JPS5951218A - 製薬法および製薬組成物 - Google Patents
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明dペプスタチンと少くとも式I:をもつ化合物1
1神を同gtl、投−リする?111−1・、1(lI
iIjI半・1の胃随瘍治有!法およびペプスタチンと
少なくも式I舌・もっ1化自J11.tよりJj(る9
々剤組成物に関する。
1神を同gtl、投−リする?111−1・、1(lI
iIjI半・1の胃随瘍治有!法およびペプスタチンと
少なくも式I舌・もっ1化自J11.tよりJj(る9
々剤組成物に関する。
をもつペンタペプチド、ペプスタチンは酵素、ペプシン
の特殊コンブレキシング剤であると発表している。ペプ
スタチンは幽門結紮(シエイ)ねずみの胃潰瘍生成を防
ぐと発見された。
の特殊コンブレキシング剤であると発表している。ペプ
スタチンは幽門結紮(シエイ)ねずみの胃潰瘍生成を防
ぐと発見された。
2)ミャワキらは長野県農業試験場畜オー試験場研究郭
告14.14−25(1977)[Chem、 Abs
tracts、90.34373X(1979)]に豚
制別に)50ppmのペプスタチン添加は胃沿のペプシ
ン活性を抑えまた潰瘍の発生をμノJぐと報告している
。
告14.14−25(1977)[Chem、 Abs
tracts、90.34373X(1979)]に豚
制別に)50ppmのペプスタチン添加は胃沿のペプシ
ン活性を抑えまた潰瘍の発生をμノJぐと報告している
。
3)ボネピコ0゜ら←1 山桟、旦、 624−628
(1979)に十二指胆潰瘍をもつ患者におけるペプス
タチン対プラセボの2市盲目無秩序臨床試験結果を報告
している。ペプスタチン11日7回100■薬量を投与
されたが、このti:it 11:l 18u、;間冑
液のペプシン活性を抑制するに十分であった。これらは
十二胆IIvv−の治癒又は症候学においてペプスタチ
ンとプラセボの間に著しい差違iJv’ぬられなかった
。
(1979)に十二指胆潰瘍をもつ患者におけるペプス
タチン対プラセボの2市盲目無秩序臨床試験結果を報告
している。ペプスタチン11日7回100■薬量を投与
されたが、このti:it 11:l 18u、;間冑
液のペプシン活性を抑制するに十分であった。これらは
十二胆IIvv−の治癒又は症候学においてペプスタチ
ンとプラセボの間に著しい差違iJv’ぬられなかった
。
リ スヴエンドセン、 L、 B、らけ且μリキ、L層
駄すツリーら。
駄すツリーら。
す、929−9!12(1979)K胃潰瘍をもつ、1
2者におけるRプスタチン対プラセドの2市盲目無秩序
険床H”n6iの結果を報告している。ペプスタチンを
100〜Jll(、pで1日7回投与した。しかし胃潰
瘍の治癒にも症候にもペプスタチンの景子響を伺も検出
できなかった。
2者におけるRプスタチン対プラセドの2市盲目無秩序
険床H”n6iの結果を報告している。ペプスタチンを
100〜Jll(、pで1日7回投与した。しかし胃潰
瘍の治癒にも症候にもペプスタチンの景子響を伺も検出
できなかった。
5)ストラウス、 R,J、らは Surg、 For
um。28.661−463(1977)中でねずみに
おけるストレス?l’伊、I N、(験においてシメチ
ジン又はカルペノクソロンのいづれがの2又3日以上の
予処理によって潰損発生かが々すU・1・少さitると
報告している。上記薬剤を両方共に力える々らけ4/f
、が半Hの予投薬によって著しい潰瘍減少が藺めらtl
k。カルベノクソロンは分泌抑制剤又は抗−ペプシン剤
であるか、胃粘沿合成を卿デrする杵働ちく。
um。28.661−463(1977)中でねずみに
おけるストレス?l’伊、I N、(験においてシメチ
ジン又はカルペノクソロンのいづれがの2又3日以上の
予処理によって潰損発生かが々すU・1・少さitると
報告している。上記薬剤を両方共に力える々らけ4/f
、が半Hの予投薬によって著しい潰瘍減少が藺めらtl
k。カルベノクソロンは分泌抑制剤又は抗−ペプシン剤
であるか、胃粘沿合成を卿デrする杵働ちく。
6)ダシヤニ、E、 Z、らはJ、 Pharmaeo
l、 Exp、 Ther、。
l、 Exp、 Ther、。
210.373−377(1979)にねずみのストレ
ス潰瘍試験においてシメチジンとプロパンセリン臭化物
の混合物は相乗的f、Ir%治療活性を表わし一!、た
シメチジンとチオプロパゼイト塩酸塩の重合物は付加的
潰瘍治療活性を表わすことを発表している。プロパンセ
リン臭化物(抗−コリン性剤)とチオプロパ上イト1菖
酸塩(精神安定削)は各々胃分泌を抑制する様(fl・
11らく。
ス潰瘍試験においてシメチジンとプロパンセリン臭化物
の混合物は相乗的f、Ir%治療活性を表わし一!、た
シメチジンとチオプロパゼイト塩酸塩の重合物は付加的
潰瘍治療活性を表わすことを発表している。プロパンセ
リン臭化物(抗−コリン性剤)とチオプロパ上イト1菖
酸塩(精神安定削)は各々胃分泌を抑制する様(fl・
11らく。
7) Br1tish Medical Jou
rnal、 95−96(1980)はtieI々の
新潰瘍治療削の多数の研究結果を発表している。
rnal、 95−96(1980)はtieI々の
新潰瘍治療削の多数の研究結果を発表している。
ペプシン拮抗質については次のとおり記述している=「
ペプシン↑lt山′i質使用の結四には一析に失望して
いる。
ペプシン↑lt山′i質使用の結四には一析に失望して
いる。
アミロペクチン1、十二指胆I′i4を癌患者にイ0]
の効果も示さず、またサクラルフエイトは冑m1vK何
の効果もかかった。試験管内ヤも生体内でもiも効力あ
るペプシン拮抗質、ペプスタチンでさえ十三指腹潰瘍の
治療およびヘマテメシスおよびメレナをもつと認められ
た忠孝の回帰性出抑防止の公式調節試馴に効果力かった
。」 8)津国/1′!「許第4.In1,650号1中心粒
子が重炭酸ナトIJ r7ムLり成りそれが水溶性被い
につつ甘れそれが更にペプスタチンと水溶性被膜につつ
まれている長時間働らくペプスタチン浮遊性ミニカプセ
ルを発P:1.ている。冑4ζ・中のr、r: cvガ
ス発生のためこのミニカプセルは冑の中で汁き、これけ
11¥辿のペプスタチンがペプシン抑制約1時間である
のに比べ5−5時間もつ、−1 9)米国特W1−第4.062,863号d式:(式中
Rは水素、低級アルキル又f″、l:(CH2)2Z’
CI(−1■ET’を表わし、Zと2′は各いおう又は
メチレンを表わしかつ1(ETとIIET’は各任童に
メチル又はブロモで置換されたイミダゾール環、イr−
意にヒドロキシ、メトキシ、クロロ又はブロモで置ゼ8
さtまたピリジン環、チアゾール環又はイソ、チアゾー
ル瑣を表わす。)をもつヒスタミンH2−受容体拮抗質
およびその!!y上許容されるELを発表している。
の効果も示さず、またサクラルフエイトは冑m1vK何
の効果もかかった。試験管内ヤも生体内でもiも効力あ
るペプシン拮抗質、ペプスタチンでさえ十三指腹潰瘍の
治療およびヘマテメシスおよびメレナをもつと認められ
た忠孝の回帰性出抑防止の公式調節試馴に効果力かった
。」 8)津国/1′!「許第4.In1,650号1中心粒
子が重炭酸ナトIJ r7ムLり成りそれが水溶性被い
につつ甘れそれが更にペプスタチンと水溶性被膜につつ
まれている長時間働らくペプスタチン浮遊性ミニカプセ
ルを発P:1.ている。冑4ζ・中のr、r: cvガ
ス発生のためこのミニカプセルは冑の中で汁き、これけ
11¥辿のペプスタチンがペプシン抑制約1時間である
のに比べ5−5時間もつ、−1 9)米国特W1−第4.062,863号d式:(式中
Rは水素、低級アルキル又f″、l:(CH2)2Z’
CI(−1■ET’を表わし、Zと2′は各いおう又は
メチレンを表わしかつ1(ETとIIET’は各任童に
メチル又はブロモで置換されたイミダゾール環、イr−
意にヒドロキシ、メトキシ、クロロ又はブロモで置ゼ8
さtまたピリジン環、チアゾール環又はイソ、チアゾー
ル瑣を表わす。)をもつヒスタミンH2−受容体拮抗質
およびその!!y上許容されるELを発表している。
半画特許第4,120,968号、4.120.973
号および4.166.857号は上記4’frr’tの
分割!1ケ許で実質的に同じ発表である。
号および4.166.857号は上記4’frr’tの
分割!1ケ許で実質的に同じ発表である。
10)公開されたヨーロッパ特許出願第50,092号
は式;をもつヒスタミン■I2−拮抗、質を発表してい
る。上式中R1とR2は水累又は任たにハロゲン1i!
′を換アルキル、シクロアルキル又はシクロアルギルア
ルキルを表わすが、イhし少なくもR1とR2の何れ力
、けハロゲン11月1!9アノ【キル、シフT1アルキ
ル又t」シクロアルキルアルキルとする; X il
(I(1:・((−1又it 2 舶倹ノーをもつフェ
ニルψヌけ0、NおよびSからj巽し[れた1、2ヌけ
3のへテロ伸子をもち脣1=(千意にハロゲン、アルキ
ル、アノ【コキシ、アルキルチ刊、トリフル第1Iメチ
ル、ヒドロキシおよびアミノから’It kl’ J
+た1 ffr担切をもつ5−又け6−ハ初)打・壮芳
香族傾を表わ1. ; Y):I OlS、的接結合、
メチレン、どZヌヒjj7<3=ヴイニレン、スルフィ
ニ/L又1dNR4(但し1(4けH又t」アルキルと
する)を表わt2;mi’j:o乃至4の数としnは1
乃至5の幻とする;1ζ3C特にABとする、イa l
、 A if: 14’!iに3.4−ジオクソシクロ
ブf7−1.2−ジイノ【基テアリ、B i−’r /
ll1(zc )J ft’ R8基テアリ、R7とR
8は特に水素、アットキル、ハC7アルキル、アルコキ
シカルボニル、アルケニル、アルキニル、(第1ヒドロ
キシ)アルキル又H(卯11アミノ)アルキルであり、
又けR7とR8iそれらの結合している窒素と共に任童
に0又けNR”(但しR9はH又はアルキルとする)を
もつ5−又け6−員環を形成する。
は式;をもつヒスタミン■I2−拮抗、質を発表してい
る。上式中R1とR2は水累又は任たにハロゲン1i!
′を換アルキル、シクロアルキル又はシクロアルギルア
ルキルを表わすが、イhし少なくもR1とR2の何れ力
、けハロゲン11月1!9アノ【キル、シフT1アルキ
ル又t」シクロアルキルアルキルとする; X il
(I(1:・((−1又it 2 舶倹ノーをもつフェ
ニルψヌけ0、NおよびSからj巽し[れた1、2ヌけ
3のへテロ伸子をもち脣1=(千意にハロゲン、アルキ
ル、アノ【コキシ、アルキルチ刊、トリフル第1Iメチ
ル、ヒドロキシおよびアミノから’It kl’ J
+た1 ffr担切をもつ5−又け6−ハ初)打・壮芳
香族傾を表わ1. ; Y):I OlS、的接結合、
メチレン、どZヌヒjj7<3=ヴイニレン、スルフィ
ニ/L又1dNR4(但し1(4けH又t」アルキルと
する)を表わt2;mi’j:o乃至4の数としnは1
乃至5の幻とする;1ζ3C特にABとする、イa l
、 A if: 14’!iに3.4−ジオクソシクロ
ブf7−1.2−ジイノ【基テアリ、B i−’r /
ll1(zc )J ft’ R8基テアリ、R7とR
8は特に水素、アットキル、ハC7アルキル、アルコキ
シカルボニル、アルケニル、アルキニル、(第1ヒドロ
キシ)アルキル又H(卯11アミノ)アルキルであり、
又けR7とR8iそれらの結合している窒素と共に任童
に0又けNR”(但しR9はH又はアルキルとする)を
もつ5−又け6−員環を形成する。
上記9)および10)にあけた特許は1.2−ジ(任童
に置換された)アミノシクロブテン−3,4−ジオン核
をもつと発表しているヒスタミン112−受容体拮抗質
の例としてあけられる。他にも特許があるが、未だペプ
スタチンと共に投与した場合抗消瘍活杓を向上する化合
物および本発明の式Iをもつ化合物は発表されていない
。
に置換された)アミノシクロブテン−3,4−ジオン核
をもつと発表しているヒスタミン112−受容体拮抗質
の例としてあけられる。他にも特許があるが、未だペプ
スタチンと共に投与した場合抗消瘍活杓を向上する化合
物および本発明の式Iをもつ化合物は発表されていない
。
本発明は潰瘍治療法に関する。本発明はその1形態にお
いてペプシン抑制剤、ペプスタチンと式I: 0 をもつ少々〈も1ヒスタミン112−受容体拮抗、質又
はその製薬上W1容される酸付加l焦、水化物又は溶媒
和物の重合物より成る4蒙組成物に関する。但し上式中
R1とR2は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし
またR1が水素である時R2がアリル、プロパルギル、
シクロ低級アルキル(l!f/4・アルキル、シクロ低
級アルキル、シアン低級アルキル、2−フルオロエチル
、2.2.2− ) IJフルオロエチル、ヒドロキシ
、2.3−ジヒドロキシプロピル、(但しpは1乃至6
の整数とし、qは1乃至6の整数とし、R3とR4は各
錘関係に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又itハロゲンであるが、R3が水素の萌はR4&
−1:)リフルオロメチルであってもよく又はR3とR
’が共にメチレンジオキシを形成してもよく、かつR1
1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、アミン又はハロゲンである〕であってもよ(; mi
d、 0乃至2oalとし、nけ2乃至5の整数とし;
2はいおう、酸素又はメチレンを表わし;Aけ (上各式中R6は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、又はハロゲンを表わし、rけ1乃至4の整数とし、R
aとR9は各無関係に水素、低級アルキル、アリル、プ
ロパルギル、低級アルコキシ部分が窒素掠子から少なく
も2炭素原子はなれている低級アルコキシ低級アルキル
、シクロ低級アルキル、又はフェニル低級アルキルを表
わすが、(8jR”とR9は共にシクロ低級アルキルで
あることはない、又はR”とR9は結合している窒素と
共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ久
]、モルフォリノ、チオモルフオルノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペ
リジノ、N−メチルピペラジノ、1、2. !I、 6
−チトラヒドロビリジル、3−ピロジン、ホモピペリジ
ノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又
1j3−アザバイシクロ(3,2,2)−ノナンを形f
iX’、 t、てもよt/′、)を表わす。
いてペプシン抑制剤、ペプスタチンと式I: 0 をもつ少々〈も1ヒスタミン112−受容体拮抗、質又
はその製薬上W1容される酸付加l焦、水化物又は溶媒
和物の重合物より成る4蒙組成物に関する。但し上式中
R1とR2は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし
またR1が水素である時R2がアリル、プロパルギル、
シクロ低級アルキル(l!f/4・アルキル、シクロ低
級アルキル、シアン低級アルキル、2−フルオロエチル
、2.2.2− ) IJフルオロエチル、ヒドロキシ
、2.3−ジヒドロキシプロピル、(但しpは1乃至6
の整数とし、qは1乃至6の整数とし、R3とR4は各
錘関係に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又itハロゲンであるが、R3が水素の萌はR4&
−1:)リフルオロメチルであってもよく又はR3とR
’が共にメチレンジオキシを形成してもよく、かつR1
1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、アミン又はハロゲンである〕であってもよ(; mi
d、 0乃至2oalとし、nけ2乃至5の整数とし;
2はいおう、酸素又はメチレンを表わし;Aけ (上各式中R6は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、又はハロゲンを表わし、rけ1乃至4の整数とし、R
aとR9は各無関係に水素、低級アルキル、アリル、プ
ロパルギル、低級アルコキシ部分が窒素掠子から少なく
も2炭素原子はなれている低級アルコキシ低級アルキル
、シクロ低級アルキル、又はフェニル低級アルキルを表
わすが、(8jR”とR9は共にシクロ低級アルキルで
あることはない、又はR”とR9は結合している窒素と
共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ久
]、モルフォリノ、チオモルフオルノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペ
リジノ、N−メチルピペラジノ、1、2. !I、 6
−チトラヒドロビリジル、3−ピロジン、ホモピペリジ
ノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又
1j3−アザバイシクロ(3,2,2)−ノナンを形f
iX’、 t、てもよt/′、)を表わす。
本発明は他の形態にj、・いて冑演4)yt、ft;僚
を要する湯面動物にペプスタチンの消化活性抑制量と式
lをもつ少々くも1化合物又はそのklP、上狛容され
る館付加地、水化物又は渚?jjf1144z+4の泊
瘍発生抑制有効拾を同時投力することより戒る上記動物
のsg治療法に関する。更に他の形態において本発明は
温面」I+物の冑潰瘍治療に式Iをもつ少なくも1化合
物又はその製菓上許容される配付jur地、水化物又し
1溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する方法におい
て、」−記!tIII物にペプスタチンの消化活性抑制
量を同時投与することによって有効治療に要する式■を
もつ化合物の量を減少することより成る改良法に関する
。。
を要する湯面動物にペプスタチンの消化活性抑制量と式
lをもつ少々くも1化合物又はそのklP、上狛容され
る館付加地、水化物又は渚?jjf1144z+4の泊
瘍発生抑制有効拾を同時投力することより戒る上記動物
のsg治療法に関する。更に他の形態において本発明は
温面」I+物の冑潰瘍治療に式Iをもつ少なくも1化合
物又はその製菓上許容される配付jur地、水化物又し
1溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する方法におい
て、」−記!tIII物にペプスタチンの消化活性抑制
量を同時投与することによって有効治療に要する式■を
もつ化合物の量を減少することより成る改良法に関する
。。
式lをもつ化合物それ自体はわわわわの・と明で々くわ
れわれの仲間のアルド−1A、アルギエリとロンニーR
,クレンショウの発明で之・る。
れわれの仲間のアルド−1A、アルギエリとロンニーR
,クレンショウの発明で之・る。
式■をもつ化合物i+この111物における鈷理学的研
9()かられかるとおり比較的#I!l毒々物%である
。これらの研究は市販■I2−拮抗φムシメチシンと実
a的に同じ毒性状態を示したつシメチジンが広くイリi
われて副作用の発生少力く比較的安全とわかっているが
、もちろん史にこの様な循剤の副作用責任を減少するこ
とが望ましい。式Iをもつ化合物は神々の動物大騒、に
よって、動物状態と士Q与法によるが、冑酊分泌抑制剤
としてシメチジンと大体同等力・ら約150倍の効力を
もつことがわかっており、実施例1と9の好ましい化合
物は紅口投力においてシメチジンの約20乃至25倍の
効の経口薬事はシメチジンの約/20乃至/25とカリ
、したがって副作甲子想発生率はそilだけnIン少す
る。1に通シメチジンの#i−ロ薬距け5001ng、
1日41iil f力jZ−るが実カイ11例1と9の
化合物の普通薬事は約12−1!M!i7.11−14
回にカメる。更に式1をもつ化合物の・Q−”1rll
U:をペプスタチンの消化活伯抑制吊゛を同II、1.
r投力すること(・(−よって沢・少することが本発明
の目的であった。下に斤ずとおりこの同11月9与にJ
゛って式iをもつ化合物の同−Mをj)′)独投りする
に化べて約5倍の効力となるので、式Iをもつ化合物、
の薬4riを中に塊に?%7少できるのでを)る。
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。これらの研究は市販■I2−拮抗φムシメチシンと実
a的に同じ毒性状態を示したつシメチジンが広くイリi
われて副作用の発生少力く比較的安全とわかっているが
、もちろん史にこの様な循剤の副作用責任を減少するこ
とが望ましい。式Iをもつ化合物は神々の動物大騒、に
よって、動物状態と士Q与法によるが、冑酊分泌抑制剤
としてシメチジンと大体同等力・ら約150倍の効力を
もつことがわかっており、実施例1と9の好ましい化合
物は紅口投力においてシメチジンの約20乃至25倍の
効の経口薬事はシメチジンの約/20乃至/25とカリ
、したがって副作甲子想発生率はそilだけnIン少す
る。1に通シメチジンの#i−ロ薬距け5001ng、
1日41iil f力jZ−るが実カイ11例1と9の
化合物の普通薬事は約12−1!M!i7.11−14
回にカメる。更に式1をもつ化合物の・Q−”1rll
U:をペプスタチンの消化活伯抑制吊゛を同II、1.
r投力すること(・(−よって沢・少することが本発明
の目的であった。下に斤ずとおりこの同11月9与にJ
゛って式iをもつ化合物の同−Mをj)′)独投りする
に化べて約5倍の効力となるので、式Iをもつ化合物、
の薬4riを中に塊に?%7少できるのでを)る。
ペプスタチンも動物・の貼理学的ソ、J:A4によって
井陣イ141;<+11ノ物l自とわかっており、その
T、D5oi<tあらゆる動物火舊・j″で3000t
ng/Kgを超λた[スヴエンドセ71.、 H,らの
斗テリ、 J、 Ga5−リ19叩、、1−1.459
−463(1976)]。
井陣イ141;<+11ノ物l自とわかっており、その
T、D5oi<tあらゆる動物火舊・j″で3000t
ng/Kgを超λた[スヴエンドセ71.、 H,らの
斗テリ、 J、 Ga5−リ19叩、、1−1.459
−463(1976)]。
そねは経口投与において本質的に吸収されず、潰瘍消化
不良症の人間患者にペプスタチン700■を毎日3ケ月
間迄経ロ投与しても副作用けVめられなかった。〔スヴ
エンドセン。L、 B、ら(1976)土d14〕ペプ
スタチン1ペプシン生成を抑制しないが、蛋白質分解活
性の全く々い1:1ペプシン一ペブスクチン複合物を生
成して消化活性を抑制する。
不良症の人間患者にペプスタチン700■を毎日3ケ月
間迄経ロ投与しても副作用けVめられなかった。〔スヴ
エンドセン。L、 B、ら(1976)土d14〕ペプ
スタチン1ペプシン生成を抑制しないが、蛋白質分解活
性の全く々い1:1ペプシン一ペブスクチン複合物を生
成して消化活性を抑制する。
潰瘍消化不良症の店者においてペプスタチンが胃の消化
活性を抑制するが胃酷゛性度に影響をもたないことがg
11明されている〔スヴエントセン、 L、 B、らの
5can、 J。
活性を抑制するが胃酷゛性度に影響をもたないことがg
11明されている〔スヴエントセン、 L、 B、らの
5can、 J。
にa8iroent、、 11,459−463(19
76)]。反対にヒスタミンH2−債・清体拮抗質シメ
チジンり七辿ボランテイーヤにおけるおよび十二指腸M
94をもつ患者における基布と刺戟された冑醒分泌の両
方に対抗することかわがつPharmaeol、、2.
481−486(1975)および口玄叉4.801−
804(1976))。しかしペプシン分館におけるそ
の動床は不貞い[バインダー。n、 a、とドナルドソ
ンJr、 R,RL、のGa5troen、t−eyo
り呼、’!−1371−375(1978)]。これら
研究結果はペプスタチンとシメチジンはちがった機(1
4によって作用することを示している。式■をもつ化合
4ラリの’MM分泥、における抑制動床はまた消化活性
におけるよりも著しく大きく、この):5についてその
薬理学的性ηはシメチジンのそれと同じである。
76)]。反対にヒスタミンH2−債・清体拮抗質シメ
チジンり七辿ボランテイーヤにおけるおよび十二指腸M
94をもつ患者における基布と刺戟された冑醒分泌の両
方に対抗することかわがつPharmaeol、、2.
481−486(1975)および口玄叉4.801−
804(1976))。しかしペプシン分館におけるそ
の動床は不貞い[バインダー。n、 a、とドナルドソ
ンJr、 R,RL、のGa5troen、t−eyo
り呼、’!−1371−375(1978)]。これら
研究結果はペプスタチンとシメチジンはちがった機(1
4によって作用することを示している。式■をもつ化合
4ラリの’MM分泥、における抑制動床はまた消化活性
におけるよりも著しく大きく、この):5についてその
薬理学的性ηはシメチジンのそれと同じである。
下Hf、;iAmtiにおいて0.75NHC11,0
Tneを紅[1汀人しプζねすみに生じた冑消痙を式I
をもつ鰯も好捷しい化合物(実施例1のもの)又は上記
化合物とペプスタチンで予処理しておいたねずみに生じ
た冑温瘍と比iシ9シた。II唄111]lIl・ノ製
品ラニチジンおよびラニチジンとペプスタチンで予処理
した11J!試験も行なったっラニチジンはねずみと犬
に軽口投力した場合胃酸分泌抑制においてシメチジンの
約4倍と6倍それぞれ効果がある。
Tneを紅[1汀人しプζねすみに生じた冑消痙を式I
をもつ鰯も好捷しい化合物(実施例1のもの)又は上記
化合物とペプスタチンで予処理しておいたねずみに生じ
た冑温瘍と比iシ9シた。II唄111]lIl・ノ製
品ラニチジンおよびラニチジンとペプスタチンで予処理
した11J!試験も行なったっラニチジンはねずみと犬
に軽口投力した場合胃酸分泌抑制においてシメチジンの
約4倍と6倍それぞれ効果がある。
実験方法
冑ただれをおこさせるにロバートらの方法[Ga5tr
oente−堕す肛、77.433−443(1979
)]の修正法を用いた。ロングエバンス成長却ねすみに
ューヨーク、アルドン、フルースブルース ファーム)
の体重280−600fを用いた。動物を別個の篭に入
れ試験前飼料と水をそれぞれ24萌間表18時間断った
。翌日カウアージによって0.75NIIC11,0+
++/を動物の胃に注入する30分前に試験化合物な釘
口投力したつ動物はHCI 投与30分前に試験化合物
とペプスタチンの475合物で、また10分前に一定間
のベグスタチン(20my / Kg経口)で処理され
たっ実齢室における以前の試験でペプスタチンのこの薬
量(20η/Kg経口)は18時間幽門結紮ねずみにお
V)るペプシン活性と対抗した潰p牛成を完全に抑制す
ることがわかって、いたっHCI溶液を力えて1時間移
動物に′ノ?楽りL溶液T−61fo0.2ml!(ナ
ショナル ラボラトリーズ社)を腹腔内に注射して殺し
た。
oente−堕す肛、77.433−443(1979
)]の修正法を用いた。ロングエバンス成長却ねすみに
ューヨーク、アルドン、フルースブルース ファーム)
の体重280−600fを用いた。動物を別個の篭に入
れ試験前飼料と水をそれぞれ24萌間表18時間断った
。翌日カウアージによって0.75NIIC11,0+
++/を動物の胃に注入する30分前に試験化合物な釘
口投力したつ動物はHCI 投与30分前に試験化合物
とペプスタチンの475合物で、また10分前に一定間
のベグスタチン(20my / Kg経口)で処理され
たっ実齢室における以前の試験でペプスタチンのこの薬
量(20η/Kg経口)は18時間幽門結紮ねずみにお
V)るペプシン活性と対抗した潰p牛成を完全に抑制す
ることがわかって、いたっHCI溶液を力えて1時間移
動物に′ノ?楽りL溶液T−61fo0.2ml!(ナ
ショナル ラボラトリーズ社)を腹腔内に注射して殺し
た。
動物の冑を取出し大わん曲部にそって切開き塩溶沿で洗
い肉眼検査とただれ記録のため標準位jiltに平らに
止めた。
い肉眼検査とただれ記録のため標準位jiltに平らに
止めた。
ポラロイド接近カメラ(ポラロイド召プで「イ二り兵を
とシ写真から記録を@査した。記録目的に最短1mJr
、もっただれのみを考えた。各動物の冑潰瘍のひどさを
上n11基準を満たすただれの最大連続長さくfi)の
合計と定義した。傷生成抑制パーセントは次のとおシ岨
鍔、される:(ただれ■、対11(1薬) 単秒結り1.についてt−検査を用いて結揮を分析し咬
たプロビット8>45iを月1いて産量応答からED5
6を計aした〔フインネイ、Prr+bit Ana
lysis、 g”l17、ユニパシテイ プレス、り
“ンブリッジ、女国(1971)〕。
とシ写真から記録を@査した。記録目的に最短1mJr
、もっただれのみを考えた。各動物の冑潰瘍のひどさを
上n11基準を満たすただれの最大連続長さくfi)の
合計と定義した。傷生成抑制パーセントは次のとおシ岨
鍔、される:(ただれ■、対11(1薬) 単秒結り1.についてt−検査を用いて結揮を分析し咬
たプロビット8>45iを月1いて産量応答からED5
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lysis、 g”l17、ユニパシテイ プレス、り
“ンブリッジ、女国(1971)〕。
!、己施例1の化合物とラニチジン(ブリストルーマイ
ヤーズ行、ブリストル研究r9pt/’、化学仙究部に
よって合成された)をllCl ’ 1 肖Jpにとか
しNaOHでpH5,5に調節した。
ヤーズ行、ブリストル研究r9pt/’、化学仙究部に
よって合成された)をllCl ’ 1 肖Jpにとか
しNaOHでpH5,5に調節した。
ベグスタチン(万有!lIi+薬株式会社)をu滴のト
ウイーン−80(アトラス クミカル インダストリー
ズ)と均一化しペプスタチンの懸濁水液をつくった。こ
れらの各化合物をガヴアージによって2 me / K
g容北・で経口投力した。
ウイーン−80(アトラス クミカル インダストリー
ズ)と均一化しペプスタチンの懸濁水液をつくった。こ
れらの各化合物をガヴアージによって2 me / K
g容北・で経口投力した。
試験結果
非処理ねずみに対するI(C1小滴注入は長さ1−10
mm、巾1−3卸のJ8いバンドを成すひどい冑ただわ
を起した。
mm、巾1−3卸のJ8いバンドを成すひどい冑ただわ
を起した。
これらのただf l &、1 :Jとして本イ・1(冑
のへ:とペプシンを分泌する部分)中にあり、腔はひど
く侵されていなかった。また踊冑(非分泌部)には傷は
認められなかった1、これらの発児は上翫偏バートらの
文献による軟性と同じである。
のへ:とペプシンを分泌する部分)中にあり、腔はひど
く侵されていなかった。また踊冑(非分泌部)には傷は
認められなかった1、これらの発児は上翫偏バートらの
文献による軟性と同じである。
HCIA滴注入前の¥施例1の化合物薬量25.5o又
は75η/Kgによるねずみの予備処理は薬量に比例し
て胃ただれ生成をが2少した。実施例1をもっ化合物プ
ラス ベグスタチン20mg/Kgによるねずみの予処
理は実施例1の化合物50および75η/ Kgにおい
て抑?li!I効北を著しく向上した。この向上は25
trq 7Kgにおいてもみられたが、その差違はあ
tシ著しくなかった(0.05<ミp<0.10)。
は75η/Kgによるねずみの予備処理は薬量に比例し
て胃ただれ生成をが2少した。実施例1をもっ化合物プ
ラス ベグスタチン20mg/Kgによるねずみの予処
理は実施例1の化合物50および75η/ Kgにおい
て抑?li!I効北を著しく向上した。この向上は25
trq 7Kgにおいてもみられたが、その差違はあ
tシ著しくなかった(0.05<ミp<0.10)。
図1は1!施例1の化合物単独および実が11例1の化
合物とペプスタチンの各薬量においてえられた対照ねず
み(予処理をしない〕の胃ただれに対する冑たたれの、
!(小事を示している。図1に示す結果ンツィンネイに
よるプロビット分析によって分析すれば、実施例1の化
合物の応名t、■薬量の対重)V(対17てV1糾゛的
でありまたペプスタチン添加は薬預応答をイ行的に左に
移動することを示した。とれらの結果は図2に示してい
る。[;112から実施例1化合物場独および実施例1
什2合14すとペプスタチン混合物のED50値はそれ
ぞれ115と33■/に9であり、したがって泪合物は
実施例1化合物単独よりも3倍以上効力をもつことを示
している。
合物とペプスタチンの各薬量においてえられた対照ねず
み(予処理をしない〕の胃ただれに対する冑たたれの、
!(小事を示している。図1に示す結果ンツィンネイに
よるプロビット分析によって分析すれば、実施例1の化
合物の応名t、■薬量の対重)V(対17てV1糾゛的
でありまたペプスタチン添加は薬預応答をイ行的に左に
移動することを示した。とれらの結果は図2に示してい
る。[;112から実施例1化合物場独および実施例1
什2合14すとペプスタチン混合物のED50値はそれ
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実施例1化合物単独よりも3倍以上効力をもつことを示
している。
HC1点滴注入罰0ラニチジン薬量25.50.75又
i、j: 100 my/に9によるねずシの予俯如理
は同様に薬量に比例して冑たたれ生成をpk少しだ0ペ
プスタチンをラニチジンと共に与えた場合ラニチジン単
独使用よりも抑制効果が向上することはなかった。図3
はラニチジン単独とラニチジンとペプスタチン混合物の
各使用薬量における対照ねずみ(非予処理)の胃た/と
れに対してえられたただれ減少片を図示している。し1
5における結果をフインネイによるフ。
i、j: 100 my/に9によるねずシの予俯如理
は同様に薬量に比例して冑たたれ生成をpk少しだ0ペ
プスタチンをラニチジンと共に与えた場合ラニチジン単
独使用よりも抑制効果が向上することはなかった。図3
はラニチジン単独とラニチジンとペプスタチン混合物の
各使用薬量における対照ねずみ(非予処理)の胃た/と
れに対してえられたただれ減少片を図示している。し1
5における結果をフインネイによるフ。
ロピット分析により分析した処、ラニチジンの応答は化
合物薬邪の対数に対しJ紳的であり!、たペプスタチン
添加は薬量応答を平行して左に移動することがわかった
。こわらの結果を図4に示している。図4からラニチジ
ン単独およびラニチジンとペプスタチン混合物のE D
so (fM171そJlぞわ123η/Kgと104
tng/Kgとわかった。混合物とラニチジン単独と
の効力比は1.18で1と余りちがわな妙・つ7’r。
合物薬邪の対数に対しJ紳的であり!、たペプスタチン
添加は薬量応答を平行して左に移動することがわかった
。こわらの結果を図4に示している。図4からラニチジ
ン単独およびラニチジンとペプスタチン混合物のE D
so (fM171そJlぞわ123η/Kgと104
tng/Kgとわかった。混合物とラニチジン単独と
の効力比は1.18で1と余りちがわな妙・つ7’r。
こわらの試験結果を表1にまとめた。東施例1の化合物
とラニチジンの各単独投与のED5.は実質的に同じで
あることがわかる。しかし各化合物をペプスタチンと共
に投与した場合実施例1の化合物はlit瘍生酸生成し
保欽向上(35倍〕を示したが、ラニチジンは殆んど保
動向上を示さなかった。故に実施例1の化合物とペプス
タチン混合物の効力はラニチジンとペプスタチン混合物
のそれの約3倍であった0 表 1 実施例1の化合物とラニチジンの各却独又はペプスタチ
ンとの渭合における)TCI による胃損傷生成抑?l
llの実施例1化合物 115 33
5.5ラニチジン 123 104 1
.18a、化合物n4独効力の泪1合物(ペプスタチン
添加)効力に対する比。
とラニチジンの各単独投与のED5.は実質的に同じで
あることがわかる。しかし各化合物をペプスタチンと共
に投与した場合実施例1の化合物はlit瘍生酸生成し
保欽向上(35倍〕を示したが、ラニチジンは殆んど保
動向上を示さなかった。故に実施例1の化合物とペプス
タチン混合物の効力はラニチジンとペプスタチン混合物
のそれの約3倍であった0 表 1 実施例1の化合物とラニチジンの各却独又はペプスタチ
ンとの渭合における)TCI による胃損傷生成抑?l
llの実施例1化合物 115 33
5.5ラニチジン 123 104 1
.18a、化合物n4独効力の泪1合物(ペプスタチン
添加)効力に対する比。
H2−受容体の拮抗作用とそれにつづく分泌抑制動体は
HCI供給が外からのものであるから多分この試験にお
ける渭瘍治療効果の様相では々い。動物実験は化合物の
90チ以上が72時間以内に大便に排泄されることを示
しているので、経口投与後のペプスタチンの吸収は杉め
て僅かである。故にペプスタチン経口投与後の蛋白質分
解活性の抑制は主としてこの化合物の局部効果によるで
あろうn本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
S薬h1が大町にその日の間位胃消化活性を実質的完全
に抑制する程度であることが望捷しい。ペプスタチンが
潰jC1,M;I渚にlitai100m7.1日7回
(f1小1時と食Vl 211’、’i問および加法1
1j、 )投与した場合ペプシン活性はI El 18
時間押軸さiまた0本発明の好ましい1次u+lr様に
おいてペプスタチンは約100ηの薬量をIFA7回投
与される0本発明の仙の如ましい実施態様においてEl
ペプスタチン約175mgを1F14回投与する9本発
明のより好ましい実施態様においてはペプスタチンt、
I米国特f’l−第4.101,650号にir陣νの
とおりPSS場外性ミニカプセル形で投与さIIる。ペ
プスタチン浮遊セ)ミニカプセルは七−通ペプスタナン
の約3−5倍M:t+、’l lfNペツシン抑制全す
るので、このノ1〉でベブスタブン約1110y7g入
り浮遊性ミニカプセルを例えば4回投与できる。
HCI供給が外からのものであるから多分この試験にお
ける渭瘍治療効果の様相では々い。動物実験は化合物の
90チ以上が72時間以内に大便に排泄されることを示
しているので、経口投与後のペプスタチンの吸収は杉め
て僅かである。故にペプスタチン経口投与後の蛋白質分
解活性の抑制は主としてこの化合物の局部効果によるで
あろうn本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
S薬h1が大町にその日の間位胃消化活性を実質的完全
に抑制する程度であることが望捷しい。ペプスタチンが
潰jC1,M;I渚にlitai100m7.1日7回
(f1小1時と食Vl 211’、’i問および加法1
1j、 )投与した場合ペプシン活性はI El 18
時間押軸さiまた0本発明の好ましい1次u+lr様に
おいてペプスタチンは約100ηの薬量をIFA7回投
与される0本発明の仙の如ましい実施態様においてEl
ペプスタチン約175mgを1F14回投与する9本発
明のより好ましい実施態様においてはペプスタチンt、
I米国特f’l−第4.101,650号にir陣νの
とおりPSS場外性ミニカプセル形で投与さIIる。ペ
プスタチン浮遊セ)ミニカプセルは七−通ペプスタナン
の約3−5倍M:t+、’l lfNペツシン抑制全す
るので、このノ1〉でベブスタブン約1110y7g入
り浮遊性ミニカプセルを例えば4回投与できる。
ペプスタチンと同時に投与される式Iをもつ化合物の投
薬′Rは患者の什庫の様な項目だけでなくまた胃酊抑制
必要度および使用特宗什合物を:力による。使用特定薬
這の決定は医師の判f+Jfによる。下記するハイテン
へインポーチ犬試駄において、シメチジンは約3.3ミ
クロモル/ Kgの経口ED5.をもっている。普通の
大人のシメチジン絆ロl117用量は6001ngで1
日4回に与えられる。を通大人の式Iをもつ化合物(ペ
プスタチンなし)の最初の1・目薬邦はこの同じ試験の
経口ED5oから容易に決定される。故に式■をもつ化
合物の経口E D soが0.55ミクロモル/ Kg
であるならIJl’i通の初期薬−Ill(ペプスタチ
ンなし)は約3 Q 119で1日4回与えられるでり
ろう。ペプスタチンと同時に投与する時は普通初期服用
量は約15■を1日4回与える。同様の計pは非経口投
与薬喰についてもできる。これら初期薬量(および1日
の投力回数)はもちろん行定患渚の特定状況に対する架
部滴定によって変るり 本発明の利益をえるには式Iをもつ化合物とペプスタチ
ンの単一投薬形態におはる物理的摺合が不要であること
ilこの分ツ1の知識ある者にけ鯖められるであろうn
2活性hv分を別々にとるばかりでなくまたこわらを別
の投与法によって与えてもよい。ペプスタチンは胃の局
部作用によってその匁1果を与えl1投与の必歇がある
が、式lをもつ化合!11.’2+はホ10又は非紅[
]で投与できる・、シかし便宜上七辿そわも軒[]投与
か好ましい、。
薬′Rは患者の什庫の様な項目だけでなくまた胃酊抑制
必要度および使用特宗什合物を:力による。使用特定薬
這の決定は医師の判f+Jfによる。下記するハイテン
へインポーチ犬試駄において、シメチジンは約3.3ミ
クロモル/ Kgの経口ED5.をもっている。普通の
大人のシメチジン絆ロl117用量は6001ngで1
日4回に与えられる。を通大人の式Iをもつ化合物(ペ
プスタチンなし)の最初の1・目薬邦はこの同じ試験の
経口ED5oから容易に決定される。故に式■をもつ化
合物の経口E D soが0.55ミクロモル/ Kg
であるならIJl’i通の初期薬−Ill(ペプスタチ
ンなし)は約3 Q 119で1日4回与えられるでり
ろう。ペプスタチンと同時に投与する時は普通初期服用
量は約15■を1日4回与える。同様の計pは非経口投
与薬喰についてもできる。これら初期薬量(および1日
の投力回数)はもちろん行定患渚の特定状況に対する架
部滴定によって変るり 本発明の利益をえるには式Iをもつ化合物とペプスタチ
ンの単一投薬形態におはる物理的摺合が不要であること
ilこの分ツ1の知識ある者にけ鯖められるであろうn
2活性hv分を別々にとるばかりでなくまたこわらを別
の投与法によって与えてもよい。ペプスタチンは胃の局
部作用によってその匁1果を与えl1投与の必歇がある
が、式lをもつ化合!11.’2+はホ10又は非紅[
]で投与できる・、シかし便宜上七辿そわも軒[]投与
か好ましい、。
本発明は胃潰瘍治療を必要とする篇、血動物にペプスタ
チンの消化活性抑性量および式1をもつ化合物少くも1
イΦ又はその製薬上許容される酸付加塩、水化物又は溶
媒和物の消握発生抑制哨効量を同時投与することより成
る]−記動物の胃潰瘍治療法を提供する。人に対する式
iをもつ好ましい化合物の普通投薬−れ↑は約2乃至約
1oo+qyli良は約4乃至約50勺)で1日3−4
回(#良は4回)に与えられる。式■をもつ最も好まし
い化合物(実施例1の化合物)の通常投薬部゛け約2乃
至約15η、好ましくは約4乃至約10■である□ペプ
スタチンの人への好ましい投薬置け1日約7回投与の場
合の約10019から約4回投与の場合の約175wI
g迄である。しかし本発明のよりii4ましい実施態様
においてペプスタチンがその浮遊性ミニカプセル形であ
る場合の好ましい薬fl′は約100■のペプスタチン
を含むミニカプセルを1日4回投与する事である。
チンの消化活性抑性量および式1をもつ化合物少くも1
イΦ又はその製薬上許容される酸付加塩、水化物又は溶
媒和物の消握発生抑制哨効量を同時投与することより成
る]−記動物の胃潰瘍治療法を提供する。人に対する式
iをもつ好ましい化合物の普通投薬−れ↑は約2乃至約
1oo+qyli良は約4乃至約50勺)で1日3−4
回(#良は4回)に与えられる。式■をもつ最も好まし
い化合物(実施例1の化合物)の通常投薬部゛け約2乃
至約15η、好ましくは約4乃至約10■である□ペプ
スタチンの人への好ましい投薬置け1日約7回投与の場
合の約10019から約4回投与の場合の約175wI
g迄である。しかし本発明のよりii4ましい実施態様
においてペプスタチンがその浮遊性ミニカプセル形であ
る場合の好ましい薬fl′は約100■のペプスタチン
を含むミニカプセルを1日4回投与する事である。
本発明はまた温血動物に式1をもつ化合物の少々くも1
柚又はその製薬上W許容されるN付加塩、水化物又は溶
媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する胃潰瘍治療法に
おいて、ペプスタチンの消化活1ツト抑制量を同時に投
与して式iをもつ化合物の有効治療必少量を減少するこ
とより成る改良法を提111するのである。
柚又はその製薬上W許容されるN付加塩、水化物又は溶
媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する胃潰瘍治療法に
おいて、ペプスタチンの消化活1ツト抑制量を同時に投
与して式iをもつ化合物の有効治療必少量を減少するこ
とより成る改良法を提111するのである。
本発明によってまたペプスタチンの消化活杓抑制御と式
1をもつ化合物の少なくも111又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩、水化物又は溶媒和物の消痺発生抑制有効
−■より成る胃潰瘍治療に便利な単位薬量形17.+剤
組成物が提イ11、される。好ましい実施態様の単位薬
邦形は式Iをもつ好ましい化合物の1棟約2乃至約10
0■、好ましくu約4乃至約50W9とペプスタチンの
約100乃至約175ηを含む。
1をもつ化合物の少なくも111又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩、水化物又は溶媒和物の消痺発生抑制有効
−■より成る胃潰瘍治療に便利な単位薬量形17.+剤
組成物が提イ11、される。好ましい実施態様の単位薬
邦形は式Iをもつ好ましい化合物の1棟約2乃至約10
0■、好ましくu約4乃至約50W9とペプスタチンの
約100乃至約175ηを含む。
最も好ましい実施態様における組成物は約2乃至約15
m7、好ましくは約4乃至約1011vの式Iをもつ化
合物お・よび約100乃至約175ηのペプスタチンを
含む。
m7、好ましくは約4乃至約1011vの式Iをもつ化
合物お・よび約100乃至約175ηのペプスタチンを
含む。
本明Mll岩で使う式■をもつ化合物の製薬−1tFl
・簀さtするh女付加地とは製薬上許容される無毒肩板
又は無機塩との1壌又は2塩を意味する。この様なN?
はよく知られており堪酊、臭化水索除、硫酸、スルファ
ミンh≧、りん酸、硝酸、マレイン作、フマル酸、こは
く酊、負醒、安息盾耐、メタンスルホン酵、エタンジス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酊、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、くえん酸、カンファスルホン酸、レヴリンNe
’47がおる。塩はこの分野で既知の方法でつくられる
。
・簀さtするh女付加地とは製薬上許容される無毒肩板
又は無機塩との1壌又は2塩を意味する。この様なN?
はよく知られており堪酊、臭化水索除、硫酸、スルファ
ミンh≧、りん酸、硝酸、マレイン作、フマル酸、こは
く酊、負醒、安息盾耐、メタンスルホン酵、エタンジス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酊、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、くえん酸、カンファスルホン酸、レヴリンNe
’47がおる。塩はこの分野で既知の方法でつくられる
。
本発明丈施において式1をもつ化合物とペプスタチンの
投与には広l+i・な製薬形に1:が使用できる。故に
固体11I体を使用すれは調剤品は(肯(1とし、粉末
又0ペレツト形で硬T1ゼラチン、カプセルに入れ又1
1トローチ又は口Milli形にできる。液体神体を使
うならば調剤品は1仙ゼラチンカプセルの形、シロップ
、乳濁液、懸濁水液又1非水沿とし又は式iをもつ化合
物の場合は注射用無菌溶液又は懸ffi液にできる。こ
れらル14剤投薬形は普通の方法で製造される。
投与には広l+i・な製薬形に1:が使用できる。故に
固体11I体を使用すれは調剤品は(肯(1とし、粉末
又0ペレツト形で硬T1ゼラチン、カプセルに入れ又1
1トローチ又は口Milli形にできる。液体神体を使
うならば調剤品は1仙ゼラチンカプセルの形、シロップ
、乳濁液、懸濁水液又1非水沿とし又は式iをもつ化合
物の場合は注射用無菌溶液又は懸ffi液にできる。こ
れらル14剤投薬形は普通の方法で製造される。
式Iをもつ化合物は式■:
(式中RI2はハロゲン、フェノキシ、(1伜フェノキ
シ、アルコキシ等の様々よい1rIt脱4基を表十)す
)をもつ化合」グ1を出発物′F!1として用いて棹々
の方法で製造できる。;i階高する^1:脱J、t:i
1この分野の知誠ある者にt′tよく知られている。R
I2It(a#−!f:アルコキシ、特にメトキシとエ
トキシが射ましい。
シ、アルコキシ等の様々よい1rIt脱4基を表十)す
)をもつ化合」グ1を出発物′F!1として用いて棹々
の方法で製造できる。;i階高する^1:脱J、t:i
1この分野の知誠ある者にt′tよく知られている。R
I2It(a#−!f:アルコキシ、特にメトキシとエ
トキシが射ましい。
式Iをもつ化合物は式■をもっ化合物から下記反応方式
1と2に示すとおりi’!にの反応力式によって製造で
きる。
1と2に示すとおりi’!にの反応力式によって製造で
きる。
反応方式 1
反応は不活性有機溶媒中で行なわれる。メタノールは便
利で容易に入手できる溶妓である。ル応it、:バ叶1
:jhT密を太しない。殆んどの出発物ηUよい反応上
Fをもち、市況以下、例えば0−10℃で反応を1−J
lっぜるとよい。反応性の幾分わるい化合物においてし
j字溝で反応をイ)なゎせると便利である。ある坊1合
反応6完了させるため反応混合物温度をあとで」1引(
例え4d:50−60℃に)1′るとよい。
利で容易に入手できる溶妓である。ル応it、:バ叶1
:jhT密を太しない。殆んどの出発物ηUよい反応上
Fをもち、市況以下、例えば0−10℃で反応を1−J
lっぜるとよい。反応性の幾分わるい化合物においてし
j字溝で反応をイ)なゎせると便利である。ある坊1合
反応6完了させるため反応混合物温度をあとで」1引(
例え4d:50−60℃に)1′るとよい。
反応方式 2
反応方式2におけるXは普通の離脱基、例えばフルオロ
、クロロ、ブロモ、アイオド、−03SR13(イ5し
HDは低級アルキル〔例えばメタンスルホネイト〕、ア
リール又は置換アリール〔例えばベンゼンスルホネイト
、p−ブロモベンゼンスルホネイト又けp−)ルエンス
ルホネイト〕を表わす)、−0,SF、アセトキシ又は
2.4−ジニトロフェノキシである。便利と経済の点か
らXがクロロである化合物の使用が好ましい。式■、■
および■をもつ化合物1,7造の反応条件は反応方式1
に記触したとおりである。弐M11をもつ化合物とA(
CHz)mXとの反応はアルカノール、アセトニトリル
、ジメチルホルマミド、ジメチルズルフオキシド、アセ
トン等の様な不活性有機溶媒中で行なわせる。反応はメ
タノール、エタノール又はイソプロパツールの様なアル
カノール中で朽なわせるとよい。反応温度は精密を要し
ない。反応は約0乃至約200℃の流度で行彦わせるこ
とができる。(1mにおいては反応はおそいが、高湿に
おいては通常分離と副成物生成によって生成物純度がわ
るく々る。
、クロロ、ブロモ、アイオド、−03SR13(イ5し
HDは低級アルキル〔例えばメタンスルホネイト〕、ア
リール又は置換アリール〔例えばベンゼンスルホネイト
、p−ブロモベンゼンスルホネイト又けp−)ルエンス
ルホネイト〕を表わす)、−0,SF、アセトキシ又は
2.4−ジニトロフェノキシである。便利と経済の点か
らXがクロロである化合物の使用が好ましい。式■、■
および■をもつ化合物1,7造の反応条件は反応方式1
に記触したとおりである。弐M11をもつ化合物とA(
CHz)mXとの反応はアルカノール、アセトニトリル
、ジメチルホルマミド、ジメチルズルフオキシド、アセ
トン等の様な不活性有機溶媒中で行なわせる。反応はメ
タノール、エタノール又はイソプロパツールの様なアル
カノール中で朽なわせるとよい。反応温度は精密を要し
ない。反応は約0乃至約200℃の流度で行彦わせるこ
とができる。(1mにおいては反応はおそいが、高湿に
おいては通常分離と副成物生成によって生成物純度がわ
るく々る。
反応は室温で行なうのが好ましい。弐■Pをもつ化合物
とA(CH,)mXの式■をもつ化合物生成反応は酌受
容体として働らいて反応を促進する塩基の存在で行なわ
せるとよい。
とA(CH,)mXの式■をもつ化合物生成反応は酌受
容体として働らいて反応を促進する塩基の存在で行なわ
せるとよい。
適当する塩基には例えばNaOH,KOH%Lion、
)リエチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウム エ
チラート等がある。
)リエチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウム エ
チラート等がある。
好ましい実施態様において式■をもつ化合物は構造式l
a:(式中R2は水素、低級アルキル、アリル、プロパ
ルギル、3−ピリジルメチル又け6−メチル−5−ピリ
ジルメチルを弐わし;mは口乃至2の整数とR2、nけ
2乃至5の整数とし;2はいおう、酸素又はメチレンを
表わし、; R’ il水素又はイ氏級アルキルを表わ
し;rけ1乃至4の整数とし;かつR8とR9け各々無
関係に水素又は低級アルキルを表わし又はHaとR9が
結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1゜2、3
.6−チトラヒドロビリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は3−アザ
バイシクロ(3,2,2)−ノナンを形成してもよい〕
をもつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、
水化物又は溶媒和物である。
a:(式中R2は水素、低級アルキル、アリル、プロパ
ルギル、3−ピリジルメチル又け6−メチル−5−ピリ
ジルメチルを弐わし;mは口乃至2の整数とR2、nけ
2乃至5の整数とし;2はいおう、酸素又はメチレンを
表わし、; R’ il水素又はイ氏級アルキルを表わ
し;rけ1乃至4の整数とし;かつR8とR9け各々無
関係に水素又は低級アルキルを表わし又はHaとR9が
結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1゜2、3
.6−チトラヒドロビリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は3−アザ
バイシクロ(3,2,2)−ノナンを形成してもよい〕
をもつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、
水化物又は溶媒和物である。
他の好ましい実施態様において式1をもつ化合物は構造
式lb: 6 (式中R2け水素、低級アルキル、アリル、プロパルキ
ル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリジル
メチルを表わし;mは0乃至2の星′数とし、nは2乃
至5の整数とし;、zはいおう、酸牙又はメチレンを表
わし;R6は水素又は低級てルキルを表わし; r 1
l11乃至4の整数とし; ゛かつR8
とR9は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし、又
はitsと89が結合している窒詠;丸・子と共にピロ
リジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチルピ
ペラジノ、1゜2、3.6−テトジヒドロピリジル、ホ
モピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレン
・イミノ、又は3−アザバイシクロ(3,2,2)ノナ
ンを形成してもよい。〕をもつ化合物又はその製薬上許
容される無114fit付力1田1品、水化物又は溶媒
和物である。
式lb: 6 (式中R2け水素、低級アルキル、アリル、プロパルキ
ル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリジル
メチルを表わし;mは0乃至2の星′数とし、nは2乃
至5の整数とし;、zはいおう、酸牙又はメチレンを表
わし;R6は水素又は低級てルキルを表わし; r 1
l11乃至4の整数とし; ゛かつR8
とR9は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし、又
はitsと89が結合している窒詠;丸・子と共にピロ
リジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチルピ
ペラジノ、1゜2、3.6−テトジヒドロピリジル、ホ
モピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレン
・イミノ、又は3−アザバイシクロ(3,2,2)ノナ
ンを形成してもよい。〕をもつ化合物又はその製薬上許
容される無114fit付力1田1品、水化物又は溶媒
和物である。
他の射ましい実施態様において式■をもつ化合物は格造
式■c: 0 0 lc (式中R2は水素又は低級アルキル、アリル、ブロノく
ルギル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリ
ジルメチルを表わし;J’、0乃至2の整数とし、+1
は2乃至5の整数とし;2はいおう、酸素又はメチレン
を表わし;R9は水素又は低級アルキルを表わし;rは
1乃至4の整数とし;かつR8とR’は各無関係に水素
又は低級アルキルを表わし又はR”とR9がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチル
ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1.2.3゜6−
チトラヒドロビリジル、ホモピペラジノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ又は3−アザバイシク
ロ(3,2,2)ノナンを形成してもよい〕をもつ化合
物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は
溶媒和物である。
式■c: 0 0 lc (式中R2は水素又は低級アルキル、アリル、ブロノく
ルギル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリ
ジルメチルを表わし;J’、0乃至2の整数とし、+1
は2乃至5の整数とし;2はいおう、酸素又はメチレン
を表わし;R9は水素又は低級アルキルを表わし;rは
1乃至4の整数とし;かつR8とR’は各無関係に水素
又は低級アルキルを表わし又はR”とR9がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチル
ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1.2.3゜6−
チトラヒドロビリジル、ホモピペラジノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ又は3−アザバイシク
ロ(3,2,2)ノナンを形成してもよい〕をもつ化合
物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は
溶媒和物である。
他の好ましい実施態様において式Iをもつ化合物は構造
式Id: (式中R2は水素又は低級アルキル、アリル、プロパル
ギル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリジ
ルメチルを表わし;mは0乃至2の整数を表わし;nは
2乃至5の整数を表わし;2はいおう、酸素又はメチレ
ンを表わし:R6は水素又は低級アルキルを表わし;r
は1乃至4の整数を表わし;かつR8とR9は各無関係
に水素又は低級アルキルを表わし又はR8と1化9がそ
の結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロ
リジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ
、メチルピペリジノ、N−メチルビペラジノ、1.2.
5.6−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又は3−アザ
バイシクロ[3,2,2]ノナンを形成してもよい)を
もつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物又は溶奸和物である。
式Id: (式中R2は水素又は低級アルキル、アリル、プロパル
ギル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリジ
ルメチルを表わし;mは0乃至2の整数を表わし;nは
2乃至5の整数を表わし;2はいおう、酸素又はメチレ
ンを表わし:R6は水素又は低級アルキルを表わし;r
は1乃至4の整数を表わし;かつR8とR9は各無関係
に水素又は低級アルキルを表わし又はR8と1化9がそ
の結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロ
リジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ
、メチルピペリジノ、N−メチルビペラジノ、1.2.
5.6−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又は3−アザ
バイシクロ[3,2,2]ノナンを形成してもよい)を
もつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物又は溶奸和物である。
彰1在考えると式iをもつ/rMに好ましい化合物には
次のものがある: a) 1−アミノ−2−(!1−(3−ピペリジノメ
チルフェノキシ)−プロピルアミンコシクロブテン−3
,4−ジオン又はその製薬上it−賓さJする蕪at酸
付加塔、水化物又は溶媒和物: b) 1−アミノ−2−(3−(3−ピペリジノメチ
ルフェノキシ)−プロピルアミンコシクロブテン−5,
4−ジオン堪酸堵; c) 1−アミノ−2−(2−[(5−ジメチルアミ
ノメチル−2−フリル)−メチルチ牙〕エチルアミノ)
シクロブテン−3,4−ジオン又はその製薬上許容され
る蕪1(頃り付加基、水化物、又は溶媒和物; d) 1−アミノ−2−(2−((5−ジメチルアミ
ンメチル−3−チェニル)メチルチオ〕エチルアミノ)
シクロブテン−3,4−ジオン又けそのfl、17薬上
許容されるNlt’:if珀、t1加地、水化物又は溶
媒和物; e) 1−アミノ−2−(2−((5−ピペリジノメ
チル−3−チェニル)メチルチオ〕エチルアミン)シク
ロフテンー3.4−ジオン又はその製鈷上W[容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶痢和物; f) 1−アミノ−2−(3−(3−ジメチルアミノ
メチルフェノキシ)−プロピルアミンコシクロブテン−
6,4−ジオン又はその製薬上irf′各される無物1
1IF句加塩、水化物又tel溶媒和物; g)1−アミノ−2−(3−(3−ピロリジノメチルフ
ェノキシ)−プロピルアミンクシクロブテン−5,4−
ジオン又けその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物; h) 1−アミノ−2−(3−[3−(3−メチルピ
ロリジノ〕−メチルフェノキシ〕プロピルアミン)シク
ロブテン−3,4−ジオン又はその製薬上Wl−宕さね
る無1U酸付加地、水化物又は#媒和物; i) 1−メチルアミノ−2−(5−(3−ピペリジ
ノメチルフェノキシ)−プロピルアミノコシクロブテン
−3,4−ジオン又はその製薬上「を容される無毒酸付
加塩、水化物又は溶媒和物; j)2−(3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プ
ロピル−アミノ]−1−(2−プロピニルアミノコシク
ロブテン−3,4−ジオン又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物; k)2−(3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プ
ロピル−アミノ)−1−(3−ピリジル)メチルアミノ
シクロブテン−3,4−ジオン又はその割I薬+1r1
容される介1t4iil’!・伺加地、水化物又は溶媒
和物; 1) 1−アミノ−2−(3−(3−へキサメチ1/
ンイミノメチルーフエノキシ)プロピルアミンクシクロ
ブテン−3゜4−ジオン又れしその製薬上許容される鮭
11J菌伺加地、71(化物又は溶媒和物; m) 1−アミノ−2−〔5−(5−ピペリジノメチ
ルチオ−フェノキシ〕プロピルアミン〕シクロブテン−
3,4−ジオン又はその製薬上W1・容される無毒酸付
加塩、水化物ヌは溶媒和物; n) 1−アミノ−2−(3−(5−へブタメチレン
イミノメチル−フェノキシ)プロピルアミンクシクロブ
テン−3゜4−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶fJv和物; o) 1−アミノ−2−(5−(S−オクタメチレン
イミノメチル−フェノキシ)プロピルアミノコシクロブ
テン−3゜4−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶媒和16.。
次のものがある: a) 1−アミノ−2−(!1−(3−ピペリジノメ
チルフェノキシ)−プロピルアミンコシクロブテン−3
,4−ジオン又はその製薬上it−賓さJする蕪at酸
付加塔、水化物又は溶媒和物: b) 1−アミノ−2−(3−(3−ピペリジノメチ
ルフェノキシ)−プロピルアミンコシクロブテン−5,
4−ジオン堪酸堵; c) 1−アミノ−2−(2−[(5−ジメチルアミ
ノメチル−2−フリル)−メチルチ牙〕エチルアミノ)
シクロブテン−3,4−ジオン又はその製薬上許容され
る蕪1(頃り付加基、水化物、又は溶媒和物; d) 1−アミノ−2−(2−((5−ジメチルアミ
ンメチル−3−チェニル)メチルチオ〕エチルアミノ)
シクロブテン−3,4−ジオン又けそのfl、17薬上
許容されるNlt’:if珀、t1加地、水化物又は溶
媒和物; e) 1−アミノ−2−(2−((5−ピペリジノメ
チル−3−チェニル)メチルチオ〕エチルアミン)シク
ロフテンー3.4−ジオン又はその製鈷上W[容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶痢和物; f) 1−アミノ−2−(3−(3−ジメチルアミノ
メチルフェノキシ)−プロピルアミンコシクロブテン−
6,4−ジオン又はその製薬上irf′各される無物1
1IF句加塩、水化物又tel溶媒和物; g)1−アミノ−2−(3−(3−ピロリジノメチルフ
ェノキシ)−プロピルアミンクシクロブテン−5,4−
ジオン又けその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物; h) 1−アミノ−2−(3−[3−(3−メチルピ
ロリジノ〕−メチルフェノキシ〕プロピルアミン)シク
ロブテン−3,4−ジオン又はその製薬上Wl−宕さね
る無1U酸付加地、水化物又は#媒和物; i) 1−メチルアミノ−2−(5−(3−ピペリジ
ノメチルフェノキシ)−プロピルアミノコシクロブテン
−3,4−ジオン又はその製薬上「を容される無毒酸付
加塩、水化物又は溶媒和物; j)2−(3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プ
ロピル−アミノ]−1−(2−プロピニルアミノコシク
ロブテン−3,4−ジオン又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物; k)2−(3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プ
ロピル−アミノ)−1−(3−ピリジル)メチルアミノ
シクロブテン−3,4−ジオン又はその割I薬+1r1
容される介1t4iil’!・伺加地、水化物又は溶媒
和物; 1) 1−アミノ−2−(3−(3−へキサメチ1/
ンイミノメチルーフエノキシ)プロピルアミンクシクロ
ブテン−3゜4−ジオン又れしその製薬上許容される鮭
11J菌伺加地、71(化物又は溶媒和物; m) 1−アミノ−2−〔5−(5−ピペリジノメチ
ルチオ−フェノキシ〕プロピルアミン〕シクロブテン−
3,4−ジオン又はその製薬上W1・容される無毒酸付
加塩、水化物ヌは溶媒和物; n) 1−アミノ−2−(3−(5−へブタメチレン
イミノメチル−フェノキシ)プロピルアミンクシクロブ
テン−3゜4−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶fJv和物; o) 1−アミノ−2−(5−(S−オクタメチレン
イミノメチル−フェノキシ)プロピルアミノコシクロブ
テン−3゜4−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶媒和16.。
本発明の化合物の製造に使われる式■をもつ出発物置は
知られ又はこの技術分野で知られている。例えば5yn
thesis961−994ページ(1980年12月
)のA@H,シュミットによる文南1:を参11(lさ
れたい。
知られ又はこの技術分野で知られている。例えば5yn
thesis961−994ページ(1980年12月
)のA@H,シュミットによる文南1:を参11(lさ
れたい。
ヒスタミンH2−受宕体拮抗質は人を含む動物の冑分泌
物の有効な抑制Allであると示されている〔プリムプ
ルコムらクミンlI2−受容イ+拮4^仙シメチジンの
臨床的評価はそれが冑r組g症の治療における効果を)
る治療剤と示さねている。
物の有効な抑制Allであると示されている〔プリムプ
ルコムらクミンlI2−受容イ+拮4^仙シメチジンの
臨床的評価はそれが冑r組g症の治療における効果を)
る治療剤と示さねている。
〔グレイらのに門轡、上、8001(1977)’)。
ヒスタミンH2−拮抗質の胃分泌防止活性を決定する標
準ITj’l’>++8” 2 f’s!itガストリ
ック フイスツラJ2ずみとノ・イデンヘイン ポーチ
犬である。この2動物における式iをもつ数化合物のE
Dsoを表2と3に示している。
準ITj’l’>++8” 2 f’s!itガストリ
ック フイスツラJ2ずみとノ・イデンヘイン ポーチ
犬である。この2動物における式iをもつ数化合物のE
Dsoを表2と3に示している。
ガストリック フイスツラねずみにおける冑分泌抑tr
i11活1」;の測定 1ノ1管挿入時の体止240−2602のハ10ンクエ
バンスねずみを使用した1、前胃の611部世中にステ
ィンレス釦+JJl□?fを挿入する仕様方法はペアら
のii:il・′と同4・1、に有力った。。
i11活1」;の測定 1ノ1管挿入時の体止240−2602のハ10ンクエ
バンスねずみを使用した1、前胃の611部世中にステ
ィンレス釦+JJl□?fを挿入する仕様方法はペアら
のii:il・′と同4・1、に有力った。。
[Laboratory Animal 5cie
nce、 27.244(1977))oフイスツラ
成分は計画され4〜・作方?Ja+上記文献に記載どお
り¥′1カつた。処IEi後!I!ll物を堅い床に1
.・が屑をしいた皓に個々に入れ恢複ル1間中1111
1才1と水を自由にとらせた。欠j(i′r後少なくも
15日間11Q1物を試IIi・・・目的に(9・用し
なかった。
nce、 27.244(1977))oフイスツラ
成分は計画され4〜・作方?Ja+上記文献に記載どお
り¥′1カつた。処IEi後!I!ll物を堅い床に1
.・が屑をしいた皓に個々に入れ恢複ル1間中1111
1才1と水を自由にとらせた。欠j(i′r後少なくも
15日間11Q1物を試IIi・・・目的に(9・用し
なかった。
試験開始前20時間は動物に水は自由にしたが飼料は与
え々かった。採取直前刊管を開き潟塩溶液又は蒸留水3
0〜40meで胃を洗い残留物を全部除去した。止めね
じの代りにカテーテルを排管にねじ込みねずみを長さ4
0tW、中15tM、高さ13anの透明プラスチック
箭に入ねた。斧の底にはカテーテルがそれをとおってた
れる様な巾約1.5cm、長さ25CTHのすき間があ
った。こうしてねずみは拘束されず採取時間中?F”t
の中を自由に動くことができた。8験のあとの小はリド
レイらの記i1&+C界esearゆユ」■、町一つり
円巴。
え々かった。採取直前刊管を開き潟塩溶液又は蒸留水3
0〜40meで胃を洗い残留物を全部除去した。止めね
じの代りにカテーテルを排管にねじ込みねずみを長さ4
0tW、中15tM、高さ13anの透明プラスチック
箭に入ねた。斧の底にはカテーテルがそれをとおってた
れる様な巾約1.5cm、長さ25CTHのすき間があ
った。こうしてねずみは拘束されず採取時間中?F”t
の中を自由に動くことができた。8験のあとの小はリド
レイらの記i1&+C界esearゆユ」■、町一つり
円巴。
Path、Parm、、 1ム、365(1977)
)に1載のとおり行なった。
)に1載のとおり行なった。
冑洗r1・後の初めの411’、’j間の抹取冑分泌液
は汚染の危険があるので捨てた。#’+: ITI試騨
のためカテーテルをυ1管からとりはずしFJひ止めね
じを入わた0水(2rne/Kg)を冑441ゞ0法に
よって投与し動物を再び45分間笛にもどした。この時
止めねじを取りはず17胃分i’im取用小プラスチッ
クびんをつけたカテーテルをつけた。2時間試刺拌取(
これは対i(鴫分泌液である)後カテーテルを取りはず
し止めねじをつけた。今や胃挿入法によって2 me/
Kg容量の試験語を投与した。45分後止めねじをは
ずし、小プラスチックびん旧カテーテルを取りつけ更に
2時間v°、料を採取した。謀馴塾の効力を検べるため
第21料分泌液を対照試別と比較した。
は汚染の危険があるので捨てた。#’+: ITI試騨
のためカテーテルをυ1管からとりはずしFJひ止めね
じを入わた0水(2rne/Kg)を冑441ゞ0法に
よって投与し動物を再び45分間笛にもどした。この時
止めねじを取りはず17胃分i’im取用小プラスチッ
クびんをつけたカテーテルをつけた。2時間試刺拌取(
これは対i(鴫分泌液である)後カテーテルを取りはず
し止めねじをつけた。今や胃挿入法によって2 me/
Kg容量の試験語を投与した。45分後止めねじをは
ずし、小プラスチックびん旧カテーテルを取りつけ更に
2時間v°、料を採取した。謀馴塾の効力を検べるため
第21料分泌液を対照試別と比較した。
拓鴨ケ・化合物を非1・口約に計測する場合は始め60
分の採LI!<nliを捨てたh後2 my / Kg
の試駆化合物111i、形液をjjl−1!l?++に
j−p又はBe注射する。2時間試料を採取(対■1(
(分−7f;祉)し動1りlIに2me/に9容邦゛の
v、駐化合1ジzFklp又1−、Isc汀劃ずイ1.
。
分の採LI!<nliを捨てたh後2 my / Kg
の試駆化合物111i、形液をjjl−1!l?++に
j−p又はBe注射する。2時間試料を採取(対■1(
(分−7f;祉)し動1りlIに2me/に9容邦゛の
v、駐化合1ジzFklp又1−、Isc汀劃ずイ1.
。
更に2時間試料を採取し、子の分泌酒を荒削効力側21
.・のため対照ν李1と比較するのである。
.・のため対照ν李1と比較するのである。
μ”刺を容1ftdll’定のため目盛管中で遠心分離
した。自動ビユレットと市位pH言l(ラジオメーター
〕を使って1m/試料を0.02 N NaOHでpH
7,0に滴定して滴定酸度を沖1定しfc。適定作・生
成m°は容# (m/ )とr#I濃度(ミリ当a/l
)を乗じて勢出(マイクロ当部゛)シた。
した。自動ビユレットと市位pH言l(ラジオメーター
〕を使って1m/試料を0.02 N NaOHでpH
7,0に滴定して滴定酸度を沖1定しfc。適定作・生
成m°は容# (m/ )とr#I濃度(ミリ当a/l
)を乗じて勢出(マイクロ当部゛)シた。
結果は対照読みに対する抑制率パーセントで表わした。
服用量応答1糾をつくり回帰分析によってEDso仙を
計徊した。名薬量に対し少なくも3匹を用いまた銀少3
薬針を脂用量応答曲船の決定に使った。
計徊した。名薬量に対し少なくも3匹を用いまた銀少3
薬針を脂用量応答曲船の決定に使った。
ハイテクへイン ポーチ犬における百分:IV抑制活(
/lのれ)11定 手術前、遠目れた雑犬の一般健康状態について面液学と
血液化学1り1質をえまた評価をした。犬にティッシュ
ヴアツクス5(DHLP−ピットマンームーア)をワ
クチン注射し一紗動物小1ψにて4 uA! lfj市
!叡したので初期病気はけっきすする。手術前犬は24
時間水のみを与え絶食させた。
/lのれ)11定 手術前、遠目れた雑犬の一般健康状態について面液学と
血液化学1り1質をえまた評価をした。犬にティッシュ
ヴアツクス5(DHLP−ピットマンームーア)をワ
クチン注射し一紗動物小1ψにて4 uA! lfj市
!叡したので初期病気はけっきすする。手術前犬は24
時間水のみを与え絶食させた。
ナトリウム ペントサール(アボット)25〜30■/
〜を静脈内注射して麻酔させた。その稜の麻酔はメトキ
シフルラン(ピットマンームーア)で保った。胸骨創状
突起から贋造の中央直線白切開はよい露出ができまた締
切容易である。冑を処1tiiできる様引出し大わん曲
部を数ケ所でのばし切開の選んだ純にそってとめた。胃
本体からポケットをつくったので真の壁細胞液をえた。
〜を静脈内注射して麻酔させた。その稜の麻酔はメトキ
シフルラン(ピットマンームーア)で保った。胸骨創状
突起から贋造の中央直線白切開はよい露出ができまた締
切容易である。冑を処1tiiできる様引出し大わん曲
部を数ケ所でのばし切開の選んだ純にそってとめた。胃
本体からポケットをつくったので真の壁細胞液をえた。
本体容量の約30%を切除した。排管はデヴイトおよび
ハーキンズ[J、 Appl。
ハーキンズ[J、 Appl。
Physiol、、 14.138(1959)、)
による寸法と付属具をもつナイロン又はデルリンの様な
軽重量生理学的不活性物質でできている。処置後火に抗
生物質と鎮痛剤を投与した。恢復に2〜3週間かがった
。実験を次のとおシ行なった。各実験前−夜(〜18時
間〕絶食し水だけ与えた。
による寸法と付属具をもつナイロン又はデルリンの様な
軽重量生理学的不活性物質でできている。処置後火に抗
生物質と鎮痛剤を投与した。恢復に2〜3週間かがった
。実験を次のとおシ行なった。各実験前−夜(〜18時
間〕絶食し水だけ与えた。
犬をtit包帯に入れ伏在静脈を薬剤投与のためカニユ
ーレした。塩基とし、てヒスタミン(10μt /Kg
/Vj )およびクロロフエニラミンマレエイ) (0
,25mq/Ky/時) ヲハーヴアード注入ポンプを
仲って持続注入した。(6mlΔ時容量)90分間注入
によって犬は酌・生成定常状態となった。この時ルで嶋
1巳剤は辿常均溶液(対照〕を0.5 m//に9の間
゛で3゜分にわたり分?i<、&進剤と回航に投与した
。軒口研背、を行なう場合は薬剤を5■/に9の量で冑
がヴアージによって投与した。分館促進剤注入はつづけ
、捷た15分胃沿試試別4.5時間とった。各試別は大
体0.5 meとり、自動ビユレットと電位pi(割(
ラジオメーター)を用いて1m7!試刺を0、2 N
Na ()HでpH7,01で滴定して滴定酸度を決定
し7だ。滴定1j能缶生成旬:f1.#+ii(me
)に酊旋度(ミリ当量/1)を乗じて算出(マイクロ当
部)シた。
ーレした。塩基とし、てヒスタミン(10μt /Kg
/Vj )およびクロロフエニラミンマレエイ) (0
,25mq/Ky/時) ヲハーヴアード注入ポンプを
仲って持続注入した。(6mlΔ時容量)90分間注入
によって犬は酌・生成定常状態となった。この時ルで嶋
1巳剤は辿常均溶液(対照〕を0.5 m//に9の間
゛で3゜分にわたり分?i<、&進剤と回航に投与した
。軒口研背、を行なう場合は薬剤を5■/に9の量で冑
がヴアージによって投与した。分館促進剤注入はつづけ
、捷た15分胃沿試試別4.5時間とった。各試別は大
体0.5 meとり、自動ビユレットと電位pi(割(
ラジオメーター)を用いて1m7!試刺を0、2 N
Na ()HでpH7,01で滴定して滴定酸度を決定
し7だ。滴定1j能缶生成旬:f1.#+ii(me
)に酊旋度(ミリ当量/1)を乗じて算出(マイクロ当
部)シた。
結果を対照読のに対する抑制率パーセントで表わした。
111ψ用邦°応名曲か1!をつくりまた回帰分析によ
ってED5o仙を計算した。各薬量について3乃至5匹
を使用しまた服用量応答曲線決定に3薬量の最小を用い
たO2 シメチジン5.8 (2,3−5,5)*1.0実施
例1化合物 0.023(0,011−0,037)
162(77−328)*〃 2化合物 <1〉4 〃 6化合物 〜4 〜1〃 9化合物
0.055(0,016−0,14) 61(20−
20す〃101化合物 0.08 (0,04−0,1
6) 4B(21−97)〃10j化合物 0.04
4(0,019−0,09) 88(36−211)
〃10m1ヒ合物 0.7 (0,36−1,4)
5.4(2,1−12)〃11重合化 0.06
7(0,02−0,18) 50(15−169)〃
12重合化 0.094(0,046−0,17)
44(22−9す〃14d化合物 0.031(0,0
16−0,056) 124(62−243)* かっ
こ山数値は95%句頼限界である0表 3 ハイデンへインポーチ犬における式Iをもつ化合物の(
静騨内) シメチジン2.18(1,48−2,95) 1.0
実施例1化合物 0.024(0,019−0,029
) 87(62−117)*〃 2化合物
〜20〃 9化合物
〜4−1)〃101化合物 〉
40(経口) シメチジン3.29 (1,05−5,19) 1
.0実施例1化合物 0.16 (0,10−0,22
) 25(14−40)〃 9化合物
〜20* かっこ山数イト−は95%佃頼
限界である。
ってED5o仙を計算した。各薬量について3乃至5匹
を使用しまた服用量応答曲線決定に3薬量の最小を用い
たO2 シメチジン5.8 (2,3−5,5)*1.0実施
例1化合物 0.023(0,011−0,037)
162(77−328)*〃 2化合物 <1〉4 〃 6化合物 〜4 〜1〃 9化合物
0.055(0,016−0,14) 61(20−
20す〃101化合物 0.08 (0,04−0,1
6) 4B(21−97)〃10j化合物 0.04
4(0,019−0,09) 88(36−211)
〃10m1ヒ合物 0.7 (0,36−1,4)
5.4(2,1−12)〃11重合化 0.06
7(0,02−0,18) 50(15−169)〃
12重合化 0.094(0,046−0,17)
44(22−9す〃14d化合物 0.031(0,0
16−0,056) 124(62−243)* かっ
こ山数値は95%句頼限界である0表 3 ハイデンへインポーチ犬における式Iをもつ化合物の(
静騨内) シメチジン2.18(1,48−2,95) 1.0
実施例1化合物 0.024(0,019−0,029
) 87(62−117)*〃 2化合物
〜20〃 9化合物
〜4−1)〃101化合物 〉
40(経口) シメチジン3.29 (1,05−5,19) 1
.0実施例1化合物 0.16 (0,10−0,22
) 25(14−40)〃 9化合物
〜20* かっこ山数イト−は95%佃頼
限界である。
明細書と髄許請求箭囲で使用している“イバ棄うアルキ
ル″と″”fupアルコキシ”とは炭素庫子1乃至6を
もっ置部又は分岐針アルキル又はアルコキシ基を意味す
る。こわらt:[M?素7Ij1子1乃至4をもつもの
が好ましく、有りもよいの品牙片子1乃至2をもつ、1
また本明#、++tl+と重訂h1゛:求師囲で使用す
る゛′シクロ低紡アルキル′″とは炭素原子3乃至7、
如1しぐけ6乃至6をもつシクロアルキル川をや吐する
、1セライトはジョンズーマンヴイル プロダクツ社J
〕けい法王の商品名である。
ル″と″”fupアルコキシ”とは炭素庫子1乃至6を
もっ置部又は分岐針アルキル又はアルコキシ基を意味す
る。こわらt:[M?素7Ij1子1乃至4をもつもの
が好ましく、有りもよいの品牙片子1乃至2をもつ、1
また本明#、++tl+と重訂h1゛:求師囲で使用す
る゛′シクロ低紡アルキル′″とは炭素原子3乃至7、
如1しぐけ6乃至6をもつシクロアルキル川をや吐する
、1セライトはジョンズーマンヴイル プロダクツ社J
〕けい法王の商品名である。
次の実施例中湿度はすべて摂氏度(℃)である〇襲1上
メタノール40me中に1,2−ジメトキシシクロブテ
ン−3,4−ジオン1.97r(IN9ミリモル)の溶
液を氷洛中5°l/7’冷す、11シこねにメタノール
4〇−中に3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プ
ロピルアミン(ジヒドロクロライドからの)4.46f
(13,9ミリモル)〔操国特許出iu公告第2.02
3,133号により重゛1造〕の溶液を一度に入れた。
ン−3,4−ジオン1.97r(IN9ミリモル)の溶
液を氷洛中5°l/7’冷す、11シこねにメタノール
4〇−中に3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)プ
ロピルアミン(ジヒドロクロライドからの)4.46f
(13,9ミリモル)〔操国特許出iu公告第2.02
3,133号により重゛1造〕の溶液を一度に入れた。
vT♂で2時間後5°に冷却し腋に過剰灯水アンモニア
ーガスを5分間り!込んだ。重合物を大気流で18B′
1′間世拌後;;−1過して生成物4.35fをえた。
ーガスを5分間り!込んだ。重合物を大気流で18B′
1′間世拌後;;−1過して生成物4.35fをえた。
生成物4.2(1(12,2ミリモル)を40+nl!
の95チエタノール水浴ン+’i K周゛1蜀させ2、
DN HCI液6.11 ml(12,2ミリモル)を
加えIW拌した。溶油をセライトをとおし1過し0°に
17時間おいた社t″過し首題化合物地酌地4.352
をえた。融点254−257°。
の95チエタノール水浴ン+’i K周゛1蜀させ2、
DN HCI液6.11 ml(12,2ミリモル)を
加えIW拌した。溶油をセライトをとおし1過し0°に
17時間おいた社t″過し首題化合物地酌地4.352
をえた。融点254−257°。
C,、H26CI N303に対する分訪値%:計舞春
:C,6008;H,6,90;N、11.06;C1
,953測定値(028%1120に対し抽圧):C,
59,73;l116.97 ;N、 11.14
;C1,9,369実施例 2 3.4−ジオン メタノール301ne中に2−((5−ジメチルアミン
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミン2.8
9f(13,5ミリモル)〔ベルギー市許8IL85Z
388号によって製造〕の溶液をメタノール5〇−中に
1.2−ジメトキシシクロブテン−3,4−ジオン1.
92f(13,5ミリモル〕の冷(5°月W拌溶沿中に
30分にわたり添加した。太気福13時間後溶液を5°
に冷却しこれに過料無水アンモニアを5分間吹込んだ。
:C,6008;H,6,90;N、11.06;C1
,953測定値(028%1120に対し抽圧):C,
59,73;l116.97 ;N、 11.14
;C1,9,369実施例 2 3.4−ジオン メタノール301ne中に2−((5−ジメチルアミン
メチル−2−フリル)メチルチオ〕エチルアミン2.8
9f(13,5ミリモル)〔ベルギー市許8IL85Z
388号によって製造〕の溶液をメタノール5〇−中に
1.2−ジメトキシシクロブテン−3,4−ジオン1.
92f(13,5ミリモル〕の冷(5°月W拌溶沿中に
30分にわたり添加した。太気福13時間後溶液を5°
に冷却しこれに過料無水アンモニアを5分間吹込んだ。
混合物を大気流で18時間指拌後ト■過し首題化合物2
.489をえた。酸(1点227−250°(分角’t
)。
.489をえた。酸(1点227−250°(分角’t
)。
95チエタノール溶液から杓晶出させ次いでメタノ−八
から晶出させて分析試料をつくりP2O5上 18時間
真空として首題化合物をべたつく固体としてえた。d6
ジメテルズルフオキシド中のNMRスペクトル(100
MHz)は約0.2モルのメタノール存在を示した。
から晶出させて分析試料をつくりP2O5上 18時間
真空として首題化合物をべたつく固体としてえた。d6
ジメテルズルフオキシド中のNMRスペクトル(100
MHz)は約0.2モルのメタノール存在を示した。
C,、Il、N303S・0.2CH40に対する分析
値:867値:C,54,01;H,6,s2;N、
13.31 ;S、 10.15゜測定値(0,54H
2Oに対し一?+jiIF) :C,5&72;1(、
/1.07;N、14.01 ;S、10.51゜実施
例 3 −5.4−ジオン メタノール20m1中に1.2−ジメトキシシクロブテ
ンー−3,4−ジオン1.27f(a94ミリモル)の
冷(5°)溶油にメタノール20m1中に2.−[(5
−ジメチルアミノメチル−2−チェニル)メチルチオ〕
エチルアミン2.069(a94ミリモル)〔ベルギー
特許第867.105号に記載の方法によって製造〕の
溶油を一度に加オた。大気温で55時間おいた抜液を5
℃に冷却しこれに過剰蕪水アンモニアを5分間吹込んだ
。重合物を大気流中1806間If/拌移シシ過して生
成物2.662をえた。95%エタノール液がら再晶出
させて首題化合物をえた。融点240−243゜(分触
゛)。
値:867値:C,54,01;H,6,s2;N、
13.31 ;S、 10.15゜測定値(0,54H
2Oに対し一?+jiIF) :C,5&72;1(、
/1.07;N、14.01 ;S、10.51゜実施
例 3 −5.4−ジオン メタノール20m1中に1.2−ジメトキシシクロブテ
ンー−3,4−ジオン1.27f(a94ミリモル)の
冷(5°)溶油にメタノール20m1中に2.−[(5
−ジメチルアミノメチル−2−チェニル)メチルチオ〕
エチルアミン2.069(a94ミリモル)〔ベルギー
特許第867.105号に記載の方法によって製造〕の
溶油を一度に加オた。大気温で55時間おいた抜液を5
℃に冷却しこれに過剰蕪水アンモニアを5分間吹込んだ
。重合物を大気流中1806間If/拌移シシ過して生
成物2.662をえた。95%エタノール液がら再晶出
させて首題化合物をえた。融点240−243゜(分触
゛)。
Cl411HIN3028!に対する分相値:組3J1
1j: C,51,67;H,5,88;N、 12.
91 ;S、 19.7O−1i川定イlp :
C,51,60;II、 5.76 ;N、 1
2.97 ;S、 1 9.69゜実施例 4 メタノール50mg中に1.2−ジメトキシシクロブテ
ン−3,4−ジオン1.92f(13,5ミリモル)の
冷(5°)溶液にメタノール3〇−中に2−((5−ジ
メチルアミノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチル
アミン2.B9f(13,5ミリモル)のW4液を一度
に加えた。太う1湿で3時間においた(ヨ液を5°に冷
却しこれに過剰メチルアミンを5分間吹込んだ。混合物
を大気温で18時間攪tIシたイル減圧蒸発しアセトニ
) IIルとすりつぶし1過12て和生成物2.9tを
えた。生成物をシリカゲル(250−400メツシユ)
40f上に人ねフラッシュ クロマトグラフ法を行ない
メタノール−アセトニトリル液で勾配溶離した。適当分
別部分を蒸発しメタノール中に併せ木炭処理しII過し
殆んど蒸発乾固した。固体をアセトニトリルとすりつぶ
しd°■遇し首題化合物をえた。融点176−177.
5゜Cs5H2sN3038に夕1する分析仙:計舞値
:C,55,71;II、6.54 ;N、 12.9
9 ;S、 9.91゜測定値:(1,86%H20に
対し補正〕;C,55,46;H16,59;N、 1
3.14 :S、 1 rl、30゜実施例 5 メタノール15−中に1.2−ジメトキシシクロブテン
−3,4−ジオン814+++y(5,75ミリモル)
の冷(5°)溶液にメタノール20mg中に2−[(5
−ジメチルアミノメチル−2−チェニル)メチルチオ〕
エチルアミン1.32 t(5,73ミリモル)の#液
を加えた。大気温に3.5時間おいた抜液を5°に冷却
しこれに過剰無水メチルアミンを5分間吹込んだ。混合
物を大気湯中7011j1間B’?t’l’祐・il’
;iハ12牛成物1.38 fをえた。エタノールから
肖晶出させて首ff41化合物をオたoPII点185
−487°。
1j: C,51,67;H,5,88;N、 12.
91 ;S、 19.7O−1i川定イlp :
C,51,60;II、 5.76 ;N、 1
2.97 ;S、 1 9.69゜実施例 4 メタノール50mg中に1.2−ジメトキシシクロブテ
ン−3,4−ジオン1.92f(13,5ミリモル)の
冷(5°)溶液にメタノール3〇−中に2−((5−ジ
メチルアミノメチル−2−フリル)メチルチオ〕エチル
アミン2.B9f(13,5ミリモル)のW4液を一度
に加えた。太う1湿で3時間においた(ヨ液を5°に冷
却しこれに過剰メチルアミンを5分間吹込んだ。混合物
を大気温で18時間攪tIシたイル減圧蒸発しアセトニ
) IIルとすりつぶし1過12て和生成物2.9tを
えた。生成物をシリカゲル(250−400メツシユ)
40f上に人ねフラッシュ クロマトグラフ法を行ない
メタノール−アセトニトリル液で勾配溶離した。適当分
別部分を蒸発しメタノール中に併せ木炭処理しII過し
殆んど蒸発乾固した。固体をアセトニトリルとすりつぶ
しd°■遇し首題化合物をえた。融点176−177.
5゜Cs5H2sN3038に夕1する分析仙:計舞値
:C,55,71;II、6.54 ;N、 12.9
9 ;S、 9.91゜測定値:(1,86%H20に
対し補正〕;C,55,46;H16,59;N、 1
3.14 :S、 1 rl、30゜実施例 5 メタノール15−中に1.2−ジメトキシシクロブテン
−3,4−ジオン814+++y(5,75ミリモル)
の冷(5°)溶液にメタノール20mg中に2−[(5
−ジメチルアミノメチル−2−チェニル)メチルチオ〕
エチルアミン1.32 t(5,73ミリモル)の#液
を加えた。大気温に3.5時間おいた抜液を5°に冷却
しこれに過剰無水メチルアミンを5分間吹込んだ。混合
物を大気湯中7011j1間B’?t’l’祐・il’
;iハ12牛成物1.38 fをえた。エタノールから
肖晶出させて首ff41化合物をオたoPII点185
−487°。
Cl51(111N30!82に対する分析値:i t
31値: C,55,07:H,6,23;N、 12
.38 ;S、 18.89゜311!定値: (’、
53.18 ;N16.21 :N、12.25;S
、1a94゜実施例 6 メタノール5〇−中に2−((5−ジメチルアミンメチ
ル−4−)チル−2−チェニル)メチルチオ〕エチルア
ミン′5.0f(12,3ミリモル)〔英国特許出願公
告第2.063゜875号に11叔の方法により製造〕
と1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−ジ
オン1.56f(12,5ミリモル〕の混合物を大気済
1中18時間指拌した杉沢過し生lJy物372fをえ
た。95%エタノール沿から■り晶出させて首題化合物
&12をλk。
31値: C,55,07:H,6,23;N、 12
.38 ;S、 18.89゜311!定値: (’、
53.18 ;N16.21 :N、12.25;S
、1a94゜実施例 6 メタノール5〇−中に2−((5−ジメチルアミンメチ
ル−4−)チル−2−チェニル)メチルチオ〕エチルア
ミン′5.0f(12,3ミリモル)〔英国特許出願公
告第2.063゜875号に11叔の方法により製造〕
と1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−ジ
オン1.56f(12,5ミリモル〕の混合物を大気済
1中18時間指拌した杉沢過し生lJy物372fをえ
た。95%エタノール沿から■り晶出させて首題化合物
&12をλk。
生成物5.19 (9,13ミリ−F:k ) %40
tN(D) l / kに懸濁させ接伴しながら1
.52 mI!の6.ON I(C1水溶沿を加えた
。混合物をt1遇し固体をメタノール溶液から拘晶出さ
せて首題化合物塩酸Jゑをえk・o毅点202−205
°。
tN(D) l / kに懸濁させ接伴しながら1
.52 mI!の6.ON I(C1水溶沿を加えた
。混合物をt1遇し固体をメタノール溶液から拘晶出さ
せて首題化合物塩酸Jゑをえk・o毅点202−205
°。
C15If21N30.82@HCI に対する分析イ
11:R’l”jQ イ1C1: C,47,93;H
,5,90:N、 11.18 ;S、 17.0
.6 ;C1,9,45。
11:R’l”jQ イ1C1: C,47,93;H
,5,90:N、 11.18 ;S、 17.0
.6 ;C1,9,45。
B111定イ1?4 : (0,3a *it、o
に対し補止);C,47,74;II、5.79 mN
111.41 ;S−17,21;ct%942つ実施
例 実施例6の一般法を灰抜した、(!jL2−((s−ジ
メチルアミノメチル−4−メチル−2−チェニル)メチ
ルチA〕エチルアミンの仕りに等モル量の2−((5−
ピペリジノメチル−4−メチル−2−チェニル)メチル
チオ〕エチルアミン〔莢[゛叩1許出訃11公告汗2,
063,875号に記載の方法によって製造した〕を使
用しか。生成物3.64 r (9,6ミリモル)をエ
タノール50 meK懸PIiさせ1υ拌しながら2.
0NHC1水溶液4.8 meを加えた。混合物をΔ−
−過し固体をエタノール水溶沼・から杓晶出させて首題
化合物珍1シ地をえた。融点150−157°0 C18H25N303 s、・HCIに苅する分析葡:
言1p値:C,51,97;TL 630;N、1o1
o;s、1541 ;C1,a52゜i1+定値:(1
,58%H2υに対し袖lト);C,52,05;N1
6.55 ;N、 10.37 ;S、 15.24
:C118,16゜実施例 メタノール25〇−中に3−(3−ピペリジノメチルフ
ェノキシ)プロピルアミン(ジヒドロクロライドからλ
た)43.377(0,135モノ[暑の溶?1kをメ
タノール350 J。
に対し補止);C,47,74;II、5.79 mN
111.41 ;S−17,21;ct%942つ実施
例 実施例6の一般法を灰抜した、(!jL2−((s−ジ
メチルアミノメチル−4−メチル−2−チェニル)メチ
ルチA〕エチルアミンの仕りに等モル量の2−((5−
ピペリジノメチル−4−メチル−2−チェニル)メチル
チオ〕エチルアミン〔莢[゛叩1許出訃11公告汗2,
063,875号に記載の方法によって製造した〕を使
用しか。生成物3.64 r (9,6ミリモル)をエ
タノール50 meK懸PIiさせ1υ拌しながら2.
0NHC1水溶液4.8 meを加えた。混合物をΔ−
−過し固体をエタノール水溶沼・から杓晶出させて首題
化合物珍1シ地をえた。融点150−157°0 C18H25N303 s、・HCIに苅する分析葡:
言1p値:C,51,97;TL 630;N、1o1
o;s、1541 ;C1,a52゜i1+定値:(1
,58%H2υに対し袖lト);C,52,05;N1
6.55 ;N、 10.37 ;S、 15.24
:C118,16゜実施例 メタノール25〇−中に3−(3−ピペリジノメチルフ
ェノキシ)プロピルアミン(ジヒドロクロライドからλ
た)43.377(0,135モノ[暑の溶?1kをメ
タノール350 J。
中に1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4−
ジオン17.16 S’ (fl、 135モル)の1
!−す“1沿にノ)11メ太勿福、で2211′l」1
1i1:l(”、を拌後渭合物を1過17牛1i!1オ
!l 3809をA lr *生成物38.O5’C0
,111モル9を95%エタノール水M’A* 375
at中にI’Al1n:Jさせ攪拌tJから2.ON
lIC155,3tneを加えた。混合物を)11
旧〜首題仕合物几珀女]かj4n、!Mを−えた。、こ
れは宍施例1の生成物と同じでj)つ/ξ2゜牛Iノ、
!物を30チ工タノール水M沿にとかし7シリカゲルと
木炭の層をとおしてト−1遇し蒸発し、li!r+体を
エタノール水浴液からゼ」晶出させてN’/r’B L
、て首題什合物の無色t1φ:m!=をえた。
ジオン17.16 S’ (fl、 135モル)の1
!−す“1沿にノ)11メ太勿福、で2211′l」1
1i1:l(”、を拌後渭合物を1過17牛1i!1オ
!l 3809をA lr *生成物38.O5’C0
,111モル9を95%エタノール水M’A* 375
at中にI’Al1n:Jさせ攪拌tJから2.ON
lIC155,3tneを加えた。混合物を)11
旧〜首題仕合物几珀女]かj4n、!Mを−えた。、こ
れは宍施例1の生成物と同じでj)つ/ξ2゜牛Iノ、
!物を30チ工タノール水M沿にとかし7シリカゲルと
木炭の層をとおしてト−1遇し蒸発し、li!r+体を
エタノール水浴液からゼ」晶出させてN’/r’B L
、て首題什合物の無色t1φ:m!=をえた。
融点257−259°0
C,、H25N303HC1に対するづ)析(ll′I
:言+3’) イI7+−: C,60,08;Hl
6.90 :N−11,06:C1、9,35。
:言+3’) イI7+−: C,60,08;Hl
6.90 :N−11,06:C1、9,35。
」11定値: C,59,82;)T%7.10 :N
、 10.87 ;C1,9,47゜実施例 9 メタノール40me中に5−(3−ジメチルアミノメチ
ルフェノキシ)フロビルアミン1.41 ? (6,7
7ミリモル)〔ベルギー!h許第867.106号の方
法によって製造した〕と1−アミノ−2−メトキシシク
ロブテン−3,4−ジオン0.86り(6,77ミリモ
ル)の混合物を大気篇1で20時間作拌後σ−1過して
着順化合物195 Fをえた。
、 10.87 ;C1,9,47゜実施例 9 メタノール40me中に5−(3−ジメチルアミノメチ
ルフェノキシ)フロビルアミン1.41 ? (6,7
7ミリモル)〔ベルギー!h許第867.106号の方
法によって製造した〕と1−アミノ−2−メトキシシク
ロブテン−3,4−ジオン0.86り(6,77ミリモ
ル)の混合物を大気篇1で20時間作拌後σ−1過して
着順化合物195 Fをえた。
生成物1.959(6,45ミリモル)をエタノール3
5+ngに擢亀7蜀さセ2.0 N lIC13,21
meをHJ:4’t’ Lながら力11えた。
5+ngに擢亀7蜀さセ2.0 N lIC13,21
meをHJ:4’t’ Lながら力11えた。
混合物を1過し固体をエタノール水溶液から杓晶出させ
で猶題化合物塩雨」焦をえた。融点205−207°0
C16H21N3 o3・HCIに対する分析値:N1
a値: C156,55;H,6,52;N、12.3
7 ;C1,10,43,。
で猶題化合物塩雨」焦をえた。融点205−207°0
C16H21N3 o3・HCIに対する分析値:N1
a値: C156,55;H,6,52;N、12.3
7 ;C1,10,43,。
測定値: C,56,25;H,6,56;N、 12
.56 ;C1,111,27゜実施例 10 実施例9の一般法を反物しlr、世しぞこでイ・J・川
り、、lr−3−(3−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ)プロピルアミンの代シに等モル量の a)3−(3−ピロリジノメチルフェノキシ)プロピル
アミン、 b)3−(3−(2−メチルピロリジノ)メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 c) 5− (3−(3−メチルピロリジノ〕メチル
フェノキシ〕プロピルアミン、 d)3−(3−(4−メチルピロリジノ)メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 e)3”(3−モルフォリノメチルフェノキシ)プロピ
ルアミン、 f)3−r3−+4−ヒドロキシピペリジノ)メチルフ
ェノキシフプロピルアミン、 g)3−[3−(N−メチルピペラジノ)メチルフォノ
キシ〕プロピルアミン、 h) 5−(5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−
1−ピリジル)メチルフェノキシフプロピルアミン、 1)3−(3−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ
ラプロピルアミン、 j)3−(3−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ
)プロピルアミン k)4−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)ブチルア
ミン、 1)5−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)ペンチル
アミン、 m)3−(3−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ
)プロピルアミン、 n) 5− (5−(3−アザパイシクロ[5,2,
2]]ノンー3−イルメチルフェノキシフプロピルアミ
ン、およびo) 3− (5−(5−ビロリン)メチ
ルフェノキシフプロピルアミン をそれぞれ使用して次の化合物を製造した:(a)
塩酸4篇として1−アミノ−2−(3−(3−ピロリジ
ノメチルフェノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−
5,4−ジオン、融点192.5−195°o8C1a
H*aNa03 *HC1に対する分析イ1iJ=11
初−値:C,59,10;II、 6.61 ;N、1
1.49 ;C1,969゜測定イid+(0,554
H2Oに対し補正):C,5a92 ;H,6,75;
N、 11.61 ;C1,9,41゜(b) 塩酸
塩として1−アミノ−2−3−[3−(2−メチAピロ
リジノ〕メチノLフェノキシ]プロビルアミノシクロブ
テ7−5.4−ジオン、%I+、4,210−212°
、IC,、H2,N5o3@ I(CIに対する分析値
:帽η値:C,60,085R16,90:N、 11
.06;C1,9,33゜6111定i:c、59.9
7;I(,6−92;N110.88 ; C1%9.
46n(c) 塩酸塩として1−アミノ−2−(3−
[3−(5−メチルピロリジノ〕メチルフェノキシ〕プ
ロピルアミン)シクロブテン−3,4−ジオン、融点1
84.5−187°0C1aIj26N308・I(C
1に対する分析値:計算値:C,60,08;H16,
90;N、 11.06 ;C1,9,35゜測定値(
α26%H20に対する補止):C,60,43;)I
、 7.02;N、11.03;C119,31゜(d
)1−アミノ−2−(3−[3−(4−メチルピペリジ
ノ〕メチルフェノキシ〕プロピルアミン)シクロブテン
−3,4−ジオン、 (e)1−アミノ−2−1j−(3−モルフォリノメチ
ルフェノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−3,4
−ジオン、 (f)1−アミノ−2−(3−(3−(4−ヒト′ロキ
シビペリジノ)メチルフェノキシ〕プロピルアミノ)シ
クロブテン−3,4−ジオン、 (g)1−アミノ−2−(5−(3−(N−メチルピペ
ラジノ)メチルフェノキシフプロピルアミン)シクロブ
テン−3,4−ジオン、 (h)1−アミノ−2−(5−〔5−(1,2,3,6
−テトラヒドロ−1−ピリジル)メチルフェノキシフプ
ロピルアミン)シクロブテン−3,4−ジオン、融点2
13−215゜(分811)。
.56 ;C1,111,27゜実施例 10 実施例9の一般法を反物しlr、世しぞこでイ・J・川
り、、lr−3−(3−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ)プロピルアミンの代シに等モル量の a)3−(3−ピロリジノメチルフェノキシ)プロピル
アミン、 b)3−(3−(2−メチルピロリジノ)メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 c) 5− (3−(3−メチルピロリジノ〕メチル
フェノキシ〕プロピルアミン、 d)3−(3−(4−メチルピロリジノ)メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 e)3”(3−モルフォリノメチルフェノキシ)プロピ
ルアミン、 f)3−r3−+4−ヒドロキシピペリジノ)メチルフ
ェノキシフプロピルアミン、 g)3−[3−(N−メチルピペラジノ)メチルフォノ
キシ〕プロピルアミン、 h) 5−(5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−
1−ピリジル)メチルフェノキシフプロピルアミン、 1)3−(3−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ
ラプロピルアミン、 j)3−(3−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ
)プロピルアミン k)4−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)ブチルア
ミン、 1)5−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)ペンチル
アミン、 m)3−(3−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ
)プロピルアミン、 n) 5− (5−(3−アザパイシクロ[5,2,
2]]ノンー3−イルメチルフェノキシフプロピルアミ
ン、およびo) 3− (5−(5−ビロリン)メチ
ルフェノキシフプロピルアミン をそれぞれ使用して次の化合物を製造した:(a)
塩酸4篇として1−アミノ−2−(3−(3−ピロリジ
ノメチルフェノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−
5,4−ジオン、融点192.5−195°o8C1a
H*aNa03 *HC1に対する分析イ1iJ=11
初−値:C,59,10;II、 6.61 ;N、1
1.49 ;C1,969゜測定イid+(0,554
H2Oに対し補正):C,5a92 ;H,6,75;
N、 11.61 ;C1,9,41゜(b) 塩酸
塩として1−アミノ−2−3−[3−(2−メチAピロ
リジノ〕メチノLフェノキシ]プロビルアミノシクロブ
テ7−5.4−ジオン、%I+、4,210−212°
、IC,、H2,N5o3@ I(CIに対する分析値
:帽η値:C,60,085R16,90:N、 11
.06;C1,9,33゜6111定i:c、59.9
7;I(,6−92;N110.88 ; C1%9.
46n(c) 塩酸塩として1−アミノ−2−(3−
[3−(5−メチルピロリジノ〕メチルフェノキシ〕プ
ロピルアミン)シクロブテン−3,4−ジオン、融点1
84.5−187°0C1aIj26N308・I(C
1に対する分析値:計算値:C,60,08;H16,
90;N、 11.06 ;C1,9,35゜測定値(
α26%H20に対する補止):C,60,43;)I
、 7.02;N、11.03;C119,31゜(d
)1−アミノ−2−(3−[3−(4−メチルピペリジ
ノ〕メチルフェノキシ〕プロピルアミン)シクロブテン
−3,4−ジオン、 (e)1−アミノ−2−1j−(3−モルフォリノメチ
ルフェノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−3,4
−ジオン、 (f)1−アミノ−2−(3−(3−(4−ヒト′ロキ
シビペリジノ)メチルフェノキシ〕プロピルアミノ)シ
クロブテン−3,4−ジオン、 (g)1−アミノ−2−(5−(3−(N−メチルピペ
ラジノ)メチルフェノキシフプロピルアミン)シクロブ
テン−3,4−ジオン、 (h)1−アミノ−2−(5−〔5−(1,2,3,6
−テトラヒドロ−1−ピリジル)メチルフェノキシフプ
ロピルアミン)シクロブテン−3,4−ジオン、融点2
13−215゜(分811)。
(1)塩酸塩として1−アミノ−2−〔5−(5−\キ
サメチレンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミンコ
シクロブテン−5,4−ジオン、融点200−202°
。
サメチレンイミノメチルフエノキシ)プロピルアミンコ
シクロブテン−5,4−ジオン、融点200−202°
。
C2oT(27N303HCI に対する分析値:計鎧
値:C,60,98;II、 7.16 :N、10.
67 ;C1,900゜測定値(028% lI20に
対し補正):C161,25;H,7,14;N、 1
0.55;C1,861゜(j)1−アミノ−2−(3
−(3−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ)プロ
ピルアミンコシクロブテン−3゜4−ジオン、融点不定
、徐々に分館、〜200−240゜C21H29N30
3に対する分析イル:計算値: C167,90;
H,7,87; N、 11.31゜測定値:
C,66,44; H,7,74; N、 111
3゜(k)1−アミノ−2−(4−(3−ピペリジノメ
チルフェノキシ)ブチルアミノコシクロブテン−3,4
−ジオン、(1)1−アミノ−2−[5−(3−ピペリ
ジノメチルフェノキシ)ペンチルアミノコシクロブテン
−3,4−ジオン、(ハ) 1−アミノ−2−(−5−
(5−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ)プロピ
ルアミンコシクロブテン−3゜4−ジオン、融点不定。
値:C,60,98;II、 7.16 :N、10.
67 ;C1,900゜測定値(028% lI20に
対し補正):C161,25;H,7,14;N、 1
0.55;C1,861゜(j)1−アミノ−2−(3
−(3−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ)プロ
ピルアミンコシクロブテン−3゜4−ジオン、融点不定
、徐々に分館、〜200−240゜C21H29N30
3に対する分析イル:計算値: C167,90;
H,7,87; N、 11.31゜測定値:
C,66,44; H,7,74; N、 111
3゜(k)1−アミノ−2−(4−(3−ピペリジノメ
チルフェノキシ)ブチルアミノコシクロブテン−3,4
−ジオン、(1)1−アミノ−2−[5−(3−ピペリ
ジノメチルフェノキシ)ペンチルアミノコシクロブテン
−3,4−ジオン、(ハ) 1−アミノ−2−(−5−
(5−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ)プロピ
ルアミンコシクロブテン−3゜4−ジオン、融点不定。
C22I■31N303に対する分析値:il中1ts
: cl 6B、54; Hl 8.1 1
; N、 1 [1,909測定値:
C,68,42; H,8,42; N、 1
1.10゜(n) 塩酸塩として1−アミノ−2−(
3−[3−(3−アサバイシクロ[3,2゜2〕ノン−
6−イル)メチルフェノキシ〕プロピルアミノ)シクロ
ブテン−3,4−ジオン、%1点162−164°。
: cl 6B、54; Hl 8.1 1
; N、 1 [1,909測定値:
C,68,42; H,8,42; N、 1
1.10゜(n) 塩酸塩として1−アミノ−2−(
3−[3−(3−アサバイシクロ[3,2゜2〕ノン−
6−イル)メチルフェノキシ〕プロピルアミノ)シクロ
ブテン−3,4−ジオン、%1点162−164°。
(o)1−アミノ−2−〔5−(5−ビロリン)メチル
フェノキシ)プロピルアミノ)シクロブテン−5,4−
ジオン。
フェノキシ)プロピルアミノ)シクロブテン−5,4−
ジオン。
実施例 11
エノキシ)プロピルアミノコシクロブテン−3,4−ジ
オンメタノール40m/中に5−(3−ピペリジノメチ
ルフェノキシ)プロピルアミン(ジヒドロクロライドか
ら)3.21f(10,0ミリモル〕の??液をメタノ
ール4〇−中に1.2−ジメトキシシクロブテン−5,
4−ジオン1.42f(10,0ミリモル)の溶液に加
えた。10°で1時間、更に大気潟で50分それぞれお
いた後5°に冷却し溝剰無水メチルアミンを5分間液に
吹込んた。混合物を大勿温で17時間攪押抜11過し生
成物2.77fをえた。
オンメタノール40m/中に5−(3−ピペリジノメチ
ルフェノキシ)プロピルアミン(ジヒドロクロライドか
ら)3.21f(10,0ミリモル〕の??液をメタノ
ール4〇−中に1.2−ジメトキシシクロブテン−5,
4−ジオン1.42f(10,0ミリモル)の溶液に加
えた。10°で1時間、更に大気潟で50分それぞれお
いた後5°に冷却し溝剰無水メチルアミンを5分間液に
吹込んた。混合物を大勿温で17時間攪押抜11過し生
成物2.77fをえた。
生爪物2.77Fをエタノール40−に懸濁させ2 N
HCI水溶沿溶油07+n/(8,1ミリモル)を加
えて首題化合物地酸均をえた。融点194−198°。
HCI水溶沿溶油07+n/(8,1ミリモル)を加
えて首題化合物地酸均をえた。融点194−198°。
C2oH27N303・HClに対する分析値:計η値
: C,60,99: )I、 7.16; N
、 10.67゜測定値(1,35% H2Oに対し補
正):C,60,63: H16,96”、 N、
10.71゜実施例 12 実施例11の一般法を反■した。イ]1しそこで使用し
たメチルアミンの代りに3−アミノメチルビリジン1.
fl 8 r(10,0ミリモル)を使用した。粗生
成物をシリカゲル(230−400メツシユ)652上
におきフラッシュクロマトグラフ法を行ないメタノール
−1%Nn40Hi有塩化メチレンで勾配溶離した。適
当分別7りB分を集め、蒸発し7固体残漬をメタノール
から杓晶出して?!i組化金化合物た。
: C,60,99: )I、 7.16; N
、 10.67゜測定値(1,35% H2Oに対し補
正):C,60,63: H16,96”、 N、
10.71゜実施例 12 実施例11の一般法を反■した。イ]1しそこで使用し
たメチルアミンの代りに3−アミノメチルビリジン1.
fl 8 r(10,0ミリモル)を使用した。粗生
成物をシリカゲル(230−400メツシユ)652上
におきフラッシュクロマトグラフ法を行ないメタノール
−1%Nn40Hi有塩化メチレンで勾配溶離した。適
当分別7りB分を集め、蒸発し7固体残漬をメタノール
から杓晶出して?!i組化金化合物た。
融点174−171115°。
CgS n、o N4 osに対する分析値:割算値:
C,69,10; H,6,96’、 、N、
12.89゜測定値(0,52%H20に対し補正)
:C,6a80; HS7.03; N、12.7
40実施例 乙 ) 実施例11の一般法を反領した、世しそこで使っ
たメチルアミンの代シにプロピルアミン4.0tne(
48,7ミリモル)を使用した。粗生成物をシリカゲル
(2!10−400メツシユ9602上におきフラッシ
ュクロマトグラフ法を行ないメタノール−環化メチレン
で勾配溶離をした。遣当分別部分を併せ固体残渣をメタ
ノールから再晶出させて首題化合物をえた。融点15B
−160°。
C,69,10; H,6,96’、 、N、
12.89゜測定値(0,52%H20に対し補正)
:C,6a80; HS7.03; N、12.7
40実施例 乙 ) 実施例11の一般法を反領した、世しそこで使っ
たメチルアミンの代シにプロピルアミン4.0tne(
48,7ミリモル)を使用した。粗生成物をシリカゲル
(2!10−400メツシユ9602上におきフラッシ
ュクロマトグラフ法を行ないメタノール−環化メチレン
で勾配溶離をした。遣当分別部分を併せ固体残渣をメタ
ノールから再晶出させて首題化合物をえた。融点15B
−160°。
C22H31N303に対する分析値:計宏値: C
,68,54; Hls、11; N、10.90
つ測定値: c、 6e11; H,8,25:
N、 11.21実施例 14 実施例12の一紳法を反彷した、伊1.そこで使った3
−アミノメチルピリジンの代りに過剰モル量の(a)
エチルアミン、 (b) 旦−ブチルアミン、 (cl アリルアミン、 (dl プロパルギルアミン、 (e) ベンジルアミン、および (f)6−メチル−3−アミノメチルビリジンをそれぞ
れ使井1して次の化合物を牛lJν1.フζ:(a)1
−エチルアミノ−2−[3−(3−ピペリジノメチルフ
ェノキシ)プロピルアミノコシクロブテン−3,4−ジ
オン、 (b)1−ブチルアミノ−2−[3−(3−ヒペリジノ
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ〕シクロブテン−3
,4−ジオン、 (c)1−アリルアミノ−2−(3−(3−ピペリジノ
メチルフェノキシ)プロピルアミノコシクロブテン−3
,4−ジオン、産廃158−159.5°。
,68,54; Hls、11; N、10.90
つ測定値: c、 6e11; H,8,25:
N、 11.21実施例 14 実施例12の一紳法を反彷した、伊1.そこで使った3
−アミノメチルピリジンの代りに過剰モル量の(a)
エチルアミン、 (b) 旦−ブチルアミン、 (cl アリルアミン、 (dl プロパルギルアミン、 (e) ベンジルアミン、および (f)6−メチル−3−アミノメチルビリジンをそれぞ
れ使井1して次の化合物を牛lJν1.フζ:(a)1
−エチルアミノ−2−[3−(3−ピペリジノメチルフ
ェノキシ)プロピルアミノコシクロブテン−3,4−ジ
オン、 (b)1−ブチルアミノ−2−[3−(3−ヒペリジノ
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ〕シクロブテン−3
,4−ジオン、 (c)1−アリルアミノ−2−(3−(3−ピペリジノ
メチルフェノキシ)プロピルアミノコシクロブテン−3
,4−ジオン、産廃158−159.5°。
C22H1N303に対する分析値:
計舞@: C,6B、90; H,7,62;
N、 10.96゜測定イ直: C16B、81
; H,7,70; N、 10.720(
d) 2− (5−(3−ピペリジノメチルフェノキ
シ)プロピルアミン]−1−(2−プロピルアミン)シ
クロブテン−3,4−ジオン、融点15’8−160°
。
N、 10.96゜測定イ直: C16B、81
; H,7,70; N、 10.720(
d) 2− (5−(3−ピペリジノメチルフェノキ
シ)プロピルアミン]−1−(2−プロピルアミン)シ
クロブテン−3,4−ジオン、融点15’8−160°
。
CnIbtN303に対する分析値:
計別(1i: C,69,27; H,7,13;
N、 11.02゜測定値: C,69,26;
H17,25’; N、 10.780(e)1
−ベンジルアミノ−2’−(3’−(3−ピペリジノメ
チルフェノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−5,
4−ジオン地酸塩、産声136−140°。
N、 11.02゜測定値: C,69,26;
H17,25’; N、 10.780(e)1
−ベンジルアミノ−2’−(3’−(3−ピペリジノメ
チルフェノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−5,
4−ジオン地酸塩、産声136−140°。
C116)(31N303・HCIに対する分析値:帽
p値:(:、66.44:H16,86;N、 8.9
4;C1,7,541測定値:C,65,41:H,7
,08;N、 8.83 ;C1,7,67゜(f)1
−(6−メチル−5−ピリジAつメチルアミノ−2−[
3−(5−ピペリジノメチルフェノキシ〕プロピルアミ
ン〕シクロブテン−3,4−ジオン。
p値:(:、66.44:H16,86;N、 8.9
4;C1,7,541測定値:C,65,41:H,7
,08;N、 8.83 ;C1,7,67゜(f)1
−(6−メチル−5−ピリジAつメチルアミノ−2−[
3−(5−ピペリジノメチルフェノキシ〕プロピルアミ
ン〕シクロブテン−3,4−ジオン。
実施例 15
患と
A、2−クロロ−6−ビペリジノメチルビリジン4塩化
炭素393−中に2−クロロ−6−メチルビリジン50
. Of (0,592モル)の液にN−プロモスクシ
ニミド87.29 (0,49モル)と過酸什、ベンゾ
イル1.02を加λた。渭合物を22峙間還流梢拌し1
0°に冷し秒1逝した。
炭素393−中に2−クロロ−6−メチルビリジン50
. Of (0,592モル)の液にN−プロモスクシ
ニミド87.29 (0,49モル)と過酸什、ベンゾ
イル1.02を加λた。渭合物を22峙間還流梢拌し1
0°に冷し秒1逝した。
tI液にしずかにピペリジン83.!M(0,98モル
)を加オ大気禍で18時間4ヤ1押した。沙4過してピ
ペリジン文化水素酸塩を除去し、’ti”液を約半分に
濃縮した後6N1(C165m7!と3 N HCl
40 meで抽出した。酔抽出沿を40%NaOHで
n3基性とじ」焦死メチレンで抽出した。溶媒を蒸発し
残tiIrを蒸留して首題化合物蕪色油を41%えた。
)を加オ大気禍で18時間4ヤ1押した。沙4過してピ
ペリジン文化水素酸塩を除去し、’ti”液を約半分に
濃縮した後6N1(C165m7!と3 N HCl
40 meで抽出した。酔抽出沿を40%NaOHで
n3基性とじ」焦死メチレンで抽出した。溶媒を蒸発し
残tiIrを蒸留して首題化合物蕪色油を41%えた。
沸、c’−1101−103°/ 0.45 am I
P 。
P 。
C1、H15CIN2に対する分セ1(1自:泪72(
i(j:C,62,71:ll、7.18 ;N、 1
3.29 ;C1,16,82゜itI+定イ1i1:
C,61゜71 ;H,7,31;N、 13.6
3;C1,17,20。
i(j:C,62,71:ll、7.18 ;N、 1
3.29 ;C1,16,82゜itI+定イ1i1:
C,61゜71 ;H,7,31;N、 13.6
3;C1,17,20。
乾燥DMF” 1 a IF me中に鉱油中50%水
素化ナトリウム7、96 t (0,166モル〕の懸
濁沿に6−アミツプロパノール12.84f(0,17
1モル)を加え80−83°にあだた給た。これに15
−忰DMF 180me中に2−クロロ−6−ビベリジ
ノメチルピリジン34.Or’(1’]、161モル)
〔工程Aで製造した〕の溶液を滴加し添加終了と−It
″に福1度を125−128°に上げ−c31+−rl
I11保ち次に大気溝で17時間保った。沈澱した地を
t1過除去し溶妨をI!空蒸発した。
素化ナトリウム7、96 t (0,166モル〕の懸
濁沿に6−アミツプロパノール12.84f(0,17
1モル)を加え80−83°にあだた給た。これに15
−忰DMF 180me中に2−クロロ−6−ビベリジ
ノメチルピリジン34.Or’(1’]、161モル)
〔工程Aで製造した〕の溶液を滴加し添加終了と−It
″に福1度を125−128°に上げ−c31+−rl
I11保ち次に大気溝で17時間保った。沈澱した地を
t1過除去し溶妨をI!空蒸発した。
外−留油を増化メチレンにとかし水汁しt・:力■し溶
媒を蒸発し剋残l^をpJひアセトニトリルにとがしス
ヶリーBで111曲した。溶媒除去後粗油をシリカ ケ
ル(250−400メツシユ) 270 pJ二でフラ
ッシュ クロマトグラフ汐必行ないメタノール−角化メ
チレンで勾配、rfス離して蒸発しi’−’!’Ii!
’−!生八又物黄色油2 へ、 639 (48,4%
) V:え/c。
媒を蒸発し剋残l^をpJひアセトニトリルにとがしス
ヶリーBで111曲した。溶媒除去後粗油をシリカ ケ
ル(250−400メツシユ) 270 pJ二でフラ
ッシュ クロマトグラフ汐必行ないメタノール−角化メ
チレンで勾配、rfス離して蒸発しi’−’!’Ii!
’−!生八又物黄色油2 へ、 639 (48,4%
) V:え/c。
C13−(S−ピペリジノメチル−2−ヒリジルオギシ
)−□ 町−忰一一−−−−−−1□−轡、
□−一−□□□□□プロピルアミン メタノール180−に85チ水酸化力リウム粒1a63
9 (0,332モル)をとかした溶液にN−[3−(
6−ビペリジノメチルー2−ピリジルオキシ〕プロピル
〕ホルムアミド19.6 r (70,7ミリモル〕〔
工程Bで製造した〕を加え溶液を20時間しずかに還流
加熱した。溶媒を真空除去し残漬を20%メタノール−
塩化メチレン約180m7!に再溶解しシリカ ゲル3
82層をとおし部分精製した。
)−□ 町−忰一一−−−−−−1□−轡、
□−一−□□□□□プロピルアミン メタノール180−に85チ水酸化力リウム粒1a63
9 (0,332モル)をとかした溶液にN−[3−(
6−ビペリジノメチルー2−ピリジルオキシ〕プロピル
〕ホルムアミド19.6 r (70,7ミリモル〕〔
工程Bで製造した〕を加え溶液を20時間しずかに還流
加熱した。溶媒を真空除去し残漬を20%メタノール−
塩化メチレン約180m7!に再溶解しシリカ ゲル3
82層をとおし部分精製した。
シリカを更に120mgの溶離液で洗い汁液を併せて蒸
発しこはく色油をえ/こ。え終曲にはシリカゲル(23
0−400メツシユ)1209上でフラッシュ りロフ
トグラフ法を行ナイメタノールー0.5%NH,OH含
有塩化メチレンで勾配溶離して??製しA:。1題化合
物を収率66チで黄色油としてえた。
発しこはく色油をえ/こ。え終曲にはシリカゲル(23
0−400メツシユ)1209上でフラッシュ りロフ
トグラフ法を行ナイメタノールー0.5%NH,OH含
有塩化メチレンで勾配溶離して??製しA:。1題化合
物を収率66チで黄色油としてえた。
堕Z
メタノール35 metf’に3−(6−ビペリジノメ
チルー2−ピリジルメキシ)プロピルアミン2.5r(
10ミリモル)〔二「程Cでつくった〕と1−アミノ−
2−ノドキシシクロブテン−3,4−ジオン1.279
(10ミリモル、)の泪冶物を大包温で18時間(ヤリ
拌した後1jit’+ L、て生h〜ン物2.711i
’を乏−た。
チルー2−ピリジルメキシ)プロピルアミン2.5r(
10ミリモル)〔二「程Cでつくった〕と1−アミノ−
2−ノドキシシクロブテン−3,4−ジオン1.279
(10ミリモル、)の泪冶物を大包温で18時間(ヤリ
拌した後1jit’+ L、て生h〜ン物2.711i
’を乏−た。
生成物2.71r(7,87ミリモル)を無水エタノー
ル35 Meに1VBjし6.0 N MCI 溶液7
.87 weを化才1.シ々がら加、ぐ、0°で64時
間稜n、1をカ11過抽叶17エタノール水溶液からV
’J +li’1出して首題化合物1島1荻1.717
1をえた。lji’1萌U255−258°0 Cu+Hz4N403・HCt に幻する分析4+’i
:n目イ値:C156,77;H,6,61;N、1
4.71 ;C1,9,31゜劉■IIシiビ11!%
:C156,71;H,6,80;N、 1 4.
41 ;C1,9,98。
ル35 Meに1VBjし6.0 N MCI 溶液7
.87 weを化才1.シ々がら加、ぐ、0°で64時
間稜n、1をカ11過抽叶17エタノール水溶液からV
’J +li’1出して首題化合物1島1荻1.717
1をえた。lji’1萌U255−258°0 Cu+Hz4N403・HCt に幻する分析4+’i
:n目イ値:C156,77;H,6,61;N、1
4.71 ;C1,9,31゜劉■IIシiビ11!%
:C156,71;H,6,80;N、 1 4.
41 ;C1,9,98。
実Mli伊116
一ジオン
実施例15の一般法を反掬した、但し工程Aで使ったピ
リジンの代りに過剰の無水ジメチルアミンを用いた。生
成物2.26 f (7,43ミリモル〕を95%エタ
ノール40m1に懸濁しくヤト拌しながら2.0NHC
1溶液7.43 meを加えた。
リジンの代りに過剰の無水ジメチルアミンを用いた。生
成物2.26 f (7,43ミリモル〕を95%エタ
ノール40m1に懸濁しくヤト拌しながら2.0NHC
1溶液7.43 meを加えた。
溶奴を蒸発し残漬をイソプロピル アルコールとすりつ
ぶしエタノール水溶液から再晶出して首題化合物tiP
a mをえた。融点250−234° (分相)。
ぶしエタノール水溶液から再晶出して首題化合物tiP
a mをえた。融点250−234° (分相)。
C111H2ON403−HCIに対する分析イ1〔I
:計iイilj: C152,87;Hl 6.21
; N−16,44;C1、10,40゜測定(14
:C151,52;H2S、98 ;N、 16.64
;C1,10,88゜実施例 17 1−アミノ−2−[2−(3−ビペリジノメチルチオフ
ェm−ジチオ安息香m″20.8 f (67,9ミリ
モル)[J。
:計iイilj: C152,87;Hl 6.21
; N−16,44;C1、10,40゜測定(14
:C151,52;H2S、98 ;N、 16.64
;C1,10,88゜実施例 17 1−アミノ−2−[2−(3−ビペリジノメチルチオフ
ェm−ジチオ安息香m″20.8 f (67,9ミリ
モル)[J。
Chem、Soc、、 oンドン、119.1792
(1921)に記載の方法によって製造した〕と塩化チ
ェニル2 n Otneの混合物を4時間還流1し過剰
の5OC12をp号除去17だ。
(1921)に記載の方法によって製造した〕と塩化チ
ェニル2 n Otneの混合物を4時間還流1し過剰
の5OC12をp号除去17だ。
工程Aからの粗生成物を100 、C5のテトラヒドロ
フランにとかした沿を3°でテトラヒドロフラン500
i/!中にピペリジノ25.1r(0,29モル)の溶
液に滴加した。711゛合物を大気温で76fF5間指
拌した後稀HCI (約2 N)1500the中に
壮大した。1時間後生成物をエーテルに抽を旧2水、l
NNaOH水溶液および水で順次洗った。治病をか発し
首題化合物26.49をえた。 。
フランにとかした沿を3°でテトラヒドロフラン500
i/!中にピペリジノ25.1r(0,29モル)の溶
液に滴加した。711゛合物を大気温で76fF5間指
拌した後稀HCI (約2 N)1500the中に
壮大した。1時間後生成物をエーテルに抽を旧2水、l
NNaOH水溶液および水で順次洗った。治病をか発し
首題化合物26.49をえた。 。
C,3−(ピペリジノメチル)チオフェノールエーテル
2200mg中に水素化リチウムアルミニウム45.3
F(1,19モル)の幾1@液に9素雰囲気のもとてエ
ーテル2200m/中にジチオ ビス−5,5’−N、
N−ジ(ピペリジノ)ベンゼンカルポクスアミド141
.5F(0,32モル〕〔工程Bで製造した〕の溶液を
滴加した。混合物を大気流で20時間梢拌1.飽和流酸
ナトリウム溶液を加えて分解させ1i−1過した。f1
過ケーキを水3000mgと攪拌しこれに水550 m
e中にくえん酸1水化物550f(2,62モル)の沿
を加えた。沿のpHを12NHC1によって約2に框玲
nした後濃NlI40)1溶液でpH8とした。溶液を
エーテルで完全に抽出して生成物120tなえた。
2200mg中に水素化リチウムアルミニウム45.3
F(1,19モル)の幾1@液に9素雰囲気のもとてエ
ーテル2200m/中にジチオ ビス−5,5’−N、
N−ジ(ピペリジノ)ベンゼンカルポクスアミド141
.5F(0,32モル〕〔工程Bで製造した〕の溶液を
滴加した。混合物を大気流で20時間梢拌1.飽和流酸
ナトリウム溶液を加えて分解させ1i−1過した。f1
過ケーキを水3000mgと攪拌しこれに水550 m
e中にくえん酸1水化物550f(2,62モル)の沿
を加えた。沿のpHを12NHC1によって約2に框玲
nした後濃NlI40)1溶液でpH8とした。溶液を
エーテルで完全に抽出して生成物120tなえた。
首題化合物の1部をイソプロピル アルコールからn晶
出させた。融点121−123°。マス スペクトル2
06(M+)。
出させた。融点121−123°。マス スペクトル2
06(M+)。
C1,H1?l’JS に対する分析イ1h:計q値
:C,69,56;H,8,21;N、 6.76 ;
S、15.46゜n111定値:C,69,02:)1
.803 ;N、 6.67 ;S、 1506゜乾炊
nMF10me中に3−(ピペリジノメチル)チオフエ
/−ル2.+179 (10ミリーEル)’[]]二p
i!c−carriた〕とN−(2−ブロモエチA)
7 p /Lイミド2.41 & (9,5ミリモル)
の混合物を大側酒f中841tjIliilJF、′什
した。治々νを波圧除去しイ゛1[ン品をシリカゲル(
230−400メツシ初100を上でフラッシュ クロ
マトグラフ法を行々い02%NH4OHを含む塩化メチ
レン中2.5%メタノール泊を溶離剤として溶細し、過
轟分別部分をU]せ蒸発E7て油に−えた。これはエー
テルから晶出した。こi゛+をアセトニトリルカ・ら荀
晶出してr1ト)什合物の臭什水謝n!塩1.2tをえ
た。
:C,69,56;H,8,21;N、 6.76 ;
S、15.46゜n111定値:C,69,02:)1
.803 ;N、 6.67 ;S、 1506゜乾炊
nMF10me中に3−(ピペリジノメチル)チオフエ
/−ル2.+179 (10ミリーEル)’[]]二p
i!c−carriた〕とN−(2−ブロモエチA)
7 p /Lイミド2.41 & (9,5ミリモル)
の混合物を大側酒f中841tjIliilJF、′什
した。治々νを波圧除去しイ゛1[ン品をシリカゲル(
230−400メツシ初100を上でフラッシュ クロ
マトグラフ法を行々い02%NH4OHを含む塩化メチ
レン中2.5%メタノール泊を溶離剤として溶細し、過
轟分別部分をU]せ蒸発E7て油に−えた。これはエー
テルから晶出した。こi゛+をアセトニトリルカ・ら荀
晶出してr1ト)什合物の臭什水謝n!塩1.2tをえ
た。
h1申4180−181.5 ° 。
C22II24 N202 S ・II Brに対する
分析値:計p値:C,57,26:H,5,46;N、
6.07 ;Br、 17.32 ;S、 6.95
゜4111定イ+t<:C156,98;11.5.4
3SN、 6.1;Br、 17.51 ;S、 7.
1n。
分析値:計p値:C,57,26:H,5,46;N、
6.07 ;Br、 17.32 ;S、 6.95
゜4111定イ+t<:C156,98;11.5.4
3SN、 6.1;Br、 17.51 ;S、 7.
1n。
E、2−(5−ピペリジノメチルチオフェノキシ)エチ
ルT主? 95%エタノール200tne中にN−(2−[:3−
(ピペラジノメチル)チオフェノキシ〕エチル)フタル
イミド文化水素酸塩5.179 (11,2ミリモル)
〔工程りで製造した〕の懸濁沿に無水ヒドラジン1.7
9 f (56,OミIJモノリを加えた。大気篇、′
t″18114fil拐打した後t−1過しt−罷を蒸
発し’4’1t−1特°タ′−消をエーテルと何1す1
も初拌した。溶媒を蒸発1−。
ルT主? 95%エタノール200tne中にN−(2−[:3−
(ピペラジノメチル)チオフェノキシ〕エチル)フタル
イミド文化水素酸塩5.179 (11,2ミリモル)
〔工程りで製造した〕の懸濁沿に無水ヒドラジン1.7
9 f (56,OミIJモノリを加えた。大気篇、′
t″18114fil拐打した後t−1過しt−罷を蒸
発し’4’1t−1特°タ′−消をエーテルと何1す1
も初拌した。溶媒を蒸発1−。
て′?′1題化合物夛″lり・油287をえた。
フェノキシ)エチルアミノコシクロブテン−3,4−ジ
オ乙 メタノール100td中に1−アミノ−2−メトキシシ
クロブテン−3,4−ジオン0.515F(4,05ミ
リモル)の懸濁液はメタノール4D−中に工程Eでつく
った和アミン1.4f(4,05ミリモル〕の液を加え
た。混合物を大気温で20時間攪拌した後ト過して生成
物0.81569をえた。
オ乙 メタノール100td中に1−アミノ−2−メトキシシ
クロブテン−3,4−ジオン0.515F(4,05ミ
リモル)の懸濁液はメタノール4D−中に工程Eでつく
った和アミン1.4f(4,05ミリモル〕の液を加え
た。混合物を大気温で20時間攪拌した後ト過して生成
物0.81569をえた。
母液を濃縮して更にえた生成やと共にメタノールから再
晶出させて首題化合物0.786r(56%)をえた。
晶出させて首題化合物0.786r(56%)をえた。
融点22B−230° (分解)O
C18H23N302Sに対する分析値;計算値:C,
62,58;H,6,71;N、 12.16 :S、
9.28゜測定佃:C,62,17;H,6,36;
N、 12.59 ;S、 9.60.l実施例 18 ノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−3,4−ジオ
ン実施例17、工程りの一般法を反彷した、(tlL(
す用したN−(2−ブロモエチル)フタルイミドの代り
に宿モル…1゛(7)N−(3−ブロモプロピル)フタ
ルイミドを使用した。
62,58;H,6,71;N、 12.16 :S、
9.28゜測定佃:C,62,17;H,6,36;
N、 12.59 ;S、 9.60.l実施例 18 ノキシ)プロピルアミンコシクロブテン−3,4−ジオ
ン実施例17、工程りの一般法を反彷した、(tlL(
す用したN−(2−ブロモエチル)フタルイミドの代り
に宿モル…1゛(7)N−(3−ブロモプロピル)フタ
ルイミドを使用した。
クロマトグラフ精製した生成物はイソプロピル アルコ
ールから丙晶生させて1題化合物の臭化水束酸塩をえた
。
ールから丙晶生させて1題化合物の臭化水束酸塩をえた
。
融点188−192°。
C23N26 N202 S−HB rに対する分析値
;計n値:C,58,10;If、5.72 ;N、
5.89.; Br116.81r)測定(m’、:c
、 57.79 ;N15.41 ;N、 5.73
;Br、16.80゜ルアミン 95%エタノール165〇−中にN−(3−[3−(ピ
ペリジノメチル)チオフェノキシ〕プロピル)フタルイ
ミド兵化水素酸塩58. Of (rl、 12モル)
の溶液にヒドラジン水化物26.9 t (0,54モ
ル)を加えル応41合物を45゜に4.5時間加熱した
。?if、合物をエーテル500m6で稀めrli過し
t1#を蒸発乾固して首題化44勿のこし1く魚油14
.1fをえた。1部を蒸留して熱魚油をえた。
;計n値:C,58,10;If、5.72 ;N、
5.89.; Br116.81r)測定(m’、:c
、 57.79 ;N15.41 ;N、 5.73
;Br、16.80゜ルアミン 95%エタノール165〇−中にN−(3−[3−(ピ
ペリジノメチル)チオフェノキシ〕プロピル)フタルイ
ミド兵化水素酸塩58. Of (rl、 12モル)
の溶液にヒドラジン水化物26.9 t (0,54モ
ル)を加えル応41合物を45゜に4.5時間加熱した
。?if、合物をエーテル500m6で稀めrli過し
t1#を蒸発乾固して首題化44勿のこし1く魚油14
.1fをえた。1部を蒸留して熱魚油をえた。
洲点154−155°/ 0.151lIIIHf 。
Cl5H24N2Sに対する分析飴:
計算値 : C,6a13; H,9,15;
N、10.59.。
N、10.59.。
6111定イli : C,67,37;
H,9,07; N、 10.94 。
H,9,07; N、 10.94 。
イ二と
メタノール75me中に工程Bでつくった粗アミン2.
5r12(95ミリモル)の溶油に1−アミノ−2−メ
トキシシクロブテン−3,4−ジオン1.2 Of (
9,5ミリモル)を加え混合物を大気温で16時間梢押
した。沈澱をIF3溝して粗生成物2.B2fをえた。
5r12(95ミリモル)の溶油に1−アミノ−2−メ
トキシシクロブテン−3,4−ジオン1.2 Of (
9,5ミリモル)を加え混合物を大気温で16時間梢押
した。沈澱をIF3溝して粗生成物2.B2fをえた。
粗面体2.82t(7,84ミリモル)を95%:L
タ/ −ル3〇−中にB?蜀させ接伴しながら2.0
N HCI 4.0−を加えた。約15分後40me
のア七トンを加え混合物を大気温に16時間おいた。沈
澱をエタノール水溶液から再晶出させて首題化合物塩酸
基1.649をえたつ融点256−257.5°。
タ/ −ル3〇−中にB?蜀させ接伴しながら2.0
N HCI 4.0−を加えた。約15分後40me
のア七トンを加え混合物を大気温に16時間おいた。沈
澱をエタノール水溶液から再晶出させて首題化合物塩酸
基1.649をえたつ融点256−257.5°。
C1@H,、N30. S −HCIに対する分析値:
計ヤ値:C,57,64:H,6,62;N、 10.
61 ;S、 alo;C1,8,95゜劉111定イ
14.:C,57,72;H,6,56;N、 10
.66 :S、 8.49 ;C1,a、8B。
計ヤ値:C,57,64:H,6,62;N、 10.
61 ;S、 alo;C1,8,95゜劉111定イ
14.:C,57,72;H,6,56;N、 10
.66 :S、 8.49 ;C1,a、8B。
実施例 1・9
−3.4−ジオン
メタノール中に2−((5−ジメチルアミノメチノL−
3−チェニル)メチルチオ〕エチルアミン2.11f(
a68ミリモル)〔ヨーロッパ特許出願公告27.74
4号に1載の方法により製造し7た〕と1−アミノ−2
−メトキシシクロブテン−3,4−ジオンj 10 f
(8,68ミリモル)の混合物を大+i温において1
8時間(f、拌したL12遇した。ネ11生成物を2−
メトキシエタノールから再晶出させて首題化合9勿J!
Ill f’ te1体1.50 fをえた。 111
1,4,234−236°。
3−チェニル)メチルチオ〕エチルアミン2.11f(
a68ミリモル)〔ヨーロッパ特許出願公告27.74
4号に1載の方法により製造し7た〕と1−アミノ−2
−メトキシシクロブテン−3,4−ジオンj 10 f
(8,68ミリモル)の混合物を大+i温において1
8時間(f、拌したL12遇した。ネ11生成物を2−
メトキシエタノールから再晶出させて首題化合9勿J!
Ill f’ te1体1.50 fをえた。 111
1,4,234−236°。
CI4 T(1g N30282 に豹する分析イI
?I:計i41+i:C,5166;11,5.88
;N、 12.91 ;S、 19.71゜ill定イ
i(1:C,51,55;H,5,64;N、 12.
62:S、 19.91,1実施例 20 4−ジオン 実施例19の一般法を反復した、(HL、そこに使用し
た2−〔(5−ジメチルアミノメチル−3−チェニル〕
メチルチオ〕エチルアミンの伏妙に等モル景の2−((
5−ピペリジノメチル−5−チェニル)メチルチオ〕エ
チルアミン〔ヨーロッパも許出願公告27.744号に
記時の方法によって製造した〕をイφ用しlro相固体
を2−メトキシエタノールから杓晶出して負題化合物1
.278’をえた。融点236〜238°。
?I:計i41+i:C,5166;11,5.88
;N、 12.91 ;S、 19.71゜ill定イ
i(1:C,51,55;H,5,64;N、 12.
62:S、 19.91,1実施例 20 4−ジオン 実施例19の一般法を反復した、(HL、そこに使用し
た2−〔(5−ジメチルアミノメチル−3−チェニル〕
メチルチオ〕エチルアミンの伏妙に等モル景の2−((
5−ピペリジノメチル−5−チェニル)メチルチオ〕エ
チルアミン〔ヨーロッパも許出願公告27.744号に
記時の方法によって製造した〕をイφ用しlro相固体
を2−メトキシエタノールから杓晶出して負題化合物1
.278’をえた。融点236〜238°。
ctt)IssNsogs* に対1゛る分析(ii
!i:11f#値: C,55,86:H,6,34;
N、 11.50 ;S、 17.54゜枳!1定値:
C,55,59;H,6,25;N111.75 ;S
、 17.62゜陛1瞠1121 一ジオン 4−(3−(アミノ)プロポキシ] −N、N−ジメチ
ル−2−ナオフエンメタンアミン〔ヨーロッパ特許出願
公告第27、744月にF駅の方法により割i造E7だ
〕2:1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4
−ジオンの哲モル邦・渭合物を実施例19の一般法によ
って反応させてす1距化合物をえた。
!i:11f#値: C,55,86:H,6,34;
N、 11.50 ;S、 17.54゜枳!1定値:
C,55,59;H,6,25;N111.75 ;S
、 17.62゜陛1瞠1121 一ジオン 4−(3−(アミノ)プロポキシ] −N、N−ジメチ
ル−2−ナオフエンメタンアミン〔ヨーロッパ特許出願
公告第27、744月にF駅の方法により割i造E7だ
〕2:1−アミノ−2−メトキシシクロブテン−3,4
−ジオンの哲モル邦・渭合物を実施例19の一般法によ
って反応させてす1距化合物をえた。
、図1けHCI によってねずみの冑におこされるただ
れに対する本発明の実施例1の什合物即独および上記化
合物とペプスタチンの混合物の911;の比較を図示し
ており、材神11に1)IO7,記録の対照に対する加
小事(%)をとり#I軸に実力111例1の化合物服用
匍゛(η/Kg−po )をとっている。 し12はT(C1によってねずみの冑におとされるたた
れ3”少における実施例1の化合物年すリξおよび一ト
i1]化合物とペプスタチン(20η/縁)の混合物の
J]IjJItftと効果のF、+係を示す図であり、
w軸に消瘍記録のプロビット減少率をとり、横軸に実施
例1の化合物服用fA: (”9/ Kg、 po )
をとっている。 区13はHCI によってねずみの胃におこされるただ
れ防止におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプ
スタチン混合物の比較効果を示す図であり、細軸に損傷
記録の対照からの減少率(チ〕をとり、横軸にラニチジ
ン服用量(■/Kp 、p、o )をとっている。 図4はHCI によってねずみの胃におこされるただれ
減少におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプス
タチン(201#g/に9)混合物の服用量と効果の関
係を示す図であり、縦軸に潰痩記録のプロビット減少率
(%)をと広横軸にラニチジン服用M(mq/ Kp
、 p、o、)をとっている。 図面のi7i i!t(内容に変更なし)(%)11.
、−’+−:%91G ? !f J4 ” ?ie
JJ し>4>2i $’ m”511、f= 7”−
3CI+3Lも”g*a4r第1頁の続き ■Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号C0
7D 211/14 7138−
4C211/70 7138−4
C213/38 7138−4
C213/61 7138−4
C213/64 7138−4
C2951086917−4C 3071526640−4C 333/20 8214−4 C
の発 明 者 ロパート・エル・カバナグアメリカ合衆
国ニューヨーク州 マンリウス・ストーンヘツジ・ レーン7684 0発 明 者 マックスウェル・ゴートンアメリカ合衆
国ニューヨーク州 シラキューズ・スタンディツシ ュ・ドライブ513 手続補正書(方式) %式% 1、事件の表示 昭第1158年邪許願第125607号2、発明の名称 製薬法お工び装薬組成物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成
ビル(電話582−7161)氏名 弁理士 (632
3) 用瀬良治5、補正の対象 はない。
れに対する本発明の実施例1の什合物即独および上記化
合物とペプスタチンの混合物の911;の比較を図示し
ており、材神11に1)IO7,記録の対照に対する加
小事(%)をとり#I軸に実力111例1の化合物服用
匍゛(η/Kg−po )をとっている。 し12はT(C1によってねずみの冑におとされるたた
れ3”少における実施例1の化合物年すリξおよび一ト
i1]化合物とペプスタチン(20η/縁)の混合物の
J]IjJItftと効果のF、+係を示す図であり、
w軸に消瘍記録のプロビット減少率をとり、横軸に実施
例1の化合物服用fA: (”9/ Kg、 po )
をとっている。 区13はHCI によってねずみの胃におこされるただ
れ防止におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプ
スタチン混合物の比較効果を示す図であり、細軸に損傷
記録の対照からの減少率(チ〕をとり、横軸にラニチジ
ン服用量(■/Kp 、p、o )をとっている。 図4はHCI によってねずみの胃におこされるただれ
減少におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプス
タチン(201#g/に9)混合物の服用量と効果の関
係を示す図であり、縦軸に潰痩記録のプロビット減少率
(%)をと広横軸にラニチジン服用M(mq/ Kp
、 p、o、)をとっている。 図面のi7i i!t(内容に変更なし)(%)11.
、−’+−:%91G ? !f J4 ” ?ie
JJ し>4>2i $’ m”511、f= 7”−
3CI+3Lも”g*a4r第1頁の続き ■Int、 C1,3識別記号 庁内整理番号C0
7D 211/14 7138−
4C211/70 7138−4
C213/38 7138−4
C213/61 7138−4
C213/64 7138−4
C2951086917−4C 3071526640−4C 333/20 8214−4 C
の発 明 者 ロパート・エル・カバナグアメリカ合衆
国ニューヨーク州 マンリウス・ストーンヘツジ・ レーン7684 0発 明 者 マックスウェル・ゴートンアメリカ合衆
国ニューヨーク州 シラキューズ・スタンディツシ ュ・ドライブ513 手続補正書(方式) %式% 1、事件の表示 昭第1158年邪許願第125607号2、発明の名称 製薬法お工び装薬組成物 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成
ビル(電話582−7161)氏名 弁理士 (632
3) 用瀬良治5、補正の対象 はない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 胃潰瘍の治療を要する瀉血動物にペプスタチンの
消化活性抑制量と式I: 〔式中R1と82は各無関係に水素又は低級アルキルを
表わしまたlζlが水素である場合はlt2はアリル、
プロパルギル、シクロ低級アルキル低級アルキル、シフ
U低級アルキル、シアン低級アルキル、2−フルオロエ
チル、2,2.2−) リフルオロエチル、ヒドロキシ
、’2.3−ジヒドロプロピル、 (但しpは1乃至6の整数とし、qは1乃至6の整数と
17、R3とR4は名々無関係に水素、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンを表わしま
たR3が水素の時R4はトリフルオロメチルであっても
よく又はR3とR4が共にメチレンジオキシであっても
よく、Its ’r6 水素を表わす〕でもよく、mは
0乃至2の整数とし、nは2乃至5の整数とし、2はい
おう、酸素又はメチレンを表わし、かりAFi (但しR’は水素、低級アルキル、低重I:・アルコヤ
シ、又t:tハロ′ゲンを表わし、rは1乃至4の整数
を表わしかっR8と19は各々無関係に水素、低級アル
キル、アリル、フロパルギル、(I(#T’=アルコキ
シ部分が!素原子から少々くも2デノ器原子けなわてい
7.イバITIアルコキシイ氏級アルキル、シクロ低級
アルキル、ヌはフェニルイ式糾アルキルを表わl〜、イ
イしR8とR9it 、II’にシフロイ仄糾アルキル
でけ力く、ヌけR8とR9がそれに糸−11合し2てい
る紫素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメ
チルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒ
ドロキシピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1.2.
3.6−チトラヒドロピリジル、3−ピロジン、ホモピ
ペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノ、又は3−アザバイシクロ[3,2,2]ノナンを形
成する)をネ:わす〕で示される化合物又けその製薬上
的−容される無毒酸付力1す;?1.71、什QlrH
又は溶液和物の潰瘍発生抑制有効駄を同時に投与するこ
とを!時機とする上記動物の胃潰瘍治療法。 2、 R”とR2が各々無関係に水素又は低級アルキ
ルであり。 捷たR1が水素である時R2がアリル、プロパルギル、
シクロ低級アルキル低級アルキル、 (イロしpとqけ各々メ、Iす・jl+11係に1乃至
6の秒数とし′!!たR3とR51t名々無関係に水素
、低級アルキル又は低級アルコキシを表わす)であって
もよく、Inは0乃至204に羨(−とし、nけ2乃至
5の整数とし、Zけいおう、酸索又1メチ1/ンであり
かつAは ((tiし上式中lζ6は水素、低級アルキル又は低級
アルコキシを表わし、ri、tl乃至4の整数としかつ
R8とR9は各炉関係に水素又は低級アルキルとし、又
はR@とR9がその結合している窒IJf’子と共にピ
ロリジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモル
フォリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチル
ピペラジノ、1.2.5.6−チトラヒドロビリジル、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレ
ンイミノ、又は3−アザバイシクロ〔3゜2.2〕ノナ
ンを形成する)である化合物又はその製薬上許容される
無毒酸伺加塩、水化qlHg又は溶媒和物である特許請
求の範囲第1項に記載の方法。 3、式Iをもつ化合物が構造式■a: +26 (式中R2は水素、低級アルキル、アリル、プロパルギ
ル、5−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリジル
メチルであり、mけ0乃至2の!P数であり、nは2乃
至5の整グGであ沙Zけいおう、酵素又はメチレンであ
り、R6は水)芒又は低級アルキルであり、rけ1乃至
4の整数であシ、かつR8とR9け各蕪関係に水素又は
低特アルキルであり又1R8とR’がその結合1.てい
る9yJ、4子と−jl、にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1゜2、3
.6−チトラヒドロビリジル、ポモピベラジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又Q;13−ア
ザバイシクロ[3,2,23ノナンを形成する)で示さ
れる化自物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩又は
溶媒和物である特許請求の範囲第1項に記載の方法。 4、式lをもつ化合物が構造弐lb; (式中R2し1水f1低級アルキル、アリル、フ゛ロノ
(ルギル、3−ピリジルメチル又け6−メチル−3−ピ
リジルメチルであり、mは0乃至2の整数であり、nは
2乃至5の整数でおり、2けいおう、酸素又はメチレン
であり、R6は水素又は低級アルキルであり、rけ1乃
至4のV数であり、R8とR9は各無関係に水素又は低
、vジアルキルVとR9がその結合している9素原子と
共にピロ1)・ジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ
、チオモルレフ第1)ノ、ピペリジノ、メチルピペリジ
ノ、N−メチルピペラジノ、1。 2、 3. 6−チトラヒドロビリジル、ホモビイ1J
ジノ、へブタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、
又は5−アザノ(イシクロ(S.Z.23ノナンを形成
する)で示される化合9勿又はその製薬上許容される無
毒重付カロ地、水化物又は溶tJ!′lI(l物である
%4・請求の範囲第1項にu上載の方法。 5、式lをもつ化合物が)#に造式lC;(式中R2け
水素又は低級アルキル、アリル、)゛ロノ々ルギル、6
−ピリジルメチル又け6−メチル−5−ピリジルメチル
であり、mは0乃至2の整数とし、nは2乃至5σ)整
Vとし、2はいおう、酸素又はメチレンであり、lt’
i.tフ1く索又は低級アルキルであり、rは1乃至
4の整数とし妙・つR8と119は各無関係に水素又は
低級アルキルであり又It 1ζ8とR9がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチル
ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1,2。 3、6−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は3−ア
タ′ノ(イシクロ〔′!..2.2〕ノナンを形成する
)で示される化合+1で・り又はそのI!l夢上¥[容
される無毒酸付加jスス、水イ「物ヌ七1溶媒和物であ
る特許請求の範囲第1項に記載の方法。 6 式Iをもつ化合物が構造式夏d: (式中R2は水素又は低級アルキル、アリル、プロノ;
ルギル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3−ピリ
ジルメチルであり、mけ0乃至2の!R”、t!であり
、nし12乃キ5の整数であり、2けいおう、W!索、
又はメチレンであり、1(6は水素又は低級アルキルで
あり,rは1乃至4の部数であり、かつR8とrt9は
各々無関係に水素又は低級アルキルであり又はitsと
It’がその結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジ人モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチルピペラジノ、
1, 2, 5. 6−チトラヒドロピリジル、ホモビ
ペ1ノジノヘブタメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノ又け3−アザバイシクロ[3.2.2]ノナンを形成
する)で示される化合物又はその製薬上許容される蕪毒
酸付加1杯、水化物又は溶媒和物である特許請求の範1
J11第1mにLi4載の方v:O′1.1Fが水素で
ある動杆請求の範囲第5項に記載の方V.。 8 ペプスタチンの薬量が約100乃至約175mfで
あり一!六式■をもつ化合物の薬−甲が約2乃至約1a
amgである特許請求の範囲第1項から7m1でのいづ
れかに記載の方法っ 9 式夏をもつ化合物薬邪が約4乃至約50m2である
時81詩求の範囲第8項に記載の方法。 10、ペプスタチンをペプスタチン浮遊11゛ミニカプ
セルの形で投与する特許請求の範囲第a r)iに記j
lνの方法。 11、ペプスタチンをペプスタチン浮遊性ミニカプセル
の形で投与する特許請求の範囲第9項(q:記11しの
方法。 12 胃渭瘍治療を要するm廂動物にペプスタチン約
100乃至約17Fli2と1−アミノ−2−(3−(
3−ピペリジノメチルフェノキシ)プロピル1ミノ〕シ
クロブテン−3゜4−ジオン又はその歓桑上許容される
無扮酸付加地、水化14η又H活媒和’41y約2乃至
約15r7を同時に投与することを唱1々とする上iF
、’1j14fi+iの冑潰痩治療法。 15 胃潰ルS治療を賜する泥面1j、4し1にペプ
スタチン約100乃至約175 mgと1−アミノ−2
−1j−(3−ジメチルアミノメチルフェノキシ〕プロ
ピルアミン〕シクロブテン−3,4−ジオン又はその製
薬上許孔・される蕪責酸付加地、水化物又はf:aHI
T物約2乃至約15〃lを同時に投与することをも徴と
する上記動物の冑1I3It瘍治療法・。 14、ペプスタチンをペプスタチン浮遊性ミニカプセル
の形で投与する唱W目11求の範QN第12項又は13
項に記載の方法。 15、ペプスタチンの消化活性抑制Mと式l;〔式中1
1.1とR2は省々蕪間係に水シζ又は低級アルキルを
表わし、7またR1が水素のときR21またアリル、プ
ロパルギル、シクロ低級アルキル低級アルキル、シクロ
低級アルキル、シアンOj:Iンアルキル、2−フルオ
ロエチル−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、2,3−
ヒドロキシプ(式中pけ1乃至6の448幻と[7、q
け1乃至6の:1ニス数とし、It3とR4 ii各各
間関係水素、ati+>アルキル、ヒドロキシ、低た′
にアルコキシ又はハロゲンをソ・、・わし才たR3が水
素であるときはR4はトリフルオロメチルでもよく、又
←11?3とR4が共にメチレンジオキシであってもよ
く、it5it ylc:i・、とする)でもよく、m
け0乃至2の整数とし、nは2乃至5の?数とし、2け
いおう、酸素又はメチレンを表わしかつAは (上式中R6け水素、低級アルキル、低νにアルコキシ
又はハロゲンを表わし、rけ1乃主4の整数とし、かっ
R8とIζ9は各錘1り1係に水素、低級アルキル、ア
リル、プロパルギル、低級アルコキシ部分が窒素原子か
ら少なくも2炭素原子はなれている杆な低級アルコキシ
低級アルキル、シフ帽琢゛糾アルキル又はフェニル低級
アルキルを表わし、又はR8とR’がその結合している
窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペ
リジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1,2,5
.6−チトラヒドロピリジル、3−ピロジン、ホモピペ
リジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ
又け3−アザバイシクロC5.2.2〕ノナンヲ形hν
する)を表わす〕で示される化合物又はその製某上w1
容される無毒酸付加j塩、水化物、又は溶聾和物の潰ノ
「(発41,抑flfiiイj効量および製薬上許容さ
れる10体より成ることを’Iln’yhする胃渭屏治
療に便利な単位投薬Jト訓剤組成物。 16、 R1と12が各々無関係に水素又Fi4+,L
llkアルキルであり、また1ζlが水素である時はR
” Fiアリル、プロパルギル、シクロ低級アルキル1
林アルキル、 (イυしpと9は各無関係に1乃至6の整1とし、1也
3とRtけ名々水完、(itp5アルキル又は低級アル
コキシである)であってもよく、m1jO乃至2の整数
とし、nは2乃至5の整数とし、2はいおう、酸素又は
メチレンであり、かつAは (式中R6は水素、イ1(級アルキル又は低級アルコキ
シであり、rは1乃至4のη1数でありかつR8とR9
は各々無関係に水素又は低級アルキルであり、又FiR
8とR9がその結合している窒素Jカ子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、N−メチルピペラ
ジノ、1.2.3.6−テトラヒドロピリジル、ホモピ
ペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オを形流する)であ
る特許請求の範囲グ)、15項に配置jj、の組成物。 11式■をもつ化合物が構造式Ia: 1(6 (式中R2は水素、低級アルキル、アリル、プロパルギ
ル、3−ピリジルメタル又は6−メチル−5−ピリジル
メチルでお沙、mは0乃至2の整数とし、n V:f、
2乃至5の11すyとし、2はいおう、酸素又はメチ
レンであり、R6は水素又はイ[(糾アルキルであり、
「は1乃至4の整蒸ソとし、かつR8とR9は各々無関
係に水素又は低級アルキルであり又OR8とR9がその
結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1,2゜5
.4−テトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は3−アザ
バイシクロ[3,2,2]ノナンを形成する)で示され
る化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化
物又は溶媒和物である特許請求の範囲第15項に記載の
組成物。 1a式Iをもつ化合物が構造式Ib; (式中R2が水素、低級アルキル、アリル、プロパルギ
ル、3−ピリジルメチル、又は6−メチル−5−ピリジ
ルメチルであり、mが0乃至2の整数であシ、nが2乃
至5の整数であシ、Zがいおう、酸素又はメチレンであ
り、R6が水素又は低級アルキルであり、rが1乃至4
の整数であり、かつR8とR9が各無関係に水素又は低
級アルキルであシ又r、tR”とR9がその結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、モル
フォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチルピペ
リジノ、N−メチルピペラジノ、1゜2、5.6−テト
ラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイ
ミノ、オクタメチレンイミノ又は3−アザバイシクロ[
3,2,2]ノナンを形成する〕で示される化合物又は
その製薬上W1−容される無毒酸付加塩、水化物又は溶
媒和物である唱・許請求の範囲第15gJに記載の組成
物。 19式Iをもつ化合物が構造式ic: (式中R2は水累又し【低!!!:アルキル、アリル、
プロパルギル、3−ピリジルメチル又は6−メチル−3
−ピリジルメチルであシ、mは0乃至2の整数であシ、
nが2乃至5の整数であシ、Btいおう、酸素、又はメ
チレンであシ、R’は水素又は低級アルキルであり、r
は1乃至4のV数であり、かつR8とR9し1名無関係
に水素又は低級アルキルでありヌけR8とR9がその結
合している9素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、N−メチルピペラジノ、1.2,3.
6−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメ
チレンイミノ、オクタメチレンイミノ又は3−アザバイ
シクロ[3,2,2]ノナンを形成する)で示される化
合物又はその製路上許容される間物酸付加1λL、水化
物、又は浴妨和物である4、ll’r(’ m?4求の
範囲第15項にi1シ載の組成物。 20式lをもつ化合物が桁端式Id: (式[[用L21r:J水素又は低級アルギル、アリル
、グロパルキル、3−ピリジルメチル又116−メチル
−5−ピリジルメチルであり、mけ0乃至2の整グシで
あり、nけ2乃至5の整数であり、2はいおう、酵素又
はメチレンでル・す、R’91水素又は低級アルキルで
あり、rFil乃至4のi、、< E(、であり、がつ
R8とR9け各々蕪関係に水素父上i (fr糾アルキ
ルであり又ij R8とR9がその結合している蒙素原
子と−It: r(ピロリジノ、メチルピロリジノ、モ
ルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチルピ
ペリジノ、N−メチルピペラジノ、1、2.3.6−チ
トラヒトロピリジル、ホモピペリジノ、−、フタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ、又け3−アザバイシ
クロ[3,2,2)ノナンを形h(するうで示される化
合物又はその製薬上許容される蕪物酸付加地、水化物又
i1泊媒和物でランる特許計1求のl11.Ljl1M
’:、 1s 、rtiにEl−、:ijN/の細織q
、’t)。 21、 R”が水素である特許請求のa仰11第19項
に翫挿(q婿11成物り 22、ペプスタチンの薬量が約100乃至約175N2
でありかつ式■をもつ化合物の薬量が約2乃至約10ロ
グである酷許請求の範囲第15項から21項貫でのいづ
れかに訃11.!の方法。 23式Iをもつ化合物の投薬量が約4乃至約50m?で
ある特許請求の範囲第22項に記載、の組成物1.24
、ペプスタチンがペプスタチン浮遊性ミニノツプセル形
である時r1誼求の師、門弟22項に記flit:の組
成物。 25 ペプスタチンがペプスタチン浮遊性ミニカプセル
形である特許請求の範囲第23す1に記載の組成物1.
26ペプスタチン約100乃至約175m7と1−アミ
ノ−2−(3−(3−ピペリジノメチルフェノキシ)フ
ロビルアミノクシクロブテン−6,4−シメン又i1イ
ニの製薬上許容される無IJ:fj>−伺加堪、水化物
又は溶媒オ11物約2乃至約15■および製薬上許容さ
れる担体より成ることを特徴とする冑潰瘍治療に便利表
投薬単位形R1ji悄睦1成物、12Zペプスタチン約
100乃斉〕約1751へ91−アミノ−2−(3−(
,3−ジメチルアミノメチルフェノキシ)プロピルアミ
ンコシクロブテン−3,4−ジオン又を;1その11.
l□#土W1容される無廚酊付加坊、水什物又U溶ml
/和物約2乃至約1s+yおよび↓°ノ塾上的容される
’1Tlf4よりBI、、’ることを/ll、徴とする
胃消バ)治療に便利な投薬’l’(f+形W゛・剤糺j
jk物。 28 ペプスタチンがペプスタチン浮遊f1ミニカプセ
ル71’<であるQ瞥i’ N/+求)fl’l!12
111j 26 ffj、I又i1’ 27 項KW[
:+11.”)#ll/7!、!+2Z、、
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39727782A | 1982-07-12 | 1982-07-12 | |
US397277 | 1982-07-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5951218A true JPS5951218A (ja) | 1984-03-24 |
JPH0530814B2 JPH0530814B2 (ja) | 1993-05-11 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58125607A Granted JPS5951218A (ja) | 1982-07-12 | 1983-07-12 | 製薬法および製薬組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0099122B1 (ja) |
JP (1) | JPS5951218A (ja) |
AT (1) | ATE23017T1 (ja) |
DE (1) | DE3367070D1 (ja) |
FI (1) | FI832520L (ja) |
GR (1) | GR77570B (ja) |
MY (1) | MY100486A (ja) |
Cited By (1)
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