ здійснюють, використовуючи 60 ПРОЕЕСТАМІМЕ-РГ ОЗ (5ІВСО-ВКІ), відбір колоній здійснюють в 1 мг/мл 5418 і скринують, використовуючи аналіз зв'язування радіолігандів. Для мембранних препаратів, СНО-КІ клітини, зростаючі в моношарах в повному середовищі (Е12-1095 ЕС5аІмг/мл (3418) промивають в РВЗ і збирають в буфер А, доповнений інгібіторами протеази. Клітини гомогенізують, центрифугують і двічі промивають буфером НЕ, як указано вище.
Кінцеві осади зберігають у вигляді аліквот при -802С. б5 Аналіз зв'язування радіолігандів
Мембрани (5Омкг білка мембран для щурячих А АКз і 25мкг СНО-К1 білка мембран для людських ААкЗв),
радіоліганди і різні концентрації конкуруючих лігандів інкубують (по троє) в О0,їмл буферу НЕ плюс 2ед./мл аденозиндеамінази протягом 2,5 години при 212С. Радіоліганд І-ЗНІОРСРХ (112 Кюрі/ммоль від МЕМ, кінцеві концентрації: ТНМ) використовують для конкурентного аналізу зв'язування на А АКзв. Неспецифічне зв'язування визначають в присутності 1мкМ ВО9719. Аналіз зв'язування завершують фільтруванням на МУпайтап СР/С скловолоконних фільтрах, використовуючи збиральник клітин ВКАМОЕЇ. Фільтри тричі промивають 3-4мл охолодженого льодом 10мММ ТкКів-НСЇІ, рН7,4 і 5ммМ Масі» при 42С. Фільтрувальний папір переносять в ампулу і додають Змл сцинтиляційного коктейлю ЗсіпіїМегзеї! (Різпег). Радіоактивність визначають, використовуючи лічильник У/аІас В-соипіег. 70 Аналіз результатів зв'язування
Для визначення К;: Результати конкурентного зв'язування задовольняють односайтовій моделі зв'язування і побудовані з використанням Ргі2т СгарпРаай. Для розрахунку величин К, із значень ІСво використовують рівняння
Спепо-Ргизої: К/;-ІСво(1-ЦУКр), де К; являє собою константу спорідненості для конкуруючого ліганду, |) являє собою концентрацію вільного радіоліганду, і Ко являє собою константу спорідненості для радіоліганду.
Для 9о зв'язування: Для одноточкового аналізу зв'язування результати представлені як 95 від повного специфічного зв'язування при їмкМ конкуруючої сполуки: 95 від повного «1007 (Специфічне зв'язування з 1мкМ конкуруючої сполуки/повне специфічне зв'язування). 90 зв'язування являє собою кількість зв'язаного радіоліганду, що залишається в присутності 1мкМ конкуруючого антагоніста.
Результати
Всі тестовані сполуки демонструють величини А, К; для щурів від близько 4 до близько 800НМ. У таблиці 2 представлені величини К; для рецептора аденозину А; для щурів і 9о зв'язування для сполук.
ПРИКЛАД 5
Альтернативна методика аналізу
Матеріали Ге (див. приклад 4). о
Культура клітин
СНО клітини, стабільно експресуючі рекомбінантні людські А-Адок (СНО: ААдок клітини) приготовляють за способом (КоїПаз-Вагкег еї аїЇ., 9). Рипагта. Ехр. Тег. 281(2), 761, 1997| і культивують як для СНО: дикі клітини. СНО клітини культивують як моношари на пластикових планшетах в середовищі Нат'в Б-12, юю доповненому 1095 фетальною телячою сироваткою, 100од. пеніциліну С і 10Омкг стрептоміцину у вологій сч атмосфері, складу 595 СО2/95965 повітря при 37 2. Щільність |!НІСРХ сайтів зв'язування в СНО клітинах становить 26-42 (п-4) фмоль/мг білки. Клітини субкультивують двічі на тиждень після відділення, (Се) використовуючи їмМ ЕОТА в Са?"-Ма""-вільний НЕРЕЗ-буферований розчин Хенка. Для експериментів ю використовують три різні клони клітин СНОСА.Ааок, і всі результати підтверджені клітинами з двох або трьох клонів. Щільність А.АдоК5 в цих клітинах становила 4000-8000фмоль/мг білка за даними аналізу (ЗНІСРХ - специфічного зв'язування.
Зв'язування радіоліганду
СНО клітини, вирощені на 150мм культуральних планшетах, промивають НЕРЕЗ-буферованим розчином «
Хенка, потім видаляють скребачкою для клітин і гомогенізують в охолодженому льодом 50мМ ТкКів-НСІ ріН7 4. З 70 Клітинні мембрани осаджують центрифугуванням гомогенату клітин при 48000х9 протягом 15 хвилин. Осад с мембран двічі промивають, повторно суспендуючи в свіжому буфері і центрифугуючи. Кінцевий осад знов "з суспендують в невеликому об'ємі 5ОММ ТкКів8-НСЇІ, рН7,4, і зберігають у вигляді аліквот по їмл при -802С до використання для аналізу.
Для визначення щільності А ї-АдоКв в СНО клітинних мембранах, 100мкл аліквот мембран (5мкг білку) -1 що інкубують протягом 2 годин при 252 з 0,15-20нМ |ЗНІСРХ і аденозиндеаміназою (2од./мл) в 100мкл. Х0МмМ
Тів-НСЇ, рнН7 4. Інкубування закінчують, розбавляючи 4мл охолодженого льодом 50мМ ТКів-НСІ буферу, і о негайно збирають мембрани на скловолоконні фільтри (Зспівіспег апа ЗспцеїЇї, Кеепе, МН) за допомогою о вакуумного фільтрування (Вгапаеї, Сайпегериго, МО). Фільтри швидко тричі промивають охолодженим льодом буфером для видалення непов'язаного радіоліганду. Диски фільтрів, що містять захоплені мембрани, вміщують в іме) 4мл Зсіпіїмегзе ВО (Різпег) і радіоактивність вимірюють, використовуючи рідинний сцинтиляційний лічильник. с Для визначення неспецифічного зв'язування | ЗНІСРХ мембрани інкубують, як указано вище, і 10МкМ СРТ додають до інкубаційного буфера. Неспецифічне зв'язування визначають як | ЗНІСРХ, пов'язаний в присутності 10мкМ СРТ. Специфічне зв'язування радіоліганду з А-Адок визначають, віднімаючи неспецифічне зв'язування з повного зв'язування. Як виявлено, неспецифічне зв'язування посилює лінійність із збільшенням концентрації
ІННІСРХ. Для кожної з тестованих концентрацій |(-НІСРХ проводився потрійний аналіз. і) Для визначення спорідненості антагоністів А -АдоКз для людських рекомбінантних А Ааок, експресованих в іме) СНО клітинах, визначають зв'язування 2НМ |ЗНІСРХ в присутності концентрацій антагоніста, що підвищуються.
Аліквоти СНО клітинних мембран (100мкл: 5мг білка), (ЗНІСРХ, антагоніст (0,1нМ - 100мкМ) і аденозиндеаміназу 60 (г2од./мл) інкубують протягом З годин при 252С в 200мкл 50мМ ТВів-НСІ буферу (рН7 4). Аналіз закінчують, як указано вище.
Інші варіанти
Потрібно розуміти, що даний докладний опис призначений тільки для ілюстрації, але не обмежує об'єм даного винаходу, який визначається об'ємом формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації 62 визначаються об'ємом формули винаходу, що наводиться далі.
Таблиця 1 ю ї і пух й -- : Ї І тю | Е ій Я ; 25. ї га ше і ! і Ко зо | | й | й Е с ва ше ! | | | | « до федри ж ння третя третя зв 1 1 ак їй ! Ї й то | ще ши в ко бо 65 т5 | ! оч с. ей | ! ще | І; "ШИ з | ! з | | о і І пре он, : ! сч з 1 Ї ТУ ду | : І з
Ф Ї Ї с м Мини | ! ! ще Ї І Ь з | і т! | х Уа ; я | З і ! КЕ | | ! 65 й ія ш п як с я вч З - ше т -щ. | -3й - ' то що й : | ! вав що сни т хя 4 . 1 де.
І, 30. я йчи ко я КИ 'еі: сч о у. ! І ! ше с, ШИ ' 1 : ню, с | я | Ї І 5 | сн у ! ї ! сл | ! вч Я, хи ! б5 аю о р | | а зо | Ї ра (Фо а | | ! й ї Ї мет а 1 ; Ї « з 4 ій Ь 4 і І З 1 АО ше
В кл ж ЛИ!
Ф ї | Ї ! Її й 4 - вами п В и а ня : сш я з янищня ї б5
! | ій 76 и С с Ї З 1 я дя яй, АЙ ! : й Кк 4 Я їй й І Зі В. М зн Ї я і Я і Ей З Іо)
А Х | ї ши щи ч : - : . -І Таблиця 2 кн) кн) т 166,7
Ф
З 8,38 не визначено 19 не визначено 18,1 ю сл 6 невюююю 2602? несинюю, м зв | 11771 жоевюнюю мо вв 100400010250невюююю, ву о ю 8 | вза 17 в6| 28 юевюншю з во б5
Claims (28)
1. Сполука формули І: 2 го "Формула
Кк. Ге А А І 70 А | Д-ї-- в х ї М
К.. де Ку і Ко незалежно вибирають з групи, що складається з: а) водню; Б) алкілу, алкенілу або алкінілу, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і с) арилу або заміщеного арилу; Ез вибирають з групи, що складається з: (а) біциклічної, трициклічної або пентациклічної групи, вибраної з групи, що складається з: с Що о о о ю сч МІ ! це Н ! ре) Ме з) чн МН ча "МН - с » Ус о -І о 1 о
Ф . з 50 сл о о ДАМ Ф) де біциклічна, трициклічна або пентациклічна група є або незаміщеною, або функціоналізованою одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з: бо (Ї) алкілу, алкенілу і алкінілу; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або функціоналізованою одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, (аміно) (К5)ацилгідразинілкарбонілу, (аміно) (К5)ацилоксикарбокси, бо (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїлу,
ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїлу, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбонілу, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкілтаміно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, діалкілфосфоно, галоалкілсульфоніламіно, /о галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксіміно, фосфату, фосфоно, -К5, Кв-алкокси, Кр-алкіл(алкіл)аміно, Ко-алкілалкілкарбамоїлу, Кв-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїлу, Кро-алкілсульфонілу, К»в-алкілсульфоніламіно, Ко-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбонілу, заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, /5 Заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїлу, трифторметилу; і (ї) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, (аміно) (К5) ацилгідразинілкарбонілу, (аміно) (К5)ацилоксикарбокси, 20 (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїлу, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїлу, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноацилокси, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, сч 25 аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбонілу, і) аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, діалкілфосфоно, галоалкілсульфоніламіно, галогену, гетероциклілу, ку зр Гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксіміно, фосфату, фосфоно, -К5, Кв-алкокси, Ко-алкіл(алкіл)аміно, Ко-алкілалкілкарбамоїлу, Кро-алкіламіно, Ко-алкілкарбамоїлу, с Ко-алкілсульфонілу, Ко-алкілсульфоніламіно, Крв-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбонілу, заміщеного аралкіламіно, Ге заміщеного арилкарбоксиалкоксикарбонілу, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно, заміщеного о 35 гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїлу, трифторметилу; ї-
К.; вибирають з групи, що складається з водню, С .4.4-алкілу, С-.4-алкіл-СО2ОН, і фенілу, де С..4-алкільна,
С.і.и-алкіл-СО2Н і фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізованими одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -ОН, -ОМе, -МН», МО», бензилу і бензилу, функціоналізованого одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -«ОН, -ОМе, -МН», і -МО»; « 40 К5 вибирають з групи, що складається з -СК «Ко)йСООНн, -С(СЕ3)2»ОН, -СОМНМНЗОоСЕ;, -«СОМНОК., шву с -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, -МНЗОоМНСОК,, -ОРОЗзН», -05ОЗН, -БО(ОНК,, -РОзН», -ЗОзН, -«ЗОЗМНЕ,, -«5ЗО3МНСОК.,, -«ЗОЗМНСОМНСО оку ;» і наступних груп: о Ще мМ мА м Е Ї в мно домо до-сю - іх | : ех м м но Нн Н 1 Кк, б» М -М М -М, о й о ; во о Дом Що Не с уОН нм м ї сл Н Н й що мно я К, 29 п 0,1, 2 або 3; ГФ) А вибирають з групи, що складається з -«СНеСН, -СН) (СН); СНАСН-СН» і -«СН.-СНІСН; т - 1 або 2; о Х являє собою О або 5; 7 вибирають з групи, що складається з простого зв'язку, -О-, -«"СНао)в-, «О(СНе2)4.2-, -СНгОСН»-, -«СНа)4.20-, і Ке вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкілсульфонілу, аралкілу, заміщеного аралкілу, заміщеного алкілу і гетероциклілу; і КУ вибирають з групи, що складається з: а) водню; бо Б) алкілу, алкенілу, що містить не менше З атомів вуглецю, або алкінілу, що містить не менше З атомів вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і с) арилу або заміщеного арилу; а) алкіларилу або арилу, заміщеного алкілом.
2. Сполука за п. 1, де сполука знаходиться в формі, вибраній з групи, що складається з ахіральної сполуки, рацемату, оптично активної сполуки, чистого діастереоіїзомеру, суміші діастереоізомерів і фармакологічно прийнятних солей приєднання. 70
3. Сполука за п. 1, де К. і Ко незалежно вибирають з групи, що складається з а) алкілу, алкенілу або алкінілу, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і 5) арилу або заміщеного арилу.
4. Сполука за п. 3, де, щонайменше, один з К. і Ко являє собою алкіл.
5. Сполука за п. 1, де А являє собою - (СН) п-(СН)т.
6. Сполука за п. 1, де К, являє собою алкіл.
7. Сполука за п. 1, де 7 являє собою простий зв'язок.
8. Сполука формули ІІ: їх "Формула ІІ К, Ж м с --- е що . й 6) хм М У во де Ку і Ко незалежно вибирають з групи, що складається з: т) а) водню; сч Б) алкілу, алкенілу або алкінілу, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, (Се) аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і ю с) арилу або заміщеного арилу; Ез вибирають з групи, що складається з: - (а) біциклічної, трициклічної або пентациклічної групи, вибраної з групи, що складається з: МН - пт с . о о
-І . МН й . 1 А Ме Ф чн чн з 50 сл у . "МН 60 о дн; 45 б5
(8) (8) , Ж : де біциклічна, трициклічна або пентациклічна група є або незаміщеною, або функціоналізованою одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з: 70 (Ї) алкілу, алкенілу і алкінілу; де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є або незаміщеною, або функціоналізованою одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, (аміно) (К5)ацилгідразинілкарбонілу, (аміно) (К5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїлу, ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїлу, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноацилокси, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбонілу, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, діалкілфосфоно, галоалкілсульфоніламіно, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксіміно, фосфату, сч фосфоно, -К5, Ко-алкокси, Кв-алкіл(алкіл)аміно, Ко-алкілалкілкарбамоїлу, Кр-алкіламіно, Ко5-алкілкарбамоїлу, Ко-алкілсульфонілу, Ко-алкілсульфоніламіно, Крв-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбонілу, заміщеного аралкіламіно, (о) заміщеного арилкарбоксиалкоксикарбонілу, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксиациламіно, тіокарбамоїлу, трифторметилу; ю зо І. | | Й (ї) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, с (аміно) (К5)ацилгідразинілкарбонілу, «со (аміноХК»)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси)алкілкарбамоїлу, ІФ) ациламіноалкіламіно, ацилокси, альдегідо, алкенокси, алкеніламіно, алкенілсульфоніламіно, алкокси, їч- алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкіламіно, алкоксикарбоніламіно, алкоксикарбоніламіноацилокси, алкоксикарбоніламіноалкіламіно, алкіламіно, алкіламіноалкіламіно, алкілкарбамоїлу, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноацилокси, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїлу, « 20 аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбонілу, ш-в аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, с карбонілу, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, ; в» діалкіламіноалкілкарбамоїлу, діалкілфосфоно, галоалкілсульфоніламіно, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксіміно, фосфату, фосфоно, -К5, Ко-алкокси, Кв-алкіл(алкіл)аміно, Ко-алкілалкілкарбамоїлу, Кр-алкіламіно, Ко5-алкілкарбамоїлу, - Ко-алкілсульфонілу, Ко-алкілсульфоніламіно, Крв-алкілтіо, Ко-гетероциклілкарбонілу, заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного арилсульфоніламіноалкіламіно, заміщеного 1 гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероцикліламіноалкіламіно, заміщеного б гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно, тіокарбамоїлу, трифторметилу;
К. вибирають з групи, що складається з водню, С .4.4-алкілу, С-.4-алкіл-СО2Н і фенілу, де С../-алкільна, іме) С.і.и-алкіл-СО2Н і фенільна групи є або незаміщеними, або функціоналізованими одним-трьома замісниками, «п вибраними з групи, що складається з галогену, -ОН, -ОМе, -МН», МО», бензилу і бензилу, функціоналізованого одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -«ОН, -ОМе, -МН», і -МО»; Кь вибирають з групи, що складається з - (СК 1К2)іСООН, -С(СЕ3)2»ОН, -СОМНМНЗО»СЕ», -СОМНОК,, -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, -МНЗОоМНСОК,, -ОРОЗзН», -05ОЗН, -БО(ОНК,, -РОзН», -ЗОзН, -«ЗОЗМНЕ,, -«5ЗО3МНСОК.,, -«ЗОЗМНСОМНСО оку
(Ф. і наступних груп: по) о Ще мм мА, м є м мно дою ІО-сї, 14 І Кк, се М М бо в ех Н Н но Кк, б5
М -М М -М, о й (8) ; М М нн ко Н А, : Е, п 0,1, 2 або 3; А вибирають з групи, що складається з -«СНеСН, -СН) (СН); СНАСН-СН» і -«СН.-СНІСН; т - 1 або 2; Х являє собою О або 5; 7 вибирають з групи, що складається з простого зв'язку, -О-, -«СНао)п-, «О(СН»)4.2-, -СН2ОСНОо- і ««СНа).4.20-; Ке вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкілсульфонілу, аралкілу, заміщеного аралкілу, заміщеного алкілу і гетероциклілу; і КУ вибирають з групи, що складається з: а) водню; Б) алкілу, алкенілу, що містить не менше З атомів вуглецю, або алкінілу, що містить не менше З атомів вуглецю; де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і с) арилу або заміщеного арилу; а) алкіларилу або арилу, заміщеного алкілом.
9. Сполука за п. 8, де сполука знаходиться в формі, вибраній з групи, що складається з ахіральної сполуки, рацемату, оптично активної сполуки, чистого діастереоіїзомеру, суміші діастереоізомерів і СМ фармакологічно прийнятних солей приєднання. о
10. Сполука за п. 8, де К. і К» незалежно вибирають з групи, що складається з а) алкілу, алкенілу або алкінілу, де вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є або незаміщеним, або функціоналізованим одним або більше із замісників, вибраних з групи, що складається з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно, і гетероциклілкарбоніламіно; і іс) 5) арилу або заміщеного арилу. сч
11. Сполука за п. 10, де, щонайменше, один з К. і Ко являє собою алкіл.
12. Сполука за п. 8, де А являє собою - (СН) (СН) т. (Се)
13. Сполука за п. 8, де К, являє собою алкіл. ю
14. Сполука за п. 1, де 7 являє собою простий зв'язок.
15. Сполука за п. 1 або 8, де сполуку вибирають з групи, що складається із сполук 1-32 таблиці 1. -
16. Сполука за п. 15, де сполуку вибирають з групи, що складається з: 2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-7-ізопропіл-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-5-ону (сполука 1); « 7-етил-2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-5-ону (сполука 2); т с 3-І4-(7-етил-5-оксо-4-пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-індацен-2-іл)біцикло|2.2.2)окт-1 ч -ил|пропіонової кислоти (сполука 3); -» 2-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-ил)-7-метил-4-пропіл-1,4,6,7-тетрагідро-1,3,4,5а, 8-пентааза-аз-індацен-5-ону (сполука 4); і 3-І4-(7-ізопропіл-5-оксо-4-пропіл-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-1,3,4,5а,8-пентааза-аз-індацен-2-іл)біцикло|2.2.21 - окт-1-ил|Іпропіонової кислоти (сполука 5). с
17. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтично ефективну кількість сполуки за пп. 1 або 8 і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або засіб доставки. (о)
18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка додатково включає не аденозинмодифікуючий агент. з 20
19. Фармацевтична композиція за п. 17 в формі для перорального, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного введення. сл
20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-16 для одержання ліків для блокування у пацієнта рецепторів аденозину Ач.
21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-16 для одержання ліків для лікування або профілактики у пацієнта захворювання або порушення, при яких активація рецепторів аденозину А 4 відіграє важливу роль в о цьому захворюванні або порушенні.
22. Спосіб лікування пацієнта з ознаками або симптомами захворювання або порушення, при яких активація ко рецепторів аденозину А грає важливу роль в цьому захворюванні або порушенні, що включає введення вказаному пацієнту фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 17. 60
23. Спосіб за п. 22, де захворювання або порушення вибирають з групи, що складається з системної гіпертонії, ниркової недостатності, діабету, астми, набряклого стану, застійної серцевої недостатності і ниркової дисфункції.
24. Спосіб одержання сполуки за пп. 1 або 8, що включає стадії: а) алкілування тіокетону до одержання тіоефіру; 65 р) здійснення взаємодії тіоефіру із заміщеним аміноспиртом до одержання проміжної сполуки спирту; і с) циклізації проміжної сполуки спирту до одержання циклізованого продукту.
25. Спосіб за п. 24, який включає далі стадію: а) перетворення циклізованого продукту в похідне карбонової кислоти.
26. Спосіб за п. 25, який включає далі стадії: а) Здійснення реакції поєднання діаміноурацилу з монометиловим складним ефіром біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти до одержання кислоти; Б) відновлення кислоти до відповідного спирту; с) окислення спирту до альдегіду; а) здійснення реакції поєднання альдегіду з метил(трифенілфосфораніліден) ацетатом до одержання 7/о продукту реакції поєднання; і е) перетворення продукту реакції поєднання в тіокетон.
27. Спосіб за п. 25, який включає далі стадії: а) Здійснення реакції поєднання діаміноурацилу з монометиловим складним ефіром біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикрбонової кислоти до одержання кислоти; Б) етерифікації кислоти до відповідного складного ефіру; с) перетворення складного ефіру в тіокетон.
28. Спосіб за п. 24, який включає далі стадії: а) нітрозування б-аміно-1-пропіл-ІН-піримідин-2,4-діону до одержання проміжної нітрозосполуки; р) відновлення проміжної нітрозосполуки до відповідного діаміноурацилу; с) перетворення діаміноурацилу в сіль аміну; а) здійснення реакції сполучення солі аміну з 4-гідроксибіцикло(2.2.2)октан-1-карбоновою кислотою до одержання продукту реакції поєднання; і е) перетворення продукту реакції сполучення в тіокетон. 0 І І І 0. с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і і) науки України. ІС) с (Се) ІС) і - -
с . и? -І 1 (22) з 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25065800P | 2000-12-01 | 2000-12-01 | |
| PCT/US2001/044991 WO2002044182A1 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-30 | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75625C2 true UA75625C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=22948640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003066041A UA75625C2 (en) | 2000-12-01 | 2001-11-30 | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6605601B2 (uk) |
| EP (1) | EP1347981B1 (uk) |
| JP (2) | JP2004514723A (uk) |
| KR (1) | KR20040011439A (uk) |
| CN (1) | CN100497340C (uk) |
| AR (1) | AR035400A1 (uk) |
| AT (1) | ATE394402T1 (uk) |
| AU (2) | AU1997702A (uk) |
| BG (1) | BG107849A (uk) |
| BR (1) | BR0115833A (uk) |
| CA (1) | CA2430508C (uk) |
| CZ (1) | CZ20031513A3 (uk) |
| DE (1) | DE60133931D1 (uk) |
| EA (1) | EA009814B1 (uk) |
| EE (1) | EE200300260A (uk) |
| ES (1) | ES2305139T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20094697B (uk) |
| HK (1) | HK1059927A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0400530A3 (uk) |
| IL (1) | IL156046A0 (uk) |
| IS (1) | IS6821A (uk) |
| MX (1) | MXPA03004857A (uk) |
| MY (1) | MY127120A (uk) |
| NO (1) | NO20032483L (uk) |
| NZ (1) | NZ526511A (uk) |
| PL (1) | PL362642A1 (uk) |
| SK (1) | SK6552003A3 (uk) |
| TR (1) | TR200300766T2 (uk) |
| TW (1) | TWI293301B (uk) |
| UA (1) | UA75625C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002044182A1 (uk) |
| YU (1) | YU42903A (uk) |
| ZA (2) | ZA200304067B (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7005430B2 (en) * | 1999-12-24 | 2006-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused purine derivatives |
| CZ20031513A3 (cs) * | 2000-12-01 | 2003-09-17 | Biogen, Inc. | Kondenzované purinové deriváty jako antagonisty A1 adenosinového receptoru |
| US7202252B2 (en) * | 2003-02-19 | 2007-04-10 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antagonists |
| US20040229901A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-11-18 | Lauren Otsuki | Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist |
| CA2522971A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Novacardia, Inc. | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
| CA2523763A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused pyrimidine derivative |
| CA2528385C (en) * | 2003-06-06 | 2011-03-15 | Endacea, Inc. | A1 adenosine receptor antogonists |
| EP1863815A1 (en) * | 2005-03-11 | 2007-12-12 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 9-alkyladenines and the use thereof |
| US7795427B2 (en) * | 2006-02-14 | 2010-09-14 | New York University | Methods for inhibiting osteoclast differentiation, formation, or function and for increasing bone mass |
| WO2007117549A2 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-18 | Novacardia, Inc. | Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants |
| EP2431368B1 (en) | 2006-05-19 | 2014-08-27 | AbbVie Bahamas Ltd. | CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives |
| CN101466383A (zh) * | 2006-06-16 | 2009-06-24 | 美国诺华卡迪亚公司 | 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善 |
| WO2007150026A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as hm74a agonists |
| AU2007260851B2 (en) | 2006-06-23 | 2013-01-17 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as HM74a agonists |
| US20090197900A1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-08-06 | Howard Dittrich | Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist |
| WO2008121882A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novacardia, Inc. | Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists |
| WO2011063268A2 (en) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Biogen Idec Ma Inc | Novel synthetic methods |
| US20130109645A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-05-02 | The united States of America,as represented by Secretary,Dept.,of Health and Human Services | Adenosine receptor agonists for the treatment and prevention of vascular or joint capsule calcification disorders |
| KR20200106176A (ko) | 2018-01-04 | 2020-09-11 | 임페티스 바이오사이언시즈 엘티디. | 삼환식 화합물, 삼환식 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 의약적 용도 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06102662B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1994-12-14 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| CA2028235C (en) * | 1989-10-20 | 1997-01-21 | Fumio Suzuki | Condensed purine derivatives |
| ATE258171T1 (de) | 1991-09-23 | 2004-02-15 | Univ Florida State | Metallalkoxide |
| CA2239881A1 (en) * | 1996-10-07 | 1998-04-16 | Nobuo Kosaka | Condensed purine derivatives |
| AU740770B2 (en) * | 1997-06-18 | 2001-11-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures |
| ES2284256T3 (es) | 1998-07-02 | 2007-11-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicamentos para la diabetes. |
| US7005430B2 (en) * | 1999-12-24 | 2006-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused purine derivatives |
| CZ20031513A3 (cs) * | 2000-12-01 | 2003-09-17 | Biogen, Inc. | Kondenzované purinové deriváty jako antagonisty A1 adenosinového receptoru |
-
2001
- 2001-11-30 CZ CZ20031513A patent/CZ20031513A3/cs unknown
- 2001-11-30 AU AU1997702A patent/AU1997702A/xx active Pending
- 2001-11-30 AT AT01998550T patent/ATE394402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 IL IL15604601A patent/IL156046A0/xx unknown
- 2001-11-30 UA UA2003066041A patent/UA75625C2/uk unknown
- 2001-11-30 KR KR10-2003-7007322A patent/KR20040011439A/ko active IP Right Grant
- 2001-11-30 YU YU42903A patent/YU42903A/sh unknown
- 2001-11-30 AR ARP010105594A patent/AR035400A1/es unknown
- 2001-11-30 EE EEP200300260A patent/EE200300260A/xx unknown
- 2001-11-30 CN CNB018208711A patent/CN100497340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 EA EA200300629A patent/EA009814B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 DE DE60133931T patent/DE60133931D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 ES ES01998550T patent/ES2305139T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 BR BR0115833-3A patent/BR0115833A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-30 TW TW090129678A patent/TWI293301B/zh active
- 2001-11-30 NZ NZ526511A patent/NZ526511A/en unknown
- 2001-11-30 AU AU2002219977A patent/AU2002219977B2/en not_active Ceased
- 2001-11-30 PL PL01362642A patent/PL362642A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-30 GE GEAP20017016A patent/GEP20094697B/en unknown
- 2001-11-30 TR TR2003/00766T patent/TR200300766T2/xx unknown
- 2001-11-30 US US09/997,740 patent/US6605601B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 JP JP2002546552A patent/JP2004514723A/ja active Pending
- 2001-11-30 HU HU0400530A patent/HUP0400530A3/hu unknown
- 2001-11-30 EP EP01998550A patent/EP1347981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 CA CA2430508A patent/CA2430508C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 SK SK655-2003A patent/SK6552003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-30 MX MXPA03004857A patent/MXPA03004857A/es active IP Right Grant
- 2001-11-30 WO PCT/US2001/044991 patent/WO2002044182A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-30 MY MYPI20015481A patent/MY127120A/en unknown
-
2003
- 2003-05-20 IS IS6821A patent/IS6821A/is unknown
- 2003-05-26 ZA ZA200304067A patent/ZA200304067B/en unknown
- 2003-05-27 US US10/446,573 patent/US7022686B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-27 BG BG107849A patent/BG107849A/bg unknown
- 2003-06-02 NO NO20032483A patent/NO20032483L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-27 HK HK04101469.6A patent/HK1059927A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 ZA ZA200408755A patent/ZA200408755B/xx unknown
-
2009
- 2009-12-07 JP JP2009278047A patent/JP2010053148A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75625C2 (en) | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists | |
| AU2020223731B2 (en) | JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use | |
| EA031746B1 (ru) | СТИМУЛЯТОРЫ sGC | |
| WO2011161099A1 (de) | Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen | |
| AU2002219977A1 (en) | Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists | |
| UA124237C2 (uk) | Заміщені індазоли, придатні для лікування і попередження алергійних і/або запальних захворювань у тварин | |
| TW202114679A (zh) | 治療特發性肺纖維化的方法 | |
| JP2003516984A (ja) | ケモカインレセプターを結合する複素環式化合物 | |
| DE60033310T2 (de) | Adenosin rezeptor antagonisten sowie methoden zu deren herstellung und verwendung | |
| US20080070934A1 (en) | Kw-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier | |
| AU2021313124A1 (en) | Method for treating graft versus host disease caused by hematopoietic stem cell transplantation | |
| US20150094348A1 (en) | Gpr17-modulating compounds, diagnostic and therapeutic uses thereof | |
| JPS6097972A (ja) | ＰＡＦ拮抗物質として有用な５‐アリル‐２‐（３，４‐ジメトキシフエニル）‐３α，α‐メトキシ‐３‐メチル‐２，３，３α，６‐テトラヒドロ‐６‐オキソベンゾフラン | |
| JP2011503179A (ja) | エナンチオマー濃縮されたイミダゾアゼピノン化合物 | |
| US20230381174A1 (en) | Thionoester-derivative of rabeximod for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders | |
| CN117924280B (zh) | 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途 | |
| US20220152065A1 (en) | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome | |
| JPH0395166A (ja) | イソキサゾロン誘導体含有脳機能改善剤 |