KR900006760B1 - 아실-보효소 a : 콜레스테롤 아실 전이 효소의 억제제로서 올레인산, 리놀산 또는 리놀렌산의 치환 아닐리드 및 그 제조방법 - Google Patents

아실-보효소 a : 콜레스테롤 아실 전이 효소의 억제제로서 올레인산, 리놀산 또는 리놀렌산의 치환 아닐리드 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아실-보효소 A : 콜레스테롤 아실 전이 효소의 억제제로서 울레인산, 리놀산 또는 리놀렌산의 치환 아닐리드 및 그 제조방법
본 발명은 약물학적 활성을 갖는 화합물, 이 화합물을 함유한 제약학적 조성물, 및 제약학적 치료 방법에 관한 것이다. 특히 본 발멍은 아실-보효소 A : 콜레스테롤 아실 전이 효소(ACAT)를 억제하는 울레인산, 리놀산, 또는 리놀렌산의 임의의 삼치환 아닐리드, 이 화합물을 함유한 제약학적 조성물, 및 콜레스테롤의 장흡수를 억제하는 방법에 관한 것이다.
최근 인간에 있어서 병리 상태에 작용하는 상승된 준위의 혈장 콜레스테롤의 역활에 많은 관심이 집중되었다. 혈관계에 콜레스테롤이 부착되는 것이 관상동맥성 심장병을 포함하는 여러 병리상태를 야기시키는 것으로 알려졌다.
처음에는, 총 혈청 콜레스테롤 준위를 낮추는데 효과적인 치료제를 발견하는 방향으로 이 문제에 대한 연구를 해왔다.
오늘날 콜레스테롤이 내부는 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드로 이루어지고 외부는 주로 인지질로 이루어진 복합 입자 형태 및 특수한 수용기에 의해 인지된 여러가지 단백질 형태로 혈액내로 절단된다는 것이 공지되었다. 예를 들어, 콜레스테롤은 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL 콜레스테롤) 형태로 혈관내의 부착 장소로 운반되고 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL 콜레스테롤)에 의해 그러한 부착 장소로부터 분리된다는 것이 오늘날 공지되었다.
이런 발견에 있어, 헐청 콜레스테롤을 조절하는 치료제에 대한 연구가 그것의 작용에 있어서 더욱더 선택적인 화합물을 발견하는 방향으로 이루어졌으며 ; 그것은 HDL 콜레스테롤의 혈청 준위를 높이거나 LDL콜레스테롤의 준위를 낮추는데 효과적인 제제이다. 그러한 제제는 혈청 콜레스테롤의 준위를 조절하는데 효과적인 반면, 음식물 콜레스테롤의 장벽을 통한 체내로의 초기 흡수를 억제하는데 있어서 거의 또는 전혀 효과가 없다.
장의 점막 세포내로는, 음식물 콜레스테롤이 유미지립내에 포장되기 전에 효소 아실-보효소 A : 콜레스테롤 아실 전이 효소(ACAT)의 작용에 의해 에스테르화 되어야 하는 유리 콜레스테롤로 흡수되고, 그후 혈청내로 방출된다. ACAT의 작용을 억제하는데 효과적인 치료제는 혈청내의 음식물 콜레스테롤이 장에 흡수되는 것을 방지하거나 신체의 자체 조절 작용으로 미리 장내에 방출된 콜레스테롤의 재흡수를 방지한다.
본 발명은 다음 구조식의 ACAT 억제 작용을 갖는 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
식중, A는 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7
Figure kpo00002
, CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)7
Figure kpo00003
, 및 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7
Figure kpo00004
; R1및 R2는 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬옥시, 또는 할로겐 ; 및 R은 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬.
본 명세서 및 다음의 청구범위에 사용된 "알킬" 및 "저급알킬"은 Cl-4포화 탄화수소로 부터 하나의 수소원자를 제거함으로써 유도된 분지쇄 또는 비분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 본 발명의 범위에 포함되는 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필,1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 및 1, 1-디메틸에필이 있다.
"알킬옥시" 또는 "저급 알킬옥시"은 산소 원자를 통해 원래의 분자 부분에 결합된 전술한 바와 같은 알킬그룹을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 또는 브롬을 의미한다.
바람직한 본 발명의 화합물은 식중 R1및 R2가 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시인 화합물이다.
바람직한 본 발명 화합물의 예로는 다음의 것이 있다.
(Z) -N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐) -9-옥타데켄아미드.
(Z, Z)-N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐)-9, 12-옥타데카디엔아미드.
(Z, Z, Z)-N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐)-9, 12, 15-옥타데카트리엔아미드.
(Z) -N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐) -9-옥타데켄아미드.
(Z, Z)-N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐)-9, 12-옥타데카디엔아미드.
(Z, Z, Z)-N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐)-9, 12, 15-옥타데카트리엔아미드.
본 발명의 화합물은 트리에틸아민과 같은 삼차 아민 산스카벤저(scavenger)의 존재하에 염화 9-옥타데센오일(올레인산염화물), 염화 9, 12-옥타데카디엔오일(리놀산 염화물), 또는 염화 9, 12, 15-옥타데카트리엔오일(리놀렌산 염화물)을 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매내에서 원하는 치환아닐린과 반응시켜 제조한다.
반응은 상온에서 용매의 비등점사이의 임의의 온도에서 행할 수 있으며, 상온에서 행하는 것이 바람직하다.
반응은 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 혼합물을 분석하여 산 염화물 및 치환 아닐린 사이의 반응이 완결될 때까지 진행한다.
반응 시간은 사용한 특수한 제제 및 반응 온도에 따라 약 2시간∼약 24시간까지 다양할 수 있다. 출발 물질은 공지된 것이거나, 앞서 공지되지 않았다면, 당업계에 공지된 방법으로 제조한다.
하기 표 1 및 2의 데이타에 나타내어진 바와 같이 본 발명의 화합물은 효소 아실-보효소 A : 콜레스테롤 이실 전이 효소(ACAT)의 효능있는 억제제이며, 에스테르화 및 장의 세포벽을 통한 콜레스테롤의 운반을 억제하는데 효과적이다. 본 발명의 화합물은 음식물 콜레스테롤의 장의 흡수 및 정상 신체 작용으로 장내에 방출된 콜레스테롤의 재흡수를 억제하는데 유용한 제약학적 제제이다.
시험관 내에서 시험
대표적인 본 발명 화합물의 ACAT 억제 능력은 Field, F, J 및 Salone, R. G.의 Biochemica et Biophysica 712 : 557-570(1982)에 더욱 상세히 기술된 시험관 내에서의 시험을 사용하여 측정했다. 이 시험은 토끼 장의 과립체를 함유한 조직 제조시 방사-분류된 올레산으로부터 형성된 방사 분류된 콜레스테롤 올레이트의 양을 측정함으로써 올레산에 의한 콜레스테롤의 아실화를 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가한다.
데이타는 IC50값 ; 즉 효소의 50% 압출을 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도로써 표 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure kpo00005
생체 내에서 시험
대략 중량이 1kg인 뉴질랜드 흰색 암토끼에게 토끼 음식으로 매일 일반적인 음식물 40g을 공급했다(푸리나 번호(Purina No.)5321, 랄스톤 푸리나 회사, 미합중국,62224, 일리노이스, 마스고타하, 711 웨스트푸에저 로드). 이 음식물을 6일 동안 공급한 후, 토끼에게 1부의 콜레스테롤을 함유한 음식물(푸리나 목록번호 841206 WLI, 0.25% 콜레스테롤) 및 2부의 일반적인 음식물로 구성된 콜레스테롤이 풍부한 음식물을 3일 동안 매일 50g 씨 공급했다. 다음, 토끼에게 2부의 콜레스테롤을 함유한 음식물(푸리나 목록 번호841206 WLI, 0.25% 클레스테롤) 및 1부의 일반적인 음식물로 구성된 콜레스테롤이 풍부한 음식물을 4일동안 매일 60g 씩 공급했다.
먹이 및 콜레스테롤을 공급한 후, 시험 동물에다 본 발명의 시험 화합물을 식 30분전에 신체 중량 1㎏당 50㎎의 복용량으로 7일 동안 경구 투여했다. 표준비교 동물은 단지 부형약만 투여했다.
동물은 흡수후 상태에서 최종 음식물을 투여한 3시간 후에 죽었다. 헐청 콜레스테롤 준위를 각 동물에 대해 측정하고, 데이타는 표준비교 동물과 비교하여 혈청 콜레스테롤 준위의 변화율로써 표 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure kpo00006
본 발명의 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조할 경우, 불활성이고, 제약학적으로 허용 가능한 담체는고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 및 카세를 포합한다.
고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해제, 윤할제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질로서 ; 또한 캡슐화용 물질일 수 있다.
분말일 경우, 담체는 미세하게 분쇄된 활성 성분과 혼합된 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제일 경우, 활성성분은 적당한 비율에서 필수적인 결합성을 갖는 담체와 혼합하고 원하는 힝태 및 크기로 구성한다.
분말 및 정제는 약 5∼약 70중량%의 활성 성분을 함유하는 겻이 바람직하다. 적당한 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석 락토오스, 설탕, 팩틴, 덱스트린, 녹말, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 저융점의 왁스, 코코아 버터등이다.
"제제"는 담체에 의해 활성 화합물(기타 담체와 함께 또는 없이)이 둘러싸이고, 그것과 관련된 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화용 물질을 갖는 활성 화합물의 제제를 포함함을 의미한다.
정제, 분말, 카세, 및 캡슐은 경구 투약하기 적당한 고채 복용 효태로 사용할 수 있다.
액체 형태 제제는 경구 투약하기 적당한 용액, 또는 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 경우 투약용 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 전술한 바와 같은 적당한 향미제, 착색제, 안정제 및 농후제를 부가하여 제조할 수 있다. 경구 투약용 수성 현탁액은 미세하게 분쇄된 활성 성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 및 제약학적 제제 업계에 공지된 기타 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
제약학적 제제는 단일 복용 형태가 바람직하다. 그런 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단일 복용량으로 나누어진다. 단일 복용 형태는 분리량의 제제를 함유한 포장된 제제일 수 있는데, 예를들어 바이알 또는 앰풀내에 포장된 정제, 캡슐, 및 분말이 있다. 단일 복용 형태는 또한 캡슐, 카세, 또는 정제 그 자체 이거나 적절한 수의 혹종의 이들 포장된 형태일 수 있다.
콜레스테롤의 장 흡수를 억제하는 치료제로 사용할 경우, 본 발명의 제약학적 방법에 사용된 화합물을 매일 500∼2000mg의 복용량으로 환자에게 투약한다. 대략 체중이 70kg인 정상적인 성인의 경우, 화합물을 1일에 체중 1kg 당 7∼30mg의 복용량을 투약한다. 그러나 사용한 복용량은 환자의 요구, 치료할 상태의 심각함, 및 사용할 화합물의 활성에 따라 다양할 수 있다. 특수한 상황에 대한 최적 복용량의 측정은 당업계의 기술내에 있다.
다음의 실시예는 당업계의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 제공되며, 본 발명을 상술한다. 다음의 청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
(Z) -N-(2, 4, 6-트리메톡시페닐) -9-옥타데켄아미드의 제조
염화(Z)-9-옥타데켄오일(올레인산 염화물, 75%, 알드리취 화학회사, 미합중국, 윌스콘신, 밀워키,10.03g, 0.025몰)을 75m1 건조 데트라하이드로푸란에 용해시켰다. 이 용액을 75ml 건조 테트라하이드로푸란내의 4.7g(0.025 롤) 2,4,6-트러에톡시아닐린(케이 엔드 케이 연구소, 미합중국, 11803, 뉴욕, 플레이니뷰, 121 익스프레스 스트리트) 및 2.52g(0.025 몰)트리에틸아민 혼합물에 교반하면서 서서히 부가했다.
결과의 혼합물을 상온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고 진공하에서 농축시켰다. 물을 잔사에 부가하고 형성된 밀랍의 물질을 아세트산 에틸에 용해시켰다. 이 유기 용액을 일청량의 1M 수성 염산, 수성탄산수소나트륨 용액, 및 포화 영수 용액으로 졔속해서 세척했다.
유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 50 : 50 아세트산 에틸 : 헥산(부피/부괴)로 용리하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 mp가 94∼95℃인 9.9g의 (Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐) -9-옥타데켄아미드를 얻었다.
적의선 스팩트럼(KBr 펠렛 : pellet)은 1649,1609, 및 1530 역 센티미더에서 주요 흡수피크를 나타냈다.
C27H45NO4에 대한 분석 :
이론치(%) : C ; 72.44, H ; 10.13, N ; 3.13
실측치(%) : C ; 72.30, H ; 9.96, N ; 3.26
[실시예 2]
(Z,Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-9,12-옥타데카디엔아미드의 제조
출발 룰질로 200m1 테트라하이드로푸란내의 8.96g(0.03몰)염화 리놀레오일, 5.5g(0.03몰) 2, 4, 6-트리메톡시아닐린, 및 4.l5ml(0.03몰)트리에틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법으로, mp가 87∼891℃인 9.2g의 (Z,Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-9, 12-옥타데카디엔아미드를 얻었다.
C27H43NO4에 대한 분석 :
이론치(%) : C ; 72.77, H ; 9.73, N ; 3.l4
실측치(%) : C ; 72.38, H ; 9.75, N ; 3.08
[실시예 3]
(Z,Z,Z)-N-(2, 4, 6-트리에톡시페닐)-9, l2, 15-옥타데카트리엔아미드의 제조
출발 물질로 200m1 테트라하이드로푸란내의 8.9g(0.03몰)염화 리놀렌오일, 6.5g(0.03몰) 2, 4, 6-트리메톡시아닐린 하이드로클로라이드, 및 8.3ml(0.06몰) 트리에틸아민을 사용하여 실시예 1의 일반적인 방법으로, mp가 86∼88℃인 10.0g의 (Z,Z,Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-9,12,15-옥타데카트리엔아미드를얻었다.
C27H43NO4H2O에 대한 분석
이론치(%) : C ; 72.12, H ; 9.34, N ; 3.1l
실측치(%) : C ; 72.14, H ; 9.44, N ; 3.11

Claims (7)

  1. 다음으로부터 선택된 산 염화물을 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7
    Figure kpo00007
    Cl, CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)7
    Figure kpo00008
    CL, 및 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7
    Figure kpo00009
    Cl
    삼차 아민 산 스카벤저(scavenger)의 존재하에 극성 유기 용매내에서 다음 일반식의 아민과 반응시키는것으로 구성되는
    Figure kpo00010
    다음 구조식의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    식중, A는 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7
    Figure kpo00012
    , CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)7
    Figure kpo00013
    , 및 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7
    Figure kpo00014
    로 부터 선택 ; R1및 R2는 독립적으로 불소. 염소, 브롬, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬, 또는 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬옥시로 부터 선택되고 ; R은 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬.
  2. 다음 일반식의 화합물
    Figure kpo00015
    식중, A는 CH3(CH2CH=CH)3(CH2)7
    Figure kpo00016
    , CH3(CH2)3(CH2CH=CH)2(CH2)7
    Figure kpo00017
    , 및 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7
    Figure kpo00018
    로 부터 선택 ; R1및 R2는 독립적으로 불소. 염소, 브롬, 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬, 또는 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬옥시로 부터 선택되고 ; R은 직쇄 또는 분지쇄 Cl-4알킬.
  3. 제 2 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 Cl-4저급알킬옥시인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, (Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-9-옥타에켄아미드로 명명되는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, (Z,Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-9,12-옥타에켄아미드로 명명되는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, (A,Z,Z)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-9,12,15-옥타에켄아미드로 명명되는 화합물.
  7. ACAT-억제에 효과적인 양의 제 9 항의 화합물과 혼합된 제약학적으로 허용가능한 담체로 구성된 콜레스테롤의 장으로의 흡수를 억제하는데 유용한 제약학적 조성물.
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