HRP20020717A2 - Dual inhibitors of cholesteryl ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders - Google Patents
Dual inhibitors of cholesteryl ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020717A2 HRP20020717A2 HR20020717A HRP20020717A HRP20020717A2 HR P20020717 A2 HRP20020717 A2 HR P20020717A2 HR 20020717 A HR20020717 A HR 20020717A HR P20020717 A HRP20020717 A HR P20020717A HR P20020717 A2 HRP20020717 A2 HR P20020717A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- acne
- phenyl
- disorder
- treatment
- triisopropyl
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 32
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 title claims description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 21
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 title description 19
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 title description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 16
- -1 cholesteryl ester Chemical class 0.000 title description 11
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 title description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 85
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 9
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 7
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 7
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 7
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- WAFNZAURAWBNDZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)dodecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCC(C)(C)C(=O)NC1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC WAFNZAURAWBNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 3
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 2
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 2
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209149 Zea Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 2
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-VPMSBSONSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[14CH2]O BXWNKGSJHAJOGX-VPMSBSONSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003322 phosphorimaging Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000513 Acne pustular Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027146 Melanoderma Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037888 Rash pustular Diseases 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000220222 Rosaceae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 108010083294 ethanol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 231100000547 follicle rupture Toxicity 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000029561 pustule Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 239000008340 white lotion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ovaj se izum odnosi na postupke upotrebe spoja [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u tretmanu poremećaja žlijezda lojnica. Određenije, omogućeni su postupci za tretman poremećaja žlijezda lojnica, pri čemu se u rečene poremećaje uključuju seboreja, akne, perioralni dermatitis, rosacea i lezije oblika akni izazvane kortikosteroidom.
Akne pripadaju skupini dermatoloških poremećaja koji su praćeni raznim etiologijama. U skupinu akni uključuju se kloroakne, cilijarne akne, ciste, keratoza i vulgaris. U svom vulgarnom obliku akne se uglavnom pojavljuju na licu i trupu, te utječu na vanjski izgled pacijenta. One u oboljelih vjerojatno uzrokuju i veću psihičku bol nego mnogi drugi često i mnogo ozbiljniji poremećaji.
U osnovnu leziju uobičajenu za skupinu poremećaja koju nazivamo akne ubraja se komedon ili “crna točka” suženja lojne folikule. Ovakvo stanje može biti blago i prolazno uz samo nekoliko crnih točaka koje se lagano mogu ukloniti istiskivanjem, te ne uzrokuju veću zabrinutost ili pak može biti ozbiljnije, dugotrajnije i vrlo nagrđujuće, te u ozbiljnijim slučajevima praćeno cističnim lezijama i trajnim ožiljcima.
Čini se da stvaranje akni započinje ispunjavanjem folikule viskoznim, keratinskim materijalom. Ovakva nakupina rožnatog materijala oblika je bijele ili crne točke. Kao posljedica rasta bakterija u ovakvim rožnatim nakupinama dolazi do rupture folikule čime započinje upala koja poprima oblike pustula, papula, cista i čvorova. Iako se koriste razni različiti pristupi za tretman ovakvih nedaća, niti jedan od njih nije općenito uspješan, a većina je praćena i neželjenim postranjim učincima.
Jedan od uobičajenih postupaka tretmana blažih oblika akni jest upotreba “pilinga”, tj. adstringensija, tvari koje uzrokuju ljuštenje kože uz uklanjanje dijela keratinoznog čepa. U težim slučajevima praćenim pustularnim ili cističnim lezijama iste se uklanjaju incizijom uz uklanjanje i njihova sadržaja. Koriste se i različite druge terapije, kao što je to terapija s vakcinom čime se kontroliraju kronične infekcije i povećava rezistencija pacijenta prema Staphylococcus bakterijama, zatim se koriste steroidi kortizonskog tipa, hormonska terapija koja je primjenjiva samo za žene koje se mogu podvrći režimu kontracepcije s estrogenom, antibakterijska terapija za tretman ekstenzivnih pustularnih ili cističnih akni u kojoj se pacijent podvrgava terapiji s tetraciklinima, penicilinom, eritromicinom ili nekim drugim antibakterijskim tvarima, te u nekim slučajevima i upotrebom općenitih kirurških postupaka na koži. Sustavno uzimanje hormona i antibakterijskih tvari pokazalo se donekle terapijski opravdano ali je neprihvatljivo u slučajevima kroničnih terapija.
Predloženo je da oralno uzimanje velikih količina vitamina A ublažava stanje prilikom pojava akni (Straumford J. V., “Vitamin A: Its Effects on Acne”, Northwest Med., August 1943;42:219-225), iako postoje i rezultati o njegovoj neučinkovitosti (Anderson J. A. D. et al., “Vitamin A in Acne Vulgaris”, Brit. Med. J., August 1963;2:294-296; Lynch F. W. et al., “Acne Vulgaris Treated With Vitamin A”, Arch Derm., March 1947;55:355-357; i Mitchell G. H. et al., “Results of Treatment of Acne Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A”, Arch Derm., October 1951;64:428-430).
Niti jedan od uobičajenih topikalnih tretmana nije se pokazao naročito učinkovit. Vitamin A se koristio topikalno (Beer Von P., “Untersuchungen ber die Wirkung Vitamin A-Saure”, Dermatologica, March 1965;124:192-195 i Stuttgen G., “Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-Saure”, Dermatologica. February 1962;124:65-80) te je pokazao dobre rezultate u onih hiperkeratoznih poremećaja koji su podložni učinku velikih oralnih doza vitamina A. Među pacijentima koji su podvrgnuti tretmanima prema Beeru i Stuttgenu bilo je i onih s aknama, ali za taj poremećaj nisu uočeni pozitivni rezultati terapije.
Tretman akni izotretinoinom i etretinatom opisan je u Goldstein J. A. et al., “Comparative effect of sotretinoin and etretinate on acne and sebaceous gland secretion”, J. Am Acad Dermatol, 1982;6:760-765. Shapiro S. S. et al., razmatra tretmane akni pomoću različitih potencijalno terapijskih vrsta u “Evoluation of Potential Therapeutic Entities for the Treatment of Acne” Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin. Reichert and Shroot, eds, Karger, Basel, 1989;3:104-122.
Lambert R. W. i Smith R. E. su razmatrali “Effects of 13-cis-retinoic acid on the hamster Meibomian gland”, J. Invest Derm., 1989;93(2):321-325, dok su učinak retinoida na psoriazu istraživali Lowe N. J. i David M. u “Systematic Retinoids in Psoriasis: Comparative Efficacy and Toxicity”, Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin. Reichert and Shroot, eds, Karger, Basel, 1989;3:104-122.
United States Patent No. 3,729,568 odnosi se na upotrebu kiseline vitamina A (retinska kiselina ili tretinoin) u tretmanu vulgarnih akni.
International Patent Application PCT/US92/06485 otkriva upotrebu derivata kiseline vitamina A u tretmanu kožnih oboljenja u koja se uključuju i akne.
United States Patent No. 4,703,110 opisuje upotrebu para supstituiranih derivata benzojeve kiseline u tretmanu dermatoloških poremećaja, uključujući i cistične akne.
United States Patent No. 4,927,928 otkriva upotrebu benzamido spojeva u tretmanu dermatoloških oboljenja koja se odlikuju upalnom i/ili imunoalergijskom komponentom, uključujući vulgarne akne, senilne akne, te medicinske i profesionalne akne.
United States Patent No. 4,716,175 priznat 29. prosinca 1987. otkriva ACAT inhibitore u koje se uključuje i spoj 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)-dodekanamid. Spoj je slijedeće strukture:
[image]
Ovaj je patent ovdje dan kao literaturni navod.
European Patent Application Number EP0699439A2 otkriva ACAT inhibitore korisne u tretmanu poremećaja žlijezda lojnica, a naročito akni. Ova je patentna prijava ovdje dana kao literaturni navod. Spoj [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester nije otkriven u EP0699439A2 niti u literaturnim navodima danim u tom patentu.
Spojevi koji inhibiraju acil-koenzim A:kolesteril aciltransferazu poznati su kao ACAT inhibitori. Spoj [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester koji je ACAT inhibitor, te postupci njegove pripreme prikazani su u United States Patent No. 5,491,172 i u njemu slijednom 5,633,287, a koji su ovdje dani kao literaturni navodi. Spoj [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester je također poznat i po izvedenom imenu avasimib. Prikazana je njihova upotreba u tretmanu hiperkolesterolemije i ateroskleroze.
Postupci upotrebe spoja [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera za snižavanje razine Lp(a) prikazan je u United States Patent No. 6,117,909.
Postupci upotrebe spoja [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera u prevenciji rupture plaka prikazani su u patentnoj prijavi 60/163,814 podnesenoj 5. studenog 1999.
Mi smo otkrili neočekivana i poboljšana svojstva. Uzimanje [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera inhibira sintezu voštanih estera. Prema tome sada je otkriveno da se [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester odlikuje neočekivanim poboljšanim svojstvima u tretmanu poremećaja žlijezda lojnica, a naročito akni, perioralnog dermatitisa, rosaceae i lezija oblika akni induciranih kortikosteroidom. U akne se uključuju, na primjer, kloroakne, cilijarne akne, cistične akne, keratozne akne, vulgarne akne, senilne akne i medicinske akne.
Bit izuma
Ovaj izum omogućuje postupak za tretman poremećaja žlijezda lojnica koji uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, učinkovite količine spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Također se podrazumijeva da ovaj izum omogućuje postupak za tretman poremećaja žlijezda lojnica u sisavaca, naročito ljudi, a koji uključuje davanje učinkovite količine spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Određenije, ovaj izum omogućuje postupak za tretman poremećaja žlijezda lojnica, gdje se u rečene poremećaje naročito uključuju akne, perioralni dermatitis, rosacea i lezije oblika akni inducirane kortikosteroidom. Ovaj izum posebno omogućuje postupke za tretman akni u koje se uključuju, na primjer kloroakne, cilijarne akne, cistične akne, keratozne akne, vulgarne akne, senilne akne i medicinske akne.
Kratak opis slika
Slika 1 jest graf koji prikazuje postotak inhibicije sinteze kolesteril estera i voštanih estera u mikrosomima prepucijskih žlijezda i jetre miševa u odnosu prema koncentraciji [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera i 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)-dodekanamida.
Detaljan opis izuma
Ovaj izum omogućuje postupak za tretman poremećaja žlijezda lojnica koji uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, učinkovite količine spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Spoj [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester, također poznat pod imenom avasimib, prvi puta je opisan u United States Patent No. 5,491,172 i u njemu slijednom 5,633,287. Avasimib ili spoj formule I odlikuje se slijedećom strukturom:
[image]
Ovaj izum omogućuje postupke za tretman poremećaja žlijezda lojnica u sisavaca, naročito ljudi, a koji uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Nadalje, ovaj izum omogućuje postupke za tretman gore opisanih poremećaja žlijezda lojnica, a u koje se uključuje seboreja, akne, perioralni dermatitis, rosacea ili lezije oblika akni inducirane kortikosteroidom.
Ovaj izum omogućuje postupke za tretman gore opisanih poremećaja žlijezda lojnica, gdje se u rečene poremećaje uključuju kloroakne, cilijarne akne, cistične akne, keratozne akne, vulgarne akne, senilne akne ili medicinske akne.
U svom poželjnom uobličenju ovaj izum omogućuje postupke za tretman gore opisanih akni, gdje se u rečene akne uključuju kloroakne, cilijarne akne, cistične akne, keratozne akne, vulgarne akne, senilne akne ili medicinske akne.
Ovaj izum, nadalje, omogućuje postupak inhibicije proizvodnje sebuma u ljudi kojima je takav tretman potreban, a koji se sastoji od davanja, rečenim ljudima, [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini dostatnoj za inhibiciju proizvodnje sebuma. Ovaj postupak je koristan za tretman bilo kojeg gore navedenog poremećaja žlijezda lojnica ili za tretman ili prevenciju drugih stanja uzrokovanih prekomjernom proizvodnjom sebuma kao što je to masna koža. U svom poželjnom uobličenju spoj se uzima topikalno.
Ovaj izum također omogućuje i farmaceutski pripravak koji sadrži spoj nazvan [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju sekrecije žlijezda lojnica i farmaceutski prihvatljivog nositelja.
Ovaj izum nadalje omogućuje i farmaceutski pripravak koji sadrži spoj nazvan [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja akni i farmaceutski prihvatljivog nositelja. Dodatno, ovaj izum omogućuje i farmaceutski pripravak koji sadrži ACAT inhibitor nazvan [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja akni i farmaceutski prihvatljivog nositelja.
Ovaj izum, također, omogućuje postupak za tretman akni koji se sastoji od davanja, pacijentima kojima je takav tretman potreban, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja akni. Ovim je izumom, nadalje, omogućen i postupak za tretman akni koji se sastoji od davanja, pacijentima kojima je takav tretman potreban, farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj nazvan [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja akni i farmaceutski prihvatljivog nositelja. Dodatno, ovaj izum omogućuje i upotrebu spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u proizvodnji medikamenata namijenjenih za tretman akni.
Nadalje, ovaj izum omogućuje upotrebu spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u proizvodnji medikamenata namijenjenih za tretman bolesti uzrokovanih poremećajem rada žlijezda lojnica. Također, ovim je izumom omogućena upotreba spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester za proizvodnju farmaceutskih pripravaka namijenjenih za tretman bolesti uzrokovanih poremećajem rada žlijezda lojnica, uključujući i akni, u pacijenata kojima je rečeni tretman potreban.
Ovaj izum, nadalje, omogućuje upotrebu spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenata koji mogu inhibirati stvaranje sebuma u ljudi.
U svom poželjnom uobličenju medikament je pripravljen za topikalnu upotrebu.
Dodatno, ovaj izum omogućuje postupak za inhibiciju AFAT, a koji uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini dostatnoj za inhibiciju AFAT.
Također, ovaj izum omogućuje postupak za inhibiciju ACAT i AFAT, a koji uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju ACAT i AFAT.
Avasimib je pokazao neočekivano svojstvo inhibicije sekrecije žlijezda lojnica. Ovo svojstvo je dobrodošlo prilikom tretmana onih poremećaja žlijezda lojnica koji su praćeni prekomjernom sekrecijom sebuma. Prema tome, avasamib je koristan prilikom tretmana pacijenata koji boluju od inter alia akni, perioralnog dermatitisa, rosacea ili lezija oblika akni induciranih kortikosteroidom.
Avasamib je posebno koristan za tretman akni u koje se uključuju kloroakne, cilijarne akne, cistične akne, keratozne akne, vulgarne akne, senilne akne ili medicinske akne. Od akni boluju mnogi odrasli i većina adolescenata. Prema tome, očekuje se da će avasamib pomoći značajnom broju ljudi.
Pod pojmom “AFAT”, kako je ovdje korišten, podrazumijeva se acil-koenzim A:masni alkohol aciltransferaza.
Pod pojmom “ACAT” podrazumijeva se acil-koenzim A:kolesteril aciltransferaza.
Pod pojmom “pacijent” podrazumijevaju se sisavci uključujući i ljude.
Pod pojmom “voštani ester” podrazumijeva se ester dobiven iz masne kiseline i alkohola dugog lanca također poznatog pod imenom masni alkohol.
Pod pojmom “kolesteril ester” podrazumijeva se ester dobiven iz masne kiseline i kolesterola.
Pod pojmom “sebum” podrazumijeva se sekret žlijezda lojnica, a koji uključuje, inter alia, trigliceride, slobodne masne kiseline, voštane estere, skvalen, kolesteril i kolesteril estere.
Spoj prema ovom izumu je sposoban stvarati farmaceutski prihvatljive soli, kao što su to soli nastale dodatkom farmaceutski prihvatljive baze. Soli nastale dodatkom farmaceutski prihvatljive baze dobivaju se pomoću metala ili amina kao što su to alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. U primjere metala korištenih kao kation ubrajaju se natrij, kalij, magnezij, kalcij i sl. U primjere pogodnih amina ubrajaju se N,N'-dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain (vidjeti, na primjer Berge S. M. et al.,”Farmaceutical Salts”, J. of Pharma. Sci. 1977;66:1). Svi su ovakvi oblici obuhvaćeni ovim izumom.
Soli rečenog kiselog spoja nastale dodatkom baze dobivaju se spajanjem slobodne kiseline sa željenom bazom dodanom u potrebnoj količini, te se sol dobiva na uobičajeni način. Slobodna kiselina se može ponovno prirediti spajanjem soli i kiseline, te izoliranjem slobodne kiseline na uobičajeni način. Slobodna kiselina se u određenim fizičkim svojstvima kao što je to topljivost u polarnim otapalima donekle razlikuje od svoje soli, ali su oba oblika, sol i njezina slobodna kiselina, jednako vrijedna s obzirom na svrhu ovog izuma.
Spoj prema ovom izumu može postojati u nesolvatiranom, ali i u solvatiranom obliku, uključujući i hidrate. Općenito, solvatirani oblici, uključujući i hidrate, sukladni su nesolvatiranim oblicima i obuhvaćeni su ovim izumom.
Spoj prema ovom izumu može se prirediti i uzimati u različitim oblicima doza namijenjenima oraloj ili parenteralnoj upotrebi. Prema tome, spoj prema ovom izumu može se davati putem injekcija, dakle intravenozno, intramuskularno, intrakuteno, subkuteno, intraduodenalno ili intraperitonealno. Također, spoj prema ovom izumu može se uzimati inhalacijom, na primjer intranazalno. Nadalje, spoj prema ovom izumu može se davati i transdermalno. Stručnjaku na području očigledno je da u nastavku opisani dozni oblici mogu, kao aktivnu komponentu, sadržavati bilo spoj formule I bilo odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule I.
Za pripremu farmaceutskih pripravaka spoja prema ovom izumu mogu se koristiti farmaceutski prihvatljivi nositelji u krutom ili tekućem stanju. U krute oblike pripravaka uključuju se prašci, tablete, pilule, kapsule, škrobne kapsule, supozitoriji i granule za dispergiranje. Kruti nositelj može biti jedna ili više tvari koje istovremeno mogu biti i sredstva za razrjeđivanje, tvari za poboljšanje okusa, otapala, klizna sredstva, tvari za suspendiranje, vezivne tvari, konzervansi, tvari za razgradnju tableta ili tvari za kapsuliranje.
U prašcima nositelj je fino usitnjena krutina koja tvori smjesu s fino usitnjenom aktivnom tvari.
U tabletama se aktivna tvar i nositelj koji se odlikuje potrebnim vezivnim svojstvima miješaju u pogodnom omjeru količina, te se oblikuju u željeni oblik i veličinu.
Poželjno je da prašci i tablete sadrže od pet do oko sedamdeset posto aktivne tvari. Pogodni nositelji su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza, slabo topivi vosak, kokosovo maslo i slični. Pod pojmom “pripravak” uključuju se pripravci aktivnog spoja s tvarima za kapsuliranje kao nositeljem čime se dobiva kapsula u kojoj je aktivna tvar, sa ili bez dodatnog nositelja, okružena nositeljem pa je, prema tome, s njim povezana. Na isti način uključuju se i škrobne kapsule i lozenge. Tablete, prašci, kapsule, pilule, škrobne kapsule i lozenge mogu se koristiti kao kruti dozni oblici namijenjeni oralnom uzimanju.
Prilikom priprave supozitorija prvo se otopi slabo topiv vosak, kao što je to smjesa glicerida masnih kiselina ili kokosovo maslo, te se potom, na primjer miješanjem, dispergira aktivna tvar. Tekuća homogena smjesa se potom ulije u kalupe uobičajenih veličina, ostavi radi hlađenja, te tako skrutne.
U tekuće oblike pripravaka uključene su otopine, suspenzije i emulzije, na primjer, vodene otopine ili vodene otopine propilen glikola. Za davanje pomoću injekcije parenteralnim načinom tekući se pripravci mogu prirediti u obliku otopine u vodenoj otopini polietilen glikola.
Vodene otopine pogodne za oralnu upotrebu mogu se prirediti otapanjem aktivne tvari u vodi uz dodatak pogodnih bojila, tvari za poboljšanje okusa, stabilizatora i ugušćivača ukoliko je to potrebno.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu se prirediti dispergiranjem fino usitnjene aktivne tvari u vodi uz prisutnost viskoznog materijala kao što je to prirodna ili sintetička guma, smola, metilceluloza, natrijeva karboksimetilceluloza i druge dobro poznate tvari za suspendiranje.
Također su uključeni i pripravci krutog oblika koji se neposredno prije upotrebe prevode u tekući oblik pripravka namjenjenog oralnom uzimanju. Takvi tekući oblici uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Ovakvi pripravci mogu pored aktivne tvari sadržavati i bojila, tvari za poboljšanje okusa, stabilizatore, pufere, prirodna ili umjetna sladila, tvari za dispergiranje, ugušćivače, otapala i slično.
Nadalje, uključeni su i pripravci namijenjeni topikalnoj upotrebi kao što su to gelovi, kreme, losioni, otopine, masti i slično. Također su uključeni i pripravci namijenjeni topikalnoj upotrebi kao što su želei, paste, masti, maziva i slično. Pripravci namijenjeni topikalnoj upotrebi mogu se prirediti stapanjem aktivne tvari s jednom ili više tvari za stvaranje filma u fino usitnjeni oblik ili otopinu. U tvari za stvaranje filma uključuju se stearil alkohol, cetil alkohol, propilen glikol, glicerin, karboksimetilceluloza, hidroksietilceluloza i slične tvari dobro poznate stručnjaku na području.
U primjere nositelja namijenjenih za upotrebu spojeva prema ovom izumu uključuju se vodene ili voda-alkohol otopine, emulzije tipa ulje-u-vodi ili voda-u-ulju, gelovi oblika emulzije ili dvofazni sustavi. Poželjno je da su pripravci prema ovom izumu oblika losiona, krema, mlijeka, gelova, maski, mikrosfera ili nanosfera ili pak vezikularnih disperzija. U slučaju vezikularnih disperzija, lipidi koji tvore vezikule mogu biti ionski ili neionski ili pak njihova smjesa.
Da bi se poboljšala njihova terapijska učinkovitost i stabilnost, u pripravke prema ovom izumu namijenjene topikalnoj upotrebi mogu se, pored već gore spomenutih tvari za dobivanje filma, dodati i različiti drugi sastojci. U njih se uključuju antiseptici kao što je to benzil alkohol i pogodne tvari za pojačanje prodornosti kroz kožu, kao što je to dietil sebecat i sl. Ovakve tvari dobro su poznate stručnjaku na području.
Poželjno je da su farmaceutski pripravci oblika pojedinačne doze. U ovakvom obliku pripravak je podijeljen u pojedinačne doze koje sadrže prikladnu količinu aktivne tvari. Oblik pojedinačne doze može biti oblika pakiranog pripravka koji sadrži pojedinačne količine pripravka, kao što su to pakirane tablete, kapsule i prašci u vijalama ili ampulama. Također, pojedinačni dozni oblik može biti kapsula, tableta, škrobna kapsula ili lozenga sama po sebi ili pak njihov odgovarajući broj u pakiranom obliku.
Količina aktivne tvari u pojedinačnom doznom obliku može se varirati ili podesiti u granicama od 1 mg do 1000 mg, poželjno je od 10 mg do 100 mg, što ovisi o namjeni i učinkovitosti aktivne tvari. Pripravak, ukoliko je to potrebno, može sadržavati i druge terapijske tvari.
Prilikom terapijske primjene u tretmanu poremećaja žlijezda lojnica, spoj namijenjen farmaceutskom postupku prema ovom izumu može se uzimati u početnoj dozi od oko 1 mg do oko 100 mg po kilogramu tjelesne mase dnevno. Prema tome, učinkovita količina, količina dostatna za inhibiciju stvaranja akni, količina dostatna za inhibiciju sekrecije žlijezda lojnica, količina dostatna za inhibiciju AFAT i količina dostatna za inhibiciju ACAT i AFAT u općenitom će slučaju varirati od oko 1 mg do oko 100 mg po kilogramu tjelesne mase dnevno. Poželjno je da dnevna doza iznosi od oko 25 mg do oko 75 mg po kilogramu.
Brojni su čimbenici o kojima medicinski radnik mora voditi računa prilikom određivanja učinkovite količine, količine dostatne za inhibiciju stvaranja akni, količine dostatne za inhibiciju sekrecije žlijezda lojnica, količine dostatne za inhibiciju stvaranja sebuma, količine dostatne za inhibiciju AFAT i količine dostatne za inhibiciju ACAT i AFAT. Prema tome, doza se može mijenjati ovisno o specifičnim potrebama pacijenta, težini tretiranog stanja i upotrijebljenom pripravku spoja. Određivanje odgovarajuće doze za pojedinačni slučaj u okvirima je znanja stručnjaka na području. Općenito, tretman započinje dozom manjom od optimalne doze spoja. Zatim se postupno u malim koracima doza povećava sve do postizanja optimalne doze u danim okolnostima. Ukoliko se tako želi, dnevna se doza može uzeti u više manjih obroka.
U nastavku je dan primjer oralnog pripravka.
Pripravak tablete:
[image]
Sulfaminska kiselina, laktoza i kukuruzno brašno (za smjesu) miješaju se do jednoličnosti smjese. Kukuruzno brašno (za pastu) se suspendira u 200 ml vode i grije uz miješanje, te se dobiva pasta. Pasta se koristi za granulaciju izmiješanog praška. Vlažne granule se propuste kroz ručno sito No. 8 i suše na 80°C. U suhe granule doda se klizno sredstvo (1 % magnezijeva stearata), te se prešaju u tablete. Ovakve se tablete mogu davati pacijentima, kao što su to ljudi, jednom do četiri puta dnevno tijekom tretmana poremećaja žlijezda lojnica.
Priređena je otopina namijenjena oralnom davanju slijedećeg sastava:
Otopina za oralnu upotrebu:
[image]
Sastojci su miješani do stvaranja jednolike otopine.
Priređen je gel je slijedećeg sastava:
Gel za topikalnu upotrebu:
[image]
Svi sastojci izuzev natrijeva hidroksida su pomiješani, te je dobivena homogena disperzija. Dodatkom natrijeva hidroksida smjesa je prevedena u gel, te je dobivena za upotrebu spremna polukrutina.
Priređena je krema slijedećeg sastava:
Krema za topikalnu upotrebu:
[image]
Prva četiri sastojka su grijana na približno 70°C, te je dobivena jednolična talina. Preostali sastojci su spojeni, grijani pri približno 75°C, te uz miješanje dodani prethodno priređenoj talini. Ovako priređena emulzija je potom homogenizirana i ohlađena, te je dobivena glatka bijela krema.
Priređen je losion slijedećeg sastava:
Losion za topikalnu upotrebu
[image]
Prva četiri sastojka su spojena i grijana na približno 70°C, te su potom uz protresanje dodani smjesi preostalih sastojaka koja je također grijana pri približno 70°C. dobivena emulzija je homogenizirana na odgovarajući način, te je potom hlađenjem dobiven glatki, bijeli losion.
Priređena je otopina namijenjena topikalnoj upotrebi slijedećeg sastava:
Otopina za topikalnu upotrebu:
[image]
Svi sastojci izuzev natrijeva hidroksida spojeni su uz protresanje, a dobivenoj je otopini pH podešen na 6 dodatkom 1 N natrijeva hidroksida. Dobivena je neviskozna, brzo sušeća otopina namijenjena topikalnoj upotrebi.
Materijali i postupci ovog izuma su:
I. Priprema mikrosoma
Otopine
A. Pufer za ispiranje (300 mM sukroze, 5 mM DTT) 102,7 g sukroze + 0,77 g ditiotreitola (DTT) + vode do 1 l.
B. Pufer za homogenizaciju (pufer za ispiranje s leupeptinom i etilen glikol-bi(β-aminoetil eter) tetra-octenom kiselinom [EGTA]). Priredi se pufer za ispiranje na gore opisan način uz dodatak 25 mg leupeptina i 380 mg EGTA.
C. Fosfatni pufer (0,2 M, pH 7,4). Pomiješa se 100 ml 1 M KH2PO4 s 100 ml 3 M K2HPO4, te se nadopuni vodom do 1000 ml. Provjeri se pH, te se dodatkom bilo 0,1 N H3PO4 ili 0,1 N KOH podesi na 7,4.
Izolacija mikrosoma:
Uklanjanje prepucijskih žlijezda (PG) iz štakora ili miševa
a) Štakori ili miševi se podvrgnu anesteziji s eterom, te se PG ukloni i prenese u posudu koji sadrži pufer za ispiranje (ledeno hladan).
b) Što je to brže moguće PG se homogenizira u Potter-Elvehjemovom homogenizatoru uz dodatak 15 ml pufera za homogenizaciju. Homogenizator se smjesti u malu ledenu kupelj. Postupak se provodi sve dok klip ne dosegne dno posude 10 puta.
c) Sustav se razrijedi do 200 ml dodatkom pufera za homogenizaciju.
d) Homogenat se prenese u Sorvall tube 15 x 100 mm smještene u ledenoj kupelji. U svaku se tubu može smjestiti 13,5 ml.
e) Provede se centrifugiranje na Sorvall centrifugi pri 5°C i 10000 rpm (12000 x G) tijekom 15 minuta.
f) Spatulom se uklone masti koje plutaju na vrhu, te se supernatant prenese u novu tubu.
g) Ponove se koraci e) i f).
h) Pažljivo se prenese što je moguće više supernatanta u boce za centrifugu 50 Ti ili 60 Ti Beckmanove ultracentrifuge, vodeći pri tom računa da se ne prenese sedimentirani sloj s dna tube. Tube se pohrane na ledenoj kupelji.
i) Provede se centrifugiranje na Beckmanovoj ultracentrifugi pri 14°C i 105000 x g tijekom 1 sata.
j) Odvoji se supernatant.
k) U polovicu boca pohranjenih na ledenoj kupelji doda se 1 ml 0,2 M pufera KPO4 pH 7,4. Cjelokupna nakupina peleta prikupi se teflonskim štapićem, te se prenese u 15 ml homogenizatora. Boca se ispere s 1 ml pufera, te se prenese u boce koje sadrže pelete bez pufera. Provede se pažljiva homogenizacija rukom.
l) Alikvoti se prenesu u kriovijale (Nalgene™), te pohrane u tekućem dušiku. Mikrosomi zadržavaju svoju aktivnost još barem 2 godine.
m) Koncentracija proteina u homogenatu odredi se Lowryevim postupkom. 20 μl razrijedi se dodatkom 180 μl vodene otopine soli, te se analiziraju uzorci od 2 x 10 μl i 2 x 20 μl. Pažnja: KPO4 uzrokuje stvaranje precipitata tijekom Lowryevog postupka (Lowry O. H., Rosebrough N. T., Farr A. I. and Randal R. J., J. Biol. Chem., 1951;193:265-275). Poželjna koncetracija proteina jest 20 mg/ml PG mikrosoma štakora ili miša.
II. ACAT pokus
Otopine:
A. Pufer sukroze (300 mM sukroze, 40 mM KH2PO4, 50 mM KCl, 30 mM EDTA, pH 7,4). Pripremi se 1 M fosfatni pufer. Otopi se 70,89 g K2HPO4 i 12,65 g KH2PO4 u 480 ml vode. Dodatkom KOH ili H3PO4 pH se podesi na 7,4. Doda se vode do 500 ml. Spoji se 20 ml 1 M fosfatnog pufera s 1,865 g KCl, 51,35 g sukroze i 5 mg EDTA. Doda se voda do 480 ml, podesi pH na 7,4 na već gore opisan način, te se nadopuni vodom do 500 ml. Konačna otopina se propusti kroz 0,45 μm filter jedinice za sterilizaciju (npr. Nalgene 450-0045).
B. 1 % metil-β-ciklodekstrin: 10 ml pufera sukroze plus 100 mg metil-β-ciklodekstrina.
C. [4-14C]kolesteril ili [1-14C]heksadekanol. Iz vijale se upari toluen. Radioaktivna oznaka se ponovno suspendira u 0,1 ml 2-propanolu.
D. Oleoil koenzim A (1 mM u puferu sukroze). Otopi se 10,3 mg oleoil koenzima A (Sigma 0-7002) u 10 ml pufera sukroze. Pažnja: pohraniti pri –10°C. Neposredno prije eksperimenta razrijediti pet puta do 200 μM dodatkom pufera sukroze.
E. Mikrosomi označeni s [14C]kolesterilom ili [14C]heksadekanolom. Izvornu otopinu mikrosoma razrijediti dodatkom pufera sukroze na koncetraciju od 4 mg proteina po mililitru. Koristeći se staklenom štrcaljkom (Hamilton, GASTIGHT, 1702) u svakih 1 ml razrijeđene otopine mikrosoma dodati 2,5 μl radioaktivne oznake. Dodavanje se provodi uranjanjem vrha štrcaljke u otopinu mikrosoma, te njenim okretanjem tijekom izbacivanja sadržaja. Jednom isprati štrcaljku otopinom mikrosoma. Odrediti dpm u malim alikvotima otopine pomoću tekućinskog scintilacijskog brojila (LSC). Potrebna je radioaktivnost otopine mikrosoma od oko 4 x 106 dpm/ml.
F. Otopina kiseline za zaustavljanje reakcije (0,5 % H2SO4). Dodati 0,5 ml 36 N H2SO4 (koncetrirana) u 100 ml vode.
G. Otopina za ispitivanje. Ispitivani spojevi se važu do mase potrebne za pripremu 1 mM ili 4 mM ishodne otopine u dimetilsulfoksidu (DMSO). Ove se otopine koriste za pripremu DMSO otopina 40 puta veće koncentracije ispitivanog spoja. Ove se otopine mogu prirediti 24 sata prije provedbe ispitivanja, te se pohranjuju pri sobnoj temperaturi.
ACAT
Postupak ispitivanja:
a) Po dva uzorka su priređena dodatkom 5 μl otopine ispitivanog spoja u svaku tubu. Kontrolna i slijepa proba primaju 5 μl DMSO. Kontrolna i slijepa proba ne sadrže inhibitor. Pažnja: Inkubacija se provodi u 110 x 17 mm polipropilenskim tubama s koničnim dnom (Thermowells).
b) U svaku se tubu doda 1 % otopina mβCD.
c) U svaku se tubu doda 20 μl radioaktivno označenih mikrosoma željene koncentracije (mg/ml).
d) Tube se inkubiraju pri 37°C u vodenoj kupelji uz protresanje tijekom 30 minuta.
e) Reakcija započinje dodatkom 10 μl otopine oleoil koenzima A koncentracije 299 μM u sve tube OSIM ONIH KOJE SADRŽE SLIJEPU PROBU.
f) U slijepu probu dodaje se 10 μl pufera sukroze.
g) Tri minute po dodatku otopine oleoil koenzima A reakcija se prekida dodatkom 10 μl otopine H2SO4.
h) 40 μl zakiseljene otopine prenese se na površinu za preadsorpciju silika gel kolone TLC Whatman LK6D, koji se potom suše na vrućoj podlozi tijekom 5 minuta. Razvijanje se provodi sa smjesom trimetilpentan/dietil eter/octena kiselina (75:25:2). Kvantitativno određivanje radioaktivnih slojeva provodi se fosforimagingom s Molecular Dynamics Fosforimagerom.
III. Analiza podataka i statistička obrada.
TLCom se razdvaja slobodan alkohol od estera. Fosforimagingom se odredi relativni intenzitet radioaktivnosti za svaki pojedinačni sloj. Ovi se podaci koriste za određivanje udjela stvorenog estera kao E/E + A gdje,
(% inhibicije = [(Ec/Ec + Ac) – (Et/Et + At)] x (Ec + Ac/Ec) x 100)
Gdje su E = intenzitet esterskih slojeva i A = intenzitet slojeva alkohola. Koncentracija inhibitora koja uzrokuje 50 % inhibicije (IC50) izračunata je nelinearnom uskladbom (“fitanjem”) minimalne sume kvadrata odstupanja mjernih podataka i funkcije:
Y = 100/1 + (X/C)b
Gdje je Y postotak inhibicije, X koncentracija inhibitora, C je IC50 i b je neovisan parametar.
Za ovo ispitivanje smo pretpostavili
- Distribucije populacije je barem približno normalna.
- Ukoliko X1, X2,… Xn jesu slučajni uzorci normalne distribucije, tada se standardizirana varijabla
T = x - μ
S / √ n
odlikuje t distribucijom s n-1 stupnjeva slobode.
- HO: μ = μo
- Ha: μ < μo protivno test statistiku T.
Ukoliko je HO istina, test statistik slijedi t razdiobu s n-1 stupnjeva slobode. Poznavanje razdiobe test statistika u slučaju kada je HO istina (“nul razdioba”) omogućuje određivanje područja odbacivanja nul hipoteze za koje se vjerojatnost pogreške tipa I može kontrolirati na željenom nivou.
P (pogreška tipa I) = P (HO se odbacuje ukoliko je istina) = α
Rezultati ispitivanja inhibicije sinteze kolesteril estera (CE) i voštanih estera (WE) za [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester (spoj 1) i 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)-dodekanamid (spoj 2) prikazani su u tablici 1 i na slici 1. Podaci inhibicije sinteze CE dobiveni su pomoću pripravka mikrosoma iz mišje jetre. Podaci inhibicije sinteze WE dobiveni su pomoću pripravka mikrosoma iz prepucijskih žlijezda miševa. Podaci u tablici 1 dani su u obliku IC50 što predstavlja mikromolarnu koncentraciju inhibitora potrebnu za 50 %-nu inhibiciju sinteze.
Tablica 1. Inhibicija sinteze kolesteril estera (CE) i voštanih estera (WE)
[image]
Za svaki spoj razlika između inhibicije sinteze kolesteril estera i sinteze voštanih estera ukazuje da su različiti enzimi odgovorni za sintezu kolesteril estera odnosno sintezu voštanih estera. Podaci nadalje pokazuju da spojevi koji se mogu označiti kao ACAT inhibitori ne moraju nužno biti i AFAT inhibitori, kao što se to može primijetiti u slučaju spoja 2. Podaci za avasimib (spoj 1) po prvi puta pokazuju da je jedan poznati ACAT inhibitor sposoban inhibirati i AFAT. Ova neočekivana aktivnost dvostruke inhibicije dobro je došla prilikom tretmana poremećaja žlijezda lojnica jer voštani esteri i kolesteril ester, dobiveni pomoću AFAT i ACAT, predstavljaju najveći dio sebuma kojeg žlijezde lojnice prekomjerno luče tijekom epizoda seboreje i akni. Ukratko, podaci prikazani u tablici 1 i na slici 1 pokazuju da je avasimib prvi i jedini dosad poznati ACAT i AFAT inhibitor. U odnosu na spojeve koji inhibiraju samo ACAT, neočekivana dvostruka inhibicija AFAT i ACAT koju iskazuje avasimib dobro došlo je poboljšanje onim pacijentima koji boluju od poremećaja praćenih prekomjernim lučenjem sebuma.
Detaljan opis crteža
Slika 1 jest graf koji prikazuje postotak inhibicije sinteze kolesteril estera (CE) u mikrosomima mišje jetre uzrokovane dodatkom spoja 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)-dodekanamida (spoj 2) i postotak inhibicije sinteze voštanih estera (WE) u mikrosomima prepucijskih žlijezda miševa i CE sinteze u mikrosomima mišje jetre uzrokovane dodatkom [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera (spoj 1) u odnosu prema koncentraciji inhibitora od 0,01 μM do 100 μM. Uslijed IC50 > 100 μM na slici nije moguće zamijetiti inhibiciju sinteze WE u mikrosomima prepucijskih žlijezda miševa uzrokovanu dodatkom spoja 2.
Na slici 1:
▲ označuje vrijednost inhibicije sinteze voštanog estera u mikrosomima prepucijskih žlijezda miševa uzrokovane dodatkom [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera (spoj 1),
● označuje vrijednost inhibicije sinteze kolesteril estera u mikrosomima mišje jetre uzrokovane dodatkom [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil estera (spoj 1) i
◆ označuje vrijednost inhibicije sinteze kolesteril estera u mikrosomima mišje jetre uzrokovane dodatkom 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoksifenil)-dodekanamida (spoj 2).
Krivulja inhibicije prikazana na slici 1 pokazuje da su i spoj 1 i spoj 2 snažni inhibitori ACAT u jetri štakora. Pa ipak, dok spoj 2 nije pokazao inhibicijsko djelovanje na sintezu WE u mikrosomima prepucijskih žlijezda miševa, spoj 1 je neočekivano inhibirao sintezu WE odlikujući se s IC50 = 13,9 μM.
Claims (22)
1. Postupak za tretman poremećaja žlijezda lojnica, naznačen time, da isti uključuje davanje učinkovite količine spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pacijentu kojem je takav tretman potreban.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jest seboreja.
3. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu akne.
4. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu kloroakne.
5. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu cilijarne akne.
6. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu cistične akne.
7. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu keratozne akne.
8. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu vulgarne akne.
9. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu senilne akne.
10. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu medicinske akne.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da isti sadrži spoj nazvan [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja akni i farmaceutski prihvatljivog nositelja.
12. Postupak za tretman akni, naznačen time, da isti uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja akni.
13. Upotreba spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester, naznačena time, da se ista odnosi na proizvodnju medikamenata namijenjenih tretmanu akni.
14. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jest perioralni dermatitis.
15. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jest rosacea.
16. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da rečeni poremećaj jesu lezije oblika akni uzrokovane kortikosteroidom.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da isti sadrži spoj nazvan [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju sekrecije žlijezda lojnica i farmaceutski prihvatljivog nositelja.
18. Upotreba spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester, naznačena time, da se ista odnosi na proizvodnju medikamenata namijenjenih tretmanu bolesti uzrokovanih poremećajem rada žlijezda lojnica.
19. Postupak inhibicije AFAT, naznačen time, da isti uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini dostatnoj za inhibiciju AFAT.
20. Postupak inhibicije ACAT i AFAT, naznačen time, da isti uključuje davanje, pacijentu kojem je takav tretman potreban, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester u količini dostatnoj za inhibiciju ACAT i AFAT.
21. Postupak inhibicije stvaranja sebuma u ljudi kojima je takav tretman potreban, naznačen time, da isti uključuje davanje, rečenim ljudima, spoja nazvanog [(2,4,6-triizopropil-fenil)-acetil]-sulfaminska kiselina 2,6-diizopropil-fenil ester ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini dostatnoj za inhibiciju stvaranja sebuma.
22. Postupak prema zahtjevu 21, naznačen time, da se isti koristi za tretman masne kože.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17977800P | 2000-02-02 | 2000-02-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020717A2 true HRP20020717A2 (en) | 2003-12-31 |
Family
ID=22657957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020717A HRP20020717A2 (en) | 2000-02-02 | 2002-08-30 | Dual inhibitors of cholesteryl ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6730703B2 (hr) |
| EP (1) | EP1263421B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003531113A (hr) |
| KR (1) | KR20020073574A (hr) |
| CN (1) | CN1398182A (hr) |
| AP (1) | AP2002002612A0 (hr) |
| AT (1) | ATE295724T1 (hr) |
| AU (1) | AU781563B2 (hr) |
| BG (1) | BG107042A (hr) |
| BR (1) | BR0107954A (hr) |
| CA (1) | CA2398219A1 (hr) |
| CR (1) | CR6712A (hr) |
| DE (1) | DE60110897T2 (hr) |
| DZ (1) | DZ3288A1 (hr) |
| EA (1) | EA004255B1 (hr) |
| EE (1) | EE200200429A (hr) |
| ES (1) | ES2239145T3 (hr) |
| GE (1) | GEP20043286B (hr) |
| HR (1) | HRP20020717A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0301010A3 (hr) |
| IL (1) | IL150865A0 (hr) |
| IS (1) | IS6478A (hr) |
| MA (1) | MA26872A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA02007309A (hr) |
| NO (1) | NO20023659L (hr) |
| NZ (1) | NZ520330A (hr) |
| OA (1) | OA12173A (hr) |
| PL (1) | PL357041A1 (hr) |
| PT (1) | PT1263421E (hr) |
| SK (1) | SK10972002A3 (hr) |
| UA (1) | UA75345C2 (hr) |
| WO (1) | WO2001056556A2 (hr) |
| YU (1) | YU57502A (hr) |
| ZA (1) | ZA200206075B (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1281399A3 (en) * | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
| US20050031699A1 (en) | 2003-06-26 | 2005-02-10 | L'oreal | Porous particles loaded with cosmetically or pharmaceutically active compounds |
| JP2007508291A (ja) | 2003-10-09 | 2007-04-05 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 皮脂産生を減少させるためのマロンアミド誘導体を含んでなる医薬組成物 |
| AU2006217529C1 (en) | 2005-02-24 | 2013-03-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Crystalline ACAT inhibitor |
| FR2903999B1 (fr) * | 2006-07-19 | 2008-09-05 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Modulateurs de sc4mol dans le traitement de l'acne ou de l'hyperseborrhee |
| FR2904002A1 (fr) * | 2006-07-19 | 2008-01-25 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Modulateurs de la lanosterol synthetase dans le traitement de l'acne ou de l'hyperseborrhee |
| FR2938342A1 (fr) * | 2008-11-13 | 2010-05-14 | Galderma Res & Dev | Ciblage de modulateurs de ces1 et/ou ces3 dans le traitement de l'acne, d'une dermatite seborrheique ou de l'hyperseborrhee |
| WO2010087964A2 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Nanobio Corporation | Compositions for treatment and prevention of acne, methods of making the compositions, and methods of use thereof |
| BR112020025208A2 (pt) * | 2018-06-21 | 2021-03-09 | Dermavant Sciences GmbH | Formulações tópicas de inibidores de dgat1 e seus métodos de uso |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4545977A (en) * | 1985-01-11 | 1985-10-08 | G. D. Searle & Co. | Compositions and methods for treating severe acne with isotretinoin |
| US4751026A (en) | 1986-03-24 | 1988-06-14 | Warner-Lambert Company | Substituted anilides of oleic, linoleic, or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholesterol acyltransferase |
| US4722927A (en) | 1986-04-28 | 1988-02-02 | Warner-Lambert Company | Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase |
| JPS6323848A (ja) | 1986-07-11 | 1988-02-01 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | Ω−（置換フエニルオキシ）−アルカン酸のアリ−ル−およびアラルキルアミド |
| US4716175A (en) | 1987-02-24 | 1987-12-29 | Warner-Lambert Company | Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase |
| IE61716B1 (en) | 1987-06-02 | 1994-11-30 | Warner Lambert Co | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea compounds |
| US5015644A (en) | 1987-06-02 | 1991-05-14 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic urea and carbamate compounds |
