JPS6097972A - ＰＡＦ拮抗物質として有用な５‐アリル‐２‐（３，４‐ジメトキシフエニル）‐３α，α‐メトキシ‐３‐メチル‐２，３，３α，６‐テトラヒドロ‐６‐オキソベンゾフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は最近アセチルグリセリル
エーテルホスフォリルコリン（ＡＧＥＰＣ）　、即ち１
−０−ヘキサデシル／オクタデシル−２−０−アセチル
−５ｎ−グリセリル−３−ホスフォリルコリンとして確
認された（ハナハン、Ｄ、Ｓ、等、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ第２５５巻、第５５１４頁、１９８０年）。化
学的に同定される以前にすでに、ＰＡＦは血小板の活性
化または凝固、免疫複合体の沈着、平滑筋の収縮、炎症
並びに呼吸、心臓脈管および脈管白変化の病因を包含す
る様々な生理的過程を招く重要な媒介物の一つとなる種
々の生物学的作用および経路に関連しているとされてい
た。これらの生理的過程が疾患、例えば炎症疾患、心臓
血管障害、喘息、肺浮腫および大人の呼吸困難症候群の
多くの病気に関係していることは知られている。それ故
科学者達がますますこれらの通常の疾患の治療および／
または予防のためにＰＡＦ拮抗物質または阻害剤の探究
に彼らの研究の焦点を合わせていることはごく当然のこ
とである。

本発明の新規な化合物、５−アリル−２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−３α、α−メトキシ−３−メチル
−２，３，３α、６−テトラヒドロ−６−オキソベンゾ
フラン（Ｉ）は中国の薬草ピペル・フトカドスラ・シー
ブ・工・ズツク（Ｐｉｐｅｒ　ｆｕｔｏｋａｄｓｕｒａ
　５ｉｅｂ、　ｅｔ　Ｚｕｃｃ　）から分離した効能あ
る特異的なＰＡＦ拮抗物質である。

植物ピペル・フトカドスラ・シーブ・工・ズック自体は
関節炎症状の治療に薬草とじて中国人によって用いられ
ていたが、我々は初めてこの薬草から化合物（Ｄを分離
し、関節炎症状の治療だけでなく喘息、高血圧症、肺浮
腫、大人の呼吸困難症候群などの治療にも有用な特異的
ＰＡＦ拮抗物質としてその特性を発見したのである。

従って本発明の目的は特異的ＰＡＦ拮抗物質としての化
合物ＣＩ）を提供することである。

本発明の他の目的は化合物（Ｉ）の分離方法を提供する
ことである。

さらに本発明の目的はＰＡＦ拮抗物質の介在を受ける疾
病の治療に活性成分として化合物（Ｉ）を含有する医薬
的に使用し得る組成物を提供することである。

なおさらに本発明の目的は炎症だけでなく、例えば変形
性関節症、リューマチ様関節炎および痛風、高血圧症、
心臓脈管障害、喘息、肺浮腫または大人の呼吸困難症候
群を包含する種々の骨格筋障害に苦しんでいる患者に治
療的に十分量の化合物（Ｉ）を投与することを包含して
いる治療方法を提供することである。

（発明の範囲） 本発明は特異的ＰＡＦ拮抗物質５−アリル−２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−３α。

α−メトキシ−３−メチル−２，３，３α、６−テトラ
ヒドロ−６−オキソベンゾフランに関するものである。

化合物（Ｉ）の分離 化合物（Ｉ）は次の方法を用いてピペル・フトカドスラ
・シーブから分離した。

塩化メチレン０．５−中植物（２００■）の粗塩化メチ
レン抽出液を中庸圧力（５〜６　ｐｓｉ　）下でフラッ
シュカラム、例えば直径１インチでシリカ（キーセルゲ
ル６０，２００〜４００メツシユ）５０ｇを充填したシ
リカカラム上でクロマトグラフィ処理した。カラムをヘ
キサン中１０％酢酸エチルで平衡にした後、ｎ−ヘキサ
ン中酢酸エチル、酢酸エチルおよびメタノールの１０〜
２０％混合液を包含する溶媒勾配系で溶離した。生物学
的活性を有するフラクションを濃縮し、精製化合物（Ｉ
）を得た。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　：　３５６．１９（Ｍ＋）、１７８（
１００％）ＩＲ：　ｍａｘ　（ＣＨ２Ｃｌ２　）　：　
１６７１．１６２９゜１５２０ｃｒ＋＋−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）　：δ１．３５　（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

２．８７　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ）、　３．２
３　（３Ｈ，ｓ）。

３．３３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−７，０Ｈｚ）、　４．０
９　（３Ｈ，ｓ　）。

４．１１　（３Ｈ，ｓ　）、　５．２〜５．４　（２Ｈ
，ｍ）、　６．０５　（ＬＨ，ｓ）、　６．３５　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．１　（２Ｈ，幅広いＳ）。

７．２（ＩＨ，幅広いＳ）。

（発明の範囲内での化合物の有用性） 本発明はまた前述したようにＰＡＦに基づくとされる障
害や疾病にかかつている患者（または乳用、食用または
毛皮産業でまたはペットとして飼養される哺乳動物）の
治療方法に関するものである。

さらに詳細には活性成分として化合物（Ｉ）を包含する
治療方法に関するものである。

従って化合物（Ｉ）は炎症を鎮静し、呼吸、心臓脈管お
よび脈管内変化または障害を直し、且つ血小板の活性化
または凝固、免疫複合体沈着および平滑筋収縮の発病を
調節するために他の物の中で使用することができる。

炎症、心臓脈管障害、喘息またはＰＡＰによって介在し
た他の疾病の治療に対して、化合物（Ｉ）は通常の無毒
性の医薬的に使用し得る担体、補助薬および賦形薬を含
有する用量単位処方で経口的に、局所に、非経口的に、
吸入スプレーでまたは直腸に投与することができる。本
明細書中に使用される非経口なる用語は皮下注射、静脈
、筋肉、胸骨注射または注入技術を包含する。馬、牛、
羊、犬、猫などのような温血動物の治療の他に本発明の
化合物はヒトの治療に有効である。

活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途に例えば錠
剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液剤
、分散性散剤または顆粒剤、乳清］、硬または軟カプセ
ル剤またはシロップ剤またはエリキシル剤とし、て適当
な形態にあることができる。経口用途に企図される組成
物は医薬組成物の製造のための当該技術に公°知のあら
ゆる方法に従って製造することができ、かかる組成物は
医薬的に上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、香
味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択された１
種またはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤
は活性放物を錠剤の製造に適当な無毒性の医薬的に使用
し得る賦形剤と混和して含有する。これらの賦形剤は具
体的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース
、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不
活性希釈剤；顆粒剤および崩壊剤、例えばコーンスター
チまたはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチ
ンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであるこ
とができる。錠剤は被覆されないかまたは胃腸管での崩
壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持
続作用を生じる公知の技術によって被覆することができ
る。具体的にはモノステアリン酸グリセリルまたはジス
テアリン酸グリセリルのような時間遅滞物質を使用する
ことができる。また放出を制御する浸透治療錠剤を得る
ために米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６
０，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載さ
れる技術によって被覆することができる。

経口用途としての製剤はまた活性成分を不活性固体希釈
剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカ
オリンと混合する硬ゼラチンカプセル剤としてまたは活
性成分を水または油媒質、例えば落花生油、流動パラフ
ィンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル剤
として供することもできる。

