JPS6154A - 抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤としてのフエニルアセトアミド - Google Patents
抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤としてのフエニルアセトアミドInfo
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- JPS6154A JPS6154A JP60114419A JP11441985A JPS6154A JP S6154 A JPS6154 A JP S6154A JP 60114419 A JP60114419 A JP 60114419A JP 11441985 A JP11441985 A JP 11441985A JP S6154 A JPS6154 A JP S6154A
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤として利用
し得るフェニルアセトアミドに関する。
し得るフェニルアセトアミドに関する。
〈発明の構成〉
本発明は、式（Ｉ）：
倉
〔但シ、Ｒ１はＨ又はハロゲンでメリ；Ｒ，及びＲ７は
独立してＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール低級
アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、７１Ｊ−ル低
級アルキル、アリール低級アルコキシ、ハロゲン化され
たアリール低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルケノキシ、低級アルキノキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、シクロプロピルメトキシ又は
シクロヘキセノキシでろり； ＡはＨ１アリール、低級アルキル、アリール低級アルキ
ル又はヘテロアリールでめり；そして アリール低級アルキルアミノ酸あるいはＮ−へテロアリ
ールアミノ酸、又はそれらの低級アルキルエステルある
いはアミドでろり； 偽は０−６であり、 ＤはＣＨｔ ０７？ ｍ又は−Ｃ−Ａｒ（Ｇ）でめり；
ＭはＨ１低級アルキル又はＣＨ，ＯＲ、でめり；Ｒｓは
Ｈ１低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル又
はヘテロアリールであり； Ｒｏは低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル
又はヘテロアリールであり； ＥはＯＨ２低級アルキル、アリール又はへテロアリール
であり： ＧはＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、アリー
ル低級アルコキシ、ハロゲン化されたアリール低級アル
コキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルク
ツキシ。
独立してＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール低級
アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、７１Ｊ−ル低
級アルキル、アリール低級アルコキシ、ハロゲン化され
たアリール低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルケノキシ、低級アルキノキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、シクロプロピルメトキシ又は
シクロヘキセノキシでろり； ＡはＨ１アリール、低級アルキル、アリール低級アルキ
ル又はヘテロアリールでめり；そして アリール低級アルキルアミノ酸あるいはＮ−へテロアリ
ールアミノ酸、又はそれらの低級アルキルエステルある
いはアミドでろり； 偽は０−６であり、 ＤはＣＨｔ ０７？ ｍ又は−Ｃ−Ａｒ（Ｇ）でめり；
ＭはＨ１低級アルキル又はＣＨ，ＯＲ、でめり；Ｒｓは
Ｈ１低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル又
はヘテロアリールであり； Ｒｏは低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル
又はヘテロアリールであり； ＥはＯＨ２低級アルキル、アリール又はへテロアリール
であり： ＧはＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、アリー
ル低級アルコキシ、ハロゲン化されたアリール低級アル
コキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルク
ツキシ。
低級アルキノキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルで
ある〕 で表わされる分子構造の化合物及び製薬上許容し得るそ
の塩を提供する。
ある〕 で表わされる分子構造の化合物及び製薬上許容し得るそ
の塩を提供する。
低級アルキル、低級アルコキシ、アリール低級アルキル
、アリール低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルケノキシ及び低級アルキノキシのアル
キル基及びアルキル部分は１乃至６個の炭素原子含有す
る。アルキル基は枝分れ、枝分れの無い又は環状となり
得る。
、アリール低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルケノキシ及び低級アルキノキシのアル
キル基及びアルキル部分は１乃至６個の炭素原子含有す
る。アルキル基は枝分れ、枝分れの無い又は環状となり
得る。
アリール基は６−１θ個の環炭素原子’ｋＶする芳香族
炭化水素であり、そして置換基が無いか又は１個又は２
個の置換基例えばＯＢ、アルコキシ、アリールオキシ、
アルケキシ、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、カルノ
イルコキシ、カルボキシアミド等を有していても艮い。
炭化水素であり、そして置換基が無いか又は１個又は２
個の置換基例えばＯＢ、アルコキシ、アリールオキシ、
アルケキシ、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、カルノ
イルコキシ、カルボキシアミド等を有していても艮い。
好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
ヘテロアリール基はＮ、０．Ｓより成る群から選ばれた
少なくとも１個のへテロ原子を含有し且つ芳香族である
単又は多環構造である。それらは４乃至１６個炭素原子
を含有することが出来、そして５．６又は７員環から成
る。へテロアリールには所謂ベンゾ−複素環が包含され
る。例となる複索環にはピロール、ピリジン、チオフェ
ン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、キノリ
ン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾー
ル、フラン、イミダゾール、テトラゾール及び類似の複
素環が包含される。
少なくとも１個のへテロ原子を含有し且つ芳香族である
単又は多環構造である。それらは４乃至１６個炭素原子
を含有することが出来、そして５．６又は７員環から成
る。へテロアリールには所謂ベンゾ−複素環が包含され
る。例となる複索環にはピロール、ピリジン、チオフェ
ン、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、キノリ
ン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾー
ル、フラン、イミダゾール、テトラゾール及び類似の複
素環が包含される。
ヘテロアリール基は置換基ｔ−Ｖしないか又は１個又は
２個の置換基例えばＯＨ，アルコキシ、アリールオキシ
、アラルコキシ、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、カ
ルバルコキシ、カルボキシアミド等含有していても良い
。好ましいアリール基はテトラゾール、ピリジル、フラ
ニル、イミダゾール及びインドールである。
２個の置換基例えばＯＨ，アルコキシ、アリールオキシ
、アラルコキシ、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、カ
ルバルコキシ、カルボキシアミド等含有していても良い
。好ましいアリール基はテトラゾール、ピリジル、フラ
ニル、イミダゾール及びインドールである。
く好ましい態様の詳述〉 。
好ましい化合物はＲ１が低級アルコキシ、アリールオキ
シ、アリール低級アルコキシ、低級アルケノキシ又は低
級アルキノキシであり、一方Ｒ２がアリール、アリール
低級アルキル又はハロゲン好ましくは塩素であり、そし
て餡が１−２である化合物でめる。
シ、アリール低級アルコキシ、低級アルケノキシ又は低
級アルキノキシであり、一方Ｒ２がアリール、アリール
低級アルキル又はハロゲン好ましくは塩素であり、そし
て餡が１−２である化合物でめる。
好ましい化合資は、
Ｒ８かハロゲン化された、好ましくは塩素化された、ア
リール低級アルコキシであり： Ｒ２が塩素であり； ＡかＨ１低級アルキル、又はアリールでめり；Ｂがヒド
ロキシフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル
又はヒドロキシフェニルヒドロキシアルキルでおるか； 又は−Ｎ（Ａ）（Ｂ）が天然アミノ酸おるいはＮ−置換
アミノ酸又はそのアミド又はそのエステルであり、そし
てｎ＝１″ｒ！ある化合物である。
リール低級アルコキシであり： Ｒ２が塩素であり； ＡかＨ１低級アルキル、又はアリールでめり；Ｂがヒド
ロキシフェニルアルキル、フェニルヒドロキシアルキル
又はヒドロキシフェニルヒドロキシアルキルでおるか； 又は−Ｎ（Ａ）（Ｂ）が天然アミノ酸おるいはＮ−置換
アミノ酸又はそのアミド又はそのエステルであり、そし
てｎ＝１″ｒ！ある化合物である。
本発明の化合物は当業者に知られた方法によって既知の
出発物質から容易に製造することか用米、そして中間体
は標準的な有機反応を利用して容易に入手出来る物質か
らも製造出来る。出発物質は化学品供給企業から購入す
ることも出来る。例えばα、シグマ（ｇ ｉ ｇｍａ
）からのＤ−フェニルアラニン、ＤＬ−ｐ−クロロフェ
ニルアラニンエチルエステル塩酸塩、Ｄ−トリプトファ
ンメチルエステル塩酸塩、及びす、アルドリツヒ１Ａｌ
ｄｒｉ′ｃｈ）からの８−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル酢酸、８−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−
フェニルアラニノール、Ｎ−ベンジルエタノールアミン
、３Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−２エニルアラニノール、１−
アミノ−２−フェニルプロパン、ｌ−ヒドロキシ−１−
（４−ヒドロキシフェニル］−２−アミノプロパン、（
＋）エフェドリン、（−）エフェドリン、Ｎ−メチル−
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチ
ル−２−フェニルエチルアミン％２−ヒドロキシ−２−
７エールエチルアミン、アリルブロマイド、ｎ−プロピ
ルブロマイド、ｎ−プロピルアイオダイド、ｊｇ６−プ
電ピルプロ！イド、ベンジルブロマイド、メチルアイオ
ダイド、シクロプロピルメチルブロマイド、プ岬くギル
ブロマイドでろる。
出発物質から容易に製造することか用米、そして中間体
は標準的な有機反応を利用して容易に入手出来る物質か
らも製造出来る。出発物質は化学品供給企業から購入す
ることも出来る。例えばα、シグマ（ｇ ｉ ｇｍａ
）からのＤ−フェニルアラニン、ＤＬ−ｐ−クロロフェ
ニルアラニンエチルエステル塩酸塩、Ｄ−トリプトファ
ンメチルエステル塩酸塩、及びす、アルドリツヒ１Ａｌ
ｄｒｉ′ｃｈ）からの８−クロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル酢酸、８−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸、Ｌ−
フェニルアラニノール、Ｎ−ベンジルエタノールアミン
、３Ｓ−ヒドロキシ−Ｌ−２エニルアラニノール、１−
アミノ−２−フェニルプロパン、ｌ−ヒドロキシ−１−
（４−ヒドロキシフェニル］−２−アミノプロパン、（
＋）エフェドリン、（−）エフェドリン、Ｎ−メチル−
２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチ
ル−２−フェニルエチルアミン％２−ヒドロキシ−２−
７エールエチルアミン、アリルブロマイド、ｎ−プロピ
ルブロマイド、ｎ−プロピルアイオダイド、ｊｇ６−プ
電ピルプロ！イド、ベンジルブロマイド、メチルアイオ
ダイド、シクロプロピルメチルブロマイド、プ岬くギル
ブロマイドでろる。
本発明の化合物′ｆＩ：ｌ１ｌｉ造するためにいくつか
の反応スΦ−ムが利用出来る。
の反応スΦ−ムが利用出来る。
一つの反応スキームでは一般式ｌの、カルボン酸又はそ
のアシル化誘導体を、アミド形成条件、例えはカップリ
ング剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の共
存下、で所望のアミンど縮合させることが出来る。
のアシル化誘導体を、アミド形成条件、例えはカップリ
ング剤（例えばジシクロへキシルカルボジイミド）の共
存下、で所望のアミンど縮合させることが出来る。
■
この反応で、Ｒテ、Ｒ１，ＲＪ、餡、Ａ、及びＢは先述
の定義の通りである。
の定義の通りである。
本発明の化合物は不斉中心を持ち得る。個々の光学的ジ
アステレオ異性体並びに混合物は本発明の範囲に属する
ものとみなす。合成方法でジオステレス生成物が生じた
場合には所望のシアステレス異性体生成物を従来のクロ
マトグラフ又は分別結晶法によって分離出来る。
アステレオ異性体並びに混合物は本発明の範囲に属する
ものとみなす。合成方法でジオステレス生成物が生じた
場合には所望のシアステレス異性体生成物を従来のクロ
マトグラフ又は分別結晶法によって分離出来る。
以下の実施例で更に本発明を説明する。
〈実施例〉
実施例ＩＡ
６７ ｊ！ ＋ ０．３８ｍｏ１ｇ）の８−りｏロー４
−ヒドロキシフェニル酢酸、１．５．９のｐ−トルエン
スルホン酸、と２５０−のメタノールの混合物に１晩、
即ち約１８ｈτ、還流した。過剰のメタノールを真空で
除くと粘稠な黄褐色油状物が得られた。この油状物をエ
ーテルにとかして、２回水洗して無水の硫酸ナトリウム
で乾した。エーテル性溶液を濾過して、エーテルを除い
て黄褐色油状物を残した。クロロホルム中に２．５％釣
メタノールを含む溶媒とシリカゲル・マトリックスを用
いて薄層クロマト（ｔ、１．ｅ、）でこの油状物が実質
上均質であ広僅か痕跡量の不純物が当初から存在し、こ
れは未反応の酸と考えられることが示された。この油状
物は実施例１のエステルの形成用の出発物質として満足
すべきものでめった。
−ヒドロキシフェニル酢酸、１．５．９のｐ−トルエン
スルホン酸、と２５０−のメタノールの混合物に１晩、
即ち約１８ｈτ、還流した。過剰のメタノールを真空で
除くと粘稠な黄褐色油状物が得られた。この油状物をエ
ーテルにとかして、２回水洗して無水の硫酸ナトリウム
で乾した。エーテル性溶液を濾過して、エーテルを除い
て黄褐色油状物を残した。クロロホルム中に２．５％釣
メタノールを含む溶媒とシリカゲル・マトリックスを用
いて薄層クロマト（ｔ、１．ｅ、）でこの油状物が実質
上均質であ広僅か痕跡量の不純物が当初から存在し、こ
れは未反応の酸と考えられることが示された。この油状
物は実施例１のエステルの形成用の出発物質として満足
すべきものでめった。
実施例１Ｂ
メチル４−ベンジルオキシ−８−クロロフェニルアセテ
−上 ８．７１／ （４８，４ｍｍｏ ｌ ＃ ）のメチル８
−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアセテート、６．２
１ （４４−８ｍｍｏ ｌ ｇ ）の粉末状無水炭酸カ
リウム、 ？、６ 、！ｉ’ （４４，６ｍｍｏ１ｇ）
（Ｄベンジルブロマイド及び２５−のメチルエチルケ
ト／の混合物ｆｔ６ｈｒ還流した。
−上 ８．７１／ （４８，４ｍｍｏ ｌ ＃ ）のメチル８
−クロロ−４−ヒドロキシフェニルアセテート、６．２
１ （４４−８ｍｍｏ ｌ ｇ ）の粉末状無水炭酸カ
リウム、 ？、６ 、！ｉ’ （４４，６ｍｍｏ１ｇ）
（Ｄベンジルブロマイド及び２５−のメチルエチルケ
ト／の混合物ｆｔ６ｈｒ還流した。
冷却後、反応混合物を２００−の水で稀釈して、エーテ
ルで２回抽出した。合併したエーテル抽出液ｆ １０．
５％ ｗ／ｖ炭酸す） ＩＪウム水溶液で８回、水で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤’
ｋＦ別し、エーテルを除去して若干色が薄れた油状物を
得た。Ｔ、１．ｃ、ではこの油状物が殆んど純粋でオシ
、実施例１ｃ記載の次のけん化の出発原料として満足す
べきものであることが示された。
ルで２回抽出した。合併したエーテル抽出液ｆ １０．
５％ ｗ／ｖ炭酸す） ＩＪウム水溶液で８回、水で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤’
ｋＦ別し、エーテルを除去して若干色が薄れた油状物を
得た。Ｔ、１．ｃ、ではこの油状物が殆んど純粋でオシ
、実施例１ｃ記載の次のけん化の出発原料として満足す
べきものであることが示された。
実施例１Ｃ
実施例ＩＢで得た全生成物音１０−のメタノールに溶か
した。この溶液に６ｇの水酸化ナトリウム（１５ｍｍｏ
ｌｔｔｌの水（２０ｄｌ溶液を加えた。混合物を室温で
ｌｈｒ、次に４０℃でｌｈｒ撹拌した。次に溶液をＺｏ
ｏｍ／の水で稀釈して、８回エーテルで洗浄した。水相
に２Ｎ塩酸で酸性にした。所望の遊離酸が生じて、酢酸
エチル中に抽出して、水で洗って無水の硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過、蒸発させると淡黄色の固体が得ら
れた。この黄色固体を木炭の１下で、酢酸エチル／シク
ロヘギサンから再結晶させるとｍ、ｐ、１２１−１２８
℃の白色固体か得られた。８５： １０ ： ５ ｖ／
ｖのクロロホルム、メタノール、酢酸の溶媒系を用いた
シリカ板上のｔ、Ｌ、ｃ、ｆｃかけたところ、この結晶
が均質であることが判明した。ＮＭＲスペクトルも４−
ベンジルオキシ−Ｂ−クロロフェニル酢酸の楕逍と一致
した。
した。この溶液に６ｇの水酸化ナトリウム（１５ｍｍｏ
ｌｔｔｌの水（２０ｄｌ溶液を加えた。混合物を室温で
ｌｈｒ、次に４０℃でｌｈｒ撹拌した。次に溶液をＺｏ
ｏｍ／の水で稀釈して、８回エーテルで洗浄した。水相
に２Ｎ塩酸で酸性にした。所望の遊離酸が生じて、酢酸
エチル中に抽出して、水で洗って無水の硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過、蒸発させると淡黄色の固体が得ら
れた。この黄色固体を木炭の１下で、酢酸エチル／シク
ロヘギサンから再結晶させるとｍ、ｐ、１２１−１２８
℃の白色固体か得られた。８５： １０ ： ５ ｖ／
ｖのクロロホルム、メタノール、酢酸の溶媒系を用いた
シリカ板上のｔ、Ｌ、ｃ、ｆｃかけたところ、この結晶
が均質であることが判明した。ＮＭＲスペクトルも４−
ベンジルオキシ−Ｂ−クロロフェニル酢酸の楕逍と一致
した。
実施例１Ｄ
０．８５１１ （５，５ｔｎｍｏ Ｌ ｅ ）の１−ヒ
ドロギシベ／シトリアゾール水和物金２０−のテトラヒ
ドロフシンに溶かした。
ドロギシベ／シトリアゾール水和物金２０−のテトラヒ
ドロフシンに溶かした。
この溶液に１．８８９ （６ｍｍｏＪｇ）のヰーベンジ
ルオキシー８−クロロフェニル酢酸を加えた。均７Ｊｔ
な溶液が得られる迄、この混合物を撹拌した。この溶液
４Ｃ２０−のメチレンクロライドを加えて、得られた溶
液を水浴中で０−５℃に冷却した。２Ｍジシクロへキシ
ルカルボジイミドのトルエン溶ｉ２．５ｍ（５ｍｍｏｌ
ａ ）ｆ加え、混合物ｔｏ−５℃で５分間撹拌した。冷
却浴を除いて混合物を室温で２０乃至８０分間かきまぜ
、その間にジシクロヘキシル尿素の結晶が分離した。次
に懸濁液を再び０−５℃に冷却した。
ルオキシー８−クロロフェニル酢酸を加えた。均７Ｊｔ
な溶液が得られる迄、この混合物を撹拌した。この溶液
４Ｃ２０−のメチレンクロライドを加えて、得られた溶
液を水浴中で０−５℃に冷却した。２Ｍジシクロへキシ
ルカルボジイミドのトルエン溶ｉ２．５ｍ（５ｍｍｏｌ
ａ ）ｆ加え、混合物ｔｏ−５℃で５分間撹拌した。冷
却浴を除いて混合物を室温で２０乃至８０分間かきまぜ
、その間にジシクロヘキシル尿素の結晶が分離した。次
に懸濁液を再び０−５℃に冷却した。
（第一懸濁液）
第一懸濁液の調製に時間的に平行して、第二懸濁液を次
の様にして調製した： １．６２９ （７，５ｍｍｏｌｅンのＤ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩を８０−のメチレンクロライ
ド中に懸濁させた。０．９１ｍ（６，５ｙａｍｏｊｓ
）のトリエチに７１”ｆｒ加え、これにより大部分の固
体が溶解した。この混合物を０−５℃に冷却した。（第
二懸濁液） 第一懸濁液をジンタート・グラス漏斗で濾過してジシク
ロヘキシル尿素を除き、これを順に１５−のメチレンク
ロライドで洗浄した。合併したＰｇと洗液を冷却した第
二懸濁液に加えた。混合物を約８０分間冷却して１晩呈
温でかぎまぜた。
の様にして調製した： １．６２９ （７，５ｍｍｏｌｅンのＤ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩を８０−のメチレンクロライ
ド中に懸濁させた。０．９１ｍ（６，５ｙａｍｏｊｓ
）のトリエチに７１”ｆｒ加え、これにより大部分の固
体が溶解した。この混合物を０−５℃に冷却した。（第
二懸濁液） 第一懸濁液をジンタート・グラス漏斗で濾過してジシク
ロヘキシル尿素を除き、これを順に１５−のメチレンク
ロライドで洗浄した。合併したＰｇと洗液を冷却した第
二懸濁液に加えた。混合物を約８０分間冷却して１晩呈
温でかぎまぜた。
翌日、溶媒を減圧下で除いてゴム状固体を得た。この固
体を約２０−のクロロホルムに溶かして、濾過して残存
するジシクロヘキシル尿素を除いた。Ｆ欲を蒸発させて
残渣を酢酸エチルにとかした。この溶液？１ｌ−５Ｎク
エン酸水溶液で８回、飽和重曹水溶液で８回及び水で２
回引続いて洗浄した。洗った有機溶液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。石
油エーテルを用いて残渣を摩砕して結晶性固体金得た。
体を約２０−のクロロホルムに溶かして、濾過して残存
するジシクロヘキシル尿素を除いた。Ｆ欲を蒸発させて
残渣を酢酸エチルにとかした。この溶液？１ｌ−５Ｎク
エン酸水溶液で８回、飽和重曹水溶液で８回及び水で２
回引続いて洗浄した。洗った有機溶液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過して、減圧下で溶媒を除去した。石
油エーテルを用いて残渣を摩砕して結晶性固体金得た。
７５９６エタノール／２５Ｎ水（Ｖ／Ｖ ）から木炭の
共存下で再結晶して、ｒｎ、ｐ。
共存下で再結晶して、ｒｎ、ｐ。
９２−９４℃を持った０、７０ｇの白色結晶を得た。Ｎ
ＭＲスペクトルは表記化合物と一致した。この物質は２
．５９６偽メタノールのクロロホルム溶液を溶離剤とす
るシリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフにかけた
ところ、クロマトグラフ的に均質でめった。
ＭＲスペクトルは表記化合物と一致した。この物質は２
．５９６偽メタノールのクロロホルム溶液を溶離剤とす
るシリカゲルプレート上の薄層クロマトグラフにかけた
ところ、クロマトグラフ的に均質でめった。
元素分析
計算値：Ｃ，６８，５６；Ｈ，５，５２；７１／、８．
２２笑測値：Ｃ，６８，５２；Ｈ，５，５５；Ｎ、８．
０８上と類似した方法で、適切な出発物質及び試薬を用
いて次の化合物が製造された： ４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセチル−ＤＬ
−ｐ−クロロ２エニル ９９０アラニン ４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセチル−Ｎ−
ベンジルグリシンエチ ルエステル 油状物４
−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−Ｄ−フ
ェニルアラニンメチ ルエステル ８ｊ３−８
４’８−クロロ−４−ｎ−７０ビルオキシフェニルアセ
チル−Ｄ−フェニルアラニ ンメチルエステル ５９−６２
０＃−［４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラ ニノール １２６−１２７
８４−ベンジルオキシフェニルアセチル−Ｄ−フェニル
アラニンメチルエステル Ｃａｌ−１２８６４−ベン
ジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル １２１−１２８’Ｎ−ベンジル−７１
７−２−ヒドロキシエチル−８−クロロ−４−アリルオ
キシフ ェニルアセトアミド ４９゜Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチル−８−クロロ−４−アリルオキ
シフェニルアセトア ミド ８４゜Ｎ−
〔４−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチルｌｌ
−アミノ−２− フェニルプロパン ７７゜
番−アリルオキシ−８−クロロベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエス テル ８１−８８
６４−［２−シクロヘキシルオキシフ−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニンメチ ルエステル、 １１１−１
１８゜＃−［４−アリルオキシ−８−クロロフェニルア
セチル）−１−ヒドロキシ− １−〔４−ヒドロキシフェニル〕−２ −アミノプロノ寸ン １２０−
１２２゜４−アリルオキシ−８，５−ジクロロフェニル
アセチル−Ｌ−フェニルアラニン １８１−１８２゜
今一アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−８−
ベンジル−Ｌ−システ ィンメチルエステル ８６−８８
８８−クロロ−令−グロバギルオキシフェニルアセチル
−Ｄ−フェニルアラニン メチルエステル ９？−９９
゜８１０ロー４−メトキシフェニルアセ チル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエ ステル １００−１０
２゜４−アリルオキシ−３−クロロフェニルアセチル−
（＋）−エフェドリン 油状物Ｎ−〔４−
アリルオキシ−３−クロロフェニルアセチル）−７Ｖ−
メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン
油状物＃−［４，−了りルオキシー８−クロロフ
ェニルアセチル〕−Ｎ−メチル−・２−フェニルエチル
アミン 油状物Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチル−３−クロロ−４−アリルオキシフェニルアセ
ト アミド 油状物３
−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェニルアセチル
−Ｄ−フェニルアラ ニンメチルエステル １０６−１０
８ＯＮ−〔４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセ
チル〕−２−ヒドロキシ− ２−フェニルエチルアミン Ｎ−〔８−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェニル
アセチル〕−Ｎ−メチ ル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエ チルアミン 油状物８
−クロロ−４−イソプロピルオキシフェニルアセチル−
Ｄ−フェニルアラニ ンメチルエステル ８４−８（
５’Ｎ−〔８−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェ
ニルアセチル〕−Ｎ−メチ ル−２−フェニルエチルアミ７ ｍ状物
Ｎ−〔４−ベンジルオキシ−８−クロロフェニルアセチ
ルツーＮ−メチル−２ −フェニルエチルアミン 油状物Ｎ
−ＣＢ−１０ロー４〜メトキシフエニルアセチル）−Ｎ
−メチル−２−フェ ニルエチルアミン 油状物会
−ペンジルオキシー８−フルオロフェニルアセチル−Ｄ
−フェニルアラニン メチルエステル １１４−１１
６’会−ペンジルオキシ−８−クロロフェニルアセチル
−Ｄ−トリプトツーアンメチルエステル
１４８−１５０゜４−ベンジルオキシ−
８−クロロフェニルアセチル−Ｄ−２エニルアラニン
Ｌ２１−１２８０８−クロロ−慟−シクロプロピル
メチルオキシフェニルアセチル−Ｄ−フェニ ルアラニンメチルエステル ８７−８９
゜Ｂ−クロロ−４−（２−キノリンメチルオキシフフェ
ニルアセチル−Ｄ−フェ ニルアラニンメチルエステル １６２−１６
８゜８−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェニルア
セチル−Ｎ−メチル−Ｄ− フェニルアラニンメチルエステル 油状物治
療剤としては、本発明の化合物は抗過敏症、抗炎症。
２２笑測値：Ｃ，６８，５２；Ｈ，５，５５；Ｎ、８．
０８上と類似した方法で、適切な出発物質及び試薬を用
いて次の化合物が製造された： ４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセチル−ＤＬ
−ｐ−クロロ２エニル ９９０アラニン ４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセチル−Ｎ−
ベンジルグリシンエチ ルエステル 油状物４
−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−Ｄ−フ
ェニルアラニンメチ ルエステル ８ｊ３−８
４’８−クロロ−４−ｎ−７０ビルオキシフェニルアセ
チル−Ｄ−フェニルアラニ ンメチルエステル ５９−６２
０＃−［４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセチ
ル〕−Ｌ−フェニルアラ ニノール １２６−１２７
８４−ベンジルオキシフェニルアセチル−Ｄ−フェニル
アラニンメチルエステル Ｃａｌ−１２８６４−ベン
ジルオキシフェニルアセチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル １２１−１２８’Ｎ−ベンジル−７１
７−２−ヒドロキシエチル−８−クロロ−４−アリルオ
キシフ ェニルアセトアミド ４９゜Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチル−８−クロロ−４−アリルオキ
シフェニルアセトア ミド ８４゜Ｎ−
〔４−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチルｌｌ
−アミノ−２− フェニルプロパン ７７゜
番−アリルオキシ−８−クロロベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエス テル ８１−８８
６４−［２−シクロヘキシルオキシフ−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニンメチ ルエステル、 １１１−１
１８゜＃−［４−アリルオキシ−８−クロロフェニルア
セチル）−１−ヒドロキシ− １−〔４−ヒドロキシフェニル〕−２ −アミノプロノ寸ン １２０−
１２２゜４−アリルオキシ−８，５−ジクロロフェニル
アセチル−Ｌ−フェニルアラニン １８１−１８２゜
今一アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−８−
ベンジル−Ｌ−システ ィンメチルエステル ８６−８８
８８−クロロ−令−グロバギルオキシフェニルアセチル
−Ｄ−フェニルアラニン メチルエステル ９？−９９
゜８１０ロー４−メトキシフェニルアセ チル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエ ステル １００−１０
２゜４−アリルオキシ−３−クロロフェニルアセチル−
（＋）−エフェドリン 油状物Ｎ−〔４−
アリルオキシ−３−クロロフェニルアセチル）−７Ｖ−
メチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミン
油状物＃−［４，−了りルオキシー８−クロロフ
ェニルアセチル〕−Ｎ−メチル−・２−フェニルエチル
アミン 油状物Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチル−３−クロロ−４−アリルオキシフェニルアセ
ト アミド 油状物３
−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェニルアセチル
−Ｄ−フェニルアラ ニンメチルエステル １０６−１０
８ＯＮ−〔４−了りルオキシー８−クロロフェニルアセ
チル〕−２−ヒドロキシ− ２−フェニルエチルアミン Ｎ−〔８−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェニル
アセチル〕−Ｎ−メチ ル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエ チルアミン 油状物８
−クロロ−４−イソプロピルオキシフェニルアセチル−
Ｄ−フェニルアラニ ンメチルエステル ８４−８（
５’Ｎ−〔８−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェ
ニルアセチル〕−Ｎ−メチ ル−２−フェニルエチルアミ７ ｍ状物
Ｎ−〔４−ベンジルオキシ−８−クロロフェニルアセチ
ルツーＮ−メチル−２ −フェニルエチルアミン 油状物Ｎ
−ＣＢ−１０ロー４〜メトキシフエニルアセチル）−Ｎ
−メチル−２−フェ ニルエチルアミン 油状物会
−ペンジルオキシー８−フルオロフェニルアセチル−Ｄ
−フェニルアラニン メチルエステル １１４−１１
６’会−ペンジルオキシ−８−クロロフェニルアセチル
−Ｄ−トリプトツーアンメチルエステル
１４８−１５０゜４−ベンジルオキシ−
８−クロロフェニルアセチル−Ｄ−２エニルアラニン
Ｌ２１−１２８０８−クロロ−慟−シクロプロピル
メチルオキシフェニルアセチル−Ｄ−フェニ ルアラニンメチルエステル ８７−８９
゜Ｂ−クロロ−４−（２−キノリンメチルオキシフフェ
ニルアセチル−Ｄ−フェ ニルアラニンメチルエステル １６２−１６
８゜８−クロロ−４−フェニルエチルオキシフェニルア
セチル−Ｎ−メチル−Ｄ− フェニルアラニンメチルエステル 油状物治
療剤としては、本発明の化合物は抗過敏症、抗炎症。
抗アレルギー及び抗喘息活性′ｔＭすることｔ−％徴と
する。
する。
本発明の治療剤は単独で又は＃！薬上許容し得る担体ど
組合わせて投与することが出来、担体との混合割合は、
化合物の溶解度及び化学特性、選定した投与ルート及び
Ｉ！準的な製薬上の技術によってきまる。例えに、でん
粉、乳糖。
組合わせて投与することが出来、担体との混合割合は、
化合物の溶解度及び化学特性、選定した投与ルート及び
Ｉ！準的な製薬上の技術によってきまる。例えに、でん
粉、乳糖。
ある種の白土等の様な賦形剤を含有した錠剤又はカプセ
ルの形で経口投与出来る。着色剤及び芳香剤を含有する
こともめる溶液の形で経口投与することか出来、又は非
経口的に、即ち筋肉、静脈、皮下に注射することも出来
４゜非経口的投与の場合には、例えば、溶液を等張力と
するのに充分な食塩又はグルコース？様な他の溶質を含
有している無菌溶液の形で使用出来る。
ルの形で経口投与出来る。着色剤及び芳香剤を含有する
こともめる溶液の形で経口投与することか出来、又は非
経口的に、即ち筋肉、静脈、皮下に注射することも出来
４゜非経口的投与の場合には、例えば、溶液を等張力と
するのに充分な食塩又はグルコース？様な他の溶質を含
有している無菌溶液の形で使用出来る。
畔は最適と考えられる本発明の治療剤の用量を決定する
し、その量は投与形態及び特定の治療患者によって変る
。
し、その量は投与形態及び特定の治療患者によって変る
。
医者は一般に化合物の最適用量よシも実質上少い少量の
用量で治′！Ｒｔ−開始して、与えられた条件で最適の
効果ヲ住する迄、少量宛用量を増加させる。経口的にこ
の化合物を投与する場合には、一般に、同一の勢果金主
するためには少量を非経口的に投与するのに比較して、
よシ多量の活性剤を必要とすことが認められている。こ
の化合物は他の抗過敏瞑剤と同一の方法で有効であシ、
その用量レベルは他の治療剤と同様のものが一般に使用
される。治療用用量は一般に毎日１０乃至７５ダ又はそ
れ以上であシ、いくつかの異なる用量単位で投与可能で
ある。１０乃至２５ ＱＩＪｇの活性剤を含有する錠剤
が笑用土有用である。
用量で治′！Ｒｔ−開始して、与えられた条件で最適の
効果ヲ住する迄、少量宛用量を増加させる。経口的にこ
の化合物を投与する場合には、一般に、同一の勢果金主
するためには少量を非経口的に投与するのに比較して、
よシ多量の活性剤を必要とすことが認められている。こ
の化合物は他の抗過敏瞑剤と同一の方法で有効であシ、
その用量レベルは他の治療剤と同様のものが一般に使用
される。治療用用量は一般に毎日１０乃至７５ダ又はそ
れ以上であシ、いくつかの異なる用量単位で投与可能で
ある。１０乃至２５ ＱＩＪｇの活性剤を含有する錠剤
が笑用土有用である。
本発明による化合物はその抗炎症、抗アレルギー、又は
抗喘息活性を事前評価するために薬理試験管受けた。
抗喘息活性を事前評価するために薬理試験管受けた。
先ず、起ると考えられている生理学上の機構を簡単に説
明し１次に本発明の化合物によって、この機構か好まし
く抑制されるかを説明する。
明し１次に本発明の化合物によって、この機構か好まし
く抑制されるかを説明する。
リポキシブナ−七・カスフード及び疾患に於けるその役
割特異膜受容体の刺戟で燐脂質からアラキドン酸（ム）
が放出される〔クルウス、エア、ティ０２モルティア、
シェ、。
割特異膜受容体の刺戟で燐脂質からアラキドン酸（ム）
が放出される〔クルウス、エア、ティ０２モルティア、
シェ、。
ヘラタウエフ８．アクセルロツド、ジェ、、セ５ガニイ
アン、アール、ビー：ホスホリピド・メチレーション・
ア７エクツ・イミュノグロプリン・イー・メティエイテ
ッド・ヒスタミン・アンド・アラキトニック・アシッド
・リリース・イン・ラット・ロイクミツク・バフフィル
ス。バイオケミカル・アにγ・バイオフイジカ色二■−
二二二已−（工ニケーションズ 第９８巻４２−４６頁
（１９８０年）（Ｃｒｅｗｓ、 Ｆ、Ｔ、 ｔ Ｍｏｒ
ｔｅａ＋ Ｊ、 １Ｈｅｒａｔａ＊ Ｆ、 ＋Ａｚｅｌ
ｒｏｄ＊ Ｊ、 、 Ｓｅｒａｇａｎｉａｎ、 Ｒ，Ｐ
、 ： Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉ−ｐｉｄ Ｍｅｔｈｙｌａ
ｔｉｏｎ、Ａｆｆｅｃｔｓ Ｉｗｅｎｕｔ、ｎｏｇｌｏ
ｂｕＬｉｎＥ、 Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｉｓｔａｍｉｎ
ｅ ａｎｄ ＡｒａｃｈｉｄｏｎｉｃＡｃｉｄ Ｒｅ１
ｅａｓｅ ｉｎ Ｒａｔ Ｌｅｕｋｅｍｉｃ Ｂａ５ｏ
ｐｈｉｌｓ。
アン、アール、ビー：ホスホリピド・メチレーション・
ア７エクツ・イミュノグロプリン・イー・メティエイテ
ッド・ヒスタミン・アンド・アラキトニック・アシッド
・リリース・イン・ラット・ロイクミツク・バフフィル
ス。バイオケミカル・アにγ・バイオフイジカ色二■−
二二二已−（工ニケーションズ 第９８巻４２−４６頁
（１９８０年）（Ｃｒｅｗｓ、 Ｆ、Ｔ、 ｔ Ｍｏｒ
ｔｅａ＋ Ｊ、 １Ｈｅｒａｔａ＊ Ｆ、 ＋Ａｚｅｌ
ｒｏｄ＊ Ｊ、 、 Ｓｅｒａｇａｎｉａｎ、 Ｒ，Ｐ
、 ： Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉ−ｐｉｄ Ｍｅｔｈｙｌａ
ｔｉｏｎ、Ａｆｆｅｃｔｓ Ｉｗｅｎｕｔ、ｎｏｇｌｏ
ｂｕＬｉｎＥ、 Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｉｓｔａｍｉｎ
ｅ ａｎｄ ＡｒａｃｈｉｄｏｎｉｃＡｃｉｄ Ｒｅ１
ｅａｓｅ ｉｎ Ｒａｔ Ｌｅｕｋｅｍｉｃ Ｂａ５ｏ
ｐｈｉｌｓ。
肥満（マスト）細胞中のＩｇｇ−受容体のＩ（ＪＥ−媒
介架橋結合は１例えばＡＡの酵素全触媒とする放出を生
ずる。
介架橋結合は１例えばＡＡの酵素全触媒とする放出を生
ずる。
ＡＡの酸化的代謝は、二つの主要経路によって起ること
が最近間らかにされた〔α、ハムベルグ、エム１、サム
エルンン、ビー、ニブロスタグランジン・エンドペルオ
キシド、ナアバル・トランスホーメーション・オブ・ヂ
ラキドニツク・アシッド・イン・ヒユーマン・プレート
レツツ・プロシーディング、ナショナル、アカデス−、
サイエンス、。
が最近間らかにされた〔α、ハムベルグ、エム１、サム
エルンン、ビー、ニブロスタグランジン・エンドペルオ
キシド、ナアバル・トランスホーメーション・オブ・ヂ
ラキドニツク・アシッド・イン・ヒユーマン・プレート
レツツ・プロシーディング、ナショナル、アカデス−、
サイエンス、。
第７１巻第８＋００−８４０４頁（１９７４年）；ｂ、
ブラックウェル、シイ、シュ。、ダンコンブ、ダブリニ
ー。
ブラックウェル、シイ、シュ。、ダンコンブ、ダブリニ
ー。
シイ８．フラワー、アール、アイ１．バーソンズ、エム
。
。
エフ、ノ望ン、ジエ、アール：ザ・テイストリビューシ
ョ／・アンド・メタボリズム・オブ・アラキトニック・
アシッド・イン・ラビット・プレートレツツ・デユアリ
ング・アグリゲーション−アンド・イック・七テイフイ
ケーション・パイ・ドラッグズ、ジエ、ファルマコロジ
ーＸ４５９巻ｍ８５８−８６６頁（１９７７年）。（ａ
、 Ｈａｍｂｅｒｇ＋ Ｍ、＋Ｓａｍａｅｌｓｓｏｎ＊
Ｂ、： Ｐｒｏｓｔａｇｔａｎｄｉｎ Ｅｎｄｏｐｅ
ｒｏ−ｚｉｄｅｓｒＮｏｖｅｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒａ、ｃん１ｄ−ｏｎｉｃ Ａｃ１
ｄ ｉ？ＬＩｈｂｍａｎ Ｐｊｃｔｓ（ｇｔｓ、Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔ。
ョ／・アンド・メタボリズム・オブ・アラキトニック・
アシッド・イン・ラビット・プレートレツツ・デユアリ
ング・アグリゲーション−アンド・イック・七テイフイ
ケーション・パイ・ドラッグズ、ジエ、ファルマコロジ
ーＸ４５９巻ｍ８５８−８６６頁（１９７７年）。（ａ
、 Ｈａｍｂｅｒｇ＋ Ｍ、＋Ｓａｍａｅｌｓｓｏｎ＊
Ｂ、： Ｐｒｏｓｔａｇｔａｎｄｉｎ Ｅｎｄｏｐｅ
ｒｏ−ｚｉｄｅｓｒＮｏｖｅｌ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａ
ｔｉｏｎ ｏｆ Ａｒａ、ｃん１ｄ−ｏｎｉｃ Ａｃ１
ｄ ｉ？ＬＩｈｂｍａｎ Ｐｊｃｔｓ（ｇｔｓ、Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔ。
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ 、７１ ８４００−８４０４１１
９７４）；ｂ。
９７４）；ｂ。
Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ＋ Ｇ、Ｊ、、Ｄｕｎｃｏｍｂｅ＊
Ｗ、Ｇ、、Ｆｌｏｗｔｔｒ＊Ｒ，１，、Ｐａｒａｏｎ
ｓｓ Ｍ、Ｆ、、Ｖ（１％１１１ Ｊ、Ｒ，： Ｔに＃
Ｄｉｓｔ−ｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ＡｒａｃｈｉｄｏｎｉｅＡｃ
ｉｄ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔ ＰｌａｔｇＬｅｔｓ Ｄｕ
ｒｉｎｇ Ａｇｇｒｇ−ｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ
Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｒｒｂｇａ。
Ｗ、Ｇ、、Ｆｌｏｗｔｔｒ＊Ｒ，１，、Ｐａｒａｏｎ
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Ｄｉｓｔ−ｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔ
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ｉｄ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔ ＰｌａｔｇＬｅｔｓ Ｄｕ
ｒｉｎｇ Ａｇｇｒｇ−ｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ
Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｒｒｂｇａ。
Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５９ Ｂ５Ｂ−８６
６（１９７７１）］。
６（１９７７１）］。
第一の経路は膜に結合したシクロオキシゲナーゼを経る
もので、それはＡＡをエンドペルオキシドに転化し、エ
ンドペルオキシドはプロスタグランジン、プロタサイク
リン、又はトロンボキサンに変換される。第二の経路は
サミエルソン等〔ブロギイート、ビイ１、サミエルソン
、ビー、：アラキトニック・了ジッド・メタボリズ・１
ン・ポリモホニュークリア・ロイコサイッ：アンスター
ブル・インターメディエイト・ホーメーション・オブ・
ジヒドロキシ・アシッド、プロシーディング、ナチュラ
ル、アカデミ−、サイエンス、第７６巻第８２１８−８
２１７頁（１９’／９年）（ＢＯ’ｒＱ ６（ＬＬ ＋
Ｐ −＋ ５ｒＬａｕｅ Ｌ ８８０ Ｒ＋ Ｂ −
： ＡｒＧＣに１ｄｏｎｉｃＡｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐんｏｒｂｗｃ ｌ ｅ
ａｒＬｇｗｋｏｃｙｔｅｓ： Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｉ
ｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｉｎＦｏｒｍａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ Ａｃ１ｄ、 Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔ。
もので、それはＡＡをエンドペルオキシドに転化し、エ
ンドペルオキシドはプロスタグランジン、プロタサイク
リン、又はトロンボキサンに変換される。第二の経路は
サミエルソン等〔ブロギイート、ビイ１、サミエルソン
、ビー、：アラキトニック・了ジッド・メタボリズ・１
ン・ポリモホニュークリア・ロイコサイッ：アンスター
ブル・インターメディエイト・ホーメーション・オブ・
ジヒドロキシ・アシッド、プロシーディング、ナチュラ
ル、アカデミ−、サイエンス、第７６巻第８２１８−８
２１７頁（１９’／９年）（ＢＯ’ｒＱ ６（ＬＬ ＋
Ｐ −＋ ５ｒＬａｕｅ Ｌ ８８０ Ｒ＋ Ｂ −
： ＡｒＧＣに１ｄｏｎｉｃＡｃｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐんｏｒｂｗｃ ｌ ｅ
ａｒＬｇｗｋｏｃｙｔｅｓ： Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｉ
ｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｉｎＦｏｒｍａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｄｉｈｙｄｒｏｚｙ Ａｃ１ｄ、 Ｐｒｏｃ、Ｎ
ａｔ。
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、 ７６８２１Ｂ−８２１７（１
９７９目〕によって触明されたもので、シス、シス−１
，４二重結合を攻撃して、ＡＡｆ酸化してヒドロペルオ
キシドエイコサテトラエン酸（ＨＰＨＴＥｔｔ）とその
安定な生成物ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴ
Ｅｓ） とする、リポキシゲナーゼは酸素添加される
ＡＡ中の位置に従って分類される。血小板はＡＡを１２
−ＨＥＴＨに新陳代謝し、一方多形核白血球は５−及び
１５− ！７ポキシゲナーゼを含有している。１２−ｇ
ｘ：ｒｇ及び５ 、１２−ｄｉＨＥＴＥはヒトの好中球
及び好酸球に対して走行性で必シ、灸症過程を増加させ
るであろうことが示されている。〔α、ケツツエル、イ
ー、ジー０、ウエラー、ビー、エフ、％サン、エフ、エ
フ、：レギュレーション・オブ・ヒユーマン・エロシノ
フィル・ファンクション・パイ・エンドジイニイアス・
モノヒドロキシアイコサテトライノロインク・アシン
−頁（１９８０）、ｂ、 ターナ−、ニス０、タイナ
ー、ジェ０、リン、ダブり二一、：バイオジェネス・オ
プ・ケモタクテツク・モレキュールズ・パイ・ザ・アラ
キトニック・リポキシゲナーゼ・システム・オプ・プレ
ートレッッ、ネーチュアー第２５７巻第６８０−６８１
頁（１９７５年）（ａ−Ｇｏｔ ｔｚｅ ｌ ＊ Ｅ−
Ｊ −＊ Ｗｅ ｌ ｌ ｇｒ＋ Ｆ−Ｆ −＊ ５ｕ
ｔＬｓ Ｆ、？−：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｕ
ｍａｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙ
Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｎｏ％ｏｈ１１ｄｒｏｚｙ＝
Ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａ−１１９８０） ＋ ｂ、 Ｔ
ｕｒｎｅｒＩＳ、 ｒ Ｔａｉｎｇｒ＋ Ｊ、 ＊ Ｌ
ｙｎｎ＋Ｗ。
９７９目〕によって触明されたもので、シス、シス−１
，４二重結合を攻撃して、ＡＡｆ酸化してヒドロペルオ
キシドエイコサテトラエン酸（ＨＰＨＴＥｔｔ）とその
安定な生成物ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴ
Ｅｓ） とする、リポキシゲナーゼは酸素添加される
ＡＡ中の位置に従って分類される。血小板はＡＡを１２
−ＨＥＴＨに新陳代謝し、一方多形核白血球は５−及び
１５− ！７ポキシゲナーゼを含有している。１２−ｇ
ｘ：ｒｇ及び５ 、１２−ｄｉＨＥＴＥはヒトの好中球
及び好酸球に対して走行性で必シ、灸症過程を増加させ
るであろうことが示されている。〔α、ケツツエル、イ
ー、ジー０、ウエラー、ビー、エフ、％サン、エフ、エ
フ、：レギュレーション・オブ・ヒユーマン・エロシノ
フィル・ファンクション・パイ・エンドジイニイアス・
モノヒドロキシアイコサテトライノロインク・アシン
−頁（１９８０）、ｂ、 ターナ−、ニス０、タイナ
ー、ジェ０、リン、ダブり二一、：バイオジェネス・オ
プ・ケモタクテツク・モレキュールズ・パイ・ザ・アラ
キトニック・リポキシゲナーゼ・システム・オプ・プレ
ートレッッ、ネーチュアー第２５７巻第６８０−６８１
頁（１９７５年）（ａ−Ｇｏｔ ｔｚｅ ｌ ＊ Ｅ−
Ｊ −＊ Ｗｅ ｌ ｌ ｇｒ＋ Ｆ−Ｆ −＊ ５ｕ
ｔＬｓ Ｆ、？−：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｕ
ｍａｎ Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙ
Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｎｏ％ｏｈ１１ｄｒｏｚｙ＝
Ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａ−１１９８０） ＋ ｂ、 Ｔ
ｕｒｎｅｒＩＳ、 ｒ Ｔａｉｎｇｒ＋ Ｊ、 ＊ Ｌ
ｙｎｎ＋Ｗ。
Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉａ ｏｆ Ｃｈａｍｏｔａｃｔｉａ
Ｍｏ１ｅｃｕｌｅｓ ｂｙｔｈｅ Ａｒａｃｈｉｄｏ
ｎｉｃ Ｌｉｐｏｚｙｇａｎａｓｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｏ
ｆＰｌａｔｅｌｅｔｓ、Ｎａｔｕｒａ ｌυ６８０−６
８１（１９７５））転置の病原論にロイコトリエン及び
その他のりポキシゲナーゼ生成物が関連するという別の
報告がある。〔フォールヒース、ジエ、ジエ０、アンド
・アザーズ：ロイコトリエンズ・オブ・テラビイ・オブ
・サライアサス・アンド・１１９巻第５４１−５４７巻
１１９８８年）。
Ｍｏ１ｅｃｕｌｅｓ ｂｙｔｈｅ Ａｒａｃｈｉｄｏ
ｎｉｃ Ｌｉｐｏｚｙｇａｎａｓｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｏ
ｆＰｌａｔｅｌｅｔｓ、Ｎａｔｕｒａ ｌυ６８０−６
８１（１９７５））転置の病原論にロイコトリエン及び
その他のりポキシゲナーゼ生成物が関連するという別の
報告がある。〔フォールヒース、ジエ、ジエ０、アンド
・アザーズ：ロイコトリエンズ・オブ・テラビイ・オブ
・サライアサス・アンド・１１９巻第５４１−５４７巻
１１９８８年）。
（Ｖｏｏｒｈｇｔｔｓ＊ Ｊ、Ｊ、 Ｌｅｕｋｏｔｒｉ
ｅｎａｓ ａｎｄ ｏｔ五ｓｒＬｉｐｏｚｙｇｇｎａｓ
ｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔ五ｏｇｅ
ｎ−ｇｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ
Ｐｓｏｒｉａｓｅａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ５４？目
９８８）））。 ５の位置でのＡＡの酸化は５−ＢＰＥ
ＴＥを生じ、これは、ＬＴＣ４とＬＴＤ、とが結合した
、５Ｒ８−Ａの前駆体であることが示されている。過敏
化した肥満細胞の抗原攻撃で、５ＲＥＩ−Ａが合成され
、ヒスタミン及びその他のアナフィラキシ−のメゾイエ
イタと共に放出される。ＳＲ８はカルシウム・イオノフ
オアで処理した単球及び好中球によってもつくられる〔
プロギイート、ビイ１、サムエルンン、ビイ、：アラキ
トニック・アシッド・メタボリズム・イン・ポリモホニ
ュークレア・ロイコサイツ：エフェクト・オブ・イオノ
フオア ７２ｄ１８７゜プロシイーテング、ナショナル
、アカデミ−、サイエンス第７６巻第２１４８−２１５
２頁（１９７９年） （Ｂｏｒｇ−ｅａｔ ＋ Ｐ、
＊ Ｓａｒｍｂｅｌｓａｏｎ＊ Ｂ、： Ａｒａ
ｃｈｉｄｏｎｉｃ ＡｃｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｗｃｌｅａｒ Ｌｅｕｋ
ｏ−ｃｙｔｅｓ： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｏｎｏｐ
ｈｏｒｇ Ａ２８１８７゜（１９７９）））。ＳＥＳ族
の分子（ロイコトリエンＣ及びＤ）は潜在的な気管支収
縮剤であることが明かにされており、Ｃｆエーラー、ニ
ス０．ヘトキビスト、ピー１．ハンマーストルム、ニス
０．サムエルソン、ビー、：ロイコトリエンズ・了−・
ポテント・フンストリクターズ・オブ・ヒユーマン・ブ
ロンチ、ネーチュア帛２８８巻第４８４−４８６頁１１
９８０年１ （Ｄａｈｌａｒ＊ Ｓ−＋ Ｈａｄｑｖｓ
ｓｔ ＊Ｐ、 ＋ Ｈａｍｒｒｕｘｒｓｔｒｏｍ＊ Ｓ
、 ｅ ＳａｍｕｇＬａｓｏｎ＋ Ｂ、 ：Ｌｅｕｋｏ
ｔｒｉｇｓｅａ ａｒｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｏｎ
５ｔｒｉｃｔｏｒａｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｏｎｃｈｉ
、Ｎａｔｕｒｇ ４８４−４８４６（１９８ＯＮ）、喘
息で重要な役を果していると考えられている。〔エム・
ケー・バッハ、プロスベクツ・フォー・インヒビジョン
・オブ・ロイコトリエン・シンテラス。乙望イオケミ、
ファルマコロ、第８８巻Ｃ第４号）ｉ５１ｊａ−５２１
頁（１９８４年） （Ｍ、に、 Ｂａｃｈ＊ ＰｒＯ＆
ｐｇＣｔ＆ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
Ｌｅｕｋｏｔｒｉａｎｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
ｅｎａｓ ａｎｄ ｏｔ五ｓｒＬｉｐｏｚｙｇｇｎａｓ
ｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔ五ｏｇｅ
ｎ−ｇｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ
Ｐｓｏｒｉａｓｅａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ５４？目
９８８）））。 ５の位置でのＡＡの酸化は５−ＢＰＥ
ＴＥを生じ、これは、ＬＴＣ４とＬＴＤ、とが結合した
、５Ｒ８−Ａの前駆体であることが示されている。過敏
化した肥満細胞の抗原攻撃で、５ＲＥＩ−Ａが合成され
、ヒスタミン及びその他のアナフィラキシ−のメゾイエ
イタと共に放出される。ＳＲ８はカルシウム・イオノフ
オアで処理した単球及び好中球によってもつくられる〔
プロギイート、ビイ１、サムエルンン、ビイ、：アラキ
トニック・アシッド・メタボリズム・イン・ポリモホニ
ュークレア・ロイコサイツ：エフェクト・オブ・イオノ
フオア ７２ｄ１８７゜プロシイーテング、ナショナル
、アカデミ−、サイエンス第７６巻第２１４８−２１５
２頁（１９７９年） （Ｂｏｒｇ−ｅａｔ ＋ Ｐ、
＊ Ｓａｒｍｂｅｌｓａｏｎ＊ Ｂ、： Ａｒａ
ｃｈｉｄｏｎｉｃ ＡｃｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ｉｎ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｗｃｌｅａｒ Ｌｅｕｋ
ｏ−ｃｙｔｅｓ： Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｏｎｏｐ
ｈｏｒｇ Ａ２８１８７゜（１９７９）））。ＳＥＳ族
の分子（ロイコトリエンＣ及びＤ）は潜在的な気管支収
縮剤であることが明かにされており、Ｃｆエーラー、ニ
ス０．ヘトキビスト、ピー１．ハンマーストルム、ニス
０．サムエルソン、ビー、：ロイコトリエンズ・了−・
ポテント・フンストリクターズ・オブ・ヒユーマン・ブ
ロンチ、ネーチュア帛２８８巻第４８４−４８６頁１１
９８０年１ （Ｄａｈｌａｒ＊ Ｓ−＋ Ｈａｄｑｖｓ
ｓｔ ＊Ｐ、 ＋ Ｈａｍｒｒｕｘｒｓｔｒｏｍ＊ Ｓ
、 ｅ ＳａｍｕｇＬａｓｏｎ＋ Ｂ、 ：Ｌｅｕｋｏ
ｔｒｉｇｓｅａ ａｒｅ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｏｎ
５ｔｒｉｃｔｏｒａｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｏｎｃｈｉ
、Ｎａｔｕｒｇ ４８４−４８４６（１９８ＯＮ）、喘
息で重要な役を果していると考えられている。〔エム・
ケー・バッハ、プロスベクツ・フォー・インヒビジョン
・オブ・ロイコトリエン・シンテラス。乙望イオケミ、
ファルマコロ、第８８巻Ｃ第４号）ｉ５１ｊａ−５２１
頁（１９８４年） （Ｍ、に、 Ｂａｃｈ＊ ＰｒＯ＆
ｐｇＣｔ＆ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
Ｌｅｕｋｏｔｒｉａｎｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。
Ｂｉｏｃｈｅｔｎ、Ｐんａｒｍａａｏｌ、８Ｂ（４）５
１５−５ｊｌ（１９８４））の総説参照〕。
１５−５ｊｌ（１９８４））の総説参照〕。
５−リポキシゲナーゼ経路の生成物についてのそれ以外
の病理生理学上の役割は急性呼吸窮迫症候（ＡＲＤＩＢ
並びに炎症性腸炎の慢性的な面〔上記のバッハの総説参
照〕でるる。
の病理生理学上の役割は急性呼吸窮迫症候（ＡＲＤＩＢ
並びに炎症性腸炎の慢性的な面〔上記のバッハの総説参
照〕でるる。
従って医学文献上の報告と学説は（例えばリウマチ様関
節炎の様な）一般的な炎症性疾病状態、ある皮膚病理学
的条件（例えば装置］及び気管支・肺の疾病状態例えば
喘息及びＡＲＤＳでのりポキシグナーゼの役割を支持し
ているものである。
節炎の様な）一般的な炎症性疾病状態、ある皮膚病理学
的条件（例えば装置］及び気管支・肺の疾病状態例えば
喘息及びＡＲＤＳでのりポキシグナーゼの役割を支持し
ているものである。
健康人の静脈から新たに抜出したばかシの静脈血を２ｍ
Ｍエチレンジアミン四酢酸と混合して、１×ｇで６Ｘテ
キストリン食塩水上に沈降させる。白血球層を吸引して
細胞を遠心分離で濃縮して、それぞれ１．０７２．１．
０８２及び１．１００ｆ１１密ＢＥｉ不する１１化′し
た一一フル’５ＰｅｒｃｏＬｔ”’Ｊ浴溶液上に層を形
させる。ＰＭＩＶｓは４００Ｘ（１で遠心分離すると重
い二層の間の界面に位置する。コンタミネートされた赤
血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムで短時間処理して溶
解させる。
Ｍエチレンジアミン四酢酸と混合して、１×ｇで６Ｘテ
キストリン食塩水上に沈降させる。白血球層を吸引して
細胞を遠心分離で濃縮して、それぞれ１．０７２．１．
０８２及び１．１００ｆ１１密ＢＥｉ不する１１化′し
た一一フル’５ＰｅｒｃｏＬｔ”’Ｊ浴溶液上に層を形
させる。ＰＭＩＶｓは４００Ｘ（１で遠心分離すると重
い二層の間の界面に位置する。コンタミネートされた赤
血球は０．１６Ｍ塩化アンモニウムで短時間処理して溶
解させる。
Ｂ、アッセイ
緩衝液中のヒトの好中球の懸濁ｗＷＳ分間８０℃で１１
４Ｃ）−アラキドンｒｌｌ（ＡＡＩ及びカルシウム・イ
オノフオアＡ２８１８７と培養する。クエン酸（２Ａｆ
）／ＮＤＧＡ ’（ＩＯｍＭ）ｆ反応停止に使用する
。〔ゝＮＤＧＡ−ノルジヒドログアイアレチン酸〕、過
剰のラベルを付さぬ５−ＨＥＴＥと共に痕跡ｆｉｃの（
”Ｈ）−５−ＭＥＴＥｆ各管ニ添加し後、混合物をクロ
ロホルム／メタノールで抽出する。有機層を稀塩酸で洗
って全容量をガラス管に移し真空乾燥する。残渣を少量
のクロロホルムに溶かしてシリカゲルＴＬＣシート上に
スポットにして酢酸エチル／イノオクタン／水／酢酸溶
媒系（１１１５／１０／ｌｖ／ｖｌで展開させる。
４Ｃ）−アラキドンｒｌｌ（ＡＡＩ及びカルシウム・イ
オノフオアＡ２８１８７と培養する。クエン酸（２Ａｆ
）／ＮＤＧＡ ’（ＩＯｍＭ）ｆ反応停止に使用する
。〔ゝＮＤＧＡ−ノルジヒドログアイアレチン酸〕、過
剰のラベルを付さぬ５−ＨＥＴＥと共に痕跡ｆｉｃの（
”Ｈ）−５−ＭＥＴＥｆ各管ニ添加し後、混合物をクロ
ロホルム／メタノールで抽出する。有機層を稀塩酸で洗
って全容量をガラス管に移し真空乾燥する。残渣を少量
のクロロホルムに溶かしてシリカゲルＴＬＣシート上に
スポットにして酢酸エチル／イノオクタン／水／酢酸溶
媒系（１１１５／１０／ｌｖ／ｖｌで展開させる。
５−ＨＥＴＥスポットはＵＶ元の下で見わけることが川
床、切シ出して、放射耗定童用のシンチレーション瓶に
入れる。
床、切シ出して、放射耗定童用のシンチレーション瓶に
入れる。
抽出効率を補正後、各管の（”Ｃ） −５−ＭＥＴＥ＠
（８ｔｎＤｊｇｌを求める。正味の５−ＨＥＴＥのＰ
ｒｈｏ ｊ−は緩衝欣だけが入っている（ブランクの
）の管の５−１１ＥＴＥのＰ ｍｏ ｌ ｇを緩衝液と
細胞の入っている（対照の）管の５−ＭＥＴＥのＰ ｍ
ｏ ｌ ａを差引くことによって求められる。この酵素
の活性を変調させる試験化合物の効力は生成した５−１
１ＥＴＩＩの正味量での減少又は増加として測定される
。このアッセイはバッハ及びブラッシュラ−［Ｂａｃｈ
αｎｄ Ｂγα５ｈｌｅｒ）によってラットの腹腔細胞
について記載されたアッセイの改良でめる：バッハ、エ
ム０、ブラッシュラー、ジェ、：イオノフオア、４２８
１８７−インデユウスド・プロダクショ７・第１ＳＲ８
−Ａ・パイ・ラット・ペリトニアル・セルズ・イン・ビ
トロ：エビテンス・フォー・プロダクション・パイ・モ
ノニュークリア・セルズ：ジェ、イムイル。
（８ｔｎＤｊｇｌを求める。正味の５−ＨＥＴＥのＰ
ｒｈｏ ｊ−は緩衝欣だけが入っている（ブランクの
）の管の５−１１ＥＴＥのＰ ｍｏ ｌ ｇを緩衝液と
細胞の入っている（対照の）管の５−ＭＥＴＥのＰ ｍ
ｏ ｌ ａを差引くことによって求められる。この酵素
の活性を変調させる試験化合物の効力は生成した５−１
１ＥＴＩＩの正味量での減少又は増加として測定される
。このアッセイはバッハ及びブラッシュラ−［Ｂａｃｈ
αｎｄ Ｂγα５ｈｌｅｒ）によってラットの腹腔細胞
について記載されたアッセイの改良でめる：バッハ、エ
ム０、ブラッシュラー、ジェ、：イオノフオア、４２８
１８７−インデユウスド・プロダクショ７・第１ＳＲ８
−Ａ・パイ・ラット・ペリトニアル・セルズ・イン・ビ
トロ：エビテンス・フォー・プロダクション・パイ・モ
ノニュークリア・セルズ：ジェ、イムイル。
第１２０巻第９９８−１００５頁（１９７８年３ ［ｊ
？ｃＬｃ ｈ ＋Ｍ−＋ Ｂｒａｓｈｌｅｒ＋ Ｊ、
： Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ Ａ２８１８７−Ｉｎｄｒｂｃ
ｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＳＲ’；−Ａ
ｂｙ ＲａｔＰｅｒｉｔｏｎａａｌ ＣｅＨｓ Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒＰｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｏｎｏｎｗｃｌｅａｒ Ｃｅ１ｌｓ
、 Ｊ、 １ｍｍ−ｕｎｏｌ、 １２０ ９９８−１０
０５（１９７８））生合成の実験法 緩衝液中に＠濁したラットの好中球ｔ？８分間８０℃で
［１４Ｃ）−アラキドン酸及びカルシウム・イオノフオ
ア、４２８１８？と培養した。クエン酸（２Ｍ）ＮＤＧ
Ａ（１０ｍｕｌｔ反応の急止のために用いる。過剰のラ
ベルしてない５−１１ＥＴＥと共に痕跡量のｉ”Ｈ＞−
５−ＨＥ；ＴＲｔ一台管に加えて後、混合物をクロロホ
ルム／メタノールで抽出する。有機層管稀酸で洗って、
一部をガラス管に移して乾燥する。残渣を少量のクロロ
ホルムに溶かして、一部をシリカゲルＴＬＣシート上に
スポットにし、酢酸エチル／イソオクタン／水／酢酸溶
媒系を用いて展開させる。５−ＨＥＴＢスポットはＵＶ
光下で見わけることが出来、切）出して計ｉ用のシンチ
レーション瓶に入れる。抽出効率を補正して後、管のそ
れぞれの中のＣ”Ｃ〕−５−ＨＥＴＥの菫〔Ｐ情ｏＬｇ
）を定量化する。５−ＨＥＴＥの正味のＰｍｏｌ＠は
緩Ｗのみが入った（プラン、りの）管の５−Ｈ１πＥの
Ｐｍｏ１ｇｆ緩衝液と細胞の入った（対照の）管の５−
ＥＥＴＥのＰ ｒｈｏ Ｌ ｇを差引いて求める。酵素
の活性を変稠させる試験化合物の効力は生成したｂ−Ｈ
ＡニアＢの正味量での減少又は増加として測定される。
？ｃＬｃ ｈ ＋Ｍ−＋ Ｂｒａｓｈｌｅｒ＋ Ｊ、
： Ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ Ａ２８１８７−Ｉｎｄｒｂｃ
ｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＳＲ’；−Ａ
ｂｙ ＲａｔＰｅｒｉｔｏｎａａｌ ＣｅＨｓ Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ： Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒＰｒｏｄｕｃ
ｔｉｏｎ ｂｙ Ｍｏｎｏｎｗｃｌｅａｒ Ｃｅ１ｌｓ
、 Ｊ、 １ｍｍ−ｕｎｏｌ、 １２０ ９９８−１０
０５（１９７８））生合成の実験法 緩衝液中に＠濁したラットの好中球ｔ？８分間８０℃で
［１４Ｃ）−アラキドン酸及びカルシウム・イオノフオ
ア、４２８１８？と培養した。クエン酸（２Ｍ）ＮＤＧ
Ａ（１０ｍｕｌｔ反応の急止のために用いる。過剰のラ
ベルしてない５−１１ＥＴＥと共に痕跡量のｉ”Ｈ＞−
５−ＨＥ；ＴＲｔ一台管に加えて後、混合物をクロロホ
ルム／メタノールで抽出する。有機層管稀酸で洗って、
一部をガラス管に移して乾燥する。残渣を少量のクロロ
ホルムに溶かして、一部をシリカゲルＴＬＣシート上に
スポットにし、酢酸エチル／イソオクタン／水／酢酸溶
媒系を用いて展開させる。５−ＨＥＴＢスポットはＵＶ
光下で見わけることが出来、切）出して計ｉ用のシンチ
レーション瓶に入れる。抽出効率を補正して後、管のそ
れぞれの中のＣ”Ｃ〕−５−ＨＥＴＥの菫〔Ｐ情ｏＬｇ
）を定量化する。５−ＨＥＴＥの正味のＰｍｏｌ＠は
緩Ｗのみが入った（プラン、りの）管の５−Ｈ１πＥの
Ｐｍｏ１ｇｆ緩衝液と細胞の入った（対照の）管の５−
ＥＥＴＥのＰ ｒｈｏ Ｌ ｇを差引いて求める。酵素
の活性を変稠させる試験化合物の効力は生成したｂ−Ｈ
ＡニアＢの正味量での減少又は増加として測定される。
−４８５８頁、１９８０年） （Ｄｒａｚｇｎ＋ ａｔ
ａＬ、 ＣＰｒ−ｏｃ、 Ｎａｔ’Ｌ 、 Ａｃａｒ
Ｌ、 Ｓｃｉ、 ｅ Ｕ、Ｓ、Ａ、 １ ’７．４８５
４−−□−■−１−□□□□□１訃町−町甲■□町■□
４８５８．１９８０））によって記載された方法によっ
てテンジクネズミの肺の周辺（末梢）片を作って組織浴
中につるす。雄のテンジクネズミ（チャールズ河、２５
０−１ｋ００ｉ）’５首をひねって殺し、肺をすぐ取出
した。肺の各葉をバラバラに切シ離して引続いて９５Ｘ
ＩＩ＆素１５九炭酸ガスを送入しているアッセイ緩衝液
、（１１８ｍｕ ＮａＣ’ｌ。
ａＬ、 ＣＰｒ−ｏｃ、 Ｎａｔ’Ｌ 、 Ａｃａｒ
Ｌ、 Ｓｃｉ、 ｅ Ｕ、Ｓ、Ａ、 １ ’７．４８５
４−−□−■−１−□□□□□１訃町−町甲■□町■□
４８５８．１９８０））によって記載された方法によっ
てテンジクネズミの肺の周辺（末梢）片を作って組織浴
中につるす。雄のテンジクネズミ（チャールズ河、２５
０−１ｋ００ｉ）’５首をひねって殺し、肺をすぐ取出
した。肺の各葉をバラバラに切シ離して引続いて９５Ｘ
ＩＩ＆素１５九炭酸ガスを送入しているアッセイ緩衝液
、（１１８ｍｕ ＮａＣ’ｌ。
５．４ｍＡｆ ＫＣＩ、２．５ｔｎＭ ＣａＣ１１，２
５ｔｎＭＮａＨ２ＣＯＢ。
５ｔｎＭＮａＨ２ＣＯＢ。
１ｍｕ Ｍｇ５Ｏ，，１ｍｕ ＮａＥ、ＰＯ，，１１ｍ
Ｍグルコース）中ですすぎ、駆集をよくすすいで後、約
２Ｂ厚、長さ５−８Ｃ１ｌの肺組織片を各駆集の最も鋭
った最も周辺の部分から切シ取った。駆集の外側をぐる
シと殆んど完全に１周辺端を切取ったのでＵ字形の片が
得られる。これらの片をアッセイ溶液ですすいで次に外
科用絹糸で水ジャケット付の組織浴（１０−のＮ）の支
持棒に取付ける。片の他端は補正済みのゴールドＩＧｏ
ｕｌｄ）ＵＣＢ圧力変換器に取付ける。
Ｍグルコース）中ですすぎ、駆集をよくすすいで後、約
２Ｂ厚、長さ５−８Ｃ１ｌの肺組織片を各駆集の最も鋭
った最も周辺の部分から切シ取った。駆集の外側をぐる
シと殆んど完全に１周辺端を切取ったのでＵ字形の片が
得られる。これらの片をアッセイ溶液ですすいで次に外
科用絹糸で水ジャケット付の組織浴（１０−のＮ）の支
持棒に取付ける。片の他端は補正済みのゴールドＩＧｏ
ｕｌｄ）ＵＣＢ圧力変換器に取付ける。
組織浴には９５Ｘ酸素１５九炭酸ガスを送入し、３７℃
に保っである。これらの組織片の張力は５００ｍｇに真
節する。
に保っである。これらの組織片の張力は５００ｍｇに真
節する。
組織は始めの約８０分間は５−１０分毎に新らしい緩衝
液で洗い、その後は少なくとも２０分毎に新らしいアッ
セイ緩衝液で洗う。
液で洗い、その後は少なくとも２０分毎に新らしいアッ
セイ緩衝液で洗う。
組織を反復して洗って、組織浴中で平衡化させて後、各
組織の収ａｔ標準化させるためＫｌμＭヒスタミンを加
える。
組織の収ａｔ標準化させるためＫｌμＭヒスタミンを加
える。
予め定められた（通常０．２ｎＭ）のロイコ） ＩＪエ
ンＣ４への各組織の応答を次にはかる。ロイコ） ＩＪ
工／Ｃ４ｔ−加えてすぐ、ロイコトリエンＣ４に対する
拮抗作用の効力を試験するために試験化合物を加える。
ンＣ４への各組織の応答を次にはかる。ロイコ） ＩＪ
工／Ｃ４ｔ−加えてすぐ、ロイコトリエンＣ４に対する
拮抗作用の効力を試験するために試験化合物を加える。
ｉｌはすべての試験についての例示的結果ｔ−有してい
る。
る。
すべての化合物は表中に示してめる様に先ずｌＯμｙ〜
８０μＭの有効濃度を用いてスクリーニングした。
８０μＭの有効濃度を用いてスクリーニングした。
抑制の光が５０先を上廻る場合には、−４：の化合物を
次に濃度を変えて応答を用ムて評価した。濃度に対する
応答のプロットからＺＩＩＯ値が得られる。ＩＩ◎値は
５０タロの阻害が観察される濃度である。
次に濃度を変えて応答を用ムて評価した。濃度に対する
応答のプロットからＺＩＩＯ値が得られる。ＩＩ◎値は
５０タロの阻害が観察される濃度である。
４−アリルオキシ−８−クロ四ベンゾイルーＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル ＋−［−シクロヘキシルオキシフ−ヘンシイルーＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル ４−ベンジルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−Ｄ
−フェニルアラニンメチルエステル ８−クロロ−４−プロパギルオキシフェニルアセチル−
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル ８−クロロ−今一メトキシフェニルアセチル−Ｄ−フェ
ニルアラニンメチルエステル ４−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−（＋
）−エフェドリン 瘍−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−（−
）〜エフェドリン アミン ＃−［４−アリルオキシ−８−１０ロフェニルアセチル
〕−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−８−クロロ−４−アリルオキシ−フェ
ニルアセトアミド ８−クロロ−会−フェニルエナルオキシフェニルアセチ
ルーＤ−フェニルアラニンメチルエステル＃−（４−７
１Ｊルオキシ−８−クロロフェニルアセチル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチルアミン０．２５
０．６０・５
１．５ １２８．８ １．８ １
８２．４ ２
８０．７７ Ｄ−２エニルアラニンメチルエステル フエニルアラニン ８−クロロ−４−シクロプロビルメトギシフェニルアセ
チＡ／−ｚ）−フェニルアラニンメチルエステル−Ｎ−
メチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル２・２８ ４・２２ ５・４ １４手続補正書（
方式） 昭和６０年６月２５０ 特許庁長官 志 賀 学 殿 １事件の表示 昭和６０年特許願第１１４４１９号 ２発明の名称 抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤としてのフェニルア
セトアミド ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ６補正の内容
ルアラニンメチルエステル ＋−［−シクロヘキシルオキシフ−ヘンシイルーＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル ４−ベンジルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−Ｄ
−フェニルアラニンメチルエステル ８−クロロ−４−プロパギルオキシフェニルアセチル−
Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル ８−クロロ−今一メトキシフェニルアセチル−Ｄ−フェ
ニルアラニンメチルエステル ４−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−（＋
）−エフェドリン 瘍−アリルオキシ−８−クロロフェニルアセチル−（−
）〜エフェドリン アミン ＃−［４−アリルオキシ−８−１０ロフェニルアセチル
〕−Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−８−クロロ−４−アリルオキシ−フェ
ニルアセトアミド ８−クロロ−会−フェニルエナルオキシフェニルアセチ
ルーＤ−フェニルアラニンメチルエステル＃−（４−７
１Ｊルオキシ−８−クロロフェニルアセチル〕−２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチルアミン０．２５
０．６０・５
１．５ １２８．８ １．８ １
８２．４ ２
８０．７７ Ｄ−２エニルアラニンメチルエステル フエニルアラニン ８−クロロ−４−シクロプロビルメトギシフェニルアセ
チＡ／−ｚ）−フェニルアラニンメチルエステル−Ｎ−
メチル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル２・２８ ４・２２ ５・４ １４手続補正書（
方式） 昭和６０年６月２５０ 特許庁長官 志 賀 学 殿 １事件の表示 昭和６０年特許願第１１４４１９号 ２発明の名称 抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤としてのフェニルア
セトアミド ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ６補正の内容
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し、Ｒ＿７はＨ又はハロゲンであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立してＯＨ、低級アルキル、低級
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアリール低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリ
ール、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ
、ハロゲン化されたアリール低級アルコキシ、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルケノキシ、低級アル
キノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シクロプロ
ピルメトキシ又はシクロヘキセノキシであり； ＡはＨ、アリール、低級アルキル、アリール低級アルキ
ル又はヘテロアリールであり；そして Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式
、化学式、表等があります▼であるか、又は ▲数式、化学式、表等があります▼がアミノ酸、Ｎ−低
級アルキルアミノ酸、Ｎ−アリール低級アルキルアミノ
酸あるいはＮ−ヘテロアリールアミノ酸、又はそれらの
低級アルキルエステルあるいはアミドであるものであり
、 ｎは０−６であり、 Ｄは−ＣＨ＿２ＯＲ＿６又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼であり；ＭはＨ、低級アルキル又はＣＨ＿２Ｏ
Ｒ＿５であり；Ｒ＿５はＨ、低級アルキル、アリール、
アリール低級アルキル又はヘテロアリールであり； Ｒ＿６は低級アルキル、アリール、アリール低級アルキ
ル又はヘテロアリールであり； ＥはＯＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリール
であり； Ｆは▲数式、化学式、表等があります▼であり、そして ＧはＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、アリー
ル低級アルコキシ、ハロゲン化されたアリール低級アル
コキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケ
ノキシ、低級アルキノキシ、ハロゲン、又はトリフルオ
ロメチルである〕 で表わされる分子構造の化合物及び製薬上許容し得るそ
の塩。 ２、低級アルキル、アリール低級アルコキシ、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルケノキシ及び低級ア
ルキノキシのアルキル基及びアルキル部分が１乃至６個
の炭素原子を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 ３、アルキル基が直鎖基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４、アルキル基が枝分れ鎖基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ５、アルキル基が環状基である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６、アリールがフェニル、ナフチル及びトリルより成る
群から選ばれたものである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ７、ヘテロアリールがテトラゾリル、ピリジル、フラニ
ル、イミダゾリル及びインドリルより成る群から選ばれ
たものである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が低級アルコキシ、アリールオキシ、アリー
ル低級アルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、低
級アルケノキシ又は低級アルキノキシであり；且つＲ＿
２がアリール、アリール低級アルキル又はＣｌである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿１はアリルオキシ、フェネチルオキシ又は
ベンジルオキシであり； Ｒ＿２はＣｌであり； ＡはＨ、ＣＨ＿３、又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼であり； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（同式中でＤは
▲数式、化学式、表等があります▼である） であり；そして ｎは０−２である〕で表わされる特許請求の範囲第１項
記載の化合物及び製薬上許容し得るその塩。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿１はアリルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、
ベンジルオキシ、メトキシ、プロパギルオキシ、イソプ
ロピルオキシ、又はフェネチルオキシであり； Ｒ＿２はＣｌであり； ＡはＨ、又はＣＨ＿３であり； Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼であり（同式中
、ＭはＨ又はＣＨ＿３であり、ＥはＯＨであり、そして Ｆは▲数式、化学式、表等があります▼である） 且つｎは０−２である〕で表わされる特許請求の範囲第
１項記載の化合物及び製薬上許容し得るその塩。 １１、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔但し、Ｒ＿１はアリルオキシ、フェネトキシ、ベンジ
ルオキシ、又はシクロプロポキシであり； Ｒ＿２はクロロであり； ▲数式、化学式、表等があります▼はアミノ酸あるいは
Ｎ低級アルキルアミノ酸、Ｎ−アリール−低級アルキル
アミノ酸、あるいはＮ−ヘテロアリールアミノ酸又はそ
の低級アルキルエステルあるいはアミドであり；そして ｎは０−２である〕で表わされる特許請求の範囲第１項
記載の化合物及び製薬上許容し得るその塩。 １２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔但し、Ｒ＿７はＨ又はハロゲンであり； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立してＯＨ、低級アルキル、低級
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロアリール低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリ
ール、アリール低級アルキル、アリール低級アルコキシ
、ハロゲン化されたアリール低級アルコキシ、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルケノキシ、低級アル
キノキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シクロプロ
ピルメトキシ又はシクロヘキセノキシであり； ＡはＨ、アリール、低級アルキル、アリール低級アルキ
ル又はヘテロアリールであり；そして Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼あるいは▲数式
、化学式、表等があります▼であるか、又は ▲数式、化学式、表等があります▼がアミノ酸、Ｎ−低
級アルキルアミノ酸、Ｎ−アリール低級アルキルアミノ
酸あるいはＮ−ヘテロアリールアミノ酸、又はそれらの
低級アルキルエステルあるいはアミドであるものであり
； ｎは０−６であり、 ＤはＣＨ＿２ＯＲ＿６又は▲数式、化学式、表等があり
ます▼であり； ＭはＨ、低級アルキル又はＣＨ＿２ＯＲ＿５であり；Ｒ
＿５はＨ、低級アルキル、アリール、アリール低級アル
キル又はヘテロアリールであり； Ｒ＿６は低級アルキル、アリール、アリール低級アルキ
ル又はヘテロアリールであり； ＥはＯＨ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリール
であり； Ｆは▲数式、化学式、表等があります▼であり、そして ＧはＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオ
キシ、ヘテロアリール、アリール低級アルキル、アリー
ル低級アルコキシ、ハロゲン化されたアリール低級アル
コキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケ
ノキシ、低級アルキノキシ、ハロゲン、又はトリフルオ
ロメチルである〕 で表わされる分子構造の化合物又は製薬上許容し得るそ
の塩を有効成分とする抗アレルギー剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/614,579 US4579866A (en) | 1984-05-29 | 1984-05-29 | Phenylacetamides as anti-allergy, anti-asthma and anti-inflammatory agents |
| US614579 | 1984-05-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6154A true JPS6154A (ja) | 1986-01-06 |
Family
ID=24461870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60114419A Pending JPS6154A (ja) | 1984-05-29 | 1985-05-29 | 抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤としてのフエニルアセトアミド |
Country Status (5)
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|---|---|
| US (1) | US4579866A (ja) |
| EP (1) | EP0178381A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6154A (ja) |
| AU (1) | AU4311685A (ja) |
| ES (1) | ES8604116A1 (ja) |
Cited By (4)
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| WO1992020645A1 (fr) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Tsumura & Co. | Analogues de phellodendrine et suppresseur d'allergie de type iv les contenant en tant qu'ingredients actifs |
| US7504413B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-03-17 | Cytokinetics, Inc. | N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases |
| US7618981B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
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| BRPI0415179A (pt) * | 2003-10-07 | 2006-11-28 | Renovis Inc | derivados de amida como ligandos de canal de ìon e composições farmacêuticas e métodos de empregar as mesmas |
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| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
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-
1984
- 1984-05-29 US US06/614,579 patent/US4579866A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-29 EP EP85106617A patent/EP0178381A3/en not_active Withdrawn
- 1985-05-29 AU AU43116/85A patent/AU4311685A/en not_active Withdrawn
- 1985-05-29 ES ES544245A patent/ES8604116A1/es not_active Expired
- 1985-05-29 JP JP60114419A patent/JPS6154A/ja active Pending
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|---|---|
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| US4579866A (en) | 1986-04-01 |
| EP0178381A3 (en) | 1987-03-18 |
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