| ATE61574T1 (de) | 1987-07-02 | 1991-03-15 | Warner Lambert Co | N-((2,6-disubstituierte)-phenyl>-harnstoff und - carbamat-inhibitoren der acyl-coenzym a:cholesterol-acyltransferase. |
| US4999373A (en) | 1988-03-30 | 1991-03-12 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| US4868210A (en) | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| US5030653A (en) | 1988-03-30 | 1991-07-09 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| US5116848A (en) | 1988-03-30 | 1992-05-26 | Warner-Lambert Company | N-(((2,6-disubstituted)phenyl)-n-diarylalkyl)ureas as antihyperlipidemic and antiatherosclerotic agents |
| US4948806A (en) | 1988-03-30 | 1990-08-14 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
| US4923896A (en) | 1989-02-09 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | N-(substituted aryl)-N'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| US5155127A (en) | 1989-02-09 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | N-(substituted aryl)-n'-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| US4994465A (en) | 1989-02-17 | 1991-02-19 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic trisubstituted urea compounds |
| AU632809B2 (en) | 1989-05-25 | 1993-01-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof |
| CA2022346A1 (en) | 1989-08-04 | 1991-02-05 | Mitsubishi Chemical Corporation | 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivatives |
| MX22406A (es) | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
| TW205037B (hr) | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH05310678A (ja) | 1990-01-22 | 1993-11-22 | Mitsubishi Kasei Corp | １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体 |
| US5362878A (en) | 1991-03-21 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Intermediates for making N-aryl and N-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: cholesterol acyl transferase (ACAT) |
| ES2125325T3 (es) | 1992-01-23 | 1999-03-01 | Pfizer | Derivados de 4-fenil-3-(heteroarilureido)-1,2-dihidro-2-oxoquinolina como agentes antihipercolesterolemicos y antiateroscleroticos. |
| WO1993024458A1 (en) | 1992-05-28 | 1993-12-09 | Pfizer Inc. | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat) |
| US5565472A (en) | 1992-12-21 | 1996-10-15 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)-1,2-dihydro-2-oxo-quinoline derivatives as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents |
| US5491172A (en) * | 1993-05-14 | 1996-02-13 | Warner-Lambert Company | N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents |
| US5596001A (en) | 1993-10-25 | 1997-01-21 | Pfizer Inc. | 4-aryl-3-(heteroarylureido)quinoline derivatves |
| US5494172A (en) * | 1994-05-12 | 1996-02-27 | Miller Compressing Company | Magnetic pulley assembly |
| US6133326A (en) * | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| CA2335559A1 (en) * | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Tularik Inc. | Arylsulfonanilide phosphates |
| EP1324995A2 (en) * | 2000-09-27 | 2003-07-09 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
-
2001
- 2001-01-23 ES ES01948936T patent/ES2239145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 OA OA1200200234A patent/OA12173A/en unknown
- 2001-01-23 DE DE60110897T patent/DE60110897T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-23 PL PL01357041A patent/PL357041A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 PT PT01948936T patent/PT1263421E/pt unknown
- 2001-01-23 CN CN01804520A patent/CN1398182A/zh active Pending
- 2001-01-23 AU AU29718/01A patent/AU781563B2/en not_active Ceased
- 2001-01-23 HU HU0301010A patent/HUP0301010A3/hu unknown
- 2001-01-23 EA EA200200764A patent/EA004255B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 KR KR1020027009943A patent/KR20020073574A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 US US10/182,847 patent/US6730703B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-23 BR BR0107954-9A patent/BR0107954A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 NZ NZ520330A patent/NZ520330A/en unknown
- 2001-01-23 EP EP01948936A patent/EP1263421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-23 GE GEAP20016597A patent/GEP20043286B/en unknown
- 2001-01-23 UA UA2002076160A patent/UA75345C2/uk unknown
- 2001-01-23 JP JP2001556248A patent/JP2003531113A/ja active Pending
- 2001-01-23 MX MXPA02007309A patent/MXPA02007309A/es active IP Right Grant
- 2001-01-23 SK SK1097-2002A patent/SK10972002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-01-23 WO PCT/US2001/002190 patent/WO2001056556A2/en active IP Right Grant
- 2001-01-23 IL IL15086501A patent/IL150865A0/xx unknown
- 2001-01-23 AP APAP/P/2002/002612A patent/AP2002002612A0/en unknown
- 2001-01-23 YU YU57502A patent/YU57502A/sh unknown
- 2001-01-23 CA CA002398219A patent/CA2398219A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-23 AT AT01948936T patent/ATE295724T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 DZ DZ013288A patent/DZ3288A1/fr active
- 2001-01-23 EE EEP200200429A patent/EE200200429A/xx unknown
-
2002
- 2002-07-19 IS IS6478A patent/IS6478A/is unknown
- 2002-07-24 CR CR6712A patent/CR6712A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 ZA ZA200206075A patent/ZA200206075B/en unknown
- 2002-08-01 NO NO20023659A patent/NO20023659L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-01 MA MA26756A patent/MA26872A1/fr unknown
- 2002-08-29 BG BG107042A patent/BG107042A/bg unknown
- 2002-08-30 HR HR20020717A patent/HRP20020717A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-06 US US10/773,354 patent/US20040161393A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4518789A (en) | Phenyl alpha-acyloxyacetamide derivatives and their therapeutic use | |
| AU744712B2 (en) | Activated vitamin D3 emulsion-type lotions | |
| JP2000500449A (ja) | 一酸化二窒素を含む鎮痛剤、抗炎症剤、および抗発熱剤のための投与媒体とそれらの医薬組成物 | |
| NZ502812A (en) | 9-cis retinoic acid for treating T-helper type-1 (Th1) cell dependent immunity related diseases, dermatitis | |
| BR112018070155B1 (pt) | Composições farmacêuticas de apremilast | |
| CA2157142C (en) | Treatment of diseases caused by sebaceous gland disorders | |
| US4588750A (en) | Therapeutic compositions for reducing sebum secretion | |
| NZ520487A (en) | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production | |
| EP0784975B1 (en) | Use of acetylsalicylic acid in the manufacture of a drug for the treatment of skin injuries | |
| HRP20020717A2 (en) | Dual inhibitors of cholesteryl ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders | |
| US5667790A (en) | Aluminum chlorhydrate as a treatment for acne and rosacea | |
| US4007268A (en) | Process for alleviating proliferative skin diseases | |
| US20030064081A1 (en) | Topical anti-pruritic composition | |
| US4105794A (en) | Process of mitigating cholelithiasis | |
| RU2414884C1 (ru) | Композиция на основе пиритиона цинка и способ ее получения | |
| WO2010072421A2 (en) | Hydrogel composition for the treatment of dermatological disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |