SK10972002A3

SK10972002A3 - Duálne inhibítory cholesterylesteru a syntéza voskového esteru na liečenie ochorení tukových žliaz

Info

Publication number: SK10972002A3
Application number: SK1097-2002A
Authority: SK
Inventors: Reynold Homan
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2003-07-01
Also published as: OA12173A; EP1263421B1; EA200200764A1; ZA200206075B; NO20023659L; US6730703B2; AU2971801A; CN1398182A; MA26872A1; MXPA02007309A; US20040161393A1; EA004255B1; US20030060507A1; GEP20043286B; AP2002002612A0; KR20020073574A; NO20023659D0; AU781563B2; EP1263421A2; CR6712A

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka spôsobu použitia zlúčeniny nazývanej 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl] sulfámovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre liečenie ochorení tukových žliaz. Vynález sa týka najmä liečenia ochorení tukových žliaz, kedy spomínané ochorenie je vybraté zo skupiny, ktorú tvorí seborea, akné, periorálna dermatitída, ružovka a akneidné lézie vyvolané kortikosteroidmi.

Doterajší stav techniky

Akné je skupinou dermatologických ochorení, ktoré sú spojené s rôznou etiológiou. Skupinu ochorení akné tvoria chlórakné, ciliaris, cystické akné, keratóza a vulgaris. Vo forme vulgaris sa vyskytuje najskôr na tvári a v oblasti hrudi a ovplyvňuje vzhľad pacienta. Pravdepodobne spôsobuje postihnutému viacej mentálnej bolesti a utrpenia, ako veľa iných ochorení, ktbré môžu byť z fyzikálneho hľadiska ďaleko závažnej šie.

Základnou léziou spoločnou skupine ochorení nazývanej ako akné je kamedón alebo čierna bodka tukového folikulu. Ochorenie môže byť mierne a prechodné iba s niekoľkými čiernymi bodkami, ktoré sa môžu ľahko odstrániť stlačením a majú malý význam, alebo môže byť závažné, vytrvalé a veľmi hyzdiace so závažnejšími prípadmi spôsobujúcimi cystické lézie a často zanechávajúce trvalé jazvy.

Pri vývoji akné dochádza najskôr k naplneniu folikulu viskóz

01-2036-02-Če nym, .keratinoidným materiálom. Táto upchávka zo stvrdnutého materiálu má bielu čiapočku alebo čiernu čiapočku. Bakteriálny rast v tejto stvrdnutej upchávke spôsobí prasknutie vyvolávajúce zápalovú fázu ochorenia, ktoré má formu pustuly, papuly, cysty a noduly. Hoci bolo pri liečbe tohto ochorenia použito vela rôznych prístupov, žiadny z nich nebol univerzálne účinný a vela z nich malo nežiadúce vedľajšie účinky.

Jedným z obecne používaných spôsobov liečby akné je použitie peelingu, tzn. adstringentu ako činidla pre mierne prípady, ktoré spôsobia odlupovanie za odstránenia časti rohovej zátky. V závažnejších prípadoch, kedy dochádza ku vzniku pľuzgierových alebo cystických lézií, sa tieto lézie vyprázdňujú incíziou a obsah sa stisne. Používajú sa rôzne iné spôsoby liečby, ako je liečba vakcináciou, ktorá napomáha kontrole chronickej infekcie a zvýšeniu odolnosti pacienta voči Stafylokoku; steroidmi typu kortizónu; hormonálnou liečbou, ktorá sa môže použiť iba u ženských pacientov, u ktorých sa využije bežného aktikoncepčného režimu pomocou estrogénov; antibakteriálnou liečbou pre liečení rozsiahleho pľuzgierového alebo cystického akné, pri ktorom sa pacient môže liečiť tetracyklínmi, penicilínom, erytromycínom, alebo ďalšími antibakteriálnymi činidlami a v niektorých prípadoch sa môže použiť celkové vyrovnanie kože chirurgickým zákrokom. Ukázalo sa, že systematické podávanie hormónov a antibakteriálnych látok má určitý terapeutický význam; ale je neprípustné pri chronickej liečbe.

Ako výhodné pri liečbe akné bolo navrhnuté podávanie veľkých perorálnych dávok vitamínu A (Straumford J. V., Vitamín A: Its Effect on Acne, Northwest Med., august 1943, 42, 219225), hoci iné výskumy ukázali, že je tento spôsob neúčinný (Anderson J. A. D. a kol., Vitamín A in Acne Vulgaris, Brit.

01-2036-02-Če

Med. J., august 1963, 2, 294-296; Lynch F. W. a kol., Acne

Vulgaris Treated With Vitamín A, Árch Derm., marec 1947; 55,

355-357; a Mitchell G. H. a kol., Results of Tretment of Acne

Vulgaris by Intramuscular Injection of Vitamín A,” Árch.

Derm., október 1951; 64, 428-430).

Nepreukázalo sa, že by nejaká zvyčajná topická liečba bola zvlášť účinná. Kyselina Vitamín A bola aplikovaná topicky (Beer Von P., Untersuchungen ber die Wirkung Vitamín A-Saure , Dermatologica, marec 1962; 124: 192-195 a Stuttgen G., Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamín A-Saure, Dermatologica, február 1962; 124: 65-80) za dosiahnutia dobrých výsledkov u tých hyperkeratotických ochorení, .ktoré majú odozvu na vysoké orálne dávky vitamínu A. Medzi pacientmi liečenými Beerom a Stuttgenom boli pacienti s akné; avšak títo vedci neuvádzajú žiadne výsledky o účinnosti proti tomuto ochorení.

Liečba akňé izotretinoínom a etretinátom je popísaná v Goldstein J. A. a kol., Comparative effect of isotretinoin and etretinate on acne and sebaceous gland secretion, J. Am. Acad. Dermatol., 1982; 6: 760-765. Shapiro S. S. a kol., diskutujú liečbu akné rôznymi účinnými terapeutickými prostriedkami v Evaluation of Potential Therapeutic Entities for the Treatment of Acne”, Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin. Reichert a Shroot, eds, Karger, Basel, 1989; 3: 104-122.

Lambert R. W. a Smith E. E. diskutujú vplyv 13-cis-retinovej kyseliny na meibomiálnu žľazu J. Invest. Derm., 1989; 93(2): 321-325 a vplyv retinoidov na psoriázu diskutuje Lowe N. J. a Dávid M. v Systemic Retinoids in Psoriasis: Comparative Efficacy and Toxicity, Pharmacology of retinoids in the Skin. Pharmacol. Skin, Reichert a Shroot eds, Karger, Basel, 1989,

01-2036-02-Če

3:104-122.

US patent číslo 3,729,568 sa týka použitia kyseliny vitamínu A (retinovej kyseliny nebo tretinoínu) pri liečení akné vulgaris.

Medzinárodná patentová prihláška PCT/U592/06485 sa týka použitia derivátov kyseliny vitamínu A pri liečení ochorení kože vrátane akné.

US patent číslo 4,703,110 popisuje použitie parasubstituovaných derivátov kyseliny benzoovej pri liečení dermatologických ochorení vrátane cystického akné.

US patent číslo 4,927,928 sa týka použitia benzamidozlúčenín pri liečení dermatologických ochorení, ktoré majú zápalovú a/alebo imunoalergénnu zložku, vrátane akné vulgaris, senilného akné a medicinálneho alebo profesionálneho akné.

US patent číslo 4,716,175 udelený 29. decembra 1987 sa týka inhibítorov ACAT, medzi ktoré patrí zlúčenina pod názvom 2,2dimetyl-N-(2, 4, 6-trimetoxyfenyl)dodekánamid. Zlúčenina má nasledujúcu štruktúru:

Tento patent tu uvádzame ako odkaz.

Európska patentová prihláška číslo EP0699439A2 sa týka inhibí

01-2036-02-Če torov ACAT vhodných pre liečenie ochorení tukových žliaz, najmä akné. Túto prihlášku tu uvádzame ako odkaz. Zlúčenina podlá predkladaného vynálezu 2,6-diizopropylfenylester ((2, 4, 6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny je popísaná v EP0699439A2 alebo v tam uvádzaných odkazoch.

Zlúčeniny, ktoré inhibujú acetylkoenzým A: cholesterylacyltransferázu sú známe ako inhibítory ACAT. Inhibítor ACAT, ktorým je 2, 6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny a spôsob jeho prípravy je predmetom US patentu číslo 5,491,172 a vylúčeného patentu 5,633,287, ktoré tu uvádzame ako odkazy. Zlúčenina nazývaná ako 2, 6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny je tiež známa pod generickým názvom avasimibe. Použitie zlúčeniny sa opisuje pre liečenie hypercholesterolémie a aterosklerózy.

Spôsoby použitia 2, 6-diizopropylfenylesteru [ (2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny pre zníženie hladiny Lp(a) sa opisujú v US patente číslo 6,117,909.

Spôsoby použitia 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny pre prevenciu prasknutia plaku sa. popisujú v súvise s patentovou prihláškou 60/163,814 podanou 5. novembra 1999.

Teraz sme dospeli k prekvapivému a výhodnému zisteniu. Podávanie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6— triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny inhibuje syntézu voskového esteru. Teraz teda bolo zistené, že 2,6diizopropylfenylester [ (2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny je neočakávane výhodný pre liečenie ochorenia tukových žliaz, najmä akné, periorálnej

01-2036-02-Če dermatitídy, ružovky a akneidných lézií vyvolaných kortikosteroidmi. Akné je vybraté napríklad z chlorakné, ciliárneho akné, cystického akné, keratózového akné, akné vulgaris, senilného akné a medicinálneho akné.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka spôsobu liečenia ochorení tukových žliaz, ktoré zahrnujú podávanie účinného množstva zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester ((2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje. Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia ochorení tukových žliaz u cicavcov, najmä u človeka, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Predkladaný vynález sa najmä týka spôsobov liečenia ochorení tukových žliaz, kde spomínané ochorenia sú vybrané z akné, periorálnej dermatitídy, ružovky a akneidných lézií vyvolaných kortikosteroidmi. Predkladaný vynález sa zvlášť týka spôsobov liečenia akné, ako je chlórakné, ciliárne akné, cystické akné, keratózové akné, akné vulgaris, senilné akné a medicinálne akné.

Popis obrázkov na výkresoch

Obr. 1 je čiarový graf percentuálnej inhibície syntézy cholesterylesteru a voskového esteru u prepuciálnych žliaz myší a mikrozómov pečene proti koncentrácii inhibítora pre 2, 6-diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a 2,2-dimetyl-N(2,4,6-trimetoxyfenyl)dodekánamid.

01-2036-02-Če

Podrobný popis vynálezu

Predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia ochorení tukových žliaz, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje. Zlúčenina, 2,6-diizopropylfenylester [ (2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny, tiež známa pod generickým názvom avasimibe, bola prv popísaná v US patente číslo 5,491,172 a jeho vylúčenom patente US číslo 5,633,287. Avasimibe alebo zlúčenina vzorca I má nasledujúcu štruktúru:

(I)

Predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia ochorení tukových žliaz u cicavcov, najmä u človeka, zahrnujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny obecného vzorca I pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [ (2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsoby liečenia ochorení tukových žliaz, ako je popísané vyššie, kde spomínané ochorenia sú vybraté zo skupiny, ktorú tvorí seborea, akné, periorálna dermatitída, ružovka alebo akneidné lézie vyvolané kortikosteroidmi.

Predkladaný vynález poskytuje spôsoby liečenia ochorení tu01-2036-02-Če kových žliaz, ako je popísané vyššie, kde spomínané ochorenia sú vybrané zo skupiny, ktorú tvoria chlórakné, ciliárne akné, cystické akné, keratózové akné, akné vulgaris, senilné akné alebo medicinálne akné.