水性懸濁液剤は活性物質を水性懸濁液剤の製造に適当な
賦形剤と混和して含有する。かかる賦形剤は沈殿防止剤
、例ればナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロニス、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
ントゴムおよびアラビアゴムであシ、分散剤または湿潤
剤は天然のホスファチド、例えばレシチンまたはアルキ
レンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンステアレートまたはエチレンオキシドと長鎖脂
肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノールまたはポリホキジエチレンソルビト
ールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸
とへキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生
成物またはエチレンオキシドと脂肪酸とへキシトール無
水物から誘導された部分エステルの縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであるこ
とができる。水性懸濁液剤または１種またはそれ以上の
防腐剤、例えばエチルまたはｎ　−プロピル、ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、１種またはそれ以上の着色剤、１
種またはそれ以上の香味剤およびスクロースまたはサッ
カリンのような１種またはそれ以上の甘味剤を含有する
ことができる。

油性懸濁液剤は活性成分を植物油、例えば落花生油、オ
リーブ油、ごま油またはやし油、または流動パラフィン
のような鉱油中に懸濁させることによって処方すること
ができる。

油性懸濁液剤は濃稠化剤、例えばみつろう、固形パラフ
ィンまたはセチルアルコールを含有することができる。

上記で示したような甘味剤および香味剤を美味な経口製
剤を提供するために添加することができる。これらの組
成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加すること
によって保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適当な分散性散剤お
よび顆粒剤は分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１
種またはそれ以上の防腐剤と混和して有効な活性成分と
なる。適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は既
に上記で言及したものによって例示される。

さらに賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もま
た存在させることができる。

本発明の医薬組成物はまた水中油型エマルジョンの形態
にあることができる。油相は植物油、例えばオリーブ油
または落花生油または鉱油、例えば流動パラフィンまた
はこれらの混合液であることができる。適当な乳化剤は
天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガントゴム、
天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸
とへキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部
分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および
該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであ
ることができる。エマルジョンはまた甘味剤および香味
剤を含有することができる。

シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはス
クロースとともに製剤することができる。かかる製剤は
また粘滑剤、防腐剤および香味剤および着色剤を含有す
ることができる。医薬組成物は注射し得る水性または水
性滅菌懸濁液の形態にあることができる。この懸濁液は
上記で言及した適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防
止剤を用いる公知の技術に従って製剤することができる
。

注射し得る滅菌製剤はまた例えば１，３−ブタンジオー
ルの溶液として無毒性の非経口的に使用し得る希釈剤ま
たは溶剤の注射し得る滅菌液液または懸濁液であること
ができる。使用することができる賦形剤および溶剤の中
には水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張渡があ
る。さらに滅菌した不揮発油が溶剤または沈殿防止媒質
として通常使用することができる。この目的に対して合
成モノまたはジグリセリドを包含するあらゆる無刺激の
不揮発油を使用することができる。さらにオレイン酸の
よう々脂肪酸が注射用製剤に用いられる。

化合物（Ｄはまた薬剤の直腸投与として生薬の形態で投
与することができる。これらの組成物は薬剤を通常の温
度で固体であるが直腸の温度で液体であり、それ故直腸
で溶融して薬剤を放出する適当な無刺激の賦形剤と混合
することによって調製することができる。かかる材料は
ココア乳脂およびポリエチレングリコールである。

局所用途として、抗炎症剤を含有するクリーム剤、軟膏
剤、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などが使用される。

１日当り体重１’　Ｋｙにつき約１〜１００■の用量レ
ベルが上記で示した症状の治療に有用である（１日当り
患者１人につき約５０ｍ９〜５２）。例えば１日当り体
重ＩＫｇにつき化合物的２５〜７５ｍ９（１日当り患者
１人につき約７５■〜３．７５９）を投与することによ
って炎症が効果的に治療され解熱鎮痛作用が発現される
。有利には日用量で体重ＩＫｆにつき約５〜５０ｍ９が
非常に有効な結果を生じる（１日当り患者１人につき約
２５０■〜２．５９　）。

１回の用量形態を生成するために担体材料と混合するこ
とができる活性成分の量は治療される宿主および特定の
投与方法に依存して変化される。例えばヒトの経口投与
を目的とする処方は全組成物の約５〜９５％変化するこ
とができる適当なそして使いやすい量の担体材料と配合
した活性成分５■〜５ｔを含有することができる。用量
単位形態は一般に活性成分約２５〜５００■を含有する
ことになる。

しかしながらあらゆる特定の患者に対する特定の服用量
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全
身の健康状態、性別、食餌、投与回数、投与経路、排出
率、薬剤の併用および治療を受ける特定疾患の重さを包
含する様々な因子に依存するであろうことは理解される
。

化合物（Ｉ）が試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）および
生体内（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）　でＰＡＦに関して拮抗作
用を示すことが見出された゛。

ん　試験管内検定 試験管内で化合物（Ｄは゛特異的な受容体部位に結合す
るＰＡＦを妨害することによって細胞および組織レベル
の両方でＰＡＦで誘発される機能を妨げる。化合物（Ｄ
がウサギの血小板の原形質膜の特異的受容体結合部位に
結合するＰＡＦを阻害する力は我々によって最近開発さ
れた検定によって測定された。

化合物（Ｉ）によるウサギの血小板原形質膜へ結合する
Ｈ３−ＰＡＦの阻害は同位体標識および濾過技術を使用
する方法によって定量した。

予め所定の濃度で選択された拮抗物質の一連のトリス緩
衝化溶液が調製された。これらの溶液の各々は’Ｈ−Ｐ
ＡＦ　１９モル、　拮抗物質として化合物（Ｉ）の既知
量、およびｐｍ　７．５のトリス緩衝液（水１−当りト
リス１０ｍＭ。

０．２５％牛の血清アルブミンおよびＮａα１５０ｍＭ
）の十分量を含み最終容量１−となるようにする。血小
板原形質膜懸濁液（Ｓ、　Ｂ、フワング（Ｓ、　Ｂ、　
Ｈｗａｎｇ　）等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、印刷中
）１００μ９および上記で記載したトリス緩衝液の１種
を有する１組の試験管の各々に添加した後、各試験管中
の生成混合液を約１時間または反応が完了するまで０℃
で培養した。二つのコントロール試料のうちの一つ（Ｃ
Ｉ）　は拮抗物質以外上記で記載した全成分を含有し、
もう一つの（Ｃ８）はＣ１と１０００倍過剰の標識され
ないＰＡＦを含有するコントロールも調製され、試験試
料と同時に培養した。培養が完了した後、各試験管の内
容物を真空下ホワットマンＧ　Ｆ／Ｃフィルターガラス
濾過器で濾過し、残渣を冷却（０℃）トリス緩衝液２０
−の全量で数回迅速に洗浄した。

シンチレーション溶液（アクアツル２、ニューイングラ
ンドヌクレア、コネチカット）を攪拌しながら、洗浄し
た残渣を含有する各フィルタに添加し、生成した各懸濁
液の放射能をパラカードトリーカーブ４６０ＣＤ　リキ
ッドシンチレーションシステムで計数した。試験試料か
らのカウントを気詰抗物質との全結合量〃　とし、コン
トロール試料Ｃ１からのカウントを％Ｃ，全結合量〃と
し、コントロール試料Ｃ２からのカウントを％　Ｃ２非
特異的結合量〃　として定義し、各試験拮抗物質の阻害
チを次の等式によって決定することができる。

我々の観察から、化合物（Ｉ）は試験管内でＰＡＦ誘導
血小板凝集（ウサギまたはヒトの血小板）、ＰＡＦ誘導
モルモット腹膜ＰＭＮ（多形核白血球）凝集、ＰＡＦ誘
導誘導ヒト２公ＮおよびＰＡＦ誘導モルモット平滑筋収
縮を示す。またそれらはＰＡＦに非常に特異的であるこ
とが示される。例えばそれらはモルモット脳膜へのＨｌ
　拮抗物質（３Ｈ−ピリルアミン）の結合を阻害しない
しまた、分離したラットの膵臓膜の検定に基づく受容体
に結合するコレシストキニン（ＣＣＫ　）を阻害しない
。さらにその上、モルモットのヒスタミン誘導回腸収縮
に全く阻害しないか瞬間だけ阻害の影響を及ぼす。

化合物（Ｄの試験管内活性は検定によってＩＣ，。値１
．７４Ｘ１０’Ｍを有することが定量された。

Ｂ、生体内検定 さらに特異的ＰＡＦ拮抗作用は以下に記載される工程成
績表に従い、生体内検定（ハムフレイ（Ｈｕｍｐｈｒｅ
ｙ　）等Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　第４
６巻、第４２２頁（１９８２年）の方法の変形）によっ
て確立される。ＰＡＦ拮抗物質の経口作用またはＰＡＦ
拮抗物質による血管透過性のＰＡＦ誘導阻害増大の評価
に対する工程酸１、動物の種類＝５匹のモルモット（４
００〜５００Ｆ　） ■、材料： ０．５％（Ｗ／Ｖ　）　メチルセルロース水溶液ナトリ
ウム　ネンブトール ２％エバンスブルー溶液：　ｐ）１７．５のトリス緩衝
液１０〇−中エバンスブルー２２ トリス緩衝液：ｐ■を７．５に調整した水１−中Ｎａα
１５０ｍＭおよびトリス１０ｍＭ組。操作 １）モルモットの体重を量る。コントロール、Ｔ１　ｒ
　Ｔｌ　ｒ　’ｒ３およびＴ４　として標示する。

２）動物を一晩絶食させる。

３）絶食後再び動物の体重を量る。

４）０．５％メチルセルロース水溶液３−中強い超音波
で化合物（Ｉ）のようなＰＡＦ拮抗物質を粉砕し、懸濁
させる。

５）０．５％メチルセルロース水溶液だけを受け入れる
べきコントロールの動物を除いて４）の拮抗物質液の適
当量（■／〜体重に換算して）を動物Ｔ、、Ｔ、、Ｔ、
およびＴ４　の各々に経口的に投与する。

６）経口投与４０分後にナトリウムネンブトール（０，
７５吟鳴ｉ、　Ｐ、　）　で動物を麻酔する。

７）２０分後または麻酔が効いた時、２％エバンスブル
ー溶液２ｍｊ／Ｋｆ体重を各動物に心臓内に注射する。

８）１０分間待つ。その間にモルモットの背面の毛をそ
り、ＰＡＦ注射の用意をする。

各動物の背面に２列の５部位（合計１０）を選択し、 ｌａ　２ａ　３ａ　４ａ　５ａ ｌｂ　２ｂ　３ｂ　４ｂ　５ｂ として部位として示し、次の一覧表に従いトリス緩衝成
牛ＰＡＦ溶液０．１−またはトリス緩衝液のみ（コント
ロール）０．１−を１対つづ皮肉注射する。

部位　注射液 １ａトリス緩衝液 ■ｂ ２ａ　５　Ｘ　１（１′ｔ／ｍｅ　ＰＡＦｂ ３ａ　５　Ｘ　１Ｏ−８ｆ／ｍＡ！　ｐＡｔ；”ｂ ４ａ　５　Ｘ　１Ｏ−７ｔ／ｍｅ　ＰＡＦｂ ５ａ　５　Ｘ　１０−　ｆ／ｌｒｔ　ＰＡＦｂ 残りの動物の背面に同様の注射を繰シ返す。

９）３０分間または各注射部位で青色が安定して発色す
るまで待つ。各動物の胸を開き、血液１−を心臓穿刺で
抜き取シ、それを印のある遠心分離管に移す。血液試料
の全部を約２０００ｘｆで１ｏ分間遠心分離し、青色上
澄み液（血漿）を傾瀉する。これらの血漿試料を後の分
光測定のために取り除いておく。

１０）動物を犠牲にし、各動物の背面の皮膚を除去する
。直径２０ｍｍのスチールパンチで注射部位（青色の点
）を個々の半円の皮膚に分離し、皮膚千円の各々を約 １０〜２０片に切り裂く。

１１）特定の注射部位からの皮膚片をアセト／１４ｒｎ
ｔおよび硫酸ナトリウムの０．５％水溶液を含有する媒
質と５０ｍポリエチレン試験管で混合する。詳しい操作
についてはハラダ２Ｍ１等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ第２３巻、第２１８〜２１９頁（１９７
１年）を参照。各個の注射部位に対して同様の操作を繰
シ返す。

１２）１０〜２０秒間５にセットしたポリトロン（キネ
マチカＧｍｂＨ，スイス）で各試験管の内容物を均質に
する。

１３）その間に段階（９）で取シ除いておいた各血漿の
１００μを試料を段階αηで使用した同様のアセトン−
硫酸ナトリウム水溶液で抽出する。生成抽出液を後で各
動物の血漿中のエバンスブルー濃度を測定するために別
にとっておく。

１４）段階（２）からの皮膚の標本を７５０Ｘｆ　で１
０分間遠心分離し、上澄み液を次の分光測定のために傾
瀉する。

１５）段階α→の各上澄み液（Ｎ皮膚試料〃）並びに段
階（至）の血漿抽出液（Ｎ血漿試料〃）の吸光度を６２
０μｍでカリー２１０分光光度計（パリアン、パロアト
ロ、カナダ）を用いて測定する。各皮膚試料のエバンス
ブルー量を次の等式に従い滲出血漿の容量（μｔ）に換
算して計算する。

（６２０ｎｍにおける）吸光度 （ＩＩ） １６）血漿滲出曲線を描く。例えばコントロールおよび
試験動物の各々に対して第１図に示す。

１７）コントロールの動物（Ａｏ）および拮抗物質で経
口的に処理した動物（Ａｏ）の血漿滲出曲線の下の面積
を測定することがらＰＡＦ誘導皮膚血管浸透性の阻害係
を次の等式に従って計算する。

Ｃ 式中ＡＤ／Ａ（２比はコントロール曲線の血漿浸出曲線
（Ａｏ）と処理動物Ｔ１　の血漿浸出曲線（ＡＤ）の下
の紙の重さをはかつて測定することができる。

次の表に生体内試験の結果を要約する。

表１ 投与量（■／ＫｆＰ、　Ｏ，）　阻害係０６３ ２５　４３

【図面の簡単な説明】

第１図はコントロールおよび試験動物の各々にたいする
血漿滲出曲線を示す。 手続補正書 昭和５９年１１月１３日 特許庁長官　志賀　学　殿 １事件の表示昭和５９年　特許願第２１１５６３号２、
　５．　３α、６−テトラヒドロ−６−オキソベンゾフ
ラン３　補正をする者 事件との関係　特許出願人 １：　メルク　エンド　カに仁−インコーホレーテッド
４、代理人 ５、補正の対象　「図　面」 別紙の通り１図面１通を提出致します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： を有する５−アリル−２−（３，４−ジメトキシフェニ
   ル）−３α、α−メトキシ−３−メチル−２，３，３α
   、６−テトラヒドロ−６−オキソベンゾフラン。 ２、ａ）塩化メチレンで抽出し、 ｂ）その塩化メチレン抽出液をクロマトグラフィ処理す
   る ことを特徴とする５−アリル〜２−（３，４−ジメトキ
   シフェニル）−３α、α−メトキシ−３−メチル−２，
   ３，３α、６−テトラヒドロ−６−オキソベンゾフラン
   の分離方法。 ３、無毒性の医薬担体および治療的に有効な量の５−ア
   リル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３α、α
   −メトキシ−３−メチル−２，３，３α、６−テトラヒ
   ドロ−６−オキソベンゾフランを包含している、哺乳類
   の炎症々状を治療するための医薬組成物。 有ｈト櫨もシ通ヒ　゛　−