JPS5951218A - 製薬法および製薬組成物 - Google Patents
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明ｄペプスタチンと少くとも式Ｉ：をもつ化合物１
１神を同ｇｔｌ、投−リする？１１１−１・、１（ｌＩ
ｉＩｊＩ半・１の胃随瘍治有！法およびペプスタチンと
少なくも式Ｉ舌・もっ１化自Ｊ１１．ｔよりＪｊ（る９
々剤組成物に関する。
１神を同ｇｔｌ、投−リする？１１１−１・、１（ｌＩ
ｉＩｊＩ半・１の胃随瘍治有！法およびペプスタチンと
少なくも式Ｉ舌・もっ１化自Ｊ１１．ｔよりＪｊ（る９
々剤組成物に関する。
をもつペンタペプチド、ペプスタチンは酵素、ペプシン
の特殊コンブレキシング剤であると発表している。ペプ
スタチンは幽門結紮（シエイ）ねずみの胃潰瘍生成を防
ぐと発見された。
の特殊コンブレキシング剤であると発表している。ペプ
スタチンは幽門結紮（シエイ）ねずみの胃潰瘍生成を防
ぐと発見された。
２）ミャワキらは長野県農業試験場畜オー試験場研究郭
告１４．１４−２５（１９７７）［Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ
ｔｒａｃｔｓ、９０．３４３７３Ｘ（１９７９）］に豚
制別に）５０ｐｐｍのペプスタチン添加は胃沿のペプシ
ン活性を抑えまた潰瘍の発生をμノＪぐと報告している
。
告１４．１４−２５（１９７７）［Ｃｈｅｍ、 Ａｂｓ
ｔｒａｃｔｓ、９０．３４３７３Ｘ（１９７９）］に豚
制別に）５０ｐｐｍのペプスタチン添加は胃沿のペプシ
ン活性を抑えまた潰瘍の発生をμノＪぐと報告している
。
３）ボネピコ０゜ら←１ 山桟、旦、 ６２４−６２８
（１９７９）に十二指胆潰瘍をもつ患者におけるペプス
タチン対プラセボの２市盲目無秩序臨床試験結果を報告
している。ペプスタチン１１日７回１００■薬量を投与
されたが、このｔｉ：ｉｔ １１：ｌ １８ｕ、；間冑
液のペプシン活性を抑制するに十分であった。これらは
十二胆ＩＩｖｖ−の治癒又は症候学においてペプスタチ
ンとプラセボの間に著しい差違ｉＪｖ’ぬられなかった
。
（１９７９）に十二指胆潰瘍をもつ患者におけるペプス
タチン対プラセボの２市盲目無秩序臨床試験結果を報告
している。ペプスタチン１１日７回１００■薬量を投与
されたが、このｔｉ：ｉｔ １１：ｌ １８ｕ、；間冑
液のペプシン活性を抑制するに十分であった。これらは
十二胆ＩＩｖｖ−の治癒又は症候学においてペプスタチ
ンとプラセボの間に著しい差違ｉＪｖ’ぬられなかった
。
リ スヴエンドセン、 Ｌ、 Ｂ、らけ且μリキ、Ｌ層
駄すツリーら。
駄すツリーら。
す、９２９−９！１２（１９７９）Ｋ胃潰瘍をもつ、１
２者におけるＲプスタチン対プラセドの２市盲目無秩序
険床Ｈ”ｎ６ｉの結果を報告している。ペプスタチンを
１００〜Ｊｌｌ（、ｐで１日７回投与した。しかし胃潰
瘍の治癒にも症候にもペプスタチンの景子響を伺も検出
できなかった。
２者におけるＲプスタチン対プラセドの２市盲目無秩序
険床Ｈ”ｎ６ｉの結果を報告している。ペプスタチンを
１００〜Ｊｌｌ（、ｐで１日７回投与した。しかし胃潰
瘍の治癒にも症候にもペプスタチンの景子響を伺も検出
できなかった。
５）ストラウス、 Ｒ，Ｊ、らは Ｓｕｒｇ、 Ｆｏｒ
ｕｍ。２８．６６１−４６３（１９７７）中でねずみに
おけるストレス？ｌ’伊、Ｉ Ｎ、（験においてシメチ
ジン又はカルペノクソロンのいづれがの２又３日以上の
予処理によって潰損発生かが々すＵ・１・少さｉｔると
報告している。上記薬剤を両方共に力える々らけ４／ｆ
、が半Ｈの予投薬によって著しい潰瘍減少が藺めらｔｌ
ｋ。カルベノクソロンは分泌抑制剤又は抗−ペプシン剤
であるか、胃粘沿合成を卿デｒする杵働ちく。
ｕｍ。２８．６６１−４６３（１９７７）中でねずみに
おけるストレス？ｌ’伊、Ｉ Ｎ、（験においてシメチ
ジン又はカルペノクソロンのいづれがの２又３日以上の
予処理によって潰損発生かが々すＵ・１・少さｉｔると
報告している。上記薬剤を両方共に力える々らけ４／ｆ
、が半Ｈの予投薬によって著しい潰瘍減少が藺めらｔｌ
ｋ。カルベノクソロンは分泌抑制剤又は抗−ペプシン剤
であるか、胃粘沿合成を卿デｒする杵働ちく。
６）ダシヤニ、Ｅ、 Ｚ、らはＪ、 Ｐｈａｒｍａｅｏ
ｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、。
ｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、。
２１０．３７３−３７７（１９７９）にねずみのストレ
ス潰瘍試験においてシメチジンとプロパンセリン臭化物
の混合物は相乗的ｆ、Ｉｒ％治療活性を表わし一！、た
シメチジンとチオプロパゼイト塩酸塩の重合物は付加的
潰瘍治療活性を表わすことを発表している。プロパンセ
リン臭化物（抗−コリン性剤）とチオプロパ上イト１菖
酸塩（精神安定削）は各々胃分泌を抑制する様（ｆｌ・
１１らく。
ス潰瘍試験においてシメチジンとプロパンセリン臭化物
の混合物は相乗的ｆ、Ｉｒ％治療活性を表わし一！、た
シメチジンとチオプロパゼイト塩酸塩の重合物は付加的
潰瘍治療活性を表わすことを発表している。プロパンセ
リン臭化物（抗−コリン性剤）とチオプロパ上イト１菖
酸塩（精神安定削）は各々胃分泌を抑制する様（ｆｌ・
１１らく。
７） Ｂｒ１ｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ、 ９５−９６（１９８０）はｔｉｅＩ々の
新潰瘍治療削の多数の研究結果を発表している。
ｒｎａｌ、 ９５−９６（１９８０）はｔｉｅＩ々の
新潰瘍治療削の多数の研究結果を発表している。
ペプシン拮抗質については次のとおり記述している＝「
ペプシン↑ｌｔ山′ｉ質使用の結四には一析に失望して
いる。
ペプシン↑ｌｔ山′ｉ質使用の結四には一析に失望して
いる。
アミロペクチン１、十二指胆Ｉ′ｉ４を癌患者にイ０］
の効果も示さず、またサクラルフエイトは冑ｍ１ｖＫ何
の効果もかかった。試験管内ヤも生体内でもｉも効力あ
るペプシン拮抗質、ペプスタチンでさえ十三指腹潰瘍の
治療およびヘマテメシスおよびメレナをもつと認められ
た忠孝の回帰性出抑防止の公式調節試馴に効果力かった
。」 ８）津国／１′！「許第４．Ｉｎ１，６５０号１中心粒
子が重炭酸ナトＩＪ ｒ７ムＬり成りそれが水溶性被い
につつ甘れそれが更にペプスタチンと水溶性被膜につつ
まれている長時間働らくペプスタチン浮遊性ミニカプセ
ルを発Ｐ：１．ている。冑４ζ・中のｒ、ｒ： ｃｖガ
ス発生のためこのミニカプセルは冑の中で汁き、これけ
１１￥辿のペプスタチンがペプシン抑制約１時間である
のに比べ５−５時間もつ、−１ ９）米国特Ｗ１−第４．０６２，８６３号ｄ式：（式中
Ｒは水素、低級アルキル又ｆ″、ｌ：（ＣＨ２）２Ｚ’
ＣＩ（−１■ＥＴ’を表わし、Ｚと２′は各いおう又は
メチレンを表わしかつ１（ＥＴとＩＩＥＴ’は各任童に
メチル又はブロモで置換されたイミダゾール環、イｒ−
意にヒドロキシ、メトキシ、クロロ又はブロモで置ゼ８
さｔまたピリジン環、チアゾール環又はイソ、チアゾー
ル瑣を表わす。）をもつヒスタミンＨ２−受容体拮抗質
およびその！！ｙ上許容されるＥＬを発表している。
の効果も示さず、またサクラルフエイトは冑ｍ１ｖＫ何
の効果もかかった。試験管内ヤも生体内でもｉも効力あ
るペプシン拮抗質、ペプスタチンでさえ十三指腹潰瘍の
治療およびヘマテメシスおよびメレナをもつと認められ
た忠孝の回帰性出抑防止の公式調節試馴に効果力かった
。」 ８）津国／１′！「許第４．Ｉｎ１，６５０号１中心粒
子が重炭酸ナトＩＪ ｒ７ムＬり成りそれが水溶性被い
につつ甘れそれが更にペプスタチンと水溶性被膜につつ
まれている長時間働らくペプスタチン浮遊性ミニカプセ
ルを発Ｐ：１．ている。冑４ζ・中のｒ、ｒ： ｃｖガ
ス発生のためこのミニカプセルは冑の中で汁き、これけ
１１￥辿のペプスタチンがペプシン抑制約１時間である
のに比べ５−５時間もつ、−１ ９）米国特Ｗ１−第４．０６２，８６３号ｄ式：（式中
Ｒは水素、低級アルキル又ｆ″、ｌ：（ＣＨ２）２Ｚ’
ＣＩ（−１■ＥＴ’を表わし、Ｚと２′は各いおう又は
メチレンを表わしかつ１（ＥＴとＩＩＥＴ’は各任童に
メチル又はブロモで置換されたイミダゾール環、イｒ−
意にヒドロキシ、メトキシ、クロロ又はブロモで置ゼ８
さｔまたピリジン環、チアゾール環又はイソ、チアゾー
ル瑣を表わす。）をもつヒスタミンＨ２−受容体拮抗質
およびその！！ｙ上許容されるＥＬを発表している。
半画特許第４，１２０，９６８号、４．１２０．９７３
号および４．１６６．８５７号は上記４’ｆｒｒ’ｔの
分割！１ケ許で実質的に同じ発表である。
号および４．１６６．８５７号は上記４’ｆｒｒ’ｔの
分割！１ケ許で実質的に同じ発表である。
１０）公開されたヨーロッパ特許出願第５０，０９２号
は式；をもつヒスタミン■Ｉ２−拮抗、質を発表してい
る。上式中Ｒ１とＲ２は水累又は任たにハロゲン１ｉ！
′を換アルキル、シクロアルキル又はシクロアルギルア
ルキルを表わすが、イｈし少なくもＲ１とＲ２の何れ力
、けハロゲン１１月１！９アノ【キル、シフＴ１アルキ
ル又ｔ」シクロアルキルアルキルとする； Ｘ ｉｌ
（Ｉ（１：・（（−１又ｉｔ ２ 舶倹ノーをもつフェ
ニルψヌけ０、ＮおよびＳからｊ巽し［れた１、２ヌけ
３のへテロ伸子をもち脣１＝（千意にハロゲン、アルキ
ル、アノ【コキシ、アルキルチ刊、トリフル第１Ｉメチ
ル、ヒドロキシおよびアミノから’Ｉｔ ｋｌ’ Ｊ
＋た１ ｆｆｒ担切をもつ５−又け６−ハ初）打・壮芳
香族傾を表わ１． ； Ｙ）：Ｉ ＯｌＳ、的接結合、
メチレン、どＺヌヒｊｊ７＜３＝ヴイニレン、スルフィ
ニ／Ｌ又１ｄＮＲ４（但し１（４けＨ又ｔ」アルキルと
する）を表わｔ２；ｍｉ’ｊ：ｏ乃至４の数としｎは１
乃至５の幻とする；１ζ３Ｃ特にＡＢとする、イａ ｌ
、 Ａ ｉｆ： １４’！ｉに３．４−ジオクソシクロ
ブｆ７−１．２−ジイノ【基テアリ、Ｂ ｉ−’ｒ ／
ｌｌ１（ｚｃ ）Ｊ ｆｔ’ Ｒ８基テアリ、Ｒ７とＲ
８は特に水素、アットキル、ハＣ７アルキル、アルコキ
シカルボニル、アルケニル、アルキニル、（第１ヒドロ
キシ）アルキル又Ｈ（卯１１アミノ）アルキルであり、
又けＲ７とＲ８ｉそれらの結合している窒素と共に任童
に０又けＮＲ”（但しＲ９はＨ又はアルキルとする）を
もつ５−又け６−員環を形成する。
は式；をもつヒスタミン■Ｉ２−拮抗、質を発表してい
る。上式中Ｒ１とＲ２は水累又は任たにハロゲン１ｉ！
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ルキルを表わすが、イｈし少なくもＲ１とＲ２の何れ力
、けハロゲン１１月１！９アノ【キル、シフＴ１アルキ
ル又ｔ」シクロアルキルアルキルとする； Ｘ ｉｌ
（Ｉ（１：・（（−１又ｉｔ ２ 舶倹ノーをもつフェ
ニルψヌけ０、ＮおよびＳからｊ巽し［れた１、２ヌけ
３のへテロ伸子をもち脣１＝（千意にハロゲン、アルキ
ル、アノ【コキシ、アルキルチ刊、トリフル第１Ｉメチ
ル、ヒドロキシおよびアミノから’Ｉｔ ｋｌ’ Ｊ
＋た１ ｆｆｒ担切をもつ５−又け６−ハ初）打・壮芳
香族傾を表わ１． ； Ｙ）：Ｉ ＯｌＳ、的接結合、
メチレン、どＺヌヒｊｊ７＜３＝ヴイニレン、スルフィ
ニ／Ｌ又１ｄＮＲ４（但し１（４けＨ又ｔ」アルキルと
する）を表わｔ２；ｍｉ’ｊ：ｏ乃至４の数としｎは１
乃至５の幻とする；１ζ３Ｃ特にＡＢとする、イａ ｌ
、 Ａ ｉｆ： １４’！ｉに３．４−ジオクソシクロ
ブｆ７−１．２−ジイノ【基テアリ、Ｂ ｉ−’ｒ ／
ｌｌ１（ｚｃ ）Ｊ ｆｔ’ Ｒ８基テアリ、Ｒ７とＲ
８は特に水素、アットキル、ハＣ７アルキル、アルコキ
シカルボニル、アルケニル、アルキニル、（第１ヒドロ
キシ）アルキル又Ｈ（卯１１アミノ）アルキルであり、
又けＲ７とＲ８ｉそれらの結合している窒素と共に任童
に０又けＮＲ”（但しＲ９はＨ又はアルキルとする）を
もつ５−又け６−員環を形成する。
上記９）および１０）にあけた特許は１．２−ジ（任童
に置換された）アミノシクロブテン−３，４−ジオン核
をもつと発表しているヒスタミン１１２−受容体拮抗質
の例としてあけられる。他にも特許があるが、未だペプ
スタチンと共に投与した場合抗消瘍活杓を向上する化合
物および本発明の式Ｉをもつ化合物は発表されていない
。
に置換された）アミノシクロブテン−３，４−ジオン核
をもつと発表しているヒスタミン１１２−受容体拮抗質
の例としてあけられる。他にも特許があるが、未だペプ
スタチンと共に投与した場合抗消瘍活杓を向上する化合
物および本発明の式Ｉをもつ化合物は発表されていない
。
本発明は潰瘍治療法に関する。本発明はその１形態にお
いてペプシン抑制剤、ペプスタチンと式Ｉ： ０ をもつ少々〈も１ヒスタミン１１２−受容体拮抗、質又
はその製薬上Ｗ１容される酸付加ｌ焦、水化物又は溶媒
和物の重合物より成る４蒙組成物に関する。但し上式中
Ｒ１とＲ２は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし
またＲ１が水素である時Ｒ２がアリル、プロパルギル、
シクロ低級アルキル（ｌ！ｆ／４・アルキル、シクロ低
級アルキル、シアン低級アルキル、２−フルオロエチル
、２．２．２− ） ＩＪフルオロエチル、ヒドロキシ
、２．３−ジヒドロキシプロピル、（但しｐは１乃至６
の整数とし、ｑは１乃至６の整数とし、Ｒ３とＲ４は各
錘関係に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又ｉｔハロゲンであるが、Ｒ３が水素の萌はＲ４＆
−１：）リフルオロメチルであってもよく又はＲ３とＲ
’が共にメチレンジオキシを形成してもよく、かつＲ１
１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、アミン又はハロゲンである〕であってもよ（； ｍｉ
ｄ、 ０乃至２ｏａｌとし、ｎけ２乃至５の整数とし；
２はいおう、酸素又はメチレンを表わし；Ａけ （上各式中Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、又はハロゲンを表わし、ｒけ１乃至４の整数とし、Ｒ
ａとＲ９は各無関係に水素、低級アルキル、アリル、プ
ロパルギル、低級アルコキシ部分が窒素掠子から少なく
も２炭素原子はなれている低級アルコキシ低級アルキル
、シクロ低級アルキル、又はフェニル低級アルキルを表
わすが、（８ｊＲ”とＲ９は共にシクロ低級アルキルで
あることはない、又はＲ”とＲ９は結合している窒素と
共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ久
］、モルフォリノ、チオモルフオルノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペ
リジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１、２． ！Ｉ、 ６
−チトラヒドロビリジル、３−ピロジン、ホモピペリジ
ノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又
１ｊ３−アザバイシクロ（３，２，２）−ノナンを形ｆ
ｉＸ’、 ｔ、てもよｔ／′、）を表わす。
いてペプシン抑制剤、ペプスタチンと式Ｉ： ０ をもつ少々〈も１ヒスタミン１１２−受容体拮抗、質又
はその製薬上Ｗ１容される酸付加ｌ焦、水化物又は溶媒
和物の重合物より成る４蒙組成物に関する。但し上式中
Ｒ１とＲ２は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし
またＲ１が水素である時Ｒ２がアリル、プロパルギル、
シクロ低級アルキル（ｌ！ｆ／４・アルキル、シクロ低
級アルキル、シアン低級アルキル、２−フルオロエチル
、２．２．２− ） ＩＪフルオロエチル、ヒドロキシ
、２．３−ジヒドロキシプロピル、（但しｐは１乃至６
の整数とし、ｑは１乃至６の整数とし、Ｒ３とＲ４は各
錘関係に水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又ｉｔハロゲンであるが、Ｒ３が水素の萌はＲ４＆
−１：）リフルオロメチルであってもよく又はＲ３とＲ
’が共にメチレンジオキシを形成してもよく、かつＲ１
１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、アミン又はハロゲンである〕であってもよ（； ｍｉ
ｄ、 ０乃至２ｏａｌとし、ｎけ２乃至５の整数とし；
２はいおう、酸素又はメチレンを表わし；Ａけ （上各式中Ｒ６は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、又はハロゲンを表わし、ｒけ１乃至４の整数とし、Ｒ
ａとＲ９は各無関係に水素、低級アルキル、アリル、プ
ロパルギル、低級アルコキシ部分が窒素掠子から少なく
も２炭素原子はなれている低級アルコキシ低級アルキル
、シクロ低級アルキル、又はフェニル低級アルキルを表
わすが、（８ｊＲ”とＲ９は共にシクロ低級アルキルで
あることはない、又はＲ”とＲ９は結合している窒素と
共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリ久
］、モルフォリノ、チオモルフオルノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒドロキシピペ
リジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１、２． ！Ｉ、 ６
−チトラヒドロビリジル、３−ピロジン、ホモピペリジ
ノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又
１ｊ３−アザバイシクロ（３，２，２）−ノナンを形ｆ
ｉＸ’、 ｔ、てもよｔ／′、）を表わす。
本発明は他の形態にｊ、・いて冑演４）ｙｔ、ｆｔ；僚
を要する湯面動物にペプスタチンの消化活性抑制量と式
ｌをもつ少々くも１化合物又はそのｋｌＰ、上狛容され
る館付加地、水化物又は渚？ｊｊｆ１１４４ｚ＋４の泊
瘍発生抑制有効拾を同時投力することより戒る上記動物
のｓｇ治療法に関する。更に他の形態において本発明は
温面」Ｉ＋物の冑潰瘍治療に式Ｉをもつ少なくも１化合
物又はその製菓上許容される配付ｊｕｒ地、水化物又し
１溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する方法におい
て、」−記！ｔＩＩＩ物にペプスタチンの消化活性抑制
量を同時投与することによって有効治療に要する式■を
もつ化合物の量を減少することより成る改良法に関する
。。
を要する湯面動物にペプスタチンの消化活性抑制量と式
ｌをもつ少々くも１化合物又はそのｋｌＰ、上狛容され
る館付加地、水化物又は渚？ｊｊｆ１１４４ｚ＋４の泊
瘍発生抑制有効拾を同時投力することより戒る上記動物
のｓｇ治療法に関する。更に他の形態において本発明は
温面」Ｉ＋物の冑潰瘍治療に式Ｉをもつ少なくも１化合
物又はその製菓上許容される配付ｊｕｒ地、水化物又し
１溶媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する方法におい
て、」−記！ｔＩＩＩ物にペプスタチンの消化活性抑制
量を同時投与することによって有効治療に要する式■を
もつ化合物の量を減少することより成る改良法に関する
。。
式ｌをもつ化合物それ自体はわわわわの・と明で々くわ
れわれの仲間のアルド−１Ａ、アルギエリとロンニーＲ
，クレンショウの発明で之・る。
れわれの仲間のアルド−１Ａ、アルギエリとロンニーＲ
，クレンショウの発明で之・る。
式■をもつ化合物ｉ＋この１１１物における鈷理学的研
９（）かられかるとおり比較的＃Ｉ！ｌ毒々物％である
。これらの研究は市販■Ｉ２−拮抗φムシメチシンと実
ａ的に同じ毒性状態を示したつシメチジンが広くイリｉ
われて副作用の発生少力く比較的安全とわかっているが
、もちろん史にこの様な循剤の副作用責任を減少するこ
とが望ましい。式Ｉをもつ化合物は神々の動物大騒、に
よって、動物状態と士Ｑ与法によるが、冑酊分泌抑制剤
としてシメチジンと大体同等力・ら約１５０倍の効力を
もつことがわかっており、実施例１と９の好ましい化合
物は紅口投力においてシメチジンの約２０乃至２５倍の
効の経口薬事はシメチジンの約／２０乃至／２５とカリ
、したがって副作甲子想発生率はそｉｌだけｎＩン少す
る。１に通シメチジンの＃ｉ−ロ薬距け５００１ｎｇ、
１日４１ｉｉｌ ｆ力ｊＺ−るが実カイ１１例１と９の
化合物の普通薬事は約１２−１！Ｍ！ｉ７．１１−１４
回にカメる。更に式１をもつ化合物の・Ｑ−”１ｒｌｌ
Ｕ：をペプスタチンの消化活伯抑制吊゛を同ＩＩ、１．
ｒ投力すること（・（−よって沢・少することが本発明
の目的であった。下に斤ずとおりこの同１１月９与にＪ
゛って式ｉをもつ化合物の同−Ｍをｊ）′）独投りする
に化べて約５倍の効力となるので、式Ｉをもつ化合物、
の薬４ｒｉを中に塊に？％７少できるのでを）る。
９（）かられかるとおり比較的＃Ｉ！ｌ毒々物％である
。これらの研究は市販■Ｉ２−拮抗φムシメチシンと実
ａ的に同じ毒性状態を示したつシメチジンが広くイリｉ
われて副作用の発生少力く比較的安全とわかっているが
、もちろん史にこの様な循剤の副作用責任を減少するこ
とが望ましい。式Ｉをもつ化合物は神々の動物大騒、に
よって、動物状態と士Ｑ与法によるが、冑酊分泌抑制剤
としてシメチジンと大体同等力・ら約１５０倍の効力を
もつことがわかっており、実施例１と９の好ましい化合
物は紅口投力においてシメチジンの約２０乃至２５倍の
効の経口薬事はシメチジンの約／２０乃至／２５とカリ
、したがって副作甲子想発生率はそｉｌだけｎＩン少す
る。１に通シメチジンの＃ｉ−ロ薬距け５００１ｎｇ、
１日４１ｉｉｌ ｆ力ｊＺ−るが実カイ１１例１と９の
化合物の普通薬事は約１２−１！Ｍ！ｉ７．１１−１４
回にカメる。更に式１をもつ化合物の・Ｑ−”１ｒｌｌ
Ｕ：をペプスタチンの消化活伯抑制吊゛を同ＩＩ、１．
ｒ投力すること（・（−よって沢・少することが本発明
の目的であった。下に斤ずとおりこの同１１月９与にＪ
゛って式ｉをもつ化合物の同−Ｍをｊ）′）独投りする
に化べて約５倍の効力となるので、式Ｉをもつ化合物、
の薬４ｒｉを中に塊に？％７少できるのでを）る。
ペプスタチンも動物・の貼理学的ソ、Ｊ：Ａ４によって
井陣イ１４１；＜＋１１ノ物ｌ自とわかっており、その
Ｔ、Ｄ５ｏｉ＜ｔあらゆる動物火舊・ｊ″で３０００ｔ
ｎｇ／Ｋｇを超λた［スヴエンドセ７１．、 Ｈ，らの
斗テリ、 Ｊ、 Ｇａ５−リ１９叩、、１−１．４５９
−４６３（１９７６）］。
井陣イ１４１；＜＋１１ノ物ｌ自とわかっており、その
Ｔ、Ｄ５ｏｉ＜ｔあらゆる動物火舊・ｊ″で３０００ｔ
ｎｇ／Ｋｇを超λた［スヴエンドセ７１．、 Ｈ，らの
斗テリ、 Ｊ、 Ｇａ５−リ１９叩、、１−１．４５９
−４６３（１９７６）］。
そねは経口投与において本質的に吸収されず、潰瘍消化
不良症の人間患者にペプスタチン７００■を毎日３ケ月
間迄経ロ投与しても副作用けＶめられなかった。〔スヴ
エンドセン。Ｌ、 Ｂ、ら（１９７６）土ｄ１４〕ペプ
スタチン１ペプシン生成を抑制しないが、蛋白質分解活
性の全く々い１：１ペプシン一ペブスクチン複合物を生
成して消化活性を抑制する。
不良症の人間患者にペプスタチン７００■を毎日３ケ月
間迄経ロ投与しても副作用けＶめられなかった。〔スヴ
エンドセン。Ｌ、 Ｂ、ら（１９７６）土ｄ１４〕ペプ
スタチン１ペプシン生成を抑制しないが、蛋白質分解活
性の全く々い１：１ペプシン一ペブスクチン複合物を生
成して消化活性を抑制する。
潰瘍消化不良症の店者においてペプスタチンが胃の消化
活性を抑制するが胃酷゛性度に影響をもたないことがｇ
１１明されている〔スヴエントセン、 Ｌ、 Ｂ、らの
５ｃａｎ、 Ｊ。
活性を抑制するが胃酷゛性度に影響をもたないことがｇ
１１明されている〔スヴエントセン、 Ｌ、 Ｂ、らの
５ｃａｎ、 Ｊ。
にａ８ｉｒｏｅｎｔ、、 １１，４５９−４６３（１９
７６）］。反対にヒスタミンＨ２−債・清体拮抗質シメ
チジンり七辿ボランテイーヤにおけるおよび十二指腸Ｍ
９４をもつ患者における基布と刺戟された冑醒分泌の両
方に対抗することかわがつＰｈａｒｍａｅｏｌ、、２．
４８１−４８６（１９７５）および口玄叉４．８０１−
８０４（１９７６））。しかしペプシン分館におけるそ
の動床は不貞い［バインダー。ｎ、 ａ、とドナルドソ
ンＪｒ、 Ｒ，ＲＬ、のＧａ５ｔｒｏｅｎ、ｔ−ｅｙｏ
り呼、’！−１３７１−３７５（１９７８）］。これら
研究結果はペプスタチンとシメチジンはちがった機（１
４によって作用することを示している。式■をもつ化合
４ラリの’ＭＭ分泥、における抑制動床はまた消化活性
におけるよりも著しく大きく、この）：５についてその
薬理学的性ηはシメチジンのそれと同じである。
７６）］。反対にヒスタミンＨ２−債・清体拮抗質シメ
チジンり七辿ボランテイーヤにおけるおよび十二指腸Ｍ
９４をもつ患者における基布と刺戟された冑醒分泌の両
方に対抗することかわがつＰｈａｒｍａｅｏｌ、、２．
４８１−４８６（１９７５）および口玄叉４．８０１−
８０４（１９７６））。しかしペプシン分館におけるそ
の動床は不貞い［バインダー。ｎ、 ａ、とドナルドソ
ンＪｒ、 Ｒ，ＲＬ、のＧａ５ｔｒｏｅｎ、ｔ−ｅｙｏ
り呼、’！−１３７１−３７５（１９７８）］。これら
研究結果はペプスタチンとシメチジンはちがった機（１
４によって作用することを示している。式■をもつ化合
４ラリの’ＭＭ分泥、における抑制動床はまた消化活性
におけるよりも著しく大きく、この）：５についてその
薬理学的性ηはシメチジンのそれと同じである。
下Ｈｆ、；ｉＡｍｔｉにおいて０．７５ＮＨＣ１１，０
Ｔｎｅを紅［１汀人しプζねすみに生じた冑消痙を式Ｉ
をもつ鰯も好捷しい化合物（実施例１のもの）又は上記
化合物とペプスタチンで予処理しておいたねずみに生じ
た冑温瘍と比ｉシ９シた。ＩＩ唄１１１］ｌＩｌ・ノ製
品ラニチジンおよびラニチジンとペプスタチンで予処理
した１１Ｊ！試験も行なったっラニチジンはねずみと犬
に軽口投力した場合胃酸分泌抑制においてシメチジンの
約４倍と６倍それぞれ効果がある。
Ｔｎｅを紅［１汀人しプζねすみに生じた冑消痙を式Ｉ
をもつ鰯も好捷しい化合物（実施例１のもの）又は上記
化合物とペプスタチンで予処理しておいたねずみに生じ
た冑温瘍と比ｉシ９シた。ＩＩ唄１１１］ｌＩｌ・ノ製
品ラニチジンおよびラニチジンとペプスタチンで予処理
した１１Ｊ！試験も行なったっラニチジンはねずみと犬
に軽口投力した場合胃酸分泌抑制においてシメチジンの
約４倍と６倍それぞれ効果がある。
実験方法
冑ただれをおこさせるにロバートらの方法［Ｇａ５ｔｒ
ｏｅｎｔｅ−堕す肛、７７．４３３−４４３（１９７９
）］の修正法を用いた。ロングエバンス成長却ねすみに
ューヨーク、アルドン、フルースブルース ファーム）
の体重２８０−６００ｆを用いた。動物を別個の篭に入
れ試験前飼料と水をそれぞれ２４萌間表１８時間断った
。翌日カウアージによって０．７５ＮＩＩＣ１１，０＋
＋＋／を動物の胃に注入する３０分前に試験化合物な釘
口投力したつ動物はＨＣＩ 投与３０分前に試験化合物
とペプスタチンの４７５合物で、また１０分前に一定間
のベグスタチン（２０ｍｙ ／ Ｋｇ経口）で処理され
たっ実齢室における以前の試験でペプスタチンのこの薬
量（２０η／Ｋｇ経口）は１８時間幽門結紮ねずみにお
Ｖ）るペプシン活性と対抗した潰ｐ牛成を完全に抑制す
ることがわかって、いたっＨＣＩ溶液を力えて１時間移
動物に′ノ？楽りＬ溶液Ｔ−６１ｆｏ０．２ｍｌ！（ナ
ショナル ラボラトリーズ社）を腹腔内に注射して殺し
た。
ｏｅｎｔｅ−堕す肛、７７．４３３−４４３（１９７９
）］の修正法を用いた。ロングエバンス成長却ねすみに
ューヨーク、アルドン、フルースブルース ファーム）
の体重２８０−６００ｆを用いた。動物を別個の篭に入
れ試験前飼料と水をそれぞれ２４萌間表１８時間断った
。翌日カウアージによって０．７５ＮＩＩＣ１１，０＋
＋＋／を動物の胃に注入する３０分前に試験化合物な釘
口投力したつ動物はＨＣＩ 投与３０分前に試験化合物
とペプスタチンの４７５合物で、また１０分前に一定間
のベグスタチン（２０ｍｙ ／ Ｋｇ経口）で処理され
たっ実齢室における以前の試験でペプスタチンのこの薬
量（２０η／Ｋｇ経口）は１８時間幽門結紮ねずみにお
Ｖ）るペプシン活性と対抗した潰ｐ牛成を完全に抑制す
ることがわかって、いたっＨＣＩ溶液を力えて１時間移
動物に′ノ？楽りＬ溶液Ｔ−６１ｆｏ０．２ｍｌ！（ナ
ショナル ラボラトリーズ社）を腹腔内に注射して殺し
た。
動物の冑を取出し大わん曲部にそって切開き塩溶沿で洗
い肉眼検査とただれ記録のため標準位ｊｉｌｔに平らに
止めた。
い肉眼検査とただれ記録のため標準位ｊｉｌｔに平らに
止めた。
ポラロイド接近カメラ（ポラロイド召プで「イ二り兵を
とシ写真から記録を＠査した。記録目的に最短１ｍＪｒ
、もっただれのみを考えた。各動物の冑潰瘍のひどさを
上ｎ１１基準を満たすただれの最大連続長さくｆｉ）の
合計と定義した。傷生成抑制パーセントは次のとおシ岨
鍔、される：（ただれ■、対１１（１薬） 単秒結り１．についてｔ−検査を用いて結揮を分析し咬
たプロビット８＞４５ｉを月１いて産量応答からＥＤ５
６を計ａした〔フインネイ、Ｐｒｒ＋ｂｉｔ Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ、 ｇ”ｌ１７、ユニパシテイ プレス、り
“ンブリッジ、女国（１９７１）〕。
とシ写真から記録を＠査した。記録目的に最短１ｍＪｒ
、もっただれのみを考えた。各動物の冑潰瘍のひどさを
上ｎ１１基準を満たすただれの最大連続長さくｆｉ）の
合計と定義した。傷生成抑制パーセントは次のとおシ岨
鍔、される：（ただれ■、対１１（１薬） 単秒結り１．についてｔ−検査を用いて結揮を分析し咬
たプロビット８＞４５ｉを月１いて産量応答からＥＤ５
６を計ａした〔フインネイ、Ｐｒｒ＋ｂｉｔ Ａｎａ
ｌｙｓｉｓ、 ｇ”ｌ１７、ユニパシテイ プレス、り
“ンブリッジ、女国（１９７１）〕。
！、己施例１の化合物とラニチジン（ブリストルーマイ
ヤーズ行、ブリストル研究ｒ９ｐｔ／’、化学仙究部に
よって合成された）をｌｌＣｌ ’ １ 肖Ｊｐにとか
しＮａＯＨでｐＨ５，５に調節した。
ヤーズ行、ブリストル研究ｒ９ｐｔ／’、化学仙究部に
よって合成された）をｌｌＣｌ ’ １ 肖Ｊｐにとか
しＮａＯＨでｐＨ５，５に調節した。
ベグスタチン（万有！ｌＩｉ＋薬株式会社）をｕ滴のト
ウイーン−８０（アトラス クミカル インダストリー
ズ）と均一化しペプスタチンの懸濁水液をつくった。こ
れらの各化合物をガヴアージによって２ ｍｅ ／ Ｋ
ｇ容北・で経口投力した。
ウイーン−８０（アトラス クミカル インダストリー
ズ）と均一化しペプスタチンの懸濁水液をつくった。こ
れらの各化合物をガヴアージによって２ ｍｅ ／ Ｋ
ｇ容北・で経口投力した。
試験結果
非処理ねずみに対するＩ（Ｃ１小滴注入は長さ１−１０
ｍｍ、巾１−３卸のＪ８いバンドを成すひどい冑ただわ
を起した。
ｍｍ、巾１−３卸のＪ８いバンドを成すひどい冑ただわ
を起した。
これらのただｆ ｌ ＆、１ ：Ｊとして本イ・１（冑
のへ：とペプシンを分泌する部分）中にあり、腔はひど
く侵されていなかった。また踊冑（非分泌部）には傷は
認められなかった１、これらの発児は上翫偏バートらの
文献による軟性と同じである。
のへ：とペプシンを分泌する部分）中にあり、腔はひど
く侵されていなかった。また踊冑（非分泌部）には傷は
認められなかった１、これらの発児は上翫偏バートらの
文献による軟性と同じである。
ＨＣＩＡ滴注入前の￥施例１の化合物薬量２５．５ｏ又
は７５η／Ｋｇによるねずみの予備処理は薬量に比例し
て胃ただれ生成をが２少した。実施例１をもっ化合物プ
ラス ベグスタチン２０ｍｇ／Ｋｇによるねずみの予処
理は実施例１の化合物５０および７５η／ Ｋｇにおい
て抑？ｌｉ！Ｉ効北を著しく向上した。この向上は２５
ｔｒｑ ７Ｋｇにおいてもみられたが、その差違はあ
ｔシ著しくなかった（０．０５＜ミｐ＜０．１０）。
は７５η／Ｋｇによるねずみの予備処理は薬量に比例し
て胃ただれ生成をが２少した。実施例１をもっ化合物プ
ラス ベグスタチン２０ｍｇ／Ｋｇによるねずみの予処
理は実施例１の化合物５０および７５η／ Ｋｇにおい
て抑？ｌｉ！Ｉ効北を著しく向上した。この向上は２５
ｔｒｑ ７Ｋｇにおいてもみられたが、その差違はあ
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図１は１！施例１の化合物単独および実が１１例１の化
合物とペプスタチンの各薬量においてえられた対照ねず
み（予処理をしない〕の胃ただれに対する冑たたれの、
！（小事を示している。図１に示す結果ンツィンネイに
よるプロビット分析によって分析すれば、実施例１の化
合物の応名ｔ、■薬量の対重）Ｖ（対１７てＶ１糾゛的
でありまたペプスタチン添加は薬預応答をイ行的に左に
移動することを示した。とれらの結果は図２に示してい
る。［；１１２から実施例１化合物場独および実施例１
什２合１４すとペプスタチン混合物のＥＤ５０値はそれ
ぞれ１１５と３３■／に９であり、したがって泪合物は
実施例１化合物単独よりも３倍以上効力をもつことを示
している。
合物とペプスタチンの各薬量においてえられた対照ねず
み（予処理をしない〕の胃ただれに対する冑たたれの、
！（小事を示している。図１に示す結果ンツィンネイに
よるプロビット分析によって分析すれば、実施例１の化
合物の応名ｔ、■薬量の対重）Ｖ（対１７てＶ１糾゛的
でありまたペプスタチン添加は薬預応答をイ行的に左に
移動することを示した。とれらの結果は図２に示してい
る。［；１１２から実施例１化合物場独および実施例１
什２合１４すとペプスタチン混合物のＥＤ５０値はそれ
ぞれ１１５と３３■／に９であり、したがって泪合物は
実施例１化合物単独よりも３倍以上効力をもつことを示
している。
ＨＣ１点滴注入罰０ラニチジン薬量２５．５０．７５又
ｉ、ｊ： １００ ｍｙ／に９によるねずシの予俯如理
は同様に薬量に比例して冑たたれ生成をｐｋ少しだ０ペ
プスタチンをラニチジンと共に与えた場合ラニチジン単
独使用よりも抑制効果が向上することはなかった。図３
はラニチジン単独とラニチジンとペプスタチン混合物の
各使用薬量における対照ねずみ（非予処理）の胃た／と
れに対してえられたただれ減少片を図示している。し１
５における結果をフインネイによるフ。
ｉ、ｊ： １００ ｍｙ／に９によるねずシの予俯如理
は同様に薬量に比例して冑たたれ生成をｐｋ少しだ０ペ
プスタチンをラニチジンと共に与えた場合ラニチジン単
独使用よりも抑制効果が向上することはなかった。図３
はラニチジン単独とラニチジンとペプスタチン混合物の
各使用薬量における対照ねずみ（非予処理）の胃た／と
れに対してえられたただれ減少片を図示している。し１
５における結果をフインネイによるフ。
ロピット分析により分析した処、ラニチジンの応答は化
合物薬邪の対数に対しＪ紳的であり！、たペプスタチン
添加は薬量応答を平行して左に移動することがわかった
。こわらの結果を図４に示している。図４からラニチジ
ン単独およびラニチジンとペプスタチン混合物のＥ Ｄ
ｓｏ （ｆＭ１７１そＪｌぞわ１２３η／Ｋｇと１０４
ｔｎｇ／Ｋｇとわかった。混合物とラニチジン単独と
の効力比は１．１８で１と余りちがわな妙・つ７’ｒ。
合物薬邪の対数に対しＪ紳的であり！、たペプスタチン
添加は薬量応答を平行して左に移動することがわかった
。こわらの結果を図４に示している。図４からラニチジ
ン単独およびラニチジンとペプスタチン混合物のＥ Ｄ
ｓｏ （ｆＭ１７１そＪｌぞわ１２３η／Ｋｇと１０４
ｔｎｇ／Ｋｇとわかった。混合物とラニチジン単独と
の効力比は１．１８で１と余りちがわな妙・つ７’ｒ。
こわらの試験結果を表１にまとめた。東施例１の化合物
とラニチジンの各単独投与のＥＤ５．は実質的に同じで
あることがわかる。しかし各化合物をペプスタチンと共
に投与した場合実施例１の化合物はｌｉｔ瘍生酸生成し
保欽向上（３５倍〕を示したが、ラニチジンは殆んど保
動向上を示さなかった。故に実施例１の化合物とペプス
タチン混合物の効力はラニチジンとペプスタチン混合物
のそれの約３倍であった０ 表 １ 実施例１の化合物とラニチジンの各却独又はペプスタチ
ンとの渭合における）ＴＣＩ による胃損傷生成抑？ｌ
ｌｌの実施例１化合物 １１５ ３３
５．５ラニチジン １２３ １０４ １
．１８ａ、化合物ｎ４独効力の泪１合物（ペプスタチン
添加）効力に対する比。
とラニチジンの各単独投与のＥＤ５．は実質的に同じで
あることがわかる。しかし各化合物をペプスタチンと共
に投与した場合実施例１の化合物はｌｉｔ瘍生酸生成し
保欽向上（３５倍〕を示したが、ラニチジンは殆んど保
動向上を示さなかった。故に実施例１の化合物とペプス
タチン混合物の効力はラニチジンとペプスタチン混合物
のそれの約３倍であった０ 表 １ 実施例１の化合物とラニチジンの各却独又はペプスタチ
ンとの渭合における）ＴＣＩ による胃損傷生成抑？ｌ
ｌｌの実施例１化合物 １１５ ３３
５．５ラニチジン １２３ １０４ １
．１８ａ、化合物ｎ４独効力の泪１合物（ペプスタチン
添加）効力に対する比。
Ｈ２−受容体の拮抗作用とそれにつづく分泌抑制動体は
ＨＣＩ供給が外からのものであるから多分この試験にお
ける渭瘍治療効果の様相では々い。動物実験は化合物の
９０チ以上が７２時間以内に大便に排泄されることを示
しているので、経口投与後のペプスタチンの吸収は杉め
て僅かである。故にペプスタチン経口投与後の蛋白質分
解活性の抑制は主としてこの化合物の局部効果によるで
あろうｎ本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
Ｓ薬ｈ１が大町にその日の間位胃消化活性を実質的完全
に抑制する程度であることが望捷しい。ペプスタチンが
潰ｊＣ１，Ｍ；Ｉ渚にｌｉｔａｉ１００ｍ７．１日７回
（ｆ１小１時と食Ｖｌ ２１１’、’ｉ問および加法１
１ｊ、 ）投与した場合ペプシン活性はＩ Ｅｌ １８
時間押軸さｉまた０本発明の好ましい１次ｕ＋ｌｒ様に
おいてペプスタチンは約１００ηの薬量をＩＦＡ７回投
与される０本発明の仙の如ましい実施態様においてＥｌ
ペプスタチン約１７５ｍｇを１Ｆ１４回投与する９本発
明のより好ましい実施態様においてはペプスタチンｔ、
Ｉ米国特ｆ’ｌ−第４．１０１，６５０号にｉｒ陣νの
とおりＰＳＳ場外性ミニカプセル形で投与さＩＩる。ペ
プスタチン浮遊セ）ミニカプセルは七−通ペプスタナン
の約３−５倍Ｍ：ｔ＋、’ｌ ｌｆＮペツシン抑制全す
るので、このノ１〉でベブスタブン約１１１０ｙ７ｇ入
り浮遊性ミニカプセルを例えば４回投与できる。
ＨＣＩ供給が外からのものであるから多分この試験にお
ける渭瘍治療効果の様相では々い。動物実験は化合物の
９０チ以上が７２時間以内に大便に排泄されることを示
しているので、経口投与後のペプスタチンの吸収は杉め
て僅かである。故にペプスタチン経口投与後の蛋白質分
解活性の抑制は主としてこの化合物の局部効果によるで
あろうｎ本発明の最大利益をえるためにはペプスタチン
Ｓ薬ｈ１が大町にその日の間位胃消化活性を実質的完全
に抑制する程度であることが望捷しい。ペプスタチンが
潰ｊＣ１，Ｍ；Ｉ渚にｌｉｔａｉ１００ｍ７．１日７回
（ｆ１小１時と食Ｖｌ ２１１’、’ｉ問および加法１
１ｊ、 ）投与した場合ペプシン活性はＩ Ｅｌ １８
時間押軸さｉまた０本発明の好ましい１次ｕ＋ｌｒ様に
おいてペプスタチンは約１００ηの薬量をＩＦＡ７回投
与される０本発明の仙の如ましい実施態様においてＥｌ
ペプスタチン約１７５ｍｇを１Ｆ１４回投与する９本発
明のより好ましい実施態様においてはペプスタチンｔ、
Ｉ米国特ｆ’ｌ−第４．１０１，６５０号にｉｒ陣νの
とおりＰＳＳ場外性ミニカプセル形で投与さＩＩる。ペ
プスタチン浮遊セ）ミニカプセルは七−通ペプスタナン
の約３−５倍Ｍ：ｔ＋、’ｌ ｌｆＮペツシン抑制全す
るので、このノ１〉でベブスタブン約１１１０ｙ７ｇ入
り浮遊性ミニカプセルを例えば４回投与できる。
ペプスタチンと同時に投与される式Ｉをもつ化合物の投
薬′Ｒは患者の什庫の様な項目だけでなくまた胃酊抑制
必要度および使用特宗什合物を：力による。使用特定薬
這の決定は医師の判ｆ＋Ｊｆによる。下記するハイテン
へインポーチ犬試駄において、シメチジンは約３．３ミ
クロモル／ Ｋｇの経口ＥＤ５．をもっている。普通の
大人のシメチジン絆ロｌ１１７用量は６００１ｎｇで１
日４回に与えられる。を通大人の式Ｉをもつ化合物（ペ
プスタチンなし）の最初の１・目薬邦はこの同じ試験の
経口ＥＤ５ｏから容易に決定される。故に式■をもつ化
合物の経口Ｅ Ｄ ｓｏが０．５５ミクロモル／ Ｋｇ
であるならＩＪｌ’ｉ通の初期薬−Ｉｌｌ（ペプスタチ
ンなし）は約３ Ｑ １１９で１日４回与えられるでり
ろう。ペプスタチンと同時に投与する時は普通初期服用
量は約１５■を１日４回与える。同様の計ｐは非経口投
与薬喰についてもできる。これら初期薬量（および１日
の投力回数）はもちろん行定患渚の特定状況に対する架
部滴定によって変るり 本発明の利益をえるには式Ｉをもつ化合物とペプスタチ
ンの単一投薬形態におはる物理的摺合が不要であること
ｉｌこの分ツ１の知識ある者にけ鯖められるであろうｎ
２活性ｈｖ分を別々にとるばかりでなくまたこわらを別
の投与法によって与えてもよい。ペプスタチンは胃の局
部作用によってその匁１果を与えｌ１投与の必歇がある
が、式ｌをもつ化合！１１．’２＋はホ１０又は非紅［
］で投与できる・、シかし便宜上七辿そわも軒［］投与
か好ましい、。
薬′Ｒは患者の什庫の様な項目だけでなくまた胃酊抑制
必要度および使用特宗什合物を：力による。使用特定薬
這の決定は医師の判ｆ＋Ｊｆによる。下記するハイテン
へインポーチ犬試駄において、シメチジンは約３．３ミ
クロモル／ Ｋｇの経口ＥＤ５．をもっている。普通の
大人のシメチジン絆ロｌ１１７用量は６００１ｎｇで１
日４回に与えられる。を通大人の式Ｉをもつ化合物（ペ
プスタチンなし）の最初の１・目薬邦はこの同じ試験の
経口ＥＤ５ｏから容易に決定される。故に式■をもつ化
合物の経口Ｅ Ｄ ｓｏが０．５５ミクロモル／ Ｋｇ
であるならＩＪｌ’ｉ通の初期薬−Ｉｌｌ（ペプスタチ
ンなし）は約３ Ｑ １１９で１日４回与えられるでり
ろう。ペプスタチンと同時に投与する時は普通初期服用
量は約１５■を１日４回与える。同様の計ｐは非経口投
与薬喰についてもできる。これら初期薬量（および１日
の投力回数）はもちろん行定患渚の特定状況に対する架
部滴定によって変るり 本発明の利益をえるには式Ｉをもつ化合物とペプスタチ
ンの単一投薬形態におはる物理的摺合が不要であること
ｉｌこの分ツ１の知識ある者にけ鯖められるであろうｎ
２活性ｈｖ分を別々にとるばかりでなくまたこわらを別
の投与法によって与えてもよい。ペプスタチンは胃の局
部作用によってその匁１果を与えｌ１投与の必歇がある
が、式ｌをもつ化合！１１．’２＋はホ１０又は非紅［
］で投与できる・、シかし便宜上七辿そわも軒［］投与
か好ましい、。
本発明は胃潰瘍治療を必要とする篇、血動物にペプスタ
チンの消化活性抑性量および式１をもつ化合物少くも１
イΦ又はその製薬上許容される酸付加塩、水化物又は溶
媒和物の消握発生抑制哨効量を同時投与することより成
る］−記動物の胃潰瘍治療法を提供する。人に対する式
ｉをもつ好ましい化合物の普通投薬−れ↑は約２乃至約
１ｏｏ＋ｑｙｌｉ良は約４乃至約５０勺）で１日３−４
回（＃良は４回）に与えられる。式■をもつ最も好まし
い化合物（実施例１の化合物）の通常投薬部゛け約２乃
至約１５η、好ましくは約４乃至約１０■である□ペプ
スタチンの人への好ましい投薬置け１日約７回投与の場
合の約１００１９から約４回投与の場合の約１７５ｗＩ
ｇ迄である。しかし本発明のよりｉｉ４ましい実施態様
においてペプスタチンがその浮遊性ミニカプセル形であ
る場合の好ましい薬ｆｌ′は約１００■のペプスタチン
を含むミニカプセルを１日４回投与する事である。
チンの消化活性抑性量および式１をもつ化合物少くも１
イΦ又はその製薬上許容される酸付加塩、水化物又は溶
媒和物の消握発生抑制哨効量を同時投与することより成
る］−記動物の胃潰瘍治療法を提供する。人に対する式
ｉをもつ好ましい化合物の普通投薬−れ↑は約２乃至約
１ｏｏ＋ｑｙｌｉ良は約４乃至約５０勺）で１日３−４
回（＃良は４回）に与えられる。式■をもつ最も好まし
い化合物（実施例１の化合物）の通常投薬部゛け約２乃
至約１５η、好ましくは約４乃至約１０■である□ペプ
スタチンの人への好ましい投薬置け１日約７回投与の場
合の約１００１９から約４回投与の場合の約１７５ｗＩ
ｇ迄である。しかし本発明のよりｉｉ４ましい実施態様
においてペプスタチンがその浮遊性ミニカプセル形であ
る場合の好ましい薬ｆｌ′は約１００■のペプスタチン
を含むミニカプセルを１日４回投与する事である。
本発明はまた温血動物に式１をもつ化合物の少々くも１
柚又はその製薬上Ｗ許容されるＮ付加塩、水化物又は溶
媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する胃潰瘍治療法に
おいて、ペプスタチンの消化活１ツト抑制量を同時に投
与して式ｉをもつ化合物の有効治療必少量を減少するこ
とより成る改良法を提１１１するのである。
柚又はその製薬上Ｗ許容されるＮ付加塩、水化物又は溶
媒和物の潰瘍発生抑制有効量を投与する胃潰瘍治療法に
おいて、ペプスタチンの消化活１ツト抑制量を同時に投
与して式ｉをもつ化合物の有効治療必少量を減少するこ
とより成る改良法を提１１１するのである。
本発明によってまたペプスタチンの消化活杓抑制御と式
１をもつ化合物の少なくも１１１又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩、水化物又は溶媒和物の消痺発生抑制有効
−■より成る胃潰瘍治療に便利な単位薬量形１７．＋剤
組成物が提イ１１、される。好ましい実施態様の単位薬
邦形は式Ｉをもつ好ましい化合物の１棟約２乃至約１０
０■、好ましくｕ約４乃至約５０Ｗ９とペプスタチンの
約１００乃至約１７５ηを含む。
１をもつ化合物の少なくも１１１又はその製薬上許容さ
れる酸付加塩、水化物又は溶媒和物の消痺発生抑制有効
−■より成る胃潰瘍治療に便利な単位薬量形１７．＋剤
組成物が提イ１１、される。好ましい実施態様の単位薬
邦形は式Ｉをもつ好ましい化合物の１棟約２乃至約１０
０■、好ましくｕ約４乃至約５０Ｗ９とペプスタチンの
約１００乃至約１７５ηを含む。
最も好ましい実施態様における組成物は約２乃至約１５
ｍ７、好ましくは約４乃至約１０１１ｖの式Ｉをもつ化
合物お・よび約１００乃至約１７５ηのペプスタチンを
含む。
ｍ７、好ましくは約４乃至約１０１１ｖの式Ｉをもつ化
合物お・よび約１００乃至約１７５ηのペプスタチンを
含む。
本明Ｍｌｌ岩で使う式■をもつ化合物の製薬−１ｔＦｌ
・簀さｔするｈ女付加地とは製薬上許容される無毒肩板
又は無機塩との１壌又は２塩を意味する。この様なＮ？
はよく知られており堪酊、臭化水索除、硫酸、スルファ
ミンｈ≧、りん酸、硝酸、マレイン作、フマル酸、こは
く酊、負醒、安息盾耐、メタンスルホン酵、エタンジス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酊、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、くえん酸、カンファスルホン酸、レヴリンＮｅ
’４７がおる。塩はこの分野で既知の方法でつくられる
。
・簀さｔするｈ女付加地とは製薬上許容される無毒肩板
又は無機塩との１壌又は２塩を意味する。この様なＮ？
はよく知られており堪酊、臭化水索除、硫酸、スルファ
ミンｈ≧、りん酸、硝酸、マレイン作、フマル酸、こは
く酊、負醒、安息盾耐、メタンスルホン酵、エタンジス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酊、酢酸、プロピオン酸、
酒石酸、くえん酸、カンファスルホン酸、レヴリンＮｅ
’４７がおる。塩はこの分野で既知の方法でつくられる
。
本発明丈施において式１をもつ化合物とペプスタチンの
投与には広ｌ＋ｉ・な製薬形に１：が使用できる。故に
固体１１Ｉ体を使用すれは調剤品は（肯（１とし、粉末
又０ペレツト形で硬Ｔ１ゼラチン、カプセルに入れ又１
１トローチ又は口Ｍｉｌｌｉ形にできる。液体神体を使
うならば調剤品は１仙ゼラチンカプセルの形、シロップ
、乳濁液、懸濁水液又１非水沿とし又は式ｉをもつ化合
物の場合は注射用無菌溶液又は懸ｆｆｉ液にできる。こ
れらル１４剤投薬形は普通の方法で製造される。
投与には広ｌ＋ｉ・な製薬形に１：が使用できる。故に
固体１１Ｉ体を使用すれは調剤品は（肯（１とし、粉末
又０ペレツト形で硬Ｔ１ゼラチン、カプセルに入れ又１
１トローチ又は口Ｍｉｌｌｉ形にできる。液体神体を使
うならば調剤品は１仙ゼラチンカプセルの形、シロップ
、乳濁液、懸濁水液又１非水沿とし又は式ｉをもつ化合
物の場合は注射用無菌溶液又は懸ｆｆｉ液にできる。こ
れらル１４剤投薬形は普通の方法で製造される。
式Ｉをもつ化合物は式■：
（式中ＲＩ２はハロゲン、フェノキシ、（１伜フェノキ
シ、アルコキシ等の様々よい１ｒＩｔ脱４基を表十）す
）をもつ化合」グ１を出発物′Ｆ！１として用いて棹々
の方法で製造できる。；ｉ階高する＾１：脱Ｊ、ｔ：ｉ
１この分野の知誠ある者にｔ′ｔよく知られている。Ｒ
Ｉ２Ｉｔ（ａ＃−！ｆ：アルコキシ、特にメトキシとエ
トキシが射ましい。
シ、アルコキシ等の様々よい１ｒＩｔ脱４基を表十）す
）をもつ化合」グ１を出発物′Ｆ！１として用いて棹々
の方法で製造できる。；ｉ階高する＾１：脱Ｊ、ｔ：ｉ
１この分野の知誠ある者にｔ′ｔよく知られている。Ｒ
Ｉ２Ｉｔ（ａ＃−！ｆ：アルコキシ、特にメトキシとエ
トキシが射ましい。
式Ｉをもつ化合物は式■をもっ化合物から下記反応方式
１と２に示すとおりｉ’！にの反応力式によって製造で
きる。
１と２に示すとおりｉ’！にの反応力式によって製造で
きる。
反応方式 １
反応は不活性有機溶媒中で行なわれる。メタノールは便
利で容易に入手できる溶妓である。ル応ｉｔ、：バ叶１
：ｊｈＴ密を太しない。殆んどの出発物ηＵよい反応上
Ｆをもち、市況以下、例えば０−１０℃で反応を１−Ｊ
ｌっぜるとよい。反応性の幾分わるい化合物においてし
ｊ字溝で反応をイ）なゎせると便利である。ある坊１合
反応６完了させるため反応混合物温度をあとで」１引（
例え４ｄ：５０−６０℃に）１′るとよい。
利で容易に入手できる溶妓である。ル応ｉｔ、：バ叶１
：ｊｈＴ密を太しない。殆んどの出発物ηＵよい反応上
Ｆをもち、市況以下、例えば０−１０℃で反応を１−Ｊ
ｌっぜるとよい。反応性の幾分わるい化合物においてし
ｊ字溝で反応をイ）なゎせると便利である。ある坊１合
反応６完了させるため反応混合物温度をあとで」１引（
例え４ｄ：５０−６０℃に）１′るとよい。
反応方式 ２
反応方式２におけるＸは普通の離脱基、例えばフルオロ
、クロロ、ブロモ、アイオド、−０３ＳＲ１３（イ５し
ＨＤは低級アルキル〔例えばメタンスルホネイト〕、ア
リール又は置換アリール〔例えばベンゼンスルホネイト
、ｐ−ブロモベンゼンスルホネイト又けｐ−）ルエンス
ルホネイト〕を表わす）、−０，ＳＦ、アセトキシ又は
２．４−ジニトロフェノキシである。便利と経済の点か
らＸがクロロである化合物の使用が好ましい。式■、■
および■をもつ化合物１，７造の反応条件は反応方式１
に記触したとおりである。弐Ｍ１１をもつ化合物とＡ（
ＣＨｚ）ｍＸとの反応はアルカノール、アセトニトリル
、ジメチルホルマミド、ジメチルズルフオキシド、アセ
トン等の様な不活性有機溶媒中で行なわせる。反応はメ
タノール、エタノール又はイソプロパツールの様なアル
カノール中で朽なわせるとよい。反応温度は精密を要し
ない。反応は約０乃至約２００℃の流度で行彦わせるこ
とができる。（１ｍにおいては反応はおそいが、高湿に
おいては通常分離と副成物生成によって生成物純度がわ
るく々る。
、クロロ、ブロモ、アイオド、−０３ＳＲ１３（イ５し
ＨＤは低級アルキル〔例えばメタンスルホネイト〕、ア
リール又は置換アリール〔例えばベンゼンスルホネイト
、ｐ−ブロモベンゼンスルホネイト又けｐ−）ルエンス
ルホネイト〕を表わす）、−０，ＳＦ、アセトキシ又は
２．４−ジニトロフェノキシである。便利と経済の点か
らＸがクロロである化合物の使用が好ましい。式■、■
および■をもつ化合物１，７造の反応条件は反応方式１
に記触したとおりである。弐Ｍ１１をもつ化合物とＡ（
ＣＨｚ）ｍＸとの反応はアルカノール、アセトニトリル
、ジメチルホルマミド、ジメチルズルフオキシド、アセ
トン等の様な不活性有機溶媒中で行なわせる。反応はメ
タノール、エタノール又はイソプロパツールの様なアル
カノール中で朽なわせるとよい。反応温度は精密を要し
ない。反応は約０乃至約２００℃の流度で行彦わせるこ
とができる。（１ｍにおいては反応はおそいが、高湿に
おいては通常分離と副成物生成によって生成物純度がわ
るく々る。
反応は室温で行なうのが好ましい。弐■Ｐをもつ化合物
とＡ（ＣＨ，）ｍＸの式■をもつ化合物生成反応は酌受
容体として働らいて反応を促進する塩基の存在で行なわ
せるとよい。
とＡ（ＣＨ，）ｍＸの式■をもつ化合物生成反応は酌受
容体として働らいて反応を促進する塩基の存在で行なわ
せるとよい。
適当する塩基には例えばＮａＯＨ，ＫＯＨ％Ｌｉｏｎ、
）リエチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウム エ
チラート等がある。
）リエチルアミン、ジメチルアニリン、ナトリウム エ
チラート等がある。
好ましい実施態様において式■をもつ化合物は構造式ｌ
ａ：（式中Ｒ２は水素、低級アルキル、アリル、プロパ
ルギル、３−ピリジルメチル又け６−メチル−５−ピリ
ジルメチルを弐わし；ｍは口乃至２の整数とＲ２、ｎけ
２乃至５の整数とし；２はいおう、酸素又はメチレンを
表わし、； Ｒ’ ｉｌ水素又はイ氏級アルキルを表わ
し；ｒけ１乃至４の整数とし；かつＲ８とＲ９け各々無
関係に水素又は低級アルキルを表わし又はＨａとＲ９が
結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１゜２、３
．６−チトラヒドロビリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は３−アザ
バイシクロ（３，２，２）−ノナンを形成してもよい〕
をもつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、
水化物又は溶媒和物である。
ａ：（式中Ｒ２は水素、低級アルキル、アリル、プロパ
ルギル、３−ピリジルメチル又け６−メチル−５−ピリ
ジルメチルを弐わし；ｍは口乃至２の整数とＲ２、ｎけ
２乃至５の整数とし；２はいおう、酸素又はメチレンを
表わし、； Ｒ’ ｉｌ水素又はイ氏級アルキルを表わ
し；ｒけ１乃至４の整数とし；かつＲ８とＲ９け各々無
関係に水素又は低級アルキルを表わし又はＨａとＲ９が
結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１゜２、３
．６−チトラヒドロビリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は３−アザ
バイシクロ（３，２，２）−ノナンを形成してもよい〕
をもつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、
水化物又は溶媒和物である。
他の好ましい実施態様において式１をもつ化合物は構造
式ｌｂ： ６ （式中Ｒ２け水素、低級アルキル、アリル、プロパルキ
ル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリジル
メチルを表わし；ｍは０乃至２の星′数とし、ｎは２乃
至５の整数とし；、ｚはいおう、酸牙又はメチレンを表
わし；Ｒ６は水素又は低級てルキルを表わし； ｒ １
ｌ１１乃至４の整数とし； ゛かつＲ８
とＲ９は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし、又
はｉｔｓと８９が結合している窒詠；丸・子と共にピロ
リジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピ
ペラジノ、１゜２、３．６−テトジヒドロピリジル、ホ
モピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレン
・イミノ、又は３−アザバイシクロ（３，２，２）ノナ
ンを形成してもよい。〕をもつ化合物又はその製薬上許
容される無１１４ｆｉｔ付力１田１品、水化物又は溶媒
和物である。
式ｌｂ： ６ （式中Ｒ２け水素、低級アルキル、アリル、プロパルキ
ル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリジル
メチルを表わし；ｍは０乃至２の星′数とし、ｎは２乃
至５の整数とし；、ｚはいおう、酸牙又はメチレンを表
わし；Ｒ６は水素又は低級てルキルを表わし； ｒ １
ｌ１１乃至４の整数とし； ゛かつＲ８
とＲ９は各無関係に水素又は低級アルキルを表わし、又
はｉｔｓと８９が結合している窒詠；丸・子と共にピロ
リジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピ
ペラジノ、１゜２、３．６−テトジヒドロピリジル、ホ
モピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレン
・イミノ、又は３−アザバイシクロ（３，２，２）ノナ
ンを形成してもよい。〕をもつ化合物又はその製薬上許
容される無１１４ｆｉｔ付力１田１品、水化物又は溶媒
和物である。
他の射ましい実施態様において式■をもつ化合物は格造
式■ｃ： ０ ０ ｌｃ （式中Ｒ２は水素又は低級アルキル、アリル、ブロノく
ルギル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリ
ジルメチルを表わし；Ｊ’、０乃至２の整数とし、＋１
は２乃至５の整数とし；２はいおう、酸素又はメチレン
を表わし；Ｒ９は水素又は低級アルキルを表わし；ｒは
１乃至４の整数とし；かつＲ８とＲ’は各無関係に水素
又は低級アルキルを表わし又はＲ”とＲ９がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチル
ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１．２．３゜６−
チトラヒドロビリジル、ホモピペラジノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザバイシク
ロ（３，２，２）ノナンを形成してもよい〕をもつ化合
物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は
溶媒和物である。
式■ｃ： ０ ０ ｌｃ （式中Ｒ２は水素又は低級アルキル、アリル、ブロノく
ルギル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリ
ジルメチルを表わし；Ｊ’、０乃至２の整数とし、＋１
は２乃至５の整数とし；２はいおう、酸素又はメチレン
を表わし；Ｒ９は水素又は低級アルキルを表わし；ｒは
１乃至４の整数とし；かつＲ８とＲ’は各無関係に水素
又は低級アルキルを表わし又はＲ”とＲ９がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチル
ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１．２．３゜６−
チトラヒドロビリジル、ホモピペラジノ、ヘプタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザバイシク
ロ（３，２，２）ノナンを形成してもよい〕をもつ化合
物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物又は
溶媒和物である。
他の好ましい実施態様において式Ｉをもつ化合物は構造
式Ｉｄ： （式中Ｒ２は水素又は低級アルキル、アリル、プロパル
ギル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリジ
ルメチルを表わし；ｍは０乃至２の整数を表わし；ｎは
２乃至５の整数を表わし；２はいおう、酸素又はメチレ
ンを表わし：Ｒ６は水素又は低級アルキルを表わし；ｒ
は１乃至４の整数を表わし；かつＲ８とＲ９は各無関係
に水素又は低級アルキルを表わし又はＲ８と１化９がそ
の結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロ
リジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ
、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルビペラジノ、１．２．
５．６−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザ
バイシクロ［３，２，２］ノナンを形成してもよい）を
もつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物又は溶奸和物である。
式Ｉｄ： （式中Ｒ２は水素又は低級アルキル、アリル、プロパル
ギル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリジ
ルメチルを表わし；ｍは０乃至２の整数を表わし；ｎは
２乃至５の整数を表わし；２はいおう、酸素又はメチレ
ンを表わし：Ｒ６は水素又は低級アルキルを表わし；ｒ
は１乃至４の整数を表わし；かつＲ８とＲ９は各無関係
に水素又は低級アルキルを表わし又はＲ８と１化９がそ
の結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロ
リジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ
、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルビペラジノ、１．２．
５．６−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザ
バイシクロ［３，２，２］ノナンを形成してもよい）を
もつ化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水
化物又は溶奸和物である。
彰１在考えると式ｉをもつ／ｒＭに好ましい化合物には
次のものがある： ａ） １−アミノ−２−（！１−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）−プロピルアミンコシクロブテン−３
，４−ジオン又はその製薬上ｉｔ−賓さＪする蕪ａｔ酸
付加塔、水化物又は溶媒和物： ｂ） １−アミノ−２−（３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）−プロピルアミンコシクロブテン−５，
４−ジオン堪酸堵； ｃ） １−アミノ−２−（２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）−メチルチ牙〕エチルアミノ）
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容され
る蕪１（頃り付加基、水化物、又は溶媒和物； ｄ） １−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミ
ンメチル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）
シクロブテン−３，４−ジオン又けそのｆｌ、１７薬上
許容されるＮｌｔ’：ｉｆ珀、ｔ１加地、水化物又は溶
媒和物； ｅ） １−アミノ−２−（２−（（５−ピペリジノメ
チル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン）シク
ロフテンー３．４−ジオン又はその製鈷上Ｗ［容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶痢和物； ｆ） １−アミノ−２−（３−（３−ジメチルアミノ
メチルフェノキシ）−プロピルアミンコシクロブテン−
６，４−ジオン又はその製薬上ｉｒｆ′各される無物１
１ＩＦ句加塩、水化物又ｔｅｌ溶媒和物； ｇ）１−アミノ−２−（３−（３−ピロリジノメチルフ
ェノキシ）−プロピルアミンクシクロブテン−５，４−
ジオン又けその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物； ｈ） １−アミノ−２−（３−［３−（３−メチルピ
ロリジノ〕−メチルフェノキシ〕プロピルアミン）シク
ロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上Ｗｌ−宕さね
る無１Ｕ酸付加地、水化物又は＃媒和物； ｉ） １−メチルアミノ−２−（５−（３−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）−プロピルアミノコシクロブテン
−３，４−ジオン又はその製薬上「を容される無毒酸付
加塩、水化物又は溶媒和物； ｊ）２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル−アミノ］−１−（２−プロピニルアミノコシク
ロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； ｋ）２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル−アミノ）−１−（３−ピリジル）メチルアミノ
シクロブテン−３，４−ジオン又はその割Ｉ薬＋１ｒ１
容される介１ｔ４ｉｉｌ’！・伺加地、水化物又は溶媒
和物； １） １−アミノ−２−（３−（３−へキサメチ１／
ンイミノメチルーフエノキシ）プロピルアミンクシクロ
ブテン−３゜４−ジオン又れしその製薬上許容される鮭
１１Ｊ菌伺加地、７１（化物又は溶媒和物； ｍ） １−アミノ−２−〔５−（５−ピペリジノメチ
ルチオ−フェノキシ〕プロピルアミン〕シクロブテン−
３，４−ジオン又はその製薬上Ｗ１・容される無毒酸付
加塩、水化物ヌは溶媒和物； ｎ） １−アミノ−２−（３−（５−へブタメチレン
イミノメチル−フェノキシ）プロピルアミンクシクロブ
テン−３゜４−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶ｆＪｖ和物； ｏ） １−アミノ−２−（５−（Ｓ−オクタメチレン
イミノメチル−フェノキシ）プロピルアミノコシクロブ
テン−３゜４−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶媒和１６．。
次のものがある： ａ） １−アミノ−２−（！１−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）−プロピルアミンコシクロブテン−３
，４−ジオン又はその製薬上ｉｔ−賓さＪする蕪ａｔ酸
付加塔、水化物又は溶媒和物： ｂ） １−アミノ−２−（３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）−プロピルアミンコシクロブテン−５，
４−ジオン堪酸堵； ｃ） １−アミノ−２−（２−［（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリル）−メチルチ牙〕エチルアミノ）
シクロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容され
る蕪１（頃り付加基、水化物、又は溶媒和物； ｄ） １−アミノ−２−（２−（（５−ジメチルアミ
ンメチル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミノ）
シクロブテン−３，４−ジオン又けそのｆｌ、１７薬上
許容されるＮｌｔ’：ｉｆ珀、ｔ１加地、水化物又は溶
媒和物； ｅ） １−アミノ−２−（２−（（５−ピペリジノメ
チル−３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン）シク
ロフテンー３．４−ジオン又はその製鈷上Ｗ［容される
無毒酸付加塩、水化物又は溶痢和物； ｆ） １−アミノ−２−（３−（３−ジメチルアミノ
メチルフェノキシ）−プロピルアミンコシクロブテン−
６，４−ジオン又はその製薬上ｉｒｆ′各される無物１
１ＩＦ句加塩、水化物又ｔｅｌ溶媒和物； ｇ）１−アミノ−２−（３−（３−ピロリジノメチルフ
ェノキシ）−プロピルアミンクシクロブテン−５，４−
ジオン又けその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化物
又は溶媒和物； ｈ） １−アミノ−２−（３−［３−（３−メチルピ
ロリジノ〕−メチルフェノキシ〕プロピルアミン）シク
ロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上Ｗｌ−宕さね
る無１Ｕ酸付加地、水化物又は＃媒和物； ｉ） １−メチルアミノ−２−（５−（３−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）−プロピルアミノコシクロブテン
−３，４−ジオン又はその製薬上「を容される無毒酸付
加塩、水化物又は溶媒和物； ｊ）２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル−アミノ］−１−（２−プロピニルアミノコシク
ロブテン−３，４−ジオン又はその製薬上許容される無
毒酸付加塩、水化物又は溶媒和物； ｋ）２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピル−アミノ）−１−（３−ピリジル）メチルアミノ
シクロブテン−３，４−ジオン又はその割Ｉ薬＋１ｒ１
容される介１ｔ４ｉｉｌ’！・伺加地、水化物又は溶媒
和物； １） １−アミノ−２−（３−（３−へキサメチ１／
ンイミノメチルーフエノキシ）プロピルアミンクシクロ
ブテン−３゜４−ジオン又れしその製薬上許容される鮭
１１Ｊ菌伺加地、７１（化物又は溶媒和物； ｍ） １−アミノ−２−〔５−（５−ピペリジノメチ
ルチオ−フェノキシ〕プロピルアミン〕シクロブテン−
３，４−ジオン又はその製薬上Ｗ１・容される無毒酸付
加塩、水化物ヌは溶媒和物； ｎ） １−アミノ−２−（３−（５−へブタメチレン
イミノメチル−フェノキシ）プロピルアミンクシクロブ
テン−３゜４−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶ｆＪｖ和物； ｏ） １−アミノ−２−（５−（Ｓ−オクタメチレン
イミノメチル−フェノキシ）プロピルアミノコシクロブ
テン−３゜４−ジオン又けその製薬上許容される無毒酸
付加塩、水化物又は溶媒和１６．。
本発明の化合物の製造に使われる式■をもつ出発物置は
知られ又はこの技術分野で知られている。例えば５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ９６１−９９４ページ（１９８０年１２月
）のＡ＠Ｈ，シュミットによる文南１：を参１１（ｌさ
れたい。
知られ又はこの技術分野で知られている。例えば５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ９６１−９９４ページ（１９８０年１２月
）のＡ＠Ｈ，シュミットによる文南１：を参１１（ｌさ
れたい。
ヒスタミンＨ２−受宕体拮抗質は人を含む動物の冑分泌
物の有効な抑制Ａｌｌであると示されている〔プリムプ
ルコムらクミンｌＩ２−受容イ＋拮４＾仙シメチジンの
臨床的評価はそれが冑ｒ組ｇ症の治療における効果を）
る治療剤と示さねている。
物の有効な抑制Ａｌｌであると示されている〔プリムプ
ルコムらクミンｌＩ２−受容イ＋拮４＾仙シメチジンの
臨床的評価はそれが冑ｒ組ｇ症の治療における効果を）
る治療剤と示さねている。
〔グレイらのに門轡、上、８００１（１９７７）’）。
ヒスタミンＨ２−拮抗質の胃分泌防止活性を決定する標
準ＩＴｊ’ｌ’＞＋＋８” ２ ｆ’ｓ！ｉｔガストリ
ック フイスツラＪ２ずみとノ・イデンヘイン ポーチ
犬である。この２動物における式ｉをもつ数化合物のＥ
Ｄｓｏを表２と３に示している。
準ＩＴｊ’ｌ’＞＋＋８” ２ ｆ’ｓ！ｉｔガストリ
ック フイスツラＪ２ずみとノ・イデンヘイン ポーチ
犬である。この２動物における式ｉをもつ数化合物のＥ
Ｄｓｏを表２と３に示している。
ガストリック フイスツラねずみにおける冑分泌抑ｔｒ
ｉ１１活１」；の測定 １ノ１管挿入時の体止２４０−２６０２のハ１０ンクエ
バンスねずみを使用した１、前胃の６１１部世中にステ
ィンレス釦＋ＪＪｌ□？ｆを挿入する仕様方法はペアら
のｉｉ：ｉｌ・′と同４・１、に有力った。。
ｉ１１活１」；の測定 １ノ１管挿入時の体止２４０−２６０２のハ１０ンクエ
バンスねずみを使用した１、前胃の６１１部世中にステ
ィンレス釦＋ＪＪｌ□？ｆを挿入する仕様方法はペアら
のｉｉ：ｉｌ・′と同４・１、に有力った。。
［Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ５ｃｉｅ
ｎｃｅ、 ２７．２４４（１９７７））ｏフイスツラ
成分は計画され４〜・作方？Ｊａ＋上記文献に記載どお
り￥′１カつた。処ＩＥｉ後！Ｉ！ｌｌ物を堅い床に１
．・が屑をしいた皓に個々に入れ恢複ル１間中１１１１
１才１と水を自由にとらせた。欠ｊ（ｉ′ｒ後少なくも
１５日間１１Ｑ１物を試ＩＩｉ・・・目的に（９・用し
なかった。
ｎｃｅ、 ２７．２４４（１９７７））ｏフイスツラ
成分は計画され４〜・作方？Ｊａ＋上記文献に記載どお
り￥′１カつた。処ＩＥｉ後！Ｉ！ｌｌ物を堅い床に１
．・が屑をしいた皓に個々に入れ恢複ル１間中１１１１
１才１と水を自由にとらせた。欠ｊ（ｉ′ｒ後少なくも
１５日間１１Ｑ１物を試ＩＩｉ・・・目的に（９・用し
なかった。
試験開始前２０時間は動物に水は自由にしたが飼料は与
え々かった。採取直前刊管を開き潟塩溶液又は蒸留水３
０〜４０ｍｅで胃を洗い残留物を全部除去した。止めね
じの代りにカテーテルを排管にねじ込みねずみを長さ４
０ｔＷ、中１５ｔＭ、高さ１３ａｎの透明プラスチック
箭に入ねた。斧の底にはカテーテルがそれをとおってた
れる様な巾約１．５ｃｍ、長さ２５ＣＴＨのすき間があ
った。こうしてねずみは拘束されず採取時間中？Ｆ”ｔ
の中を自由に動くことができた。８験のあとの小はリド
レイらの記ｉ１＆＋Ｃ界ｅｓｅａｒゆユ」■、町一つり
円巴。
え々かった。採取直前刊管を開き潟塩溶液又は蒸留水３
０〜４０ｍｅで胃を洗い残留物を全部除去した。止めね
じの代りにカテーテルを排管にねじ込みねずみを長さ４
０ｔＷ、中１５ｔＭ、高さ１３ａｎの透明プラスチック
箭に入ねた。斧の底にはカテーテルがそれをとおってた
れる様な巾約１．５ｃｍ、長さ２５ＣＴＨのすき間があ
った。こうしてねずみは拘束されず採取時間中？Ｆ”ｔ
の中を自由に動くことができた。８験のあとの小はリド
レイらの記ｉ１＆＋Ｃ界ｅｓｅａｒゆユ」■、町一つり
円巴。
Ｐａｔｈ、Ｐａｒｍ、、 １ム、３６５（１９７７）
）に１載のとおり行なった。
）に１載のとおり行なった。
冑洗ｒ１・後の初めの４１１’、’ｊ間の抹取冑分泌液
は汚染の危険があるので捨てた。＃’＋： ＩＴＩ試騨
のためカテーテルをυ１管からとりはずしＦＪひ止めね
じを入わた０水（２ｒｎｅ／Ｋｇ）を冑４４１ゞ０法に
よって投与し動物を再び４５分間笛にもどした。この時
止めねじを取りはず１７胃分ｉ’ｉｍ取用小プラスチッ
クびんをつけたカテーテルをつけた。２時間試刺拌取（
これは対ｉ（鴫分泌液である）後カテーテルを取りはず
し止めねじをつけた。今や胃挿入法によって２ ｍｅ／
Ｋｇ容量の試験語を投与した。４５分後止めねじをは
ずし、小プラスチックびん旧カテーテルを取りつけ更に
２時間ｖ°、料を採取した。謀馴塾の効力を検べるため
第２１料分泌液を対照試別と比較した。
は汚染の危険があるので捨てた。＃’＋： ＩＴＩ試騨
のためカテーテルをυ１管からとりはずしＦＪひ止めね
じを入わた０水（２ｒｎｅ／Ｋｇ）を冑４４１ゞ０法に
よって投与し動物を再び４５分間笛にもどした。この時
止めねじを取りはず１７胃分ｉ’ｉｍ取用小プラスチッ
クびんをつけたカテーテルをつけた。２時間試刺拌取（
これは対ｉ（鴫分泌液である）後カテーテルを取りはず
し止めねじをつけた。今や胃挿入法によって２ ｍｅ／
Ｋｇ容量の試験語を投与した。４５分後止めねじをは
ずし、小プラスチックびん旧カテーテルを取りつけ更に
２時間ｖ°、料を採取した。謀馴塾の効力を検べるため
第２１料分泌液を対照試別と比較した。
拓鴨ケ・化合物を非１・口約に計測する場合は始め６０
分の採ＬＩ！＜ｎｌｉを捨てたｈ後２ ｍｙ ／ Ｋｇ
の試駆化合物１１１ｉ、形液をｊｊｌ−１！ｌ？＋＋に
ｊ−ｐ又はＢｅ注射する。２時間試料を採取（対■１（
（分−７ｆ；祉）し動１りｌＩに２ｍｅ／に９容邦゛の
ｖ、駐化合１ジｚＦｋｌｐ又１−、Ｉｓｃ汀劃ずイ１．
。
分の採ＬＩ！＜ｎｌｉを捨てたｈ後２ ｍｙ ／ Ｋｇ
の試駆化合物１１１ｉ、形液をｊｊｌ−１！ｌ？＋＋に
ｊ−ｐ又はＢｅ注射する。２時間試料を採取（対■１（
（分−７ｆ；祉）し動１りｌＩに２ｍｅ／に９容邦゛の
ｖ、駐化合１ジｚＦｋｌｐ又１−、Ｉｓｃ汀劃ずイ１．
。
更に２時間試料を採取し、子の分泌酒を荒削効力側２１
．・のため対照ν李１と比較するのである。
．・のため対照ν李１と比較するのである。
μ”刺を容１ｆｔｄｌｌ’定のため目盛管中で遠心分離
した。自動ビユレットと市位ｐＨ言ｌ（ラジオメーター
〕を使って１ｍ／試料を０．０２ Ｎ ＮａＯＨでｐＨ
７，０に滴定して滴定酸度を沖１定しｆｃ。適定作・生
成ｍ°は容＃ （ｍ／ ）とｒ＃Ｉ濃度（ミリ当ａ／ｌ
）を乗じて勢出（マイクロ当部゛）シた。
した。自動ビユレットと市位ｐＨ言ｌ（ラジオメーター
〕を使って１ｍ／試料を０．０２ Ｎ ＮａＯＨでｐＨ
７，０に滴定して滴定酸度を沖１定しｆｃ。適定作・生
成ｍ°は容＃ （ｍ／ ）とｒ＃Ｉ濃度（ミリ当ａ／ｌ
）を乗じて勢出（マイクロ当部゛）シた。
結果は対照読みに対する抑制率パーセントで表わした。
服用量応答１糾をつくり回帰分析によってＥＤｓｏ仙を
計徊した。名薬量に対し少なくも３匹を用いまた銀少３
薬針を脂用量応答曲船の決定に使った。
計徊した。名薬量に対し少なくも３匹を用いまた銀少３
薬針を脂用量応答曲船の決定に使った。
ハイテクへイン ポーチ犬における百分：ＩＶ抑制活（
／ｌのれ）１１定 手術前、遠目れた雑犬の一般健康状態について面液学と
血液化学１り１質をえまた評価をした。犬にティッシュ
ヴアツクス５（ＤＨＬＰ−ピットマンームーア）をワ
クチン注射し一紗動物小１ψにて４ ｕＡ！ ｌｆｊ市
！叡したので初期病気はけっきすする。手術前犬は２４
時間水のみを与え絶食させた。
／ｌのれ）１１定 手術前、遠目れた雑犬の一般健康状態について面液学と
血液化学１り１質をえまた評価をした。犬にティッシュ
ヴアツクス５（ＤＨＬＰ−ピットマンームーア）をワ
クチン注射し一紗動物小１ψにて４ ｕＡ！ ｌｆｊ市
！叡したので初期病気はけっきすする。手術前犬は２４
時間水のみを与え絶食させた。
ナトリウム ペントサール（アボット）２５〜３０■／
〜を静脈内注射して麻酔させた。その稜の麻酔はメトキ
シフルラン（ピットマンームーア）で保った。胸骨創状
突起から贋造の中央直線白切開はよい露出ができまた締
切容易である。冑を処１ｔｉｉできる様引出し大わん曲
部を数ケ所でのばし切開の選んだ純にそってとめた。胃
本体からポケットをつくったので真の壁細胞液をえた。
〜を静脈内注射して麻酔させた。その稜の麻酔はメトキ
シフルラン（ピットマンームーア）で保った。胸骨創状
突起から贋造の中央直線白切開はよい露出ができまた締
切容易である。冑を処１ｔｉｉできる様引出し大わん曲
部を数ケ所でのばし切開の選んだ純にそってとめた。胃
本体からポケットをつくったので真の壁細胞液をえた。
本体容量の約３０％を切除した。排管はデヴイトおよび
ハーキンズ［Ｊ、 Ａｐｐｌ。
ハーキンズ［Ｊ、 Ａｐｐｌ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、、 １４．１３８（１９５９）、）
による寸法と付属具をもつナイロン又はデルリンの様な
軽重量生理学的不活性物質でできている。処置後火に抗
生物質と鎮痛剤を投与した。恢復に２〜３週間かがった
。実験を次のとおシ行なった。各実験前−夜（〜１８時
間〕絶食し水だけ与えた。
による寸法と付属具をもつナイロン又はデルリンの様な
軽重量生理学的不活性物質でできている。処置後火に抗
生物質と鎮痛剤を投与した。恢復に２〜３週間かがった
。実験を次のとおシ行なった。各実験前−夜（〜１８時
間〕絶食し水だけ与えた。
犬をｔｉｔ包帯に入れ伏在静脈を薬剤投与のためカニユ
ーレした。塩基とし、てヒスタミン（１０μｔ ／Ｋｇ
／Ｖｊ ）およびクロロフエニラミンマレエイ） （０
，２５ｍｑ／Ｋｙ／時） ヲハーヴアード注入ポンプを
仲って持続注入した。（６ｍｌΔ時容量）９０分間注入
によって犬は酌・生成定常状態となった。この時ルで嶋
１巳剤は辿常均溶液（対照〕を０．５ ｍ／／に９の間
゛で３゜分にわたり分？ｉ＜、＆進剤と回航に投与した
。軒口研背、を行なう場合は薬剤を５■／に９の量で冑
がヴアージによって投与した。分館促進剤注入はつづけ
、捷た１５分胃沿試試別４．５時間とった。各試別は大
体０．５ ｍｅとり、自動ビユレットと電位ｐｉ（割（
ラジオメーター）を用いて１ｍ７！試刺を０、２ Ｎ
Ｎａ （）ＨでｐＨ７，０１で滴定して滴定酸度を決定
し７だ。滴定１ｊ能缶生成旬：ｆ１．＃＋ｉｉ（ｍｅ
）に酊旋度（ミリ当量／１）を乗じて算出（マイクロ当
部）シた。
ーレした。塩基とし、てヒスタミン（１０μｔ ／Ｋｇ
／Ｖｊ ）およびクロロフエニラミンマレエイ） （０
，２５ｍｑ／Ｋｙ／時） ヲハーヴアード注入ポンプを
仲って持続注入した。（６ｍｌΔ時容量）９０分間注入
によって犬は酌・生成定常状態となった。この時ルで嶋
１巳剤は辿常均溶液（対照〕を０．５ ｍ／／に９の間
゛で３゜分にわたり分？ｉ＜、＆進剤と回航に投与した
。軒口研背、を行なう場合は薬剤を５■／に９の量で冑
がヴアージによって投与した。分館促進剤注入はつづけ
、捷た１５分胃沿試試別４．５時間とった。各試別は大
体０．５ ｍｅとり、自動ビユレットと電位ｐｉ（割（
ラジオメーター）を用いて１ｍ７！試刺を０、２ Ｎ
Ｎａ （）ＨでｐＨ７，０１で滴定して滴定酸度を決定
し７だ。滴定１ｊ能缶生成旬：ｆ１．＃＋ｉｉ（ｍｅ
）に酊旋度（ミリ当量／１）を乗じて算出（マイクロ当
部）シた。
結果を対照読のに対する抑制率パーセントで表わした。
１１１ψ用邦°応名曲か１！をつくりまた回帰分析によ
ってＥＤ５ｏ仙を計算した。各薬量について３乃至５匹
を使用しまた服用量応答曲線決定に３薬量の最小を用い
たＯ２ シメチジン５．８ （２，３−５，５）＊１．０実施
例１化合物 ０．０２３（０，０１１−０，０３７）
１６２（７７−３２８）＊〃 ２化合物 ＜１〉４ 〃 ６化合物 〜４ 〜１〃 ９化合物
０．０５５（０，０１６−０，１４） ６１（２０−
２０す〃１０１化合物 ０．０８ （０，０４−０，１
６） ４Ｂ（２１−９７）〃１０ｊ化合物 ０．０４
４（０，０１９−０，０９） ８８（３６−２１１）
〃１０ｍ１ヒ合物 ０．７ （０，３６−１，４）
５．４（２，１−１２）〃１１重合化 ０．０６
７（０，０２−０，１８） ５０（１５−１６９）〃
１２重合化 ０．０９４（０，０４６−０，１７）
４４（２２−９す〃１４ｄ化合物 ０．０３１（０，０
１６−０，０５６） １２４（６２−２４３）＊ かっ
こ山数値は９５％句頼限界である０表 ３ ハイデンへインポーチ犬における式Ｉをもつ化合物の（
静騨内） シメチジン２．１８（１，４８−２，９５） １．０
実施例１化合物 ０．０２４（０，０１９−０，０２９
） ８７（６２−１１７）＊〃 ２化合物
〜２０〃 ９化合物
〜４−１）〃１０１化合物 〉
４０（経口） シメチジン３．２９ （１，０５−５，１９） １
．０実施例１化合物 ０．１６ （０，１０−０，２２
） ２５（１４−４０）〃 ９化合物
〜２０＊ かっこ山数イト−は９５％佃頼
限界である。
ってＥＤ５ｏ仙を計算した。各薬量について３乃至５匹
を使用しまた服用量応答曲線決定に３薬量の最小を用い
たＯ２ シメチジン５．８ （２，３−５，５）＊１．０実施
例１化合物 ０．０２３（０，０１１−０，０３７）
１６２（７７−３２８）＊〃 ２化合物 ＜１〉４ 〃 ６化合物 〜４ 〜１〃 ９化合物
０．０５５（０，０１６−０，１４） ６１（２０−
２０す〃１０１化合物 ０．０８ （０，０４−０，１
６） ４Ｂ（２１−９７）〃１０ｊ化合物 ０．０４
４（０，０１９−０，０９） ８８（３６−２１１）
〃１０ｍ１ヒ合物 ０．７ （０，３６−１，４）
５．４（２，１−１２）〃１１重合化 ０．０６
７（０，０２−０，１８） ５０（１５−１６９）〃
１２重合化 ０．０９４（０，０４６−０，１７）
４４（２２−９す〃１４ｄ化合物 ０．０３１（０，０
１６−０，０５６） １２４（６２−２４３）＊ かっ
こ山数値は９５％句頼限界である０表 ３ ハイデンへインポーチ犬における式Ｉをもつ化合物の（
静騨内） シメチジン２．１８（１，４８−２，９５） １．０
実施例１化合物 ０．０２４（０，０１９−０，０２９
） ８７（６２−１１７）＊〃 ２化合物
〜２０〃 ９化合物
〜４−１）〃１０１化合物 〉
４０（経口） シメチジン３．２９ （１，０５−５，１９） １
．０実施例１化合物 ０．１６ （０，１０−０，２２
） ２５（１４−４０）〃 ９化合物
〜２０＊ かっこ山数イト−は９５％佃頼
限界である。
明細書と髄許請求箭囲で使用している“イバ棄うアルキ
ル″と″”ｆｕｐアルコキシ”とは炭素庫子１乃至６を
もっ置部又は分岐針アルキル又はアルコキシ基を意味す
る。こわらｔ：［Ｍ？素７Ｉｊ１子１乃至４をもつもの
が好ましく、有りもよいの品牙片子１乃至２をもつ、１
また本明＃、＋＋ｔｌ＋と重訂ｈ１゛：求師囲で使用す
る゛′シクロ低紡アルキル′″とは炭素原子３乃至７、
如１しぐけ６乃至６をもつシクロアルキル川をや吐する
、１セライトはジョンズーマンヴイル プロダクツ社Ｊ
〕けい法王の商品名である。
ル″と″”ｆｕｐアルコキシ”とは炭素庫子１乃至６を
もっ置部又は分岐針アルキル又はアルコキシ基を意味す
る。こわらｔ：［Ｍ？素７Ｉｊ１子１乃至４をもつもの
が好ましく、有りもよいの品牙片子１乃至２をもつ、１
また本明＃、＋＋ｔｌ＋と重訂ｈ１゛：求師囲で使用す
る゛′シクロ低紡アルキル′″とは炭素原子３乃至７、
如１しぐけ６乃至６をもつシクロアルキル川をや吐する
、１セライトはジョンズーマンヴイル プロダクツ社Ｊ
〕けい法王の商品名である。
次の実施例中湿度はすべて摂氏度（℃）である〇襲１上
メタノール４０ｍｅ中に１，２−ジメトキシシクロブテ
ン−３，４−ジオン１．９７ｒ（ＩＮ９ミリモル）の溶
液を氷洛中５°ｌ／７’冷す、１１シこねにメタノール
４〇−中に３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン（ジヒドロクロライドからの）４．４６ｆ
（１３，９ミリモル）〔操国特許出ｉｕ公告第２．０２
３，１３３号により重゛１造〕の溶液を一度に入れた。
ン−３，４−ジオン１．９７ｒ（ＩＮ９ミリモル）の溶
液を氷洛中５°ｌ／７’冷す、１１シこねにメタノール
４〇−中に３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）プ
ロピルアミン（ジヒドロクロライドからの）４．４６ｆ
（１３，９ミリモル）〔操国特許出ｉｕ公告第２．０２
３，１３３号により重゛１造〕の溶液を一度に入れた。
ｖＴ♂で２時間後５°に冷却し腋に過剰灯水アンモニア
ーガスを５分間り！込んだ。重合物を大気流で１８Ｂ′
１′間世拌後；；−１過して生成物４．３５ｆをえた。
ーガスを５分間り！込んだ。重合物を大気流で１８Ｂ′
１′間世拌後；；−１過して生成物４．３５ｆをえた。
生成物４．２（１（１２，２ミリモル）を４０＋ｎｌ！
の９５チエタノール水浴ン＋’ｉ Ｋ周゛１蜀させ２、
ＤＮ ＨＣＩ液６．１１ ｍｌ（１２，２ミリモル）を
加えＩＷ拌した。溶油をセライトをとおし１過し０°に
１７時間おいた社ｔ″過し首題化合物地酌地４．３５２
をえた。融点２５４−２５７°。
の９５チエタノール水浴ン＋’ｉ Ｋ周゛１蜀させ２、
ＤＮ ＨＣＩ液６．１１ ｍｌ（１２，２ミリモル）を
加えＩＷ拌した。溶油をセライトをとおし１過し０°に
１７時間おいた社ｔ″過し首題化合物地酌地４．３５２
をえた。融点２５４−２５７°。
Ｃ，、Ｈ２６ＣＩ Ｎ３０３に対する分訪値％：計舞春
：Ｃ，６００８；Ｈ，６，９０；Ｎ、１１．０６；Ｃ１
，９５３測定値（０２８％１１２０に対し抽圧）：Ｃ，
５９，７３；ｌ１１６．９７ ；Ｎ、 １１．１４
；Ｃ１，９，３６９実施例 ２ ３．４−ジオン メタノール３０１ｎｅ中に２−（（５−ジメチルアミン
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン２．８
９ｆ（１３，５ミリモル）〔ベルギー市許８ＩＬ８５Ｚ
３８８号によって製造〕の溶液をメタノール５〇−中に
１．２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジオン１．
９２ｆ（１３，５ミリモル〕の冷（５°月Ｗ拌溶沿中に
３０分にわたり添加した。太気福１３時間後溶液を５°
に冷却しこれに過料無水アンモニアを５分間吹込んだ。
：Ｃ，６００８；Ｈ，６，９０；Ｎ、１１．０６；Ｃ１
，９５３測定値（０２８％１１２０に対し抽圧）：Ｃ，
５９，７３；ｌ１１６．９７ ；Ｎ、 １１．１４
；Ｃ１，９，３６９実施例 ２ ３．４−ジオン メタノール３０１ｎｅ中に２−（（５−ジメチルアミン
メチル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン２．８
９ｆ（１３，５ミリモル）〔ベルギー市許８ＩＬ８５Ｚ
３８８号によって製造〕の溶液をメタノール５〇−中に
１．２−ジメトキシシクロブテン−３，４−ジオン１．
９２ｆ（１３，５ミリモル〕の冷（５°月Ｗ拌溶沿中に
３０分にわたり添加した。太気福１３時間後溶液を５°
に冷却しこれに過料無水アンモニアを５分間吹込んだ。
混合物を大気流で１８時間指拌後ト■過し首題化合物２
．４８９をえた。酸（１点２２７−２５０°（分角’ｔ
）。
．４８９をえた。酸（１点２２７−２５０°（分角’ｔ
）。
９５チエタノール溶液から杓晶出させ次いでメタノ−八
から晶出させて分析試料をつくりＰ２Ｏ５上 １８時間
真空として首題化合物をべたつく固体としてえた。ｄ６
ジメテルズルフオキシド中のＮＭＲスペクトル（１００
ＭＨｚ）は約０．２モルのメタノール存在を示した。
から晶出させて分析試料をつくりＰ２Ｏ５上 １８時間
真空として首題化合物をべたつく固体としてえた。ｄ６
ジメテルズルフオキシド中のＮＭＲスペクトル（１００
ＭＨｚ）は約０．２モルのメタノール存在を示した。
Ｃ，、Ｉｌ、Ｎ３０３Ｓ・０．２ＣＨ４０に対する分析
値：８６７値：Ｃ，５４，０１；Ｈ，６，ｓ２；Ｎ、
１３．３１ ；Ｓ、 １０．１５゜測定値（０，５４Ｈ
２Ｏに対し一？＋ｊｉＩＦ） ：Ｃ，５＆７２；１（、
／１．０７；Ｎ、１４．０１ ；Ｓ、１０．５１゜実施
例 ３ −５．４−ジオン メタノール２０ｍ１中に１．２−ジメトキシシクロブテ
ンー−３，４−ジオン１．２７ｆ（ａ９４ミリモル）の
冷（５°）溶油にメタノール２０ｍ１中に２．−［（５
−ジメチルアミノメチル−２−チェニル）メチルチオ〕
エチルアミン２．０６９（ａ９４ミリモル）〔ベルギー
特許第８６７．１０５号に記載の方法によって製造〕の
溶油を一度に加オた。大気温で５５時間おいた抜液を５
℃に冷却しこれに過剰蕪水アンモニアを５分間吹込んだ
。重合物を大気流中１８０６間Ｉｆ／拌移シシ過して生
成物２．６６２をえた。９５％エタノール液がら再晶出
させて首題化合物をえた。融点２４０−２４３゜（分触
゛）。
値：８６７値：Ｃ，５４，０１；Ｈ，６，ｓ２；Ｎ、
１３．３１ ；Ｓ、 １０．１５゜測定値（０，５４Ｈ
２Ｏに対し一？＋ｊｉＩＦ） ：Ｃ，５＆７２；１（、
／１．０７；Ｎ、１４．０１ ；Ｓ、１０．５１゜実施
例 ３ −５．４−ジオン メタノール２０ｍ１中に１．２−ジメトキシシクロブテ
ンー−３，４−ジオン１．２７ｆ（ａ９４ミリモル）の
冷（５°）溶油にメタノール２０ｍ１中に２．−［（５
−ジメチルアミノメチル−２−チェニル）メチルチオ〕
エチルアミン２．０６９（ａ９４ミリモル）〔ベルギー
特許第８６７．１０５号に記載の方法によって製造〕の
溶油を一度に加オた。大気温で５５時間おいた抜液を５
℃に冷却しこれに過剰蕪水アンモニアを５分間吹込んだ
。重合物を大気流中１８０６間Ｉｆ／拌移シシ過して生
成物２．６６２をえた。９５％エタノール液がら再晶出
させて首題化合物をえた。融点２４０−２４３゜（分触
゛）。
Ｃｌ４１１ＨＩＮ３０２８！に対する分相値：組３Ｊ１
１ｊ： Ｃ，５１，６７；Ｈ，５，８８；Ｎ、 １２．
９１ ；Ｓ、 １９．７Ｏ−１ｉ川定イｌｐ ：
Ｃ，５１，６０；ＩＩ、 ５．７６ ；Ｎ、 １
２．９７ ；Ｓ、 １ ９．６９゜実施例 ４ メタノール５０ｍｇ中に１．２−ジメトキシシクロブテ
ン−３，４−ジオン１．９２ｆ（１３，５ミリモル）の
冷（５°）溶液にメタノール３〇−中に２−（（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミン２．Ｂ９ｆ（１３，５ミリモル）のＷ４液を一度
に加えた。太う１湿で３時間においた（ヨ液を５°に冷
却しこれに過剰メチルアミンを５分間吹込んだ。混合物
を大気温で１８時間攪ｔＩシたイル減圧蒸発しアセトニ
） ＩＩルとすりつぶし１過１２て和生成物２．９ｔを
えた。生成物をシリカゲル（２５０−４００メツシユ）
４０ｆ上に人ねフラッシュ クロマトグラフ法を行ない
メタノール−アセトニトリル液で勾配溶離した。適当分
別部分を蒸発しメタノール中に併せ木炭処理しＩＩ過し
殆んど蒸発乾固した。固体をアセトニトリルとすりつぶ
しｄ°■遇し首題化合物をえた。融点１７６−１７７．
５゜Ｃｓ５Ｈ２ｓＮ３０３８に夕１する分析仙：計舞値
：Ｃ，５５，７１；ＩＩ、６．５４ ；Ｎ、 １２．９
９ ；Ｓ、 ９．９１゜測定値：（１，８６％Ｈ２０に
対し補正〕；Ｃ，５５，４６；Ｈ１６，５９；Ｎ、 １
３．１４ ：Ｓ、 １ ｒｌ、３０゜実施例 ５ メタノール１５−中に１．２−ジメトキシシクロブテン
−３，４−ジオン８１４＋＋＋ｙ（５，７５ミリモル）
の冷（５°）溶液にメタノール２０ｍｇ中に２−［（５
−ジメチルアミノメチル−２−チェニル）メチルチオ〕
エチルアミン１．３２ ｔ（５，７３ミリモル）の＃液
を加えた。大気温に３．５時間おいた抜液を５°に冷却
しこれに過剰無水メチルアミンを５分間吹込んだ。混合
物を大気湯中７０１１ｊ１間Ｂ’？ｔ’ｌ’祐・ｉｌ’
；ｉハ１２牛成物１．３８ ｆをえた。エタノールから
肖晶出させて首ｆｆ４１化合物をオたｏＰＩＩ点１８５
−４８７°。
１ｊ： Ｃ，５１，６７；Ｈ，５，８８；Ｎ、 １２．
９１ ；Ｓ、 １９．７Ｏ−１ｉ川定イｌｐ ：
Ｃ，５１，６０；ＩＩ、 ５．７６ ；Ｎ、 １
２．９７ ；Ｓ、 １ ９．６９゜実施例 ４ メタノール５０ｍｇ中に１．２−ジメトキシシクロブテ
ン−３，４−ジオン１．９２ｆ（１３，５ミリモル）の
冷（５°）溶液にメタノール３〇−中に２−（（５−ジ
メチルアミノメチル−２−フリル）メチルチオ〕エチル
アミン２．Ｂ９ｆ（１３，５ミリモル）のＷ４液を一度
に加えた。太う１湿で３時間においた（ヨ液を５°に冷
却しこれに過剰メチルアミンを５分間吹込んだ。混合物
を大気温で１８時間攪ｔＩシたイル減圧蒸発しアセトニ
） ＩＩルとすりつぶし１過１２て和生成物２．９ｔを
えた。生成物をシリカゲル（２５０−４００メツシユ）
４０ｆ上に人ねフラッシュ クロマトグラフ法を行ない
メタノール−アセトニトリル液で勾配溶離した。適当分
別部分を蒸発しメタノール中に併せ木炭処理しＩＩ過し
殆んど蒸発乾固した。固体をアセトニトリルとすりつぶ
しｄ°■遇し首題化合物をえた。融点１７６−１７７．
５゜Ｃｓ５Ｈ２ｓＮ３０３８に夕１する分析仙：計舞値
：Ｃ，５５，７１；ＩＩ、６．５４ ；Ｎ、 １２．９
９ ；Ｓ、 ９．９１゜測定値：（１，８６％Ｈ２０に
対し補正〕；Ｃ，５５，４６；Ｈ１６，５９；Ｎ、 １
３．１４ ：Ｓ、 １ ｒｌ、３０゜実施例 ５ メタノール１５−中に１．２−ジメトキシシクロブテン
−３，４−ジオン８１４＋＋＋ｙ（５，７５ミリモル）
の冷（５°）溶液にメタノール２０ｍｇ中に２−［（５
−ジメチルアミノメチル−２−チェニル）メチルチオ〕
エチルアミン１．３２ ｔ（５，７３ミリモル）の＃液
を加えた。大気温に３．５時間おいた抜液を５°に冷却
しこれに過剰無水メチルアミンを５分間吹込んだ。混合
物を大気湯中７０１１ｊ１間Ｂ’？ｔ’ｌ’祐・ｉｌ’
；ｉハ１２牛成物１．３８ ｆをえた。エタノールから
肖晶出させて首ｆｆ４１化合物をオたｏＰＩＩ点１８５
−４８７°。
Ｃｌ５１（１１１Ｎ３０！８２に対する分析値：ｉ ｔ
３１値： Ｃ，５５，０７：Ｈ，６，２３；Ｎ、 １２
．３８ ；Ｓ、 １８．８９゜３１１！定値： （’、
５３．１８ ；Ｎ１６．２１ ：Ｎ、１２．２５；Ｓ
、１ａ９４゜実施例 ６ メタノール５〇−中に２−（（５−ジメチルアミンメチ
ル−４−）チル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルア
ミン′５．０ｆ（１２，３ミリモル）〔英国特許出願公
告第２．０６３゜８７５号に１１叔の方法により製造〕
と１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４−ジ
オン１．５６ｆ（１２，５ミリモル〕の混合物を大気済
１中１８時間指拌した杉沢過し生ｌＪｙ物３７２ｆをえ
た。９５％エタノール沿から■り晶出させて首題化合物
＆１２をλｋ。
３１値： Ｃ，５５，０７：Ｈ，６，２３；Ｎ、 １２
．３８ ；Ｓ、 １８．８９゜３１１！定値： （’、
５３．１８ ；Ｎ１６．２１ ：Ｎ、１２．２５；Ｓ
、１ａ９４゜実施例 ６ メタノール５〇−中に２−（（５−ジメチルアミンメチ
ル−４−）チル−２−チェニル）メチルチオ〕エチルア
ミン′５．０ｆ（１２，３ミリモル）〔英国特許出願公
告第２．０６３゜８７５号に１１叔の方法により製造〕
と１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４−ジ
オン１．５６ｆ（１２，５ミリモル〕の混合物を大気済
１中１８時間指拌した杉沢過し生ｌＪｙ物３７２ｆをえ
た。９５％エタノール沿から■り晶出させて首題化合物
＆１２をλｋ。
生成物５．１９ （９，１３ミリ−Ｆ：ｋ ） ％４０
ｔＮ（Ｄ） ｌ ／ ｋに懸濁させ接伴しながら１
．５２ ｍＩ！の６．ＯＮ Ｉ（Ｃ１水溶沿を加えた
。混合物をｔ１遇し固体をメタノール溶液から拘晶出さ
せて首題化合物塩酸Ｊゑをえｋ・ｏ毅点２０２−２０５
°。
ｔＮ（Ｄ） ｌ ／ ｋに懸濁させ接伴しながら１
．５２ ｍＩ！の６．ＯＮ Ｉ（Ｃ１水溶沿を加えた
。混合物をｔ１遇し固体をメタノール溶液から拘晶出さ
せて首題化合物塩酸Ｊゑをえｋ・ｏ毅点２０２−２０５
°。
Ｃ１５Ｉｆ２１Ｎ３０．８２＠ＨＣＩ に対する分析イ
１１：Ｒ’ｌ”ｊＱ イ１Ｃ１： Ｃ，４７，９３；Ｈ
，５，９０：Ｎ、 １１．１８ ；Ｓ、 １７．０
．６ ；Ｃ１，９，４５。
１１：Ｒ’ｌ”ｊＱ イ１Ｃ１： Ｃ，４７，９３；Ｈ
，５，９０：Ｎ、 １１．１８ ；Ｓ、 １７．０
．６ ；Ｃ１，９，４５。
Ｂ１１１定イ１？４ ： （０，３ａ ＊ｉｔ、ｏ
に対し補止）；Ｃ，４７，７４；ＩＩ、５．７９ ｍＮ
１１１．４１ ；Ｓ−１７，２１；ｃｔ％９４２つ実施
例 実施例６の一般法を灰抜した、（！ｊＬ２−（（ｓ−ジ
メチルアミノメチル−４−メチル−２−チェニル）メチ
ルチＡ〕エチルアミンの仕りに等モル量の２−（（５−
ピペリジノメチル−４−メチル−２−チェニル）メチル
チオ〕エチルアミン〔莢［゛叩１許出訃１１公告汗２，
０６３，８７５号に記載の方法によって製造した〕を使
用しか。生成物３．６４ ｒ （９，６ミリモル）をエ
タノール５０ ｍｅＫ懸ＰＩｉさせ１υ拌しながら２．
０ＮＨＣ１水溶液４．８ ｍｅを加えた。混合物をΔ−
−過し固体をエタノール水溶沼・から杓晶出させて首題
化合物珍１シ地をえた。融点１５０−１５７°０ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３０３ ｓ、・ＨＣＩに苅する分析葡：
言１ｐ値：Ｃ，５１，９７；ＴＬ ６３０；Ｎ、１ｏ１
ｏ；ｓ、１５４１ ；Ｃ１，ａ５２゜ｉ１＋定値：（１
，５８％Ｈ２υに対し袖ｌト）；Ｃ，５２，０５；Ｎ１
６．５５ ；Ｎ、 １０．３７ ；Ｓ、 １５．２４
：Ｃ１１８，１６゜実施例 メタノール２５〇−中に３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロライドからλ
た）４３．３７７（０，１３５モノ［暑の溶？１ｋをメ
タノール３５０ Ｊ。
に対し補止）；Ｃ，４７，７４；ＩＩ、５．７９ ｍＮ
１１１．４１ ；Ｓ−１７，２１；ｃｔ％９４２つ実施
例 実施例６の一般法を灰抜した、（！ｊＬ２−（（ｓ−ジ
メチルアミノメチル−４−メチル−２−チェニル）メチ
ルチＡ〕エチルアミンの仕りに等モル量の２−（（５−
ピペリジノメチル−４−メチル−２−チェニル）メチル
チオ〕エチルアミン〔莢［゛叩１許出訃１１公告汗２，
０６３，８７５号に記載の方法によって製造した〕を使
用しか。生成物３．６４ ｒ （９，６ミリモル）をエ
タノール５０ ｍｅＫ懸ＰＩｉさせ１υ拌しながら２．
０ＮＨＣ１水溶液４．８ ｍｅを加えた。混合物をΔ−
−過し固体をエタノール水溶沼・から杓晶出させて首題
化合物珍１シ地をえた。融点１５０−１５７°０ Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３０３ ｓ、・ＨＣＩに苅する分析葡：
言１ｐ値：Ｃ，５１，９７；ＴＬ ６３０；Ｎ、１ｏ１
ｏ；ｓ、１５４１ ；Ｃ１，ａ５２゜ｉ１＋定値：（１
，５８％Ｈ２υに対し袖ｌト）；Ｃ，５２，０５；Ｎ１
６．５５ ；Ｎ、 １０．３７ ；Ｓ、 １５．２４
：Ｃ１１８，１６゜実施例 メタノール２５〇−中に３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロライドからλ
た）４３．３７７（０，１３５モノ［暑の溶？１ｋをメ
タノール３５０ Ｊ。
中に１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４−
ジオン１７．１６ Ｓ’ （ｆｌ、 １３５モル）の１
！−す“１沿にノ）１１メ太勿福、で２２１１′ｌ」１
１ｉ１：ｌ（”、を拌後渭合物を１過１７牛１ｉ！１オ
！ｌ ３８０９をＡ ｌｒ ＊生成物３８．Ｏ５’Ｃ０
，１１１モル９を９５％エタノール水Ｍ’Ａ＊ ３７５
ａｔ中にＩ’Ａｌ１ｎ：Ｊさせ攪拌ｔＪから２．ＯＮ
ｌＩＣ１５５，３ｔｎｅを加えた。混合物を）１１
旧〜首題仕合物几珀女］かｊ４ｎ、！Ｍを−えた。、こ
れは宍施例１の生成物と同じでｊ）つ／ξ２゜牛Ｉノ、
！物を３０チ工タノール水Ｍ沿にとかし７シリカゲルと
木炭の層をとおしてト−１遇し蒸発し、ｌｉ！ｒ＋体を
エタノール水浴液からゼ」晶出させてＮ’／ｒ’Ｂ Ｌ
、て首題什合物の無色ｔ１φ：ｍ！＝をえた。
ジオン１７．１６ Ｓ’ （ｆｌ、 １３５モル）の１
！−す“１沿にノ）１１メ太勿福、で２２１１′ｌ」１
１ｉ１：ｌ（”、を拌後渭合物を１過１７牛１ｉ！１オ
！ｌ ３８０９をＡ ｌｒ ＊生成物３８．Ｏ５’Ｃ０
，１１１モル９を９５％エタノール水Ｍ’Ａ＊ ３７５
ａｔ中にＩ’Ａｌ１ｎ：Ｊさせ攪拌ｔＪから２．ＯＮ
ｌＩＣ１５５，３ｔｎｅを加えた。混合物を）１１
旧〜首題仕合物几珀女］かｊ４ｎ、！Ｍを−えた。、こ
れは宍施例１の生成物と同じでｊ）つ／ξ２゜牛Ｉノ、
！物を３０チ工タノール水Ｍ沿にとかし７シリカゲルと
木炭の層をとおしてト−１遇し蒸発し、ｌｉ！ｒ＋体を
エタノール水浴液からゼ」晶出させてＮ’／ｒ’Ｂ Ｌ
、て首題什合物の無色ｔ１φ：ｍ！＝をえた。
融点２５７−２５９°０
Ｃ，、Ｈ２５Ｎ３０３ＨＣ１に対するづ）析（ｌｌ′Ｉ
：言＋３’） イＩ７＋−： Ｃ，６０，０８；Ｈｌ
６．９０ ：Ｎ−１１，０６：Ｃ１、９，３５。
：言＋３’） イＩ７＋−： Ｃ，６０，０８；Ｈｌ
６．９０ ：Ｎ−１１，０６：Ｃ１、９，３５。
」１１定値： Ｃ，５９，８２；）Ｔ％７．１０ ：Ｎ
、 １０．８７ ；Ｃ１，９，４７゜実施例 ９ メタノール４０ｍｅ中に５−（３−ジメチルアミノメチ
ルフェノキシ）フロビルアミン１．４１ ？ （６，７
７ミリモル）〔ベルギー！ｈ許第８６７．１０６号の方
法によって製造した〕と１−アミノ−２−メトキシシク
ロブテン−３，４−ジオン０．８６り（６，７７ミリモ
ル）の混合物を大気篇１で２０時間作拌後σ−１過して
着順化合物１９５ Ｆをえた。
、 １０．８７ ；Ｃ１，９，４７゜実施例 ９ メタノール４０ｍｅ中に５−（３−ジメチルアミノメチ
ルフェノキシ）フロビルアミン１．４１ ？ （６，７
７ミリモル）〔ベルギー！ｈ許第８６７．１０６号の方
法によって製造した〕と１−アミノ−２−メトキシシク
ロブテン−３，４−ジオン０．８６り（６，７７ミリモ
ル）の混合物を大気篇１で２０時間作拌後σ−１過して
着順化合物１９５ Ｆをえた。
生成物１．９５９（６，４５ミリモル）をエタノール３
５＋ｎｇに擢亀７蜀さセ２．０ Ｎ ｌＩＣ１３，２１
ｍｅをＨＪ：４’ｔ’ Ｌながら力１１えた。
５＋ｎｇに擢亀７蜀さセ２．０ Ｎ ｌＩＣ１３，２１
ｍｅをＨＪ：４’ｔ’ Ｌながら力１１えた。
混合物を１過し固体をエタノール水溶液から杓晶出させ
で猶題化合物塩雨」焦をえた。融点２０５−２０７°０
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３ ｏ３・ＨＣＩに対する分析値：Ｎ１
ａ値： Ｃ１５６，５５；Ｈ，６，５２；Ｎ、１２．３
７ ；Ｃ１，１０，４３，。
で猶題化合物塩雨」焦をえた。融点２０５−２０７°０
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３ ｏ３・ＨＣＩに対する分析値：Ｎ１
ａ値： Ｃ１５６，５５；Ｈ，６，５２；Ｎ、１２．３
７ ；Ｃ１，１０，４３，。
測定値： Ｃ，５６，２５；Ｈ，６，５６；Ｎ、 １２
．５６ ；Ｃ１，１１１，２７゜実施例 １０ 実施例９の一般法を反物しｌｒ、世しぞこでイ・Ｊ・川
り、、ｌｒ−３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ）プロピルアミンの代シに等モル量の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ）３−（３−（２−メチルピロリジノ）メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 ｃ） ５− （３−（３−メチルピロリジノ〕メチル
フェノキシ〕プロピルアミン、 ｄ）３−（３−（４−メチルピロリジノ）メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 ｅ）３”（３−モルフォリノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン、 ｆ）３−ｒ３−＋４−ヒドロキシピペリジノ）メチルフ
ェノキシフプロピルアミン、 ｇ）３−［３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフォノ
キシ〕プロピルアミン、 ｈ） ５−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）メチルフェノキシフプロピルアミン、 １）３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ
ラプロピルアミン、 ｊ）３−（３−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ
）プロピルアミン ｋ）４−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ブチルア
ミン、 １）５−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ペンチル
アミン、 ｍ）３−（３−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ
）プロピルアミン、 ｎ） ５− （５−（３−アザパイシクロ［５，２，
２］］ノンー３−イルメチルフェノキシフプロピルアミ
ン、およびｏ） ３− （５−（５−ビロリン）メチ
ルフェノキシフプロピルアミン をそれぞれ使用して次の化合物を製造した：（ａ）
塩酸４篇として１−アミノ−２−（３−（３−ピロリジ
ノメチルフェノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−
５，４−ジオン、融点１９２．５−１９５°ｏ８Ｃ１ａ
Ｈ＊ａＮａ０３ ＊ＨＣ１に対する分析イ１ｉＪ＝１１
初−値：Ｃ，５９，１０；ＩＩ、 ６．６１ ；Ｎ、１
１．４９ ；Ｃ１，９６９゜測定イｉｄ＋（０，５５４
Ｈ２Ｏに対し補正）：Ｃ，５ａ９２ ；Ｈ，６，７５；
Ｎ、 １１．６１ ；Ｃ１，９，４１゜（ｂ） 塩酸
塩として１−アミノ−２−３−［３−（２−メチＡピロ
リジノ〕メチノＬフェノキシ］プロビルアミノシクロブ
テ７−５．４−ジオン、％Ｉ＋、４，２１０−２１２°
、ＩＣ，、Ｈ２，Ｎ５ｏ３＠ Ｉ（ＣＩに対する分析値
：帽η値：Ｃ，６０，０８５Ｒ１６，９０：Ｎ、 １１
．０６；Ｃ１，９，３３゜６１１１定ｉ：ｃ、５９．９
７；Ｉ（，６−９２；Ｎ１１０．８８ ； Ｃ１％９．
４６ｎ（ｃ） 塩酸塩として１−アミノ−２−（３−
［３−（５−メチルピロリジノ〕メチルフェノキシ〕プ
ロピルアミン）シクロブテン−３，４−ジオン、融点１
８４．５−１８７°０Ｃ１ａＩｊ２６Ｎ３０８・Ｉ（Ｃ
１に対する分析値：計算値：Ｃ，６０，０８；Ｈ１６，
９０；Ｎ、 １１．０６ ；Ｃ１，９，３５゜測定値（
α２６％Ｈ２０に対する補止）：Ｃ，６０，４３；）Ｉ
、 ７．０２；Ｎ、１１．０３；Ｃ１１９，３１゜（ｄ
）１−アミノ−２−（３−［３−（４−メチルピペリジ
ノ〕メチルフェノキシ〕プロピルアミン）シクロブテン
−３，４−ジオン、 （ｅ）１−アミノ−２−１ｊ−（３−モルフォリノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−３，４
−ジオン、 （ｆ）１−アミノ−２−（３−（３−（４−ヒト′ロキ
シビペリジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ）シ
クロブテン−３，４−ジオン、 （ｇ）１−アミノ−２−（５−（３−（Ｎ−メチルピペ
ラジノ）メチルフェノキシフプロピルアミン）シクロブ
テン−３，４−ジオン、 （ｈ）１−アミノ−２−（５−〔５−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシフプ
ロピルアミン）シクロブテン−３，４−ジオン、融点２
１３−２１５゜（分８１１）。
．５６ ；Ｃ１，１１１，２７゜実施例 １０ 実施例９の一般法を反物しｌｒ、世しぞこでイ・Ｊ・川
り、、ｌｒ−３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキ
シ）プロピルアミンの代シに等モル量の ａ）３−（３−ピロリジノメチルフェノキシ）プロピル
アミン、 ｂ）３−（３−（２−メチルピロリジノ）メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 ｃ） ５− （３−（３−メチルピロリジノ〕メチル
フェノキシ〕プロピルアミン、 ｄ）３−（３−（４−メチルピロリジノ）メチルフェノ
キシラプロピルアミン、 ｅ）３”（３−モルフォリノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミン、 ｆ）３−ｒ３−＋４−ヒドロキシピペリジノ）メチルフ
ェノキシフプロピルアミン、 ｇ）３−［３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフォノ
キシ〕プロピルアミン、 ｈ） ５−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロ−
１−ピリジル）メチルフェノキシフプロピルアミン、 １）３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフェノキシ
ラプロピルアミン、 ｊ）３−（３−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ
）プロピルアミン ｋ）４−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ブチルア
ミン、 １）５−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ペンチル
アミン、 ｍ）３−（３−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ
）プロピルアミン、 ｎ） ５− （５−（３−アザパイシクロ［５，２，
２］］ノンー３−イルメチルフェノキシフプロピルアミ
ン、およびｏ） ３− （５−（５−ビロリン）メチ
ルフェノキシフプロピルアミン をそれぞれ使用して次の化合物を製造した：（ａ）
塩酸４篇として１−アミノ−２−（３−（３−ピロリジ
ノメチルフェノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−
５，４−ジオン、融点１９２．５−１９５°ｏ８Ｃ１ａ
Ｈ＊ａＮａ０３ ＊ＨＣ１に対する分析イ１ｉＪ＝１１
初−値：Ｃ，５９，１０；ＩＩ、 ６．６１ ；Ｎ、１
１．４９ ；Ｃ１，９６９゜測定イｉｄ＋（０，５５４
Ｈ２Ｏに対し補正）：Ｃ，５ａ９２ ；Ｈ，６，７５；
Ｎ、 １１．６１ ；Ｃ１，９，４１゜（ｂ） 塩酸
塩として１−アミノ−２−３−［３−（２−メチＡピロ
リジノ〕メチノＬフェノキシ］プロビルアミノシクロブ
テ７−５．４−ジオン、％Ｉ＋、４，２１０−２１２°
、ＩＣ，、Ｈ２，Ｎ５ｏ３＠ Ｉ（ＣＩに対する分析値
：帽η値：Ｃ，６０，０８５Ｒ１６，９０：Ｎ、 １１
．０６；Ｃ１，９，３３゜６１１１定ｉ：ｃ、５９．９
７；Ｉ（，６−９２；Ｎ１１０．８８ ； Ｃ１％９．
４６ｎ（ｃ） 塩酸塩として１−アミノ−２−（３−
［３−（５−メチルピロリジノ〕メチルフェノキシ〕プ
ロピルアミン）シクロブテン−３，４−ジオン、融点１
８４．５−１８７°０Ｃ１ａＩｊ２６Ｎ３０８・Ｉ（Ｃ
１に対する分析値：計算値：Ｃ，６０，０８；Ｈ１６，
９０；Ｎ、 １１．０６ ；Ｃ１，９，３５゜測定値（
α２６％Ｈ２０に対する補止）：Ｃ，６０，４３；）Ｉ
、 ７．０２；Ｎ、１１．０３；Ｃ１１９，３１゜（ｄ
）１−アミノ−２−（３−［３−（４−メチルピペリジ
ノ〕メチルフェノキシ〕プロピルアミン）シクロブテン
−３，４−ジオン、 （ｅ）１−アミノ−２−１ｊ−（３−モルフォリノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−３，４
−ジオン、 （ｆ）１−アミノ−２−（３−（３−（４−ヒト′ロキ
シビペリジノ）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ）シ
クロブテン−３，４−ジオン、 （ｇ）１−アミノ−２−（５−（３−（Ｎ−メチルピペ
ラジノ）メチルフェノキシフプロピルアミン）シクロブ
テン−３，４−ジオン、 （ｈ）１−アミノ−２−（５−〔５−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフェノキシフプ
ロピルアミン）シクロブテン−３，４−ジオン、融点２
１３−２１５゜（分８１１）。
（１）塩酸塩として１−アミノ−２−〔５−（５−＼キ
サメチレンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミンコ
シクロブテン−５，４−ジオン、融点２００−２０２°
。
サメチレンイミノメチルフエノキシ）プロピルアミンコ
シクロブテン−５，４−ジオン、融点２００−２０２°
。
Ｃ２ｏＴ（２７Ｎ３０３ＨＣＩ に対する分析値：計鎧
値：Ｃ，６０，９８；ＩＩ、 ７．１６ ：Ｎ、１０．
６７ ；Ｃ１，９００゜測定値（０２８％ ｌＩ２０に
対し補正）：Ｃ１６１，２５；Ｈ，７，１４；Ｎ、 １
０．５５；Ｃ１，８６１゜（ｊ）１−アミノ−２−（３
−（３−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミンコシクロブテン−３゜４−ジオン、融点不定
、徐々に分館、〜２００−２４０゜Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３０
３に対する分析イル：計算値： Ｃ１６７，９０；
Ｈ，７，８７； Ｎ、 １１．３１゜測定値：
Ｃ，６６，４４； Ｈ，７，７４； Ｎ、 １１１
３゜（ｋ）１−アミノ−２−（４−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）ブチルアミノコシクロブテン−３，４
−ジオン、（１）１−アミノ−２−［５−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ）ペンチルアミノコシクロブテン
−３，４−ジオン、（ハ） １−アミノ−２−（−５−
（５−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミンコシクロブテン−３゜４−ジオン、融点不定。
値：Ｃ，６０，９８；ＩＩ、 ７．１６ ：Ｎ、１０．
６７ ；Ｃ１，９００゜測定値（０２８％ ｌＩ２０に
対し補正）：Ｃ１６１，２５；Ｈ，７，１４；Ｎ、 １
０．５５；Ｃ１，８６１゜（ｊ）１−アミノ−２−（３
−（３−へブタメチレンイミノメチルフェノキシ）プロ
ピルアミンコシクロブテン−３゜４−ジオン、融点不定
、徐々に分館、〜２００−２４０゜Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３０
３に対する分析イル：計算値： Ｃ１６７，９０；
Ｈ，７，８７； Ｎ、 １１．３１゜測定値：
Ｃ，６６，４４； Ｈ，７，７４； Ｎ、 １１１
３゜（ｋ）１−アミノ−２−（４−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）ブチルアミノコシクロブテン−３，４
−ジオン、（１）１−アミノ−２−［５−（３−ピペリ
ジノメチルフェノキシ）ペンチルアミノコシクロブテン
−３，４−ジオン、（ハ） １−アミノ−２−（−５−
（５−オクタメチレンイミノメチルフェノキシ）プロピ
ルアミンコシクロブテン−３゜４−ジオン、融点不定。
Ｃ２２Ｉ■３１Ｎ３０３に対する分析値：ｉｌ中１ｔｓ
： ｃｌ ６Ｂ、５４； Ｈｌ ８．１ １
； Ｎ、 １ ［１，９０９測定値：
Ｃ，６８，４２； Ｈ，８，４２； Ｎ、 １
１．１０゜（ｎ） 塩酸塩として１−アミノ−２−（
３−［３−（３−アサバイシクロ［３，２゜２〕ノン−
６−イル）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ）シクロ
ブテン−３，４−ジオン、％１点１６２−１６４°。
： ｃｌ ６Ｂ、５４； Ｈｌ ８．１ １
； Ｎ、 １ ［１，９０９測定値：
Ｃ，６８，４２； Ｈ，８，４２； Ｎ、 １
１．１０゜（ｎ） 塩酸塩として１−アミノ−２−（
３−［３−（３−アサバイシクロ［３，２゜２〕ノン−
６−イル）メチルフェノキシ〕プロピルアミノ）シクロ
ブテン−３，４−ジオン、％１点１６２−１６４°。
（ｏ）１−アミノ−２−〔５−（５−ビロリン）メチル
フェノキシ）プロピルアミノ）シクロブテン−５，４−
ジオン。
フェノキシ）プロピルアミノ）シクロブテン−５，４−
ジオン。
実施例 １１
エノキシ）プロピルアミノコシクロブテン−３，４−ジ
オンメタノール４０ｍ／中に５−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロライドか
ら）３．２１ｆ（１０，０ミリモル〕の？？液をメタノ
ール４〇−中に１．２−ジメトキシシクロブテン−５，
４−ジオン１．４２ｆ（１０，０ミリモル）の溶液に加
えた。１０°で１時間、更に大気潟で５０分それぞれお
いた後５°に冷却し溝剰無水メチルアミンを５分間液に
吹込んた。混合物を大勿温で１７時間攪押抜１１過し生
成物２．７７ｆをえた。
オンメタノール４０ｍ／中に５−（３−ピペリジノメチ
ルフェノキシ）プロピルアミン（ジヒドロクロライドか
ら）３．２１ｆ（１０，０ミリモル〕の？？液をメタノ
ール４〇−中に１．２−ジメトキシシクロブテン−５，
４−ジオン１．４２ｆ（１０，０ミリモル）の溶液に加
えた。１０°で１時間、更に大気潟で５０分それぞれお
いた後５°に冷却し溝剰無水メチルアミンを５分間液に
吹込んた。混合物を大勿温で１７時間攪押抜１１過し生
成物２．７７ｆをえた。
生爪物２．７７Ｆをエタノール４０−に懸濁させ２ Ｎ
ＨＣＩ水溶沿溶油０７＋ｎ／（８，１ミリモル）を加
えて首題化合物地酸均をえた。融点１９４−１９８°。
ＨＣＩ水溶沿溶油０７＋ｎ／（８，１ミリモル）を加
えて首題化合物地酸均をえた。融点１９４−１９８°。
Ｃ２ｏＨ２７Ｎ３０３・ＨＣｌに対する分析値：計η値
： Ｃ，６０，９９： ）Ｉ、 ７．１６； Ｎ
、 １０．６７゜測定値（１，３５％ Ｈ２Ｏに対し補
正）：Ｃ，６０，６３： Ｈ１６，９６”、 Ｎ、
１０．７１゜実施例 １２ 実施例１１の一般法を反■した。イ］１しそこで使用し
たメチルアミンの代りに３−アミノメチルビリジン１．
ｆｌ ８ ｒ（１０，０ミリモル）を使用した。粗生
成物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ）６５２上
におきフラッシュクロマトグラフ法を行ないメタノール
−１％Ｎｎ４０Ｈｉ有塩化メチレンで勾配溶離した。適
当分別７りＢ分を集め、蒸発し７固体残漬をメタノール
から杓晶出して？！ｉ組化金化合物た。
： Ｃ，６０，９９： ）Ｉ、 ７．１６； Ｎ
、 １０．６７゜測定値（１，３５％ Ｈ２Ｏに対し補
正）：Ｃ，６０，６３： Ｈ１６，９６”、 Ｎ、
１０．７１゜実施例 １２ 実施例１１の一般法を反■した。イ］１しそこで使用し
たメチルアミンの代りに３−アミノメチルビリジン１．
ｆｌ ８ ｒ（１０，０ミリモル）を使用した。粗生
成物をシリカゲル（２３０−４００メツシユ）６５２上
におきフラッシュクロマトグラフ法を行ないメタノール
−１％Ｎｎ４０Ｈｉ有塩化メチレンで勾配溶離した。適
当分別７りＢ分を集め、蒸発し７固体残漬をメタノール
から杓晶出して？！ｉ組化金化合物た。
融点１７４−１７１１１５°。
ＣｇＳ ｎ、ｏ Ｎ４ ｏｓに対する分析値：割算値：
Ｃ，６９，１０； Ｈ，６，９６’、 、Ｎ、
１２．８９゜測定値（０，５２％Ｈ２０に対し補正）
：Ｃ，６ａ８０； ＨＳ７．０３； Ｎ、１２．７
４０実施例 乙 ） 実施例１１の一般法を反領した、世しそこで使っ
たメチルアミンの代シにプロピルアミン４．０ｔｎｅ（
４８，７ミリモル）を使用した。粗生成物をシリカゲル
（２！１０−４００メツシユ９６０２上におきフラッシ
ュクロマトグラフ法を行ないメタノール−環化メチレン
で勾配溶離をした。遣当分別部分を併せ固体残渣をメタ
ノールから再晶出させて首題化合物をえた。融点１５Ｂ
−１６０°。
Ｃ，６９，１０； Ｈ，６，９６’、 、Ｎ、
１２．８９゜測定値（０，５２％Ｈ２０に対し補正）
：Ｃ，６ａ８０； ＨＳ７．０３； Ｎ、１２．７
４０実施例 乙 ） 実施例１１の一般法を反領した、世しそこで使っ
たメチルアミンの代シにプロピルアミン４．０ｔｎｅ（
４８，７ミリモル）を使用した。粗生成物をシリカゲル
（２！１０−４００メツシユ９６０２上におきフラッシ
ュクロマトグラフ法を行ないメタノール−環化メチレン
で勾配溶離をした。遣当分別部分を併せ固体残渣をメタ
ノールから再晶出させて首題化合物をえた。融点１５Ｂ
−１６０°。
Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３０３に対する分析値：計宏値： Ｃ
，６８，５４； Ｈｌｓ、１１； Ｎ、１０．９０
つ測定値： ｃ、 ６ｅ１１； Ｈ，８，２５：
Ｎ、 １１．２１実施例 １４ 実施例１２の一紳法を反彷した、伊１．そこで使った３
−アミノメチルピリジンの代りに過剰モル量の（ａ）
エチルアミン、 （ｂ） 旦−ブチルアミン、 （ｃｌ アリルアミン、 （ｄｌ プロパルギルアミン、 （ｅ） ベンジルアミン、および （ｆ）６−メチル−３−アミノメチルビリジンをそれぞ
れ使井１して次の化合物を牛ｌＪν１．フζ：（ａ）１
−エチルアミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノコシクロブテン−３，４−ジ
オン、 （ｂ）１−ブチルアミノ−２−［３−（３−ヒペリジノ
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ〕シクロブテン−３
，４−ジオン、 （ｃ）１−アリルアミノ−２−（３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノコシクロブテン−３
，４−ジオン、産廃１５８−１５９．５°。
，６８，５４； Ｈｌｓ、１１； Ｎ、１０．９０
つ測定値： ｃ、 ６ｅ１１； Ｈ，８，２５：
Ｎ、 １１．２１実施例 １４ 実施例１２の一紳法を反彷した、伊１．そこで使った３
−アミノメチルピリジンの代りに過剰モル量の（ａ）
エチルアミン、 （ｂ） 旦−ブチルアミン、 （ｃｌ アリルアミン、 （ｄｌ プロパルギルアミン、 （ｅ） ベンジルアミン、および （ｆ）６−メチル−３−アミノメチルビリジンをそれぞ
れ使井１して次の化合物を牛ｌＪν１．フζ：（ａ）１
−エチルアミノ−２−［３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノキシ）プロピルアミノコシクロブテン−３，４−ジ
オン、 （ｂ）１−ブチルアミノ−２−［３−（３−ヒペリジノ
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ〕シクロブテン−３
，４−ジオン、 （ｃ）１−アリルアミノ−２−（３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノコシクロブテン−３
，４−ジオン、産廃１５８−１５９．５°。
Ｃ２２Ｈ１Ｎ３０３に対する分析値：
計舞＠： Ｃ，６Ｂ、９０； Ｈ，７，６２；
Ｎ、 １０．９６゜測定イ直： Ｃ１６Ｂ、８１
； Ｈ，７，７０； Ｎ、 １０．７２０（
ｄ） ２− （５−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピルアミン］−１−（２−プロピルアミン）シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点１５’８−１６０°
。
Ｎ、 １０．９６゜測定イ直： Ｃ１６Ｂ、８１
； Ｈ，７，７０； Ｎ、 １０．７２０（
ｄ） ２− （５−（３−ピペリジノメチルフェノキ
シ）プロピルアミン］−１−（２−プロピルアミン）シ
クロブテン−３，４−ジオン、融点１５’８−１６０°
。
ＣｎＩｂｔＮ３０３に対する分析値：
計別（１ｉ： Ｃ，６９，２７； Ｈ，７，１３；
Ｎ、 １１．０２゜測定値： Ｃ，６９，２６；
Ｈ１７，２５’； Ｎ、 １０．７８０（ｅ）１
−ベンジルアミノ−２’−（３’−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−５，
４−ジオン地酸塩、産声１３６−１４０°。
Ｎ、 １１．０２゜測定値： Ｃ，６９，２６；
Ｈ１７，２５’； Ｎ、 １０．７８０（ｅ）１
−ベンジルアミノ−２’−（３’−（３−ピペリジノメ
チルフェノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−５，
４−ジオン地酸塩、産声１３６−１４０°。
Ｃ１１６）（３１Ｎ３０３・ＨＣＩに対する分析値：帽
ｐ値：（：、６６．４４：Ｈ１６，８６；Ｎ、 ８．９
４；Ｃ１，７，５４１測定値：Ｃ，６５，４１：Ｈ，７
，０８；Ｎ、 ８．８３ ；Ｃ１，７，６７゜（ｆ）１
−（６−メチル−５−ピリジＡつメチルアミノ−２−［
３−（５−ピペリジノメチルフェノキシ〕プロピルアミ
ン〕シクロブテン−３，４−ジオン。
ｐ値：（：、６６．４４：Ｈ１６，８６；Ｎ、 ８．９
４；Ｃ１，７，５４１測定値：Ｃ，６５，４１：Ｈ，７
，０８；Ｎ、 ８．８３ ；Ｃ１，７，６７゜（ｆ）１
−（６−メチル−５−ピリジＡつメチルアミノ−２−［
３−（５−ピペリジノメチルフェノキシ〕プロピルアミ
ン〕シクロブテン−３，４−ジオン。
実施例 １５
患と
Ａ、２−クロロ−６−ビペリジノメチルビリジン４塩化
炭素３９３−中に２−クロロ−６−メチルビリジン５０
． Ｏｆ （０，５９２モル）の液にＮ−プロモスクシ
ニミド８７．２９ （０，４９モル）と過酸什、ベンゾ
イル１．０２を加λた。渭合物を２２峙間還流梢拌し１
０°に冷し秒１逝した。
炭素３９３−中に２−クロロ−６−メチルビリジン５０
． Ｏｆ （０，５９２モル）の液にＮ−プロモスクシ
ニミド８７．２９ （０，４９モル）と過酸什、ベンゾ
イル１．０２を加λた。渭合物を２２峙間還流梢拌し１
０°に冷し秒１逝した。
ｔＩ液にしずかにピペリジン８３．！Ｍ（０，９８モル
）を加オ大気禍で１８時間４ヤ１押した。沙４過してピ
ペリジン文化水素酸塩を除去し、’ｔｉ”液を約半分に
濃縮した後６Ｎ１（Ｃ１６５ｍ７！と３ Ｎ ＨＣｌ
４０ ｍｅで抽出した。酔抽出沿を４０％ＮａＯＨで
ｎ３基性とじ」焦死メチレンで抽出した。溶媒を蒸発し
残ｔｉＩｒを蒸留して首題化合物蕪色油を４１％えた。
）を加オ大気禍で１８時間４ヤ１押した。沙４過してピ
ペリジン文化水素酸塩を除去し、’ｔｉ”液を約半分に
濃縮した後６Ｎ１（Ｃ１６５ｍ７！と３ Ｎ ＨＣｌ
４０ ｍｅで抽出した。酔抽出沿を４０％ＮａＯＨで
ｎ３基性とじ」焦死メチレンで抽出した。溶媒を蒸発し
残ｔｉＩｒを蒸留して首題化合物蕪色油を４１％えた。
沸、ｃ’−１１０１−１０３°／ ０．４５ ａｍ Ｉ
Ｐ 。
Ｐ 。
Ｃ１、Ｈ１５ＣＩＮ２に対する分セ１（１自：泪７２（
ｉ（ｊ：Ｃ，６２，７１：ｌｌ、７．１８ ；Ｎ、 １
３．２９ ；Ｃ１，１６，８２゜ｉｔＩ＋定イ１ｉ１：
Ｃ，６１゜７１ ；Ｈ，７，３１；Ｎ、 １３．６
３；Ｃ１，１７，２０。
ｉ（ｊ：Ｃ，６２，７１：ｌｌ、７．１８ ；Ｎ、 １
３．２９ ；Ｃ１，１６，８２゜ｉｔＩ＋定イ１ｉ１：
Ｃ，６１゜７１ ；Ｈ，７，３１；Ｎ、 １３．６
３；Ｃ１，１７，２０。
乾燥ＤＭＦ” １ ａ ＩＦ ｍｅ中に鉱油中５０％水
素化ナトリウム７、９６ ｔ （０，１６６モル〕の懸
濁沿に６−アミツプロパノール１２．８４ｆ（０，１７
１モル）を加え８０−８３°にあだた給た。これに１５
−忰ＤＭＦ １８０ｍｅ中に２−クロロ−６−ビベリジ
ノメチルピリジン３４．Ｏｒ’（１’］、１６１モル）
〔工程Ａで製造した〕の溶液を滴加し添加終了と−Ｉｔ
″に福１度を１２５−１２８°に上げ−ｃ３１＋−ｒｌ
Ｉ１１保ち次に大気溝で１７時間保った。沈澱した地を
ｔ１過除去し溶妨をＩ！空蒸発した。
素化ナトリウム７、９６ ｔ （０，１６６モル〕の懸
濁沿に６−アミツプロパノール１２．８４ｆ（０，１７
１モル）を加え８０−８３°にあだた給た。これに１５
−忰ＤＭＦ １８０ｍｅ中に２−クロロ−６−ビベリジ
ノメチルピリジン３４．Ｏｒ’（１’］、１６１モル）
〔工程Ａで製造した〕の溶液を滴加し添加終了と−Ｉｔ
″に福１度を１２５−１２８°に上げ−ｃ３１＋−ｒｌ
Ｉ１１保ち次に大気溝で１７時間保った。沈澱した地を
ｔ１過除去し溶妨をＩ！空蒸発した。
外−留油を増化メチレンにとかし水汁しｔ・：力■し溶
媒を蒸発し剋残ｌ＾をｐＪひアセトニトリルにとがしス
ヶリーＢで１１１曲した。溶媒除去後粗油をシリカ ケ
ル（２５０−４００メツシユ） ２７０ ｐＪ二でフラ
ッシュ クロマトグラフ汐必行ないメタノール−角化メ
チレンで勾配、ｒｆス離して蒸発しｉ’−’！’Ｉｉ！
’−！生八又物黄色油２ へ、 ６３９ （４８，４％
） Ｖ：え／ｃ。
媒を蒸発し剋残ｌ＾をｐＪひアセトニトリルにとがしス
ヶリーＢで１１１曲した。溶媒除去後粗油をシリカ ケ
ル（２５０−４００メツシユ） ２７０ ｐＪ二でフラ
ッシュ クロマトグラフ汐必行ないメタノール−角化メ
チレンで勾配、ｒｆス離して蒸発しｉ’−’！’Ｉｉ！
’−！生八又物黄色油２ へ、 ６３９ （４８，４％
） Ｖ：え／ｃ。
Ｃ１３−（Ｓ−ピペリジノメチル−２−ヒリジルオギシ
）−□ 町−忰一一−−−−−−１□−轡、
□−一−□□□□□プロピルアミン メタノール１８０−に８５チ水酸化力リウム粒１ａ６３
９ （０，３３２モル）をとかした溶液にＮ−［３−（
６−ビペリジノメチルー２−ピリジルオキシ〕プロピル
〕ホルムアミド１９．６ ｒ （７０，７ミリモル〕〔
工程Ｂで製造した〕を加え溶液を２０時間しずかに還流
加熱した。溶媒を真空除去し残漬を２０％メタノール−
塩化メチレン約１８０ｍ７！に再溶解しシリカ ゲル３
８２層をとおし部分精製した。
）−□ 町−忰一一−−−−−−１□−轡、
□−一−□□□□□プロピルアミン メタノール１８０−に８５チ水酸化力リウム粒１ａ６３
９ （０，３３２モル）をとかした溶液にＮ−［３−（
６−ビペリジノメチルー２−ピリジルオキシ〕プロピル
〕ホルムアミド１９．６ ｒ （７０，７ミリモル〕〔
工程Ｂで製造した〕を加え溶液を２０時間しずかに還流
加熱した。溶媒を真空除去し残漬を２０％メタノール−
塩化メチレン約１８０ｍ７！に再溶解しシリカ ゲル３
８２層をとおし部分精製した。
シリカを更に１２０ｍｇの溶離液で洗い汁液を併せて蒸
発しこはく色油をえ／こ。え終曲にはシリカゲル（２３
０−４００メツシユ）１２０９上でフラッシュ りロフ
トグラフ法を行ナイメタノールー０．５％ＮＨ，ＯＨ含
有塩化メチレンで勾配溶離して？？製しＡ：。１題化合
物を収率６６チで黄色油としてえた。
発しこはく色油をえ／こ。え終曲にはシリカゲル（２３
０−４００メツシユ）１２０９上でフラッシュ りロフ
トグラフ法を行ナイメタノールー０．５％ＮＨ，ＯＨ含
有塩化メチレンで勾配溶離して？？製しＡ：。１題化合
物を収率６６チで黄色油としてえた。
堕Ｚ
メタノール３５ ｍｅｔｆ’に３−（６−ビペリジノメ
チルー２−ピリジルメキシ）プロピルアミン２．５ｒ（
１０ミリモル）〔二「程Ｃでつくった〕と１−アミノ−
２−ノドキシシクロブテン−３，４−ジオン１．２７９
（１０ミリモル、）の泪冶物を大包温で１８時間（ヤリ
拌した後１ｊｉｔ’＋ Ｌ、て生ｈ〜ン物２．７１１ｉ
’を乏−た。
チルー２−ピリジルメキシ）プロピルアミン２．５ｒ（
１０ミリモル）〔二「程Ｃでつくった〕と１−アミノ−
２−ノドキシシクロブテン−３，４−ジオン１．２７９
（１０ミリモル、）の泪冶物を大包温で１８時間（ヤリ
拌した後１ｊｉｔ’＋ Ｌ、て生ｈ〜ン物２．７１１ｉ
’を乏−た。
生成物２．７１ｒ（７，８７ミリモル）を無水エタノー
ル３５ Ｍｅに１ＶＢｊし６．０ Ｎ ＭＣＩ 溶液７
．８７ ｗｅを化才１．シ々がら加、ぐ、０°で６４時
間稜ｎ、１をカ１１過抽叶１７エタノール水溶液からＶ
’Ｊ ＋ｌｉ’１出して首題化合物１島１荻１．７１７
１をえた。ｌｊｉ’１萌Ｕ２５５−２５８°０ Ｃｕ＋Ｈｚ４Ｎ４０３・ＨＣｔ に幻する分析４＋’ｉ
：ｎ目イ値：Ｃ１５６，７７；Ｈ，６，６１；Ｎ、１
４．７１ ；Ｃ１，９，３１゜劉■ＩＩシｉビ１１！％
：Ｃ１５６，７１；Ｈ，６，８０；Ｎ、 １ ４．
４１ ；Ｃ１，９，９８。
ル３５ Ｍｅに１ＶＢｊし６．０ Ｎ ＭＣＩ 溶液７
．８７ ｗｅを化才１．シ々がら加、ぐ、０°で６４時
間稜ｎ、１をカ１１過抽叶１７エタノール水溶液からＶ
’Ｊ ＋ｌｉ’１出して首題化合物１島１荻１．７１７
１をえた。ｌｊｉ’１萌Ｕ２５５−２５８°０ Ｃｕ＋Ｈｚ４Ｎ４０３・ＨＣｔ に幻する分析４＋’ｉ
：ｎ目イ値：Ｃ１５６，７７；Ｈ，６，６１；Ｎ、１
４．７１ ；Ｃ１，９，３１゜劉■ＩＩシｉビ１１！％
：Ｃ１５６，７１；Ｈ，６，８０；Ｎ、 １ ４．
４１ ；Ｃ１，９，９８。
実Ｍｌｉ伊１１６
一ジオン
実施例１５の一般法を反掬した、但し工程Ａで使ったピ
リジンの代りに過剰の無水ジメチルアミンを用いた。生
成物２．２６ ｆ （７，４３ミリモル〕を９５％エタ
ノール４０ｍ１に懸濁しくヤト拌しながら２．０ＮＨＣ
１溶液７．４３ ｍｅを加えた。
リジンの代りに過剰の無水ジメチルアミンを用いた。生
成物２．２６ ｆ （７，４３ミリモル〕を９５％エタ
ノール４０ｍ１に懸濁しくヤト拌しながら２．０ＮＨＣ
１溶液７．４３ ｍｅを加えた。
溶奴を蒸発し残漬をイソプロピル アルコールとすりつ
ぶしエタノール水溶液から再晶出して首題化合物ｔｉＰ
ａ ｍをえた。融点２５０−２３４° （分相）。
ぶしエタノール水溶液から再晶出して首題化合物ｔｉＰ
ａ ｍをえた。融点２５０−２３４° （分相）。
Ｃ１１１Ｈ２ＯＮ４０３−ＨＣＩに対する分析イ１〔Ｉ
：計ｉイｉｌｊ： Ｃ１５２，８７；Ｈｌ ６．２１
； Ｎ−１６，４４；Ｃ１、１０，４０゜測定（１４
：Ｃ１５１，５２；Ｈ２Ｓ、９８ ；Ｎ、 １６．６４
；Ｃ１，１０，８８゜実施例 １７ １−アミノ−２−［２−（３−ビペリジノメチルチオフ
ェｍ−ジチオ安息香ｍ″２０．８ ｆ （６７，９ミリ
モル）［Ｊ。
：計ｉイｉｌｊ： Ｃ１５２，８７；Ｈｌ ６．２１
； Ｎ−１６，４４；Ｃ１、１０，４０゜測定（１４
：Ｃ１５１，５２；Ｈ２Ｓ、９８ ；Ｎ、 １６．６４
；Ｃ１，１０，８８゜実施例 １７ １−アミノ−２−［２−（３−ビペリジノメチルチオフ
ェｍ−ジチオ安息香ｍ″２０．８ ｆ （６７，９ミリ
モル）［Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ｏンドン、１１９．１７９２
（１９２１）に記載の方法によって製造した〕と塩化チ
ェニル２ ｎ Ｏｔｎｅの混合物を４時間還流１し過剰
の５ＯＣ１２をｐ号除去１７だ。
（１９２１）に記載の方法によって製造した〕と塩化チ
ェニル２ ｎ Ｏｔｎｅの混合物を４時間還流１し過剰
の５ＯＣ１２をｐ号除去１７だ。
工程Ａからの粗生成物を１００ 、Ｃ５のテトラヒドロ
フランにとかした沿を３°でテトラヒドロフラン５００
ｉ／！中にピペリジノ２５．１ｒ（０，２９モル）の溶
液に滴加した。７１１゛合物を大気温で７６ｆＦ５間指
拌した後稀ＨＣＩ （約２ Ｎ）１５００ｔｈｅ中に
壮大した。１時間後生成物をエーテルに抽を旧２水、ｌ
ＮＮａＯＨ水溶液および水で順次洗った。治病をか発し
首題化合物２６．４９をえた。 。
フランにとかした沿を３°でテトラヒドロフラン５００
ｉ／！中にピペリジノ２５．１ｒ（０，２９モル）の溶
液に滴加した。７１１゛合物を大気温で７６ｆＦ５間指
拌した後稀ＨＣＩ （約２ Ｎ）１５００ｔｈｅ中に
壮大した。１時間後生成物をエーテルに抽を旧２水、ｌ
ＮＮａＯＨ水溶液および水で順次洗った。治病をか発し
首題化合物２６．４９をえた。 。
Ｃ，３−（ピペリジノメチル）チオフェノールエーテル
２２００ｍｇ中に水素化リチウムアルミニウム４５．３
Ｆ（１，１９モル）の幾１＠液に９素雰囲気のもとてエ
ーテル２２００ｍ／中にジチオ ビス−５，５’−Ｎ、
Ｎ−ジ（ピペリジノ）ベンゼンカルポクスアミド１４１
．５Ｆ（０，３２モル〕〔工程Ｂで製造した〕の溶液を
滴加した。混合物を大気流で２０時間梢拌１．飽和流酸
ナトリウム溶液を加えて分解させ１ｉ−１過した。ｆ１
過ケーキを水３０００ｍｇと攪拌しこれに水５５０ ｍ
ｅ中にくえん酸１水化物５５０ｆ（２，６２モル）の沿
を加えた。沿のｐＨを１２ＮＨＣ１によって約２に框玲
ｎした後濃ＮｌＩ４０）１溶液でｐＨ８とした。溶液を
エーテルで完全に抽出して生成物１２０ｔなえた。
２２００ｍｇ中に水素化リチウムアルミニウム４５．３
Ｆ（１，１９モル）の幾１＠液に９素雰囲気のもとてエ
ーテル２２００ｍ／中にジチオ ビス−５，５’−Ｎ、
Ｎ−ジ（ピペリジノ）ベンゼンカルポクスアミド１４１
．５Ｆ（０，３２モル〕〔工程Ｂで製造した〕の溶液を
滴加した。混合物を大気流で２０時間梢拌１．飽和流酸
ナトリウム溶液を加えて分解させ１ｉ−１過した。ｆ１
過ケーキを水３０００ｍｇと攪拌しこれに水５５０ ｍ
ｅ中にくえん酸１水化物５５０ｆ（２，６２モル）の沿
を加えた。沿のｐＨを１２ＮＨＣ１によって約２に框玲
ｎした後濃ＮｌＩ４０）１溶液でｐＨ８とした。溶液を
エーテルで完全に抽出して生成物１２０ｔなえた。
首題化合物の１部をイソプロピル アルコールからｎ晶
出させた。融点１２１−１２３°。マス スペクトル２
０６（Ｍ＋）。
出させた。融点１２１−１２３°。マス スペクトル２
０６（Ｍ＋）。
Ｃ１，Ｈ１？ｌ’ＪＳ に対する分析イ１ｈ：計ｑ値
：Ｃ，６９，５６；Ｈ，８，２１；Ｎ、 ６．７６ ；
Ｓ、１５．４６゜ｎ１１１定値：Ｃ，６９，０２：）１
．８０３ ；Ｎ、 ６．６７ ；Ｓ、 １５０６゜乾炊
ｎＭＦ１０ｍｅ中に３−（ピペリジノメチル）チオフエ
／−ル２．＋１７９ （１０ミリーＥル）’［］］二ｐ
ｉ！ｃ−ｃａｒｒｉた〕とＮ−（２−ブロモエチＡ）
７ ｐ ／Ｌイミド２．４１ ＆ （９，５ミリモル）
の混合物を大側酒ｆ中８４１ｔｊＩｌｉｉｌＪＦ、′什
した。治々νを波圧除去しイ゛１［ン品をシリカゲル（
２３０−４００メツシ初１００を上でフラッシュ クロ
マトグラフ法を行々い０２％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチ
レン中２．５％メタノール泊を溶離剤として溶細し、過
轟分別部分をＵ］せ蒸発Ｅ７て油に−えた。これはエー
テルから晶出した。こｉ゛＋をアセトニトリルカ・ら荀
晶出してｒ１ト）什合物の臭什水謝ｎ！塩１．２ｔをえ
た。
：Ｃ，６９，５６；Ｈ，８，２１；Ｎ、 ６．７６ ；
Ｓ、１５．４６゜ｎ１１１定値：Ｃ，６９，０２：）１
．８０３ ；Ｎ、 ６．６７ ；Ｓ、 １５０６゜乾炊
ｎＭＦ１０ｍｅ中に３−（ピペリジノメチル）チオフエ
／−ル２．＋１７９ （１０ミリーＥル）’［］］二ｐ
ｉ！ｃ−ｃａｒｒｉた〕とＮ−（２−ブロモエチＡ）
７ ｐ ／Ｌイミド２．４１ ＆ （９，５ミリモル）
の混合物を大側酒ｆ中８４１ｔｊＩｌｉｉｌＪＦ、′什
した。治々νを波圧除去しイ゛１［ン品をシリカゲル（
２３０−４００メツシ初１００を上でフラッシュ クロ
マトグラフ法を行々い０２％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチ
レン中２．５％メタノール泊を溶離剤として溶細し、過
轟分別部分をＵ］せ蒸発Ｅ７て油に−えた。これはエー
テルから晶出した。こｉ゛＋をアセトニトリルカ・ら荀
晶出してｒ１ト）什合物の臭什水謝ｎ！塩１．２ｔをえ
た。
ｈ１申４１８０−１８１．５ ° 。
Ｃ２２ＩＩ２４ Ｎ２０２ Ｓ ・ＩＩ Ｂｒに対する
分析値：計ｐ値：Ｃ，５７，２６：Ｈ，５，４６；Ｎ、
６．０７ ；Ｂｒ、 １７．３２ ；Ｓ、 ６．９５
゜４１１１定イ＋ｔ＜：Ｃ１５６，９８；１１．５．４
３ＳＮ、 ６．１；Ｂｒ、 １７．５１ ；Ｓ、 ７．
１ｎ。
分析値：計ｐ値：Ｃ，５７，２６：Ｈ，５，４６；Ｎ、
６．０７ ；Ｂｒ、 １７．３２ ；Ｓ、 ６．９５
゜４１１１定イ＋ｔ＜：Ｃ１５６，９８；１１．５．４
３ＳＮ、 ６．１；Ｂｒ、 １７．５１ ；Ｓ、 ７．
１ｎ。
Ｅ、２−（５−ピペリジノメチルチオフェノキシ）エチ
ルＴ主？ ９５％エタノール２００ｔｎｅ中にＮ−（２−［：３−
（ピペラジノメチル）チオフェノキシ〕エチル）フタル
イミド文化水素酸塩５．１７９ （１１，２ミリモル）
〔工程りで製造した〕の懸濁沿に無水ヒドラジン１．７
９ ｆ （５６，ＯミＩＪモノリを加えた。大気篇、′
ｔ″１８１１４ｆｉｌ拐打した後ｔ−１過しｔ−罷を蒸
発し’４’１ｔ−１特°タ′−消をエーテルと何１す１
も初拌した。溶媒を蒸発１−。
ルＴ主？ ９５％エタノール２００ｔｎｅ中にＮ−（２−［：３−
（ピペラジノメチル）チオフェノキシ〕エチル）フタル
イミド文化水素酸塩５．１７９ （１１，２ミリモル）
〔工程りで製造した〕の懸濁沿に無水ヒドラジン１．７
９ ｆ （５６，ＯミＩＪモノリを加えた。大気篇、′
ｔ″１８１１４ｆｉｌ拐打した後ｔ−１過しｔ−罷を蒸
発し’４’１ｔ−１特°タ′−消をエーテルと何１す１
も初拌した。溶媒を蒸発１−。
て′？′１題化合物夛″ｌり・油２８７をえた。
フェノキシ）エチルアミノコシクロブテン−３，４−ジ
オ乙 メタノール１００ｔｄ中に１−アミノ−２−メトキシシ
クロブテン−３，４−ジオン０．５１５Ｆ（４，０５ミ
リモル）の懸濁液はメタノール４Ｄ−中に工程Ｅでつく
った和アミン１．４ｆ（４，０５ミリモル〕の液を加え
た。混合物を大気温で２０時間攪拌した後ト過して生成
物０．８１５６９をえた。
オ乙 メタノール１００ｔｄ中に１−アミノ−２−メトキシシ
クロブテン−３，４−ジオン０．５１５Ｆ（４，０５ミ
リモル）の懸濁液はメタノール４Ｄ−中に工程Ｅでつく
った和アミン１．４ｆ（４，０５ミリモル〕の液を加え
た。混合物を大気温で２０時間攪拌した後ト過して生成
物０．８１５６９をえた。
母液を濃縮して更にえた生成やと共にメタノールから再
晶出させて首題化合物０．７８６ｒ（５６％）をえた。
晶出させて首題化合物０．７８６ｒ（５６％）をえた。
融点２２Ｂ−２３０° （分解）Ｏ
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３０２Ｓに対する分析値；計算値：Ｃ，
６２，５８；Ｈ，６，７１；Ｎ、 １２．１６ ：Ｓ、
９．２８゜測定佃：Ｃ，６２，１７；Ｈ，６，３６；
Ｎ、 １２．５９ ；Ｓ、 ９．６０．ｌ実施例 １８ ノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−３，４−ジオ
ン実施例１７、工程りの一般法を反彷した、（ｔｌＬ（
す用したＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドの代り
に宿モル…１゛（７）Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタ
ルイミドを使用した。
６２，５８；Ｈ，６，７１；Ｎ、 １２．１６ ：Ｓ、
９．２８゜測定佃：Ｃ，６２，１７；Ｈ，６，３６；
Ｎ、 １２．５９ ；Ｓ、 ９．６０．ｌ実施例 １８ ノキシ）プロピルアミンコシクロブテン−３，４−ジオ
ン実施例１７、工程りの一般法を反彷した、（ｔｌＬ（
す用したＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドの代り
に宿モル…１゛（７）Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタ
ルイミドを使用した。
クロマトグラフ精製した生成物はイソプロピル アルコ
ールから丙晶生させて１題化合物の臭化水束酸塩をえた
。
ールから丙晶生させて１題化合物の臭化水束酸塩をえた
。
融点１８８−１９２°。
Ｃ２３Ｎ２６ Ｎ２０２ Ｓ−ＨＢ ｒに対する分析値
；計ｎ値：Ｃ，５８，１０；Ｉｆ、５．７２ ；Ｎ、
５．８９．； Ｂｒ１１６．８１ｒ）測定（ｍ’、：ｃ
、 ５７．７９ ；Ｎ１５．４１ ；Ｎ、 ５．７３
；Ｂｒ、１６．８０゜ルアミン ９５％エタノール１６５〇−中にＮ−（３−［３−（ピ
ペリジノメチル）チオフェノキシ〕プロピル）フタルイ
ミド兵化水素酸塩５８． Ｏｆ （ｒｌ、 １２モル）
の溶液にヒドラジン水化物２６．９ ｔ （０，５４モ
ル）を加えル応４１合物を４５゜に４．５時間加熱した
。？ｉｆ、合物をエーテル５００ｍ６で稀めｒｌｉ過し
ｔ１＃を蒸発乾固して首題化４４勿のこし１く魚油１４
．１ｆをえた。１部を蒸留して熱魚油をえた。
；計ｎ値：Ｃ，５８，１０；Ｉｆ、５．７２ ；Ｎ、
５．８９．； Ｂｒ１１６．８１ｒ）測定（ｍ’、：ｃ
、 ５７．７９ ；Ｎ１５．４１ ；Ｎ、 ５．７３
；Ｂｒ、１６．８０゜ルアミン ９５％エタノール１６５〇−中にＮ−（３−［３−（ピ
ペリジノメチル）チオフェノキシ〕プロピル）フタルイ
ミド兵化水素酸塩５８． Ｏｆ （ｒｌ、 １２モル）
の溶液にヒドラジン水化物２６．９ ｔ （０，５４モ
ル）を加えル応４１合物を４５゜に４．５時間加熱した
。？ｉｆ、合物をエーテル５００ｍ６で稀めｒｌｉ過し
ｔ１＃を蒸発乾固して首題化４４勿のこし１く魚油１４
．１ｆをえた。１部を蒸留して熱魚油をえた。
洲点１５４−１５５°／ ０．１５１ｌＩＩＩＨｆ 。
Ｃｌ５Ｈ２４Ｎ２Ｓに対する分析飴：
計算値 ： Ｃ，６ａ１３； Ｈ，９，１５；
Ｎ、１０．５９．。
Ｎ、１０．５９．。
６１１１定イｌｉ ： Ｃ，６７，３７；
Ｈ，９，０７； Ｎ、 １０．９４ 。
Ｈ，９，０７； Ｎ、 １０．９４ 。
イ二と
メタノール７５ｍｅ中に工程Ｂでつくった粗アミン２．
５ｒ１２（９５ミリモル）の溶油に１−アミノ−２−メ
トキシシクロブテン−３，４−ジオン１．２ Ｏｆ （
９，５ミリモル）を加え混合物を大気温で１６時間梢押
した。沈澱をＩＦ３溝して粗生成物２．Ｂ２ｆをえた。
５ｒ１２（９５ミリモル）の溶油に１−アミノ−２−メ
トキシシクロブテン−３，４−ジオン１．２ Ｏｆ （
９，５ミリモル）を加え混合物を大気温で１６時間梢押
した。沈澱をＩＦ３溝して粗生成物２．Ｂ２ｆをえた。
粗面体２．８２ｔ（７，８４ミリモル）を９５％：Ｌ
タ／ −ル３〇−中にＢ？蜀させ接伴しながら２．０
Ｎ ＨＣＩ ４．０−を加えた。約１５分後４０ｍｅ
のア七トンを加え混合物を大気温に１６時間おいた。沈
澱をエタノール水溶液から再晶出させて首題化合物塩酸
基１．６４９をえたつ融点２５６−２５７．５°。
タ／ −ル３〇−中にＢ？蜀させ接伴しながら２．０
Ｎ ＨＣＩ ４．０−を加えた。約１５分後４０ｍｅ
のア七トンを加え混合物を大気温に１６時間おいた。沈
澱をエタノール水溶液から再晶出させて首題化合物塩酸
基１．６４９をえたつ融点２５６−２５７．５°。
Ｃ１＠Ｈ，、Ｎ３０． Ｓ −ＨＣＩに対する分析値：
計ヤ値：Ｃ，５７，６４：Ｈ，６，６２；Ｎ、 １０．
６１ ；Ｓ、 ａｌｏ；Ｃ１，８，９５゜劉１１１定イ
１４．：Ｃ，５７，７２；Ｈ，６，５６；Ｎ、 １０
．６６ ：Ｓ、 ８．４９ ；Ｃ１，ａ、８Ｂ。
計ヤ値：Ｃ，５７，６４：Ｈ，６，６２；Ｎ、 １０．
６１ ；Ｓ、 ａｌｏ；Ｃ１，８，９５゜劉１１１定イ
１４．：Ｃ，５７，７２；Ｈ，６，５６；Ｎ、 １０
．６６ ：Ｓ、 ８．４９ ；Ｃ１，ａ、８Ｂ。
実施例 １・９
−３．４−ジオン
メタノール中に２−（（５−ジメチルアミノメチノＬ−
３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン２．１１ｆ（
ａ６８ミリモル）〔ヨーロッパ特許出願公告２７．７４
４号に１載の方法により製造し７た〕と１−アミノ−２
−メトキシシクロブテン−３，４−ジオンｊ １０ ｆ
（８，６８ミリモル）の混合物を大＋ｉ温において１
８時間（ｆ、拌したＬ１２遇した。ネ１１生成物を２−
メトキシエタノールから再晶出させて首題化合９勿Ｊ！
Ｉｌｌ ｆ’ ｔｅ１体１．５０ ｆをえた。 １１１
１，４，２３４−２３６°。
３−チェニル）メチルチオ〕エチルアミン２．１１ｆ（
ａ６８ミリモル）〔ヨーロッパ特許出願公告２７．７４
４号に１載の方法により製造し７た〕と１−アミノ−２
−メトキシシクロブテン−３，４−ジオンｊ １０ ｆ
（８，６８ミリモル）の混合物を大＋ｉ温において１
８時間（ｆ、拌したＬ１２遇した。ネ１１生成物を２−
メトキシエタノールから再晶出させて首題化合９勿Ｊ！
Ｉｌｌ ｆ’ ｔｅ１体１．５０ ｆをえた。 １１１
１，４，２３４−２３６°。
ＣＩ４ Ｔ（１ｇ Ｎ３０２８２ に豹する分析イＩ
？Ｉ：計ｉ４１＋ｉ：Ｃ，５１６６；１１，５．８８
；Ｎ、 １２．９１ ；Ｓ、 １９．７１゜ｉｌｌ定イ
ｉ（１：Ｃ，５１，５５；Ｈ，５，６４；Ｎ、 １２．
６２：Ｓ、 １９．９１，１実施例 ２０ ４−ジオン 実施例１９の一般法を反復した、（ＨＬ、そこに使用し
た２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チェニル〕
メチルチオ〕エチルアミンの伏妙に等モル景の２−（（
５−ピペリジノメチル−５−チェニル）メチルチオ〕エ
チルアミン〔ヨーロッパも許出願公告２７．７４４号に
記時の方法によって製造した〕をイφ用しｌｒｏ相固体
を２−メトキシエタノールから杓晶出して負題化合物１
．２７８’をえた。融点２３６〜２３８°。
？Ｉ：計ｉ４１＋ｉ：Ｃ，５１６６；１１，５．８８
；Ｎ、 １２．９１ ；Ｓ、 １９．７１゜ｉｌｌ定イ
ｉ（１：Ｃ，５１，５５；Ｈ，５，６４；Ｎ、 １２．
６２：Ｓ、 １９．９１，１実施例 ２０ ４−ジオン 実施例１９の一般法を反復した、（ＨＬ、そこに使用し
た２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チェニル〕
メチルチオ〕エチルアミンの伏妙に等モル景の２−（（
５−ピペリジノメチル−５−チェニル）メチルチオ〕エ
チルアミン〔ヨーロッパも許出願公告２７．７４４号に
記時の方法によって製造した〕をイφ用しｌｒｏ相固体
を２−メトキシエタノールから杓晶出して負題化合物１
．２７８’をえた。融点２３６〜２３８°。
ｃｔｔ）ＩｓｓＮｓｏｇｓ＊ に対１゛る分析（ｉｉ
！ｉ：１１ｆ＃値： Ｃ，５５，８６：Ｈ，６，３４；
Ｎ、 １１．５０ ；Ｓ、 １７．５４゜枳！１定値：
Ｃ，５５，５９；Ｈ，６，２５；Ｎ１１１．７５ ；Ｓ
、 １７．６２゜陛１瞠１１２１ 一ジオン ４−（３−（アミノ）プロポキシ］ −Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−２−ナオフエンメタンアミン〔ヨーロッパ特許出願
公告第２７、７４４月にＦ駅の方法により割ｉ造Ｅ７だ
〕２：１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４
−ジオンの哲モル邦・渭合物を実施例１９の一般法によ
って反応させてす１距化合物をえた。
！ｉ：１１ｆ＃値： Ｃ，５５，８６：Ｈ，６，３４；
Ｎ、 １１．５０ ；Ｓ、 １７．５４゜枳！１定値：
Ｃ，５５，５９；Ｈ，６，２５；Ｎ１１１．７５ ；Ｓ
、 １７．６２゜陛１瞠１１２１ 一ジオン ４−（３−（アミノ）プロポキシ］ −Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−２−ナオフエンメタンアミン〔ヨーロッパ特許出願
公告第２７、７４４月にＦ駅の方法により割ｉ造Ｅ７だ
〕２：１−アミノ−２−メトキシシクロブテン−３，４
−ジオンの哲モル邦・渭合物を実施例１９の一般法によ
って反応させてす１距化合物をえた。
、図１けＨＣＩ によってねずみの冑におこされるただ
れに対する本発明の実施例１の什合物即独および上記化
合物とペプスタチンの混合物の９１１；の比較を図示し
ており、材神１１に１）ＩＯ７，記録の対照に対する加
小事（％）をとり＃Ｉ軸に実力１１１例１の化合物服用
匍゛（η／Ｋｇ−ｐｏ ）をとっている。 し１２はＴ（Ｃ１によってねずみの冑におとされるたた
れ３”少における実施例１の化合物年すリξおよび一ト
ｉ１］化合物とペプスタチン（２０η／縁）の混合物の
Ｊ］ＩｊＪＩｔｆｔと効果のＦ、＋係を示す図であり、
ｗ軸に消瘍記録のプロビット減少率をとり、横軸に実施
例１の化合物服用ｆＡ： （”９／ Ｋｇ、 ｐｏ ）
をとっている。 区１３はＨＣＩ によってねずみの胃におこされるただ
れ防止におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプ
スタチン混合物の比較効果を示す図であり、細軸に損傷
記録の対照からの減少率（チ〕をとり、横軸にラニチジ
ン服用量（■／Ｋｐ 、ｐ、ｏ ）をとっている。 図４はＨＣＩ によってねずみの胃におこされるただれ
減少におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプス
タチン（２０１＃ｇ／に９）混合物の服用量と効果の関
係を示す図であり、縦軸に潰痩記録のプロビット減少率
（％）をと広横軸にラニチジン服用Ｍ（ｍｑ／ Ｋｐ
、 ｐ、ｏ、）をとっている。 図面のｉ７ｉ ｉ！ｔ（内容に変更なし）（％）１１．
、−’＋−：％９１Ｇ ？ ！ｆ Ｊ４ ” ？ｉｅ
ＪＪ し＞４＞２ｉ ＄’ ｍ”５１１、ｆ＝ ７”−
３ＣＩ＋３Ｌも”ｇ＊ａ４ｒ第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ ２１１／１４ ７１３８−
４Ｃ２１１／７０ ７１３８−４
Ｃ２１３／３８ ７１３８−４
Ｃ２１３／６１ ７１３８−４
Ｃ２１３／６４ ７１３８−４
Ｃ２９５１０８６９１７−４Ｃ ３０７１５２６６４０−４Ｃ ３３３／２０ ８２１４−４ Ｃ
の発 明 者 ロパート・エル・カバナグアメリカ合衆
国ニューヨーク州 マンリウス・ストーンヘツジ・ レーン７６８４ ０発 明 者 マックスウェル・ゴートンアメリカ合衆
国ニューヨーク州 シラキューズ・スタンディツシ ュ・ドライブ５１３ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭第１１５８年邪許願第１２５６０７号２、発明の名称 製薬法お工び装薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成
ビル（電話５８２−７１６１）氏名 弁理士 （６３２
３） 用瀬良治５、補正の対象 はない。
れに対する本発明の実施例１の什合物即独および上記化
合物とペプスタチンの混合物の９１１；の比較を図示し
ており、材神１１に１）ＩＯ７，記録の対照に対する加
小事（％）をとり＃Ｉ軸に実力１１１例１の化合物服用
匍゛（η／Ｋｇ−ｐｏ ）をとっている。 し１２はＴ（Ｃ１によってねずみの冑におとされるたた
れ３”少における実施例１の化合物年すリξおよび一ト
ｉ１］化合物とペプスタチン（２０η／縁）の混合物の
Ｊ］ＩｊＪＩｔｆｔと効果のＦ、＋係を示す図であり、
ｗ軸に消瘍記録のプロビット減少率をとり、横軸に実施
例１の化合物服用ｆＡ： （”９／ Ｋｇ、 ｐｏ ）
をとっている。 区１３はＨＣＩ によってねずみの胃におこされるただ
れ防止におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプ
スタチン混合物の比較効果を示す図であり、細軸に損傷
記録の対照からの減少率（チ〕をとり、横軸にラニチジ
ン服用量（■／Ｋｐ 、ｐ、ｏ ）をとっている。 図４はＨＣＩ によってねずみの胃におこされるただれ
減少におけるラニチジン単独およびラニチジンとペプス
タチン（２０１＃ｇ／に９）混合物の服用量と効果の関
係を示す図であり、縦軸に潰痩記録のプロビット減少率
（％）をと広横軸にラニチジン服用Ｍ（ｍｑ／ Ｋｐ
、 ｐ、ｏ、）をとっている。 図面のｉ７ｉ ｉ！ｔ（内容に変更なし）（％）１１．
、−’＋−：％９１Ｇ ？ ！ｆ Ｊ４ ” ？ｉｅ
ＪＪ し＞４＞２ｉ ＄’ ｍ”５１１、ｆ＝ ７”−
３ＣＩ＋３Ｌも”ｇ＊ａ４ｒ第１頁の続き ■Ｉｎｔ、 Ｃ１，３識別記号 庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ ２１１／１４ ７１３８−
４Ｃ２１１／７０ ７１３８−４
Ｃ２１３／３８ ７１３８−４
Ｃ２１３／６１ ７１３８−４
Ｃ２１３／６４ ７１３８−４
Ｃ２９５１０８６９１７−４Ｃ ３０７１５２６６４０−４Ｃ ３３３／２０ ８２１４−４ Ｃ
の発 明 者 ロパート・エル・カバナグアメリカ合衆
国ニューヨーク州 マンリウス・ストーンヘツジ・ レーン７６８４ ０発 明 者 マックスウェル・ゴートンアメリカ合衆
国ニューヨーク州 シラキューズ・スタンディツシ ュ・ドライブ５１３ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭第１１５８年邪許願第１２５６０７号２、発明の名称 製薬法お工び装薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ブリストルーマイヤーズ カンパニー赤坂大成
ビル（電話５８２−７１６１）氏名 弁理士 （６３２
３） 用瀬良治５、補正の対象 はない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 胃潰瘍の治療を要する瀉血動物にペプスタチンの
消化活性抑制量と式Ｉ： 〔式中Ｒ１と８２は各無関係に水素又は低級アルキルを
表わしまたｌζｌが水素である場合はｌｔ２はアリル、
プロパルギル、シクロ低級アルキル低級アルキル、シフ
Ｕ低級アルキル、シアン低級アルキル、２−フルオロエ
チル、２，２．２−） リフルオロエチル、ヒドロキシ
、’２．３−ジヒドロプロピル、 （但しｐは１乃至６の整数とし、ｑは１乃至６の整数と
１７、Ｒ３とＲ４は名々無関係に水素、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンを表わしま
たＲ３が水素の時Ｒ４はトリフルオロメチルであっても
よく又はＲ３とＲ４が共にメチレンジオキシであっても
よく、Ｉｔｓ ’ｒ６ 水素を表わす〕でもよく、ｍは
０乃至２の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、２はい
おう、酸素又はメチレンを表わし、かりＡＦｉ （但しＲ’は水素、低級アルキル、低重Ｉ：・アルコヤ
シ、又ｔ：ｔハロ′ゲンを表わし、ｒは１乃至４の整数
を表わしかっＲ８と１９は各々無関係に水素、低級アル
キル、アリル、フロパルギル、（Ｉ（＃Ｔ’＝アルコキ
シ部分が！素原子から少々くも２デノ器原子けなわてい
７．イバＩＴＩアルコキシイ氏級アルキル、シクロ低級
アルキル、ヌはフェニルイ式糾アルキルを表わｌ〜、イ
イしＲ８とＲ９ｉｔ 、ＩＩ’にシフロイ仄糾アルキル
でけ力く、ヌけＲ８とＲ９がそれに糸−１１合し２てい
る紫素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメ
チルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒ
ドロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１．２．
３．６−チトラヒドロピリジル、３−ピロジン、ホモピ
ペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノ、又は３−アザバイシクロ［３，２，２］ノナンを形
成する）をネ：わす〕で示される化合物又けその製薬上
的−容される無毒酸付力１す；？１．７１、什ＱｌｒＨ
又は溶液和物の潰瘍発生抑制有効駄を同時に投与するこ
とを！時機とする上記動物の胃潰瘍治療法。 ２、 Ｒ”とＲ２が各々無関係に水素又は低級アルキ
ルであり。 捷たＲ１が水素である時Ｒ２がアリル、プロパルギル、
シクロ低級アルキル低級アルキル、 （イロしｐとｑけ各々メ、Ｉす・ｊｌ＋１１係に１乃至
６の秒数とし′！！たＲ３とＲ５１ｔ名々無関係に水素
、低級アルキル又は低級アルコキシを表わす）であって
もよく、Ｉｎは０乃至２０４に羨（−とし、ｎけ２乃至
５の整数とし、Ｚけいおう、酸索又１メチ１／ンであり
かつＡは （（ｔｉし上式中ｌζ６は水素、低級アルキル又は低級
アルコキシを表わし、ｒｉ、ｔｌ乃至４の整数としかつ
Ｒ８とＲ９は各炉関係に水素又は低級アルキルとし、又
はＲ＠とＲ９がその結合している窒ＩＪｆ’子と共にピ
ロリジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモル
フォリノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチル
ピペラジノ、１．２．５．６−チトラヒドロビリジル、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレ
ンイミノ、又は３−アザバイシクロ〔３゜２．２〕ノナ
ンを形成する）である化合物又はその製薬上許容される
無毒酸伺加塩、水化ｑｌＨｇ又は溶媒和物である特許請
求の範囲第１項に記載の方法。 ３、式Ｉをもつ化合物が構造式■ａ： ＋２６ （式中Ｒ２は水素、低級アルキル、アリル、プロパルギ
ル、５−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリジル
メチルであり、ｍけ０乃至２の！Ｐ数であり、ｎは２乃
至５の整グＧであ沙Ｚけいおう、酵素又はメチレンであ
り、Ｒ６は水）芒又は低級アルキルであり、ｒけ１乃至
４の整数であシ、かつＲ８とＲ９け各蕪関係に水素又は
低特アルキルであり又１Ｒ８とＲ’がその結合１．てい
る９ｙＪ、４子と−ｊｌ、にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１゜２、３
．６−チトラヒドロビリジル、ポモピベラジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ又Ｑ；１３−ア
ザバイシクロ［３，２，２３ノナンを形成する）で示さ
れる化自物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩又は
溶媒和物である特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ４、式ｌをもつ化合物が構造弐ｌｂ； （式中Ｒ２し１水ｆ１低級アルキル、アリル、フ゛ロノ
（ルギル、３−ピリジルメチル又け６−メチル−３−ピ
リジルメチルであり、ｍは０乃至２の整数であり、ｎは
２乃至５の整数でおり、２けいおう、酸素又はメチレン
であり、Ｒ６は水素又は低級アルキルであり、ｒけ１乃
至４のＶ数であり、Ｒ８とＲ９は各無関係に水素又は低
、ｖジアルキルＶとＲ９がその結合している９素原子と
共にピロ１）・ジノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ
、チオモルレフ第１）ノ、ピペリジノ、メチルピペリジ
ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１。 ２、 ３． ６−チトラヒドロビリジル、ホモビイ１Ｊ
ジノ、へブタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、
又は５−アザノ（イシクロ（Ｓ．Ｚ．２３ノナンを形成
する）で示される化合９勿又はその製薬上許容される無
毒重付カロ地、水化物又は溶ｔＪ！′ｌＩ（ｌ物である
％４・請求の範囲第１項にｕ上載の方法。 ５、式ｌをもつ化合物が）＃に造式ｌＣ；（式中Ｒ２け
水素又は低級アルキル、アリル、）゛ロノ々ルギル、６
−ピリジルメチル又け６−メチル−５−ピリジルメチル
であり、ｍは０乃至２の整数とし、ｎは２乃至５σ）整
Ｖとし、２はいおう、酸素又はメチレンであり、ｌｔ’
ｉ．ｔフ１く索又は低級アルキルであり、ｒは１乃至
４の整数とし妙・つＲ８と１１９は各無関係に水素又は
低級アルキルであり又Ｉｔ １ζ８とＲ９がその結合し
ている窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、
モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチル
ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２。 ３、６−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプ
タメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は３−ア
タ′ノ（イシクロ〔′！．．２．２〕ノナンを形成する
）で示される化合＋１で・り又はそのＩ！ｌ夢上￥［容
される無毒酸付加ｊスス、水イ「物ヌ七１溶媒和物であ
る特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 式Ｉをもつ化合物が構造式夏ｄ： （式中Ｒ２は水素又は低級アルキル、アリル、プロノ；
ルギル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３−ピリ
ジルメチルであり、ｍけ０乃至２の！Ｒ”、ｔ！であり
、ｎし１２乃キ５の整数であり、２けいおう、Ｗ！索、
又はメチレンであり、１（６は水素又は低級アルキルで
あり，ｒは１乃至４の部数であり、かつＲ８とｒｔ９は
各々無関係に水素又は低級アルキルであり又はｉｔｓと
Ｉｔ’がその結合している窒素原子と共にピロリジノ、
メチルピロリジ人モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピ
ペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、
１， ２， ５． ６−チトラヒドロピリジル、ホモビ
ペ１ノジノヘブタメチレンイミノ、オクタメチレンイミ
ノ又け３−アザバイシクロ［３．２．２］ノナンを形成
する）で示される化合物又はその製薬上許容される蕪毒
酸付加１杯、水化物又は溶媒和物である特許請求の範１
Ｊ１１第１ｍにＬｉ４載の方ｖ：Ｏ′１．１Ｆが水素で
ある動杆請求の範囲第５項に記載の方Ｖ．。 ８ ペプスタチンの薬量が約１００乃至約１７５ｍｆで
あり一！六式■をもつ化合物の薬−甲が約２乃至約１ａ
ａｍｇである特許請求の範囲第１項から７ｍ１でのいづ
れかに記載の方法っ ９ 式夏をもつ化合物薬邪が約４乃至約５０ｍ２である
時８１詩求の範囲第８項に記載の方法。 １０、ペプスタチンをペプスタチン浮遊１１゛ミニカプ
セルの形で投与する特許請求の範囲第ａ ｒ）ｉに記ｊ
ｌνの方法。 １１、ペプスタチンをペプスタチン浮遊性ミニカプセル
の形で投与する特許請求の範囲第９項（ｑ：記１１しの
方法。 １２ 胃渭瘍治療を要するｍ廂動物にペプスタチン約
１００乃至約１７Ｆｌｉ２と１−アミノ−２−（３−（
３−ピペリジノメチルフェノキシ）プロピル１ミノ〕シ
クロブテン−３゜４−ジオン又はその歓桑上許容される
無扮酸付加地、水化１４η又Ｈ活媒和’４１ｙ約２乃至
約１５ｒ７を同時に投与することを唱１々とする上ｉＦ
、’１ｊ１４ｆｉ＋ｉの冑潰痩治療法。 １５ 胃潰ルＳ治療を賜する泥面１ｊ、４し１にペプ
スタチン約１００乃至約１７５ ｍｇと１−アミノ−２
−１ｊ−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ〕プロ
ピルアミン〕シクロブテン−３，４−ジオン又はその製
薬上許孔・される蕪責酸付加地、水化物又はｆ：ａＨＩ
Ｔ物約２乃至約１５〃ｌを同時に投与することをも徴と
する上記動物の冑１Ｉ３Ｉｔ瘍治療法・。 １４、ペプスタチンをペプスタチン浮遊性ミニカプセル
の形で投与する唱Ｗ目１１求の範ＱＮ第１２項又は１３
項に記載の方法。 １５、ペプスタチンの消化活性抑制Ｍと式ｌ；〔式中１
１．１とＲ２は省々蕪間係に水シζ又は低級アルキルを
表わし、７またＲ１が水素のときＲ２１またアリル、プ
ロパルギル、シクロ低級アルキル低級アルキル、シクロ
低級アルキル、シアンＯｊ：Ｉンアルキル、２−フルオ
ロエチル−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、２，３−
ヒドロキシプ（式中ｐけ１乃至６の４４８幻と［７、ｑ
け１乃至６の：１ニス数とし、Ｉｔ３とＲ４ ｉｉ各各
間関係水素、ａｔｉ＋＞アルキル、ヒドロキシ、低た′
にアルコキシ又はハロゲンをソ・、・わし才たＲ３が水
素であるときはＲ４はトリフルオロメチルでもよく、又
←１１？３とＲ４が共にメチレンジオキシであってもよ
く、ｉｔ５ｉｔ ｙｌｃ：ｉ・、とする）でもよく、ｍ
け０乃至２の整数とし、ｎは２乃至５の？数とし、２け
いおう、酸素又はメチレンを表わしかつＡは （上式中Ｒ６け水素、低級アルキル、低νにアルコキシ
又はハロゲンを表わし、ｒけ１乃主４の整数とし、かっ
Ｒ８とＩζ９は各錘１り１係に水素、低級アルキル、ア
リル、プロパルギル、低級アルコキシ部分が窒素原子か
ら少なくも２炭素原子はなれている杆な低級アルコキシ
低級アルキル、シフ帽琢゛糾アルキル又はフェニル低級
アルキルを表わし、又はＲ８とＲ’がその結合している
窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペ
リジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、ヒド
ロキシピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，５
．６−チトラヒドロピリジル、３−ピロジン、ホモピペ
リジノ、ヘプタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ
又け３−アザバイシクロＣ５．２．２〕ノナンヲ形ｈν
する）を表わす〕で示される化合物又はその製某上ｗ１
容される無毒酸付加ｊ塩、水化物、又は溶聾和物の潰ノ
「（発４１，抑ｆｌｆｉｉイｊ効量および製薬上許容さ
れる１０体より成ることを’Ｉｌｎ’ｙｈする胃渭屏治
療に便利な単位投薬Ｊト訓剤組成物。 １６、 Ｒ１と１２が各々無関係に水素又Ｆｉ４＋，Ｌ
ｌｌｋアルキルであり、また１ζｌが水素である時はＲ
” Ｆｉアリル、プロパルギル、シクロ低級アルキル１
林アルキル、 （イυしｐと９は各無関係に１乃至６の整１とし、１也
３とＲｔけ名々水完、（ｉｔｐ５アルキル又は低級アル
コキシである）であってもよく、ｍ１ｊＯ乃至２の整数
とし、ｎは２乃至５の整数とし、２はいおう、酸素又は
メチレンであり、かつＡは （式中Ｒ６は水素、イ１（級アルキル又は低級アルコキ
シであり、ｒは１乃至４のη１数でありかつＲ８とＲ９
は各々無関係に水素又は低級アルキルであり、又ＦｉＲ
８とＲ９がその結合している窒素Ｊカ子と共にピロリジ
ノ、メチルピロリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラ
ジノ、１．２．３．６−テトラヒドロピリジル、ホモピ
ペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オを形流する）であ
る特許請求の範囲グ）、１５項に配置ｊｊ、の組成物。 １１式■をもつ化合物が構造式Ｉａ： １（６ （式中Ｒ２は水素、低級アルキル、アリル、プロパルギ
ル、３−ピリジルメタル又は６−メチル−５−ピリジル
メチルでお沙、ｍは０乃至２の整数とし、ｎ Ｖ：ｆ、
２乃至５の１１すｙとし、２はいおう、酸素又はメチ
レンであり、Ｒ６は水素又はイ［（糾アルキルであり、
「は１乃至４の整蒸ソとし、かつＲ８とＲ９は各々無関
係に水素又は低級アルキルであり又ＯＲ８とＲ９がその
結合している窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、
メチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２゜５
．４−テトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、又は３−アザ
バイシクロ［３，２，２］ノナンを形成する）で示され
る化合物又はその製薬上許容される無毒酸付加塩、水化
物又は溶媒和物である特許請求の範囲第１５項に記載の
組成物。 １ａ式Ｉをもつ化合物が構造式Ｉｂ； （式中Ｒ２が水素、低級アルキル、アリル、プロパルギ
ル、３−ピリジルメチル、又は６−メチル−５−ピリジ
ルメチルであり、ｍが０乃至２の整数であシ、ｎが２乃
至５の整数であシ、Ｚがいおう、酸素又はメチレンであ
り、Ｒ６が水素又は低級アルキルであり、ｒが１乃至４
の整数であり、かつＲ８とＲ９が各無関係に水素又は低
級アルキルであシ又ｒ、ｔＲ”とＲ９がその結合してい
る窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、モル
フォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチルピペ
リジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１゜２、５．６−テト
ラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイ
ミノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザバイシクロ［
３，２，２］ノナンを形成する〕で示される化合物又は
その製薬上Ｗ１−容される無毒酸付加塩、水化物又は溶
媒和物である唱・許請求の範囲第１５ｇＪに記載の組成
物。 １９式Ｉをもつ化合物が構造式ｉｃ： （式中Ｒ２は水累又し【低！！！：アルキル、アリル、
プロパルギル、３−ピリジルメチル又は６−メチル−３
−ピリジルメチルであシ、ｍは０乃至２の整数であシ、
ｎが２乃至５の整数であシ、Ｂｔいおう、酸素、又はメ
チレンであシ、Ｒ’は水素又は低級アルキルであり、ｒ
は１乃至４のＶ数であり、かつＲ８とＲ９し１名無関係
に水素又は低級アルキルでありヌけＲ８とＲ９がその結
合している９素原子と共にピロリジノ、メチルピロリジ
ノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メ
チルピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１．２，３．
６−チトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメ
チレンイミノ、オクタメチレンイミノ又は３−アザバイ
シクロ［３，２，２］ノナンを形成する）で示される化
合物又はその製路上許容される間物酸付加１λＬ、水化
物、又は浴妨和物である４、ｌｌ’ｒ（’ ｍ？４求の
範囲第１５項にｉ１シ載の組成物。 ２０式ｌをもつ化合物が桁端式Ｉｄ： （式［［用Ｌ２１ｒ：Ｊ水素又は低級アルギル、アリル
、グロパルキル、３−ピリジルメチル又１１６−メチル
−５−ピリジルメチルであり、ｍけ０乃至２の整グシで
あり、ｎけ２乃至５の整数であり、２はいおう、酵素又
はメチレンでル・す、Ｒ’９１水素又は低級アルキルで
あり、ｒＦｉｌ乃至４のｉ、、＜ Ｅ（、であり、がつ
Ｒ８とＲ９け各々蕪関係に水素父上ｉ （ｆｒ糾アルキ
ルであり又ｉｊ Ｒ８とＲ９がその結合している蒙素原
子と−Ｉｔ： ｒ（ピロリジノ、メチルピロリジノ、モ
ルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジノ、メチルピ
ペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１、２．３．６−チ
トラヒトロピリジル、ホモピペリジノ、−、フタメチレ
ンイミノ、オクタメチレンイミノ、又け３−アザバイシ
クロ［３，２，２）ノナンを形ｈ（するうで示される化
合物又はその製薬上許容される蕪物酸付加地、水化物又
ｉ１泊媒和物でランる特許計１求のｌ１１．Ｌｊｌ１Ｍ
’：、 １ｓ 、ｒｔｉにＥｌ−、：ｉｊＮ／の細織ｑ
、’ｔ）。 ２１、 Ｒ”が水素である特許請求のａ仰１１第１９項
に翫挿（ｑ婿１１成物り ２２、ペプスタチンの薬量が約１００乃至約１７５Ｎ２
でありかつ式■をもつ化合物の薬量が約２乃至約１０ロ
グである酷許請求の範囲第１５項から２１項貫でのいづ
れかに訃１１．！の方法。 ２３式Ｉをもつ化合物の投薬量が約４乃至約５０ｍ？で
ある特許請求の範囲第２２項に記載、の組成物１．２４
、ペプスタチンがペプスタチン浮遊性ミニノツプセル形
である時ｒ１誼求の師、門弟２２項に記ｆｌｉｔ：の組
成物。 ２５ ペプスタチンがペプスタチン浮遊性ミニカプセル
形である特許請求の範囲第２３す１に記載の組成物１．
２６ペプスタチン約１００乃至約１７５ｍ７と１−アミ
ノ−２−（３−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）フ
ロビルアミノクシクロブテン−６，４−シメン又ｉ１イ
ニの製薬上許容される無ＩＪ：ｆｊ＞−伺加堪、水化物
又は溶媒オ１１物約２乃至約１５■および製薬上許容さ
れる担体より成ることを特徴とする冑潰瘍治療に便利表
投薬単位形Ｒ１ｊｉ悄睦１成物、１２Ｚペプスタチン約
１００乃斉〕約１７５１へ９１−アミノ−２−（３−（
，３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）プロピルアミ
ンコシクロブテン−３，４−ジオン又を；１その１１．
ｌ□＃土Ｗ１容される無廚酊付加坊、水什物又Ｕ溶ｍｌ
／和物約２乃至約１ｓ＋ｙおよび↓°ノ塾上的容される
’１Ｔｌｆ４よりＢＩ、、’ることを／ｌｌ、徴とする
胃消バ）治療に便利な投薬’ｌ’（ｆ＋形Ｗ゛・剤糺ｊ
ｊｋ物。 ２８ ペプスタチンがペプスタチン浮遊ｆ１ミニカプセ
ル７１’＜であるＱ瞥ｉ’ Ｎ／＋求）ｆｌ’ｌ！１２
１１１ｊ ２６ ｆｆｊ、Ｉ又ｉ１’ ２７ 項ＫＷ［
：＋１１．”）＃ｌｌ／７！、！＋２Ｚ、、
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