Vo výhodnom prevedení predkladaný vynález poskytuje spôsoby liečenia akné, ako je popísané vyššie, kde akné je vybrané zo skupiny, ktorú tvoria chlórakné, ciliárne akné, cystické akné, keratózové akné, akné vulgaris, senilné akné alebo medicinálne akné.

Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície produkcie kožného tuku u človeka, ktorý takú liečbu potrebuje, zahrnujúceho podávanie množstva inhibujúceho produkciu kožného tuku 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triiopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli spomínanému človekovi. Tento spôsob je vhodný pre liečenie akéhokoľvek ochorenia tukových žliaz popísaného vyššie alebo pre liečenie alebo prevenciu iných ochorení spôsobených nadmernou produkciou kožného tuku, ako je mastná pleť. Vo výhodnom prevedení sa zlúčenina podáva miestne.

Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu množstvo inhibujúce sekreciu tukových žliaz zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6triisopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a farmaceutický prijatelný nosič.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu množstvo inhibujúce akné zlúčeniny pod názvom 2,6diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a farmaceutický prijatelný nosič. Ďalej predkladaný vynález poskytuje množstvo inhibujúce akné

01-2036-02-Če inhibítora ACAT pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6triisopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález'tiež poskytuje spôsob liečenia akné zahrnujúci podávanie množstva inhibujúceho akné zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a farmaceutický prijateľného nosiča pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje. Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia akné zahrnujúci podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúcej množstvo inhibujúce akné zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny a farmaceutický prijateľného nosiča pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje.

Ešte ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny pre výrobu liečiva pre liečenie akné.

Ďalej predkladaný vynález poskytuje použitie zlúčeniny pod názvom 2, 6-diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl) acetyl] sulfámovej kyseliny pre výrobu liečiva pre liečenie ochorení spôsobených poruchami tukových žliaz. Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl) acetyl) sulfámovej kyseliny pre výrobu farmaceutickej kompozície pre liečenie ochorení spôsobených poruchami tukových žliaz, vrátane akné, u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje použitie 2,6diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl) acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pri výrobe liečiva,

01-2036-02-Če ktoré môže inhibovať produkciu kožného tuku u človeka. Vo výhodnom prevedení je liečivo upravené pre miestne použitie.

Ďalej predkladaný vynález poskytuje spôsob inhibície AFAT zahrnujúci podávanie množstva inhibujúceho AFAT zlúčeriiny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje.

Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob : inhibície ACAT a AFAT zahrnujúci podávanie množstva inhibujúceho ACAT a AFAT zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje.

Ukázalo sa, že avasimibe má neočakávanú schopnosť inhibovať sekreciu tukových žliaz. Táto aktivita je výhodná pri liečení ochorení tukových žliaz, kde jedna zložka spomínaných ochorení sa vyznačuje nadmernou sekreciou kožného tuku. Preto je avasimibe vhodný pri liečení, okrem iného, akné, periorálnej dermatitídy, ružovky a akneidných lézií vyvolaných kortikosteroidmi u pacientov, ktorí takými ochoreniami trpia.

Avasimibe je zvlášť vhodný pre liečenie akné, medzi ktoré patria chlórakné, ciliárne akné, cystické akné, keratózové akné, akné vulgaris, senilné akné alebo medicinálne akné. Akné je ochorenie kože, ktorým trpí veľa dospelých a väčšina adolescentov. Očakáva sa teda, že avasimibe bude prospešný pre značný počet ľudí.

Podľa predkladaného vynálezu znamená termín AFAT acyl-koenzým A:mastný alkoholacyltransferázu.

Termín ACAT znamená acyl-koenzým A:cholesterylacyltransfe

01-2036-02-Če rázu.

Termín pacient znamená cicavca, medzi ktoré patrí človek.

Termín voskový ester znamená ester vznikajúci z mastnej kyseliny a alkoholu s dlhým reťazcom, ktorý je tiež známy ako mastný alkohol.

Termín cholesterylester znamená ester tvorený mastnou kyselinou a cholesterolom.

Termín kožný tuk” znamená sekret tukovej žľazy obsahujúci okrem iného triglyceridy, voľné mastné kyseliny, voskové estery, squalén, cholesteryl a cholesterylestery.

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže ďalej tvoriť farmaceutický prijateľné soli ako sú farmaceutický prijateľné bázické adičné soli. Farmaceutický prijateľné bázické adičné soli sa tvoria s kovmi alebo s amínmi, ako sú alkalické kovy a kovy alkalických zemín alebo organické amíny. Medzi príklady kovov, ktoré možno použiť ako katióny patria sodík, draslík, horčík, vápnik a podobne. Medzi príklady vhodných amínov patria Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (viď. napríklad Berge S. M. a kol., Pharmaceutical salts, J. of Pharma. Sci., 1977;66:1). Všetky tieto soli sú súčasti predkladaného vynálezu.

Bázické adičné soli spomínané kyslé zlúčeniny sa pripravia uvedením voľnej kyseliny bežným spôsobom do styku s dostatočným množstvom požadovanej bázy za vzniku soli. Voľná kyselina sa môže generovať uvedením formy soli do styku s kyselinou a izoláciou voľnej kyseliny bežným spôsobom. Forma voľnej kyseliny sa líši od svojej príslušnej formy soli

01-2036-02-Če čiastočne v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú soli pre účely podía predkladaného vynálezu ekvivalentné voľnej kyseline.

I

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže existovať v nesolvatovaných formách a tiež v solvatovaných formách, vrátane hydratovaných foriem. Obecne sú solvatované formy, vrátane hydratovaných foriem, ekvivalentné nesolvatovaným formám a tvoria súčasť predkladaného vynálezu.

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže pripraviť a podávať v širokej palete orálnych a parenterálnych dávkovacích foriem. Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže teda podávať injekčné, to znamená vnútrožilne, medzisvalovo, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže tiež podávať inhalačné, napríklad intranazálne. Ďalej sa môže zlúčenina podľa predkladaného vynálezu podávať transdermálne. Odborníkom pracujúcim v tejto oblasti bude zrejmé, že nasledujúce dávkovacie formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď zlúčeninu obecného vzorce I alebo odpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny obecného vzorca I.

Pre prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné alebo kvapalné. Medzi pevné prípravky patria prášky, tablety, pilulky, tobolky, oblátky, čapíky a dispergovateľné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacej látok, ktoré môžu pôsobiť ako riedidlá, príchute, solubilizujúce látky, lubrikanty, suspendujúce činidlá, spojivá, konzervačné látky, rozvoľňovadlá tabliet, alebo opuzdrujúce látky.

01-2036-02-Če

V práškoch je nosičom jemne roztretá pevná látka, ktorá je vo zmesi s jemne roztretou aktívnou zložkou.

V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti, vo vhodnom pomere a stlačená na požadovaný tvar a veľkosť.

Prášky a tablety s výhodou obsahujú päť až sedemdesiat percent aktívnej ..zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragakant, metylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy, nízkotopiaci vosk, kakaové maslo a podobne.

Termín príprava zahrnuje formulovanie aktívnej zlúčeniny s materiálom na opuzdrenie, ako je nosič za vzniku tobolky, v ktorej je aktívna zložka (s alebo bez nosiča) obklopená nosičom, ktorý je s ňou takto asociovaný. Podobne sú zahrnuté tiež oblátky a karamely. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oblátky a karamely sa môžu použiť ako pevné dávkovacie formy vhodné pre orálne podávanie.

Pri príprave čapíkov sa nízkotopiaci vosk, ako je zmes glyceridov mastnej kyseliny alebo kakaového masla, najskôr roztopí a aktívna zložka sa v ňom homogénne disperguje napríklad pomocou miešania. Roztopená homogénna zmes sa potom naleje do formy o vhodnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a takto stuhne.

Prípravky v kvapalnej forme zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné roztoky alebo roztoky obsahujúce vodu a propylénglykol. Pre parenterálne injekcie sa môžu kvapalné prípravky formulovať do vodného roztoku polyetylénglykolu.

01-2036-02-Če

Vodné roztoky vhodné pro orálne použitie sa môžu pripraviť rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodného farbiva, príchute, stabilizátora a zahusťovadla podía toho, čo je vhodné.

í

Vodné suspenzie vhodné pre orálne použitie sa môžu pripraviť dispergovaním jemne rozmliaždenej aktívnej zložky vo vode s viskóznou látkou, ako je prírodná alebo syntetická guma, živica, metylcelulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy a ďalšie dobre známe.suspendujúce činidlá.

Predmetom podía predkladaného vynálezu sú tiež pevné prípravky, ktoré sú určené k.prevedeniu do kvapalnej formy pre orálne podávanie tesne pred použitím. Medzi také kvapalné formy patria roztoky, suspenzie, a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem aktívnej - zložky farbivá, príchute, stabilizátory, pufre, umelá a prírodná sladidlá, dispergačné látky, zahusťovadla, solubilizujúce činidlá a podobne.

Predmetom podía predkladaného vynálezu sú tiež topické formy prípravkov, ako sú gély, krémy, pleťové vody, roztoky, masti a podobne. Medzi topické prípravky patria tiež želé, pasty, masti, hojivé náplasti a podobne. Topické formy prípravkov sa môžu pripraviť zmiešaním jedného alebo viacej činidiel tvoriacich film a aktívnej zložky v jemne rozmliaždenej forme alebo v roztoku. Medzi látky tvoriace film patria stearylalkohol, cetylalkohol, propylénglykol, glycerín, karboxymetylcelulóza, hydroxymetylcelulóza a podobne a sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe.

Medzi príklady nosičov pre aplikáciu aktívnych zlúčenín podía predkladaného vynálezu patria vodné alebo vodne alkoholické roztoky, emulzie typu oleja vo vode alebo vody v oleji, emulgovatelný gél alebo dvojfázový systém. S výhodou sú

01-2036-02-Če prostriedky podía predkladaného vynálezu vo forme pleťových vôd, krémov, mlieka, gélov, masiek, mikroguličiek alebo nanoguličiek alebo mechúrikovitých disperzii. V prípade mechúrikovitých disperzií môžu byt lipidy, z ktorých sú vytvorené mechúriky, iónového alebo neiónogénneho typu alebo ich zmesi.

Okrem vyššie uvedených činidiel tvoriacich film· sa môžu do kompozícií podía predkladaného vynálezu pridať rôzne ďalšie prísady pre . topické podávanie za účelom zlepšenia terapeutickej účinnosti a stability. Medzi také látky patria antiseptická činidlá, ako je benzylalkohol a vhodné prísady zvyšujúce prienik do pokožky, ako je dietylsebakát a podobne. Také prísady sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.

Farmaceutická kompozícia je s výhodou -v jednotkovej dávkovacej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotková dávkovacia forma môže byť baleným prípravkom, kedy balenie obsahuje oddelené množstvá prípravku, ako sú balené tablety, tobolky a prášky vo viálkach alebo ampuliach. Jednotkovou dávkovacou formou môžu byť tiež tobolky, tablety, oblátky alebo karamely samotné, alebo to môže byť vhodný počet ktorejkolvek tejto formy v balenej forme.

Množstvo aktívnej zložky v jednotkovom dávkovacom prípravku sa· môže meniť od 1 mg do 1000 mg, s výhodou 10 mg až 100 mg podía konkrétnej aplikácie a účinnosti aktívnej látky. Kompozícia môže, pokial je to vhodné, tiež obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické činidlá.

Pri terapeutickom použití ako činidiel pre liečenie ochorenia tukových žliaz sa môžu zlúčeniny použité pri farmaceutickom spