ES2239145T3 - Inhibidor doble de la sintesis de ester de colesterilo y de ester de cera avasimibe para el tratamiento de trastornos de la glandula sebacea. - Google Patents
Inhibidor doble de la sintesis de ester de colesterilo y de ester de cera avasimibe para el tratamiento de trastornos de la glandula sebacea.Info
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Abstract
Un uso de un compuesto que se denomina éster 2, 6- diisopropilfenílico del ácido [(2, 4, 6-triisopropil-fenil)- acetil]-sulfámico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para tratar trastornos de la glándula sebácea.
Description
Inhibidor doble de la síntesis de éster de
colesterilo y de éster de cera avasimibe para el tratamiento de
trastornos de la glándula sebácea.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento
de trastornos de la glándula sebácea. De forma particular, para la
fabricación de un medicamento, dichos trastornos se seleccionan de
seborrea, acnés, dermatitis perioral, rosácea y lesiones
acneiformes inducidas por costicosteroides.
El acné es un grupo de trastornos dermatológicos
que se asocian con una diversidad de etiologías. El grupo de acnés
incluye clórica, ciliar, quística, queratosa y vulgar. En su forma
vulgar, se presenta fundamentalmente en la cara y áreas del tronco,
afectando a la apariencia del paciente. Posiblemente causa más
dolor y angustia psicológica a los afectados que muchas otras
enfermedades que, desde un punto de vista físico, pueden ser mucho
más severas.
La lesión básica común a la familia de
enfermedades citadas como acnés es el comedón o "punto negro"
de un folículo pilosebáceo. El estado patológico puede ser leve y
transitorio con solo unos pocos puntos negros que pueden ser
fácilmente expulsados presionando y son poco problemáticos, o puede
ser severo, persistente y muy desfigurante, causando los casos más
graves lesiones quísticas y, con frecuencia, conduciendo a
cicatrices permanentes.
Lo que parece ocurrir en el desarrollo de los
acnés es un llenado inicial del folículo con un material viscoso y
queratinoso. Esta impactación de material córneo es la cabeza negra
y la cabeza blanca. Como resultado del crecimiento bacteriano en
estas impactaciones, el folículo se rompe iniciando la fase
inflamatoria de la enfermedad que adopta la forma de pústulas,
pápulas, quistes y nódulos. Aunque se han usado muchas técnicas
diferentes para el tratamiento de esta afección, ninguna es
universalmente eficaz y la mayoría de ellas posee efectos
secundarios indeseables.
Uno de los procedimientos usados de forma más
común para el tratamiento de acné es el uso de agentes de
"descamación", es decir, como astringente para casos leves, lo
cual provoca la exfoliación con la retirada de algunos de los
tapones queratinosos. En los casos más graves en los que existen
lesiones pustulares o quísticas, las mismas son evacuadas por
incisión y se expulsan los contenidos. Se han empleado otras
terapias diferentes, tales como terapia con vacuna, para ayudar a
controlar la infección crónica y aumentar la resistencia de los
pacientes a Staphylococos; esteroides del tipo cortisona; terapia
hormonal, que se puede aplicar solo en pacientes de sexo femenino
que pueden iniciar una pauta de tratamiento con anticonceptivos de
rutina con estrógenos; terapia antibacteriana para el tratamiento
de acné pustular o quístico extensivo en la que el paciente puede
ser tratado con tetraciclinas, penicilina, eritromicina u otro
agente antibacteriano y, en algunos casos, se puede usar alisamiento
cutáneo quirúrgico general. Se ha demostrado que la administración
sistémica de hormonas y antibacterianos tienen cierto éxito
terapéutico, pero son inaceptables para una terapia crónica.
Se ha sugerido que la administración de grandes
dosis orales de vitamina A es beneficiosa en el acné (Straumford J.
V., "Vitamin A: Its Effects on Acne", Northwest Med.,
agosto de 1943; 42: 219-225), aunque otros
investigadores han encontrado que no es eficaz (Anderson J. A. D.
et al., "Vitamin A in Acne Vulgaris", Brit. Med.
J., agosto de 1963; 2: 294-296; Lynch F. W.
et al., "Acne Vulgaris Treated With Vitamin A", Arch
Derm., marzo de 1947; 55: 355,357; y Mitchell G. H. et
al., "Results of Treatment of Acne Vulgaris by Intramuscular
Injections of Vitamin A", Arch. Derm., octubre de 1951;
64: 428-430).
Se ha encontrado que ninguno de los tratamientos
tópicos habituales es particularmente eficaz. El ácido de la
vitamina A se ha aplicado por vía tópica (Beer Von P.,
"Untersuchungen ber die Wirkung Vitamin
A-Saure", Dermatologica, marzo de 1962;
124: 192-195 y Stuttgen G., "Zur Lokalbehandlung
von Keratosen mit Vitamin A-Saure",
Dermatologica, febrero de 1962; 124: 65-80)
consiguiendo buenos resultados en aquellos trastornos
hiperqueratóticos que responden a altas dosis orales de vitamina A.
Entre los tratados por Beer y Stuttgen había pacientes con acné;
sin embargo, los investigadores informaron que no encontraron
resultados eficaces en este trastorno.
El tratamiento de acnés con isotretinoína y
etretinato se describe por Goldstein J. A. et al.,
"Comparative effect of isotretinoin and etretinate on acne and
sebaceous gland secretion", J. Am Acad Dermatol, 1982;
6:760765. Shapiro S. S. et al., describe el tratamiento de
acnés con diversos agentes terapéuticos posibles en "Evaluation
of Potential Therapeutic Entities for the Treatment of Acne",
Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin.
Reichert and Shroot, eds, Karger, Basilea, 1989; 3:
104-122.
Lambert R. W. and Smith R. E. han descrito los
"[e]ffects of 13-cisretinoic acid on the
hamster Meibomian gland", J. Invest Derm, 1989; 93 (2):
321325 mientras que los efectos de retinoides sobre la psoriasis se
describen por Lowe N. J. and David M. en "Systemic Retinoids in
Psoriasis: Comparative Efficacy and Toxicity", Pharmacology
of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin, Reichert and Shroot
eds, Karger, Basilea, 1989; 3: 104-122.
La patente de Estados Unidos nº 3.729.568 se
refiere al uso de ácido de la vitamina A (ácido retinoico o
tretinoína) en el tratamiento de acné vulgar.
La solicitud de patente internacional
PCT/US92/06485 describe el uso de derivados del ácido de la
vitamina A en el tratamiento de enfermedades de la piel incluyendo
acné.
La patente de Estados Unidos nº 4.703.110
describe el uso de derivados de ácido benzoico sustituidos en
posición para en el tratamiento de trastornos dermatológicos
que incluyen acné quístico.
La patente de Estados Unidos nº 4.927.928
describe el uso de compuestos benzamido en el tratamiento de
enfermedades dermatológicas que tienen un componente inflamatorio
y/o inmunoalérgico, incluyendo acné vulgar, acné senil y acné
medicamentoso o profesional.
La patente de Estados Unidos nº 4.716.175
expedida el 29 de diciembre de 1987 describe inhibidores de ACAT
que incluyen el compuesto que se denomina
2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida.
El compuesto tiene la siguiente estructura:
La solicitud de patente europea nº EP0699439A2
describe inhibidores de ACAT útiles en el tratamiento de trastornos
de la glándula sebácea, en particular acné. El presente compuesto
éster 2,6-diisopropil-fenílico del
ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
no se describe en el documento EP0699439A2 o en las referencias
citadas en el mismo.
Los compuestos que inhiben la
acil-coenzima A:colesteril aciltransferasa se
conocen por ser inhibidores de ACAT. Un inhibidor de ACAT que es
éster 2,6-diisopropil-fenílico del
ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y los procedimientos para su preparación se describen en la patente
de Estados Unidos nº 5.491.172 y su patente divisional 5.633.287.
El compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
también es conocido por el nombre genérico avasimibe. El uso del
compuesto descrito es para el tratamiento de hipercolesterolemia y
aterosclerosis.
La patente de Estados Unidos nº 6.117.909
describe procedimientos para usar éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
para reducir los niveles de Lp(a).
En la solicitud de patente 60/163.814, presentada
el 5 de noviembre de 1999, en tramitación junto con la presente, se
describen procedimientos para usar éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
para la prevención de la ruptura de la placa.
Los autores de la presente invención han
descubierto ahora un resultado sorprendente y beneficioso. La
administración de éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
inhibe la síntesis de ésteres céreos. Así, se ha descubierto ahora
que el éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
tiene beneficios inesperados útiles para el tratamiento de
trastornos de la glándula sebácea, en particular acnés, dermatitis
perioral, rosácea y lesiones acneiformes inducidas por
costicosteroides. El acné se selecciona, por ejemplo, de acné
clórico, acné ciliar, acné quístico, acné queratosa, acné vulgar,
acné senil y acné b.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos de la glándula sebácea que comprende administrar a un
paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un
compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se sobreentiende
también que la presente invención proporciona el uso de un
compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos de la glándula sebácea en un mamífero, en especial un ser
humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, la presente invención proporciona
el uso de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento
para tratar trastornos de la glándula sebácea, seleccionándose
dichos trastornos de acnés, dermatitis perioral, rosácea y lesiones
acneiformes inducidas por costicosteroides. De manera especial, la
presente invención proporciona el uso de dicho compuesto para la
fabricación de un medicamento para tratar acnés tales como, por
ejemplo, acné clórico, acné ciliar, acné quístico, acné queratosa,
acné vulgar, acné senil y acné medicamentoso.
La Figura 1 es un gráfico de la inhibición
porcentual de la síntesis de éster de colesterilo y de ésteres
céreos en la glándula prepucial del ratón y microsomas hepáticos
frente a la concentración de inhibidor para éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y
2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)dodecanamida.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos de la glándula sebácea que comprende administrar a un
paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un
compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico,
también conocido por su nombre genérico avasimibe, se describió por
primera vez en la patente de Estados Unidos nº 5.491.172 y en la
patente divisional, la patente de Estados Unidos nº 5.633.287.
Avasimibe o el compuesto de Fórmula I tiene la siguiente
estructura:
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos de la glándula sebácea en un mamífero, en especial un
ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de Fórmula I, que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos de la glándula sebácea como se han descrito antes,
seleccionándose dichos trastornos de seborrea, acnés, dermatitis
perioral, rosácea o lesiones acneiformes inducidas por
corticosteroides.
La presente invención proporciona el uso de dicho
compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar
trastornos de la glándula sebácea como se ha descrito antes,
seleccionándose dichos trastornos de acné clórico, acné ciliar,
acné quístico, acné queratosa, acné vulgar, acné senil o acné
medicamentoso.
Una realización preferida de la presente
invención proporciona el uso de dicho compuesto para la fabricación
de un medicamento para tratar acnés como se han descrito antes,
seleccionándose dicho acné de acné clórico, acné ciliar, acné
quístico, acné queratosa, acné vulgar, acné senil o acné
medicamentoso.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto para la fabricación de un medicamento para inhibir
la producción de sebo en un ser humano que necesite dicho
tratamiento que comprende administrar a dicho ser humano una
cantidad que inhiba la producción de sebo de éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Dicho uso es útil
para tratar cualquiera de los trastornos de la glándula sebácea
citados antes, o para tratar o prevenir otros trastornos causados
por sobreproducción de sebo tal como piel grasa. En una realización
preferida, el compuesto se administra por vía tópica.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica tópica que comprende una cantidad que
inhibe la secreción de la glándula sebácea del compuesto que se
denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica tópica que comprende una cantidad que
inhibe el acné de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica tópica que
comprende una cantidad que inhibe el acné de un inhibidor de ACAT
que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar
acnés que comprende administrar a un paciente que necesita dicho
tratamiento una cantidad que inhiba el acné de un compuesto que se
denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se proporciona
también por la presente invención el uso de un compuesto en la
fabricación de un medicamento para tratar acnés que comprende
administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una
composición farmacéutica que comprende una cantidad que inhibe el
acné del compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente
invención proporciona también el uso de un compuesto que se
denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
acnés.
Además, la presente invención proporciona el uso
de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades causadas por trastornos de la glándula sebácea.
También se proporciona además por la presente invención el uso de
un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropil-fenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
para la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de enfermedades causadas por trastornos de la glándula
sebácea, incluyendo acnés, en un paciente que necesita dicho
tratamiento.
La presente invención proporciona además el uso
de éster 2,6-diisopropil-fenílico
del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación
de un medicamento que puede inhibir la producción de sebo en un ser
humano. En una realización preferida, el medicamento está adaptado
para aplicación tópica.
Avasimibe ha demostrado una capacidad inesperada
para inhibir secreciones de la glándula sebácea. Esta actividad es
beneficiosa para el tratamiento de trastornos de la glándula
sebácea en los que un componente de dichos trastornos se
caracteriza por una excesiva secreción de sebo. Así, avasimibe es
útil en el tratamiento de, entre otros, acnés, dermatitis perioral,
rosácea y lesiones acneiformes inducidas por costicosteroides en
pacientes que sufren alguna de ellas.
Avasimibe es especialmente útil en el tratamiento
de acnés, que incluyen acné clórico, acné ciliar, acné quístico,
acné queratosa, acné vulgar, acné senil y acné medicamentoso. El
acné es una enfermedad de la piel que sufren muchos adultos y la
mayoría de los adolescentes. Por tanto, cabe esperar que avasimibe
sea beneficioso para un número sustancial de personas.
Tal y como se usa en la presente memoria, el
término "AFAT" se refiere a acil-Coenzima A:
alcohol graso aciltransferasa.
El término "ACAT" se refiere a
acil-Coenzima A:colesteril aciltransferasa.
El término "paciente" se refiere aun
mamífero, que incluye a un ser humano.
El término "éster céreo" se refiere a un
éster formado a partir de un ácido graso y un alcohol de cadena
larga, también conocido como alcohol graso.
El término "éster de colesterilo" se refiere
a un éster formado a partir de un ácido graso y colesterol.
El término "sebo" se refiere a una secreción
de la glándula sebácea que comprende, entre otros, triglicéridos,
ácidos grasos libres, ésteres céreos, escualeno, colesterilo y
ésteres de colesterilo.
El compuesto usado en la invención puede formar
además sales farmacéuticamente aceptables, tal como sales de
adición de bases farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición
de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o
aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas
orgánicas. Ejemplos de metales usados como cationes son sodio,
potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuadas
son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína,
colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo,
Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of
Pharma. Sci., 1977; 66: 1). Todas estas formas están dentro del
alcance de la presente invención.
Las sales de adición de bases de dichos
compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de
ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para
producir la sal de un modo convencional. La forma de ácido libre se
puede regenerar al poner en contacto la forma de sal con un ácido y
aislar el ácido libre de un modo convencional. La forma de ácido
libre se diferencia de su forma de sal respectiva ligeramente en
algunas propiedades físicas tales como la solubilidad en
disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a
su ácido libre respectivo a efectos de la presente invención.
El compuesto usado en la presente invención puede
existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a
las formas no solvatadas y están incluidas en el alcance de la
presente invención.
El compuesto usado en la presente invención se
puede preparar y administrar en una amplia gama de formas de
dosificación oral y parenteral. Así, el compuesto usado en la
presente invención se puede administrar por inyección, es decir, por
vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea,
intraduodenal o intraperitoneal. Además, el compuesto usado en la
presente invención se puede administrar por inhalación, por ejemplo
intranasal. Además, el compuesto usado en la presente invención se
puede administrar por vía transdérmica. Para los expertos en la
técnica es evidente que las siguientes formas de dosificación
pueden comprender como componente activo, bien el compuesto de
Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente del
compuesto de Fórmula I.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir del compuesto usado en la presente invención, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, pastillas,
cápsulas, sellos, supositorios y granulados dispersables. Un
vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar
también como diluyentes, aromatizantes, solubilizadores,
lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes
de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el componente activo finamente
dividido.
En comprimidos, el componente activo está
mezclado con el vehículo que tiene las propiedades necesarias de
aglutinación en proporciones adecuadas y compactado en la forma y
tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen de forma
preferida de cinco a aproximadamente setenta por ciento del
compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares. El término "preparación" se desea que incluya la
formulación del compuesto activo con el material de encapsulación
como vehículo proporcionando una cápsula en la que el componente
activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que,
de este modo, está asociado con el mismo. De forma similar, se
incluyen los sellos y tabletas. Los comprimidos, polvos, cápsulas,
pastillas, sellos y tabletas se pueden usar como formas de
dosificación sólida adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer
lugar una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de
glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se dispersa el
componente activo de forma homogénea en la misma, tal como por
agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en
moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y de este modo
solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en
agua o en propilenglicol acuoso. Para inyección parenteral, se
pueden formular preparaciones líquidas en solución en solución de
polietilenglicol acuoso.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se
pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores, y
espesantes adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral
se pueden preparar dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y
otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida
que están destinadas a convertirse, poco antes de usar, en
preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
agentes colorantes, aromatizantes, estabilizadores, tampones,
edulcorantes naturales y artificiales, espesantes, solubilizantes y
similares.
También se incluyen las preparaciones en forma
tópica tales como geles, cremas, lociones, soluciones, pomadas y
similares. También se incluyen las preparaciones en forma tópica
tales como jaleas, pastas, pomadas, pomadas espesas y similares.
Las preparaciones en forma tópica se pueden preparar combinando uno
o más agentes formadores de película y el componente activo en
forma finamente dividida o en solución. Los agentes formadores de
película incluyen alcohol estearílico, alcohol cetílico,
propilenglicol, glicerina, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa y similares y son bien conocidos por los
expertos en la técnica.
Ejemplos de vehículos para aplicación de los
compuestos activos de esta invención incluyen una solución acuosa o
de agua-alcohol, una emulsión del tipo aceite en
agua o agua en aceite, un gel emulsionado o un sistema bifásico. Con
preferencia, las composiciones conforme a la invención están en
forma de lociones, cremas, leches, geles, mascarillas, microesferas
o nanoesferas, o dispersiones vesiculares. En el caso de
dispersiones vesiculares, los líquidos de las vesículas se preparan
del tipo iónico o no iónico o una mezcla de los mismos.
Además de los agentes formadores de película
anteriormente citados, se pueden incorporar otros ingredientes
diferentes en las composiciones de esta invención para
administración tópica con el fin de mejorar su eficacia terapéutica
y su estabilidad. Estos incluyen antisépticos tales como alcohol
bencílico y auxiliares de potenciación de la permeación en la piel
adecuados como sebacato de dietilo y similares. Estos ingredientes
son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La preparación farmacéutica está con preferencia
en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede
ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades
discretas de preparación, tal como comprimidos, cápsulas envasadas
y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria
puede ser una cápsula, comprimido, sello o tableta propiamente
dichos o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en
forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 mg
a 1000 mg, con preferencia de 10 mg a 100 mg conforme a la
aplicación particular y a la potencia farmacológica del componente
activo. Si se desea, la composición puede contener también otros
agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico como agentes para el
tratamiento de trastornos de la glándula sebácea, los compuestos
usados en el procedimiento farmacéutico de esta invención se pueden
administrar en una dosis inicial de aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 100 mg por kilogramo y día. Como tales, una cantidad
eficaz, una cantidad que inhibe el acné, una cantidad que inhibe la
secreción de la glándula sebácea, una cantidad que inhibe AFAT y
una cantidad que inhibe ACAT variará por lo general desde
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso
corporal por día. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de
aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg por kg.
A la hora de determinar la cantidad eficaz, la
cantidad que inhibe el acné, la cantidad que inhibe la secreción de
la glándula sebácea, la cantidad que inhibe la producción de sebo,
la cantidad que inhibe AFAT y la cantidad que inhibe ACAT y AFAT se
deberán considerar una serie de factores por el médico encargado del
diagnóstico. Como tales, las dosificaciones pueden variar
dependiendo de los requerimientos del paciente, la intensidad del
estado patológico que se está tratando y la formulación del
compuesto empleada. La determinación de la dosis apropiada para una
situación particular está dentro del conocimiento de los técnicos.
Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que
son menores que la dosis óptima del compuesto. A continuación se va
aumentando la dosis en pequeños incrementos hasta que se consigue
el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Por conveniencia, si
se desea, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en
porciones durante el día.
A continuación se presenta un ejemplo de una
formulación oral
| Ingrediente | Cantidad (mg) |
| Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico | 25 |
| Lactosa | 50 |
| Almidón de maíz (para mezclar) | 10 |
| Almidón de maíz (pasta) | 10 |
| Estearato de magnesio (1%) | \; 5 |
| \hskip1cm Total | 100 |
El ácido sulfámico, la lactosa y el almidón de
maíz (para mezclar) se combinan hasta uniformidad. Se suspende el
almidón de maíz (para pasta) en 200 ml de agua y se calienta con
agitación hasta formar una pasta. Se usa la pasta para granular los
polvos mezclados. Se hacen pasar los gránulos húmedos a través de
una malla manual del nº 8 y se secan a 80ºC. Se lubrican los
gránulos secos con estearato de magnesio al 1% y se prensan
formando comprimidos. Tales comprimidos se pueden administrar a un
paciente, tal como un ser humano de una a cuatro veces al día para
el tratamiento de trastornos de la glándula sebácea.
Se prepara una solución oral que tiene la
siguiente fórmula:
| Ingrediente | Porcentaje |
| en peso | |
| Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico | 2,0 |
| Alcohol etílico | 10,0 |
| Alcohol bencílico | 1,0 |
| Esencia de menta piperita | 0,2 |
| Vainillina | 0,2 |
| Polisorbato 40 | 0,1 |
| Sacarosa | 50,0 |
| Agua purificada | Resto |
Los ingredientes se combinan y mezclan hasta
formar una solución uniforme.
Se prepara un gel que tiene la siguiente
composición:
| Ingrediente | Porcentaje |
| en peso | |
| Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico | 0,50 |
| Propilenglicol | 20,00 |
| Etanol | 20,00 |
| Polímero de carboxivinilo (Carbomer 90™) | 1,00 |
| Hidroxietil celulosa | 0,40 |
| Alcohol bencílico | 1,00 |
| Hidróxido sódico 1N | hasta pH 6 |
| Agua destilada | Resto |
Los componentes salvo el hidróxido sódico se
combinan proporcionando una dispersión homogénea. La adición de
hidróxido sódico hace que la mezcla gelifique proporcionando un
semisólido listo para usar.
Se prepara una crema que consiste en:
| Ingrediente | Porcentaje |
| en peso | |
| Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico | 0,50 |
| Ácido esteárico | 7,00 |
| Alcohol estearílico | 5,00 |
| Alcohol cetílico | 2,00 |
| Glicerina | 10,00 |
| Laurilsulfato sódico | 1,00 |
| Propilparabeno | 0,05 |
| Metilparabeno | 0,25 |
| Edetato disódico | 0,05 |
| Agua destilada | Resto |
Se calientan los cuatro primeros ingredientes
hasta aproximadamente 70ºC para producir una mezcla fundida
uniforme. Se combinan el resto de ingredientes, se calientan hasta
aproximadamente 75ºC y se añaden con agitación a la mezcla fundida
previamente preparada. La emulsión así formada se homogeneiza a
continuación y se enfría proporcionando una crema blanca suave.
Se prepara una loción tópica que tiene la
siguiente composición:
| Ingrediente | Porcentaje |
| en peso | |
| Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico | 0,50 |
| Monoestearato de glicerilo | 1,00 |
| Palmitato de isopropilo | 4,00 |
| Distearato de polietilenglicol 400 | 2,00 |
| Glicerina | 10,00 |
| Metilparabeno | 0,10 |
| Cetilsulfato sódico | 5,00 |
| Agua destilada | Resto |
Se combinan los cuatro primeros ingredientes y se
calientan hasta aproximadamente 70ºC, a continuación se añaden con
agitación a una mezcla del resto de ingredientes también calentadas
a 70ºC. Se homogeneiza de forma apropiada la emulsión para producir
una loción blanca y homogénea que puede fluir.
Se prepara una solución tópica que tiene la
siguiente composición:
| Ingrediente | Porcentaje |
| en peso | |
| Éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico | 0,50 |
| Propilenglicol | 20,00 |
| Etanol | 50,00 |
| Alcohol bencílico | 1,00 |
| Edetato disódico | 0,01 |
| Galato de propilo | 0,10 |
| Ácido cítrico | 0,20 |
| Hidróxido sódico 1N | hasta pH 6 |
| Agua destilada | Resto |
Todos los ingredientes salvo el hidróxido sódico
se combinan con agitación y se ajusta el pH de la solución restante
con hidróxido sódico 1N, hasta pH 6, proporcionando una solución
tópica de secado rápido fluida.
Los materiales y procedimientos de la presente
invención son como sigue:
- A.
- Tampón de lavado (sacarosa 300 mM, DTT 5 mM) 102,7 g de sacarosa + 0,77 g de ditiotreitol (DTT) + agua hasta 1 litro.
- B.
- Tampón de homogeneización (tampón de lavado con leupeptina y ácido etilenglicol-bis (\beta-aminoetil éter) tetraacético [EGTA]). Se prepara el tampón de lavado anterior incluyendo 25 mg de leupeptina y 380 mg de EGTA.
- C.
- Tampón fosfato (0,2 M, pH 7,4), se combinan 100 ml de KH_{2}PO_{4} 1 M con 100 ml de K_{2}HPO_{4} 3 M y se lleva hasta 1000 con agua. Se comprueba el pH y se ajusta a pH 7,4 con NH_{3}PO_{4} 0,1 N o KOH 0,1 N.
- a)
- Se anestesian las ratas o ratones con éter y se extirpan las PG y colocan en un vaso de precipitados que contiene tampón de lavado (enfriado en hielo)
- b)
- Tan pronto como sea posible, se homogeneizan las PG en un homogeneizador de Potter-Elvehjem con 15 ml de tampón de homogeneización. Se mantiene el homogeneizador en un baño de hielo pequeño. Se presiona con el émbolo hasta que llega al fondo del tubo 10 veces.
- c)
- Se diluye con tampón de homogeneización hasta un volumen de 200 ml.
- d)
- Se vierte el homogeneizado en tubos Sorvall de 15 x 100 mm en un baño de hielo. Cada tubo contiene 13,5 ml hasta la marca.
- e)
- Se centrifuga en una centrífuga Sorvall a 5ºC, 10.000 rpm (12.000 x g) durante 15 minutos.
- f)
- Se separan las grasas que flotan en la parte superior con la parte plana de una espátula y se decanta el líquido sobrenadante en tubos limpios.
- g)
- Se repiten las etapas e y f.
\newpage
- h)
- Se transfiere de forma cuidadosa la cantidad máxima posible de sobrenadante sin romper los restos del fondo del tubo a tubos de ultracentrífuga para un rotor de Ultracentrífuga Beckman 50 Ti o 60 Ti. Los tubos se mantienen en un baño de hielo.
- i)
- Se centrifugan en una Ultracentrífuga Beckman a 105.000 x g durante 1 hora a 14ºC
- j)
- Se desecha el líquido sobrenadante.
- k)
- Se añade 1 ml de tampón KPO_{4} 0,2 M pH 7,4 hasta la mitad de los frascos en un baño de hielo. Se raspa el sedimento completo suelto con una varilla de Teflon y se transfiere a un homogeneizador de 15 ml. Se lava el frasco con 1 ml de tampón y se transfiere a uno de los frascos que tiene el sedimento pero no tiene tampón. Se homogeneiza suavemente a mano.
- l)
- Se toman alícuotas en viales criogénicos (Nalgene™) y se almacenan en nitrógeno líquido. Los microsomas permanecen activos durante al menos 2 años.
- m)
- Se determina la concentración de proteínas del homogeneizado por el procedimiento de Lowry. Se diluyen 20 \mul con 180 \mul de solución salina y se ensayan 2 x 10 \mul y 2 x 20 \mul. Nota: KPO_{4} provoca la formación de un precipitado durante el procedimiento de Lowry (Lowry O. H., Rosebrough N. T., Farr A. I. and Randal R. J., J. Biol. Chem., 1951; 193: 265-275). La concentración deseada de proteínas es 20 mg/ml de microsomas de PG de rata o ratón.
- A.
- Tampón sacarosa (Sacarosa 300 mM, KH_{2}PO_{4} 40 mM, KCl 50 mM, EDTA 30 mM, pH 7,4). Se prepara tampón fosfato 1 M. Se disuelven 70,89 g de K_{2}PO_{4} y 12,65 g de KH_{2}PO_{4} en 480 ml de agua. Se ajusta el pH a 7,4 con KOH o H_{3}PO_{4} según se necesite. Se ajusta el volumen a 500 ml con agua. Se combinan 20 ml de tampón fosfato 1 M con 1,865 g de KCl, 51,35 g de sacarosa y 5 mg de EDTA. Se ajusta el volumen hasta 480 ml con agua, se ajusta el pH a 7,4 como antes y se lleva hasta 500 ml con agua. Se hace pasar la solución final a través de una unidad de esterilización con filtro de 0,45 \muM (por ejemplo Nalgene 450-0045).
- B.
- Metil-\beta-ciclodextrina al 1%: 10 ml de tampón sacarosa más 100 mg de metil-\beta-ciclodextrina.
- C.
- [4-^{14}C] Colesterilo o [1-^{14}C] Hexadecanol. Se evapora el tolueno del vial. Se vuelve a suspender el marcador radiactivo en 0,1 ml de 2-propanol.
- D.
- Oleoil Coenzima A (1 mM en tampón sacarosa). Se disuelven 10,3 mg de oleoil coenzima A (Sigma 0-7002) en 10 ml de tampón sacarosa. Nota: Almacenar a -10ºC. Se diluye 5 veces hasta 200 \muM con tampón sacarosa justo antes del ensayo.
- E.
- Microsomas marcados con [^{14}C] Colesterilo o microsomas marcados con [^{14}C] Hexadecanol. Se diluye un vial de microsomas madre hasta 4 mg de proteína por mililitro con tampón sacarosa. Para cada ml de solución de microsomas diluida se usa una jeringa de vidrio (Hamilton, GASTIGHT, 1702) y se transfieren 2,5 \mul de radiomarcador a microsomas diluidos sumergiendo la aguja de la jeringa en la solución de microsomas y agitando mientras se expulsa el contenido de la jeringa. Se limpia la jeringa una vez con solución de microsomas. Se determinan las dpm en una pequeña alícuota de la solución por recuento de centelleo líquido (LSC). Se necesitan aproximadamente 4 x 10^{6} dpm/ml en la solución de microsomas.
- F.
- Solución de inactivación ácida (H_{2}SO_{4} al 0,5%). Se añaden 0,5 ml de H_{2}SO_{4} 36 N (concentrado) a 100 ml de agua.
- G.
- Soluciones de compuesto de ensayo. Los compuestos de ensayo se pesan para preparar soluciones madre 1 mM o 4 mM en dimetil sulfóxido (DMSO). Estas soluciones se usan para preparar soluciones en DMSO que contienen 40 veces la concentración del compuesto que se va a ensayar. Estas soluciones se pueden preparar 24 horas antes del ensayo y almacenarse a temperatura ambiente.
- a)
- Se preparan muestras por duplicado añadiendo 5 \mul de solución de compuesto de ensayo a cada uno de dos tubos de ensayo. Los controles y los blancos reciben 5 \mul de DMSO. Las muestras control y blanco no contienen inhibidor. Nota: Las incubaciones se realizan en tubos de polipropileno de 110 x 17 mm de fondo cónico (Thermowells).
- b)
- Se añaden 100 \mul de solución de m\betaCD al 1% a cada tubo.
- c)
- Se añaden 20 \mul de los microsomas radiomarcados de la concentración deseada (mg/ml) a cada tubo.
- d)
- Se incuban los tubos de ensayo en un baño de agua agitada a 37ºC durante 30 minutos.
- e)
- Se inicia la reacción añadiendo 10 \mul de oleoil coenzima A 299 \muM a todos los tubos SALVO LOS BLANCOS.
- f)
- Se añaden 10 \mul de tampón sacarosa a los blancos.
- g)
- Tres minutos después de la adición de la oleoil coenzima A, se detiene la reacción añadiendo 10 \mul de solución de inactivación de H_{2}SO_{4}.
- h)
- Se transfieren 40 \mul de la solución acidificada al área preabsorbente de placas de TLC de gel de sílice Whatman LK6D, que se secan a continuación en una placa caliente durante 5 minutos y se revelan en trimetilpentano/éter dietílico/ácido acético (75:25:2). Las bandas que contienen radiomarcador se detectan y cuantifican por análisis con Phosphorimager con un Phosphorimager Molecular Dynamics.
La TLC resolverá el alcohol libre de su éster. La
cantidad relativa de radiactividad en cada una de las bandas se
determina por análisis con Phosphorimager. Estos datos se usan para
calcular la fracción de éster formada como E/E + A, en la que,
(% de
Inhibición = [(Ec/Ec + Ac) - (Et/Et + At)] x (Ec + Ac/Ec) x
100)
donde, E = Intensidad de la banda
de éster y A = Intensidad de la banda de alcohol. La concentración
de inhibidor que produce una inhibición del 50% (CI_{50}) se
calcula por un ajuste de mínimos cuadrados no lineal de los datos
de la función
logística:
Y = 100/1 +
(X/C)^{b}
donde, Y es la inhibición
porcentual, X es la concentración de inhibidor, C es la CI_{50},
y b es un parámetro de ajuste
independiente.
Para este estudio, se supone
- Que la distribución de población es al menos
aproximadamente normal
- Si X_{1}, X_{2},.... X_{N} es una muestra
al azar de una distribución normal, la variable normalizable,
T =
\frac{x-\mu}{S/\surd
\_n}
tiene una distribución t con
n-1 grados de
libertad.
- H_{o}: \mu = \mu_{o}
- H_{a}: \mu < \mu_{o} frente a la T
estadística del ensayo.
Cuando se cumple H_{o}, la estadística del
ensayo tiene una distribución t con n-1 grados de
libertad. El conocimiento de la distribución estadística del ensayo
cuando se cumple H_{o} (la "distribución nula") permite la
construcción de una región de rechazo para la cual la probabilidad
de error tipo I está controlada al nivel deseado.
P (\text{error
tipo I}) = P (H_{o} \ \text{es rechazado cuando se cumple}) =
\alpha
Los resultados experimentales para la inhibición
de la síntesis de éster de colesterilo (CE) y éster céreo (WE) por
éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
(compuesto 1) y
2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida
(compuesto 2) se presenta en la Tabla 1 y en la Figura 1. Los datos
para la inhibición de la síntesis de CE se generaron usando una
preparación de microsoma de hígado de ratón. Los datos para la
inhibición de la síntesis de WE se generaron usando una preparación
de microsomas de la glándula prepucial del ratón. Los datos de la
Tabla 1 se dan como CI_{50}, que es la concentración de
inhibición en micromoles que se necesita para inhibir la síntesis
en un 50%.
| Compuesto nº | CI_{50} (\muM) | |
| CE | WE | |
| 1 | 0,09 | 13,9 |
| 2 | 0,27 | > 100 |
Para cada compuesto, la diferencia entre la
inhibición de la síntesis de ésteres céreos y la inhibición de la
síntesis de éster de colesterilo indica que enzimas diferentes son
responsables de la síntesis de ésteres céreos y éster de
colesterilo. Los datos demuestran además que los compuestos
diseñados como inhibidores de ACAT no son necesariamente
inhibidores de AFAT, como se muestra por los resultados para el
compuesto 2. Los datos para avasimibe (compuesto 1) proporcionan la
primera descripción de un inhibidor de ACAT establecido que también
puede inhibir AFAT. Dicha sorprendente doble actividad inhibidora es
beneficiosa en el tratamiento de trastornos de la glándula sebácea
debido a que los productos éster céreo y éster de colesterilo de
AFAT y ACAT, respectivamente, forman una porción mayoritaria del
sebo, que es excretado en exceso por la glándula sebácea durante
episodios de seborrea y el acné asociado. En resumen, los datos
presentados en la Tabla 1 y en la Figura 1 demuestran que avasimibe
es el primer y único compuesto presentado hasta la fecha que inhibe
tanto ACAT como AFAT. La inesperada inhibición doble de AFAT y ACAT
por avasimibe proporciona beneficios a los pacientes que sufren
trastornos caracterizados por excesiva secreción de sebo que no
proporcionan los compuestos que solo inhiben ACAT.
La Figura 1 es un gráfico de la inhibición
porcentual de la síntesis de éster de colesterilo (CE) en
microsomas de hígado de ratón por
2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida
(compuesto 2), la inhibición porcentual de la síntesis de ésteres
céreos (WE) en microsomas de la glándula prepucial del ratón y la
síntesis de CE en microsomas de hígado de ratón por éster
2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
(compuesto 1) frente a la concentración de inhibidor desde 0,01
\muM a 10 \muM. Debido a una CI_{50} > 100 \muM, la
inhibición de la síntesis de WE en microsomas de la glándula
prepucial del ratón por el compuesto 2 no se pudo representar en la
Figura 1.
En la Figura 1:
- \blacktriangle
- representa los puntos de datos de inhibición de la síntesis de éster céreo en microsomas de la glándula prepucial del ratón para éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico (compuesto 1),
- \bullet
- representa los puntos de datos de inhibición de la síntesis de éster de colesterilo en microsomas de hígado de ratón para éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico (compuesto 1),
- \blacklozenge
- representa los puntos de datos de inhibición de la síntesis de éster de colesterilo en microsomas de hígado de ratón para 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida (compuesto 2).
Las curvas de inhibición en la Figura 1 muestran
que ambos compuestos 1 y 2 son potentes inhibidores de ACAT en
hígado de ratón. Sin embargo, mientras que el compuesto 2 no
muestra inhibición de la síntesis de WE en microsomas de la
glándula prepucial del ratón, el compuesto 1 inhibe de forma
inesperada la síntesis de WE, teniendo una CI_{50} = 13,9
\muM.
Claims (18)
1. Un uso de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de medicamentos para tratar trastornos de la glándula sebácea.
2. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es seborrea.
3. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno son acnés.
4. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné clórico.
5. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné ciliar.
6. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné quístico.
7. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné queratosa.
8. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné vulgar.
9. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné senil.
10. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es acné medicamentoso.
11. Una composición farmacéutica tópica que
comprende una cantidad que inhibe el acné de un compuesto que se
denomina éster 2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento según la
reivindicación 1, en el que dicho trastorno es acné.
13. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es dermatitis perioral.
14. Un uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno es rosácea.
15. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trastorno son lesiones acneiformes inducidas por
corticosteroides.
16. Una composición farmacéutica tópica que
comprende una cantidad que inhibe la secreción de la glándula
sebácea de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un uso de un compuesto que se denomina éster
2,6-diisopropilfenílico del ácido
[(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de medicamentos para el tratamiento de trastornos según la
reivindicación 1, en el que dichos trastornos inducen la
sobreproducción de sebo.
18. Un uso según la reivindicación 17, que se usa
para tratar piel grasa.
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|---|---|---|---|---|
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| Turner et al. | Drugs Handbook 1996–97 | |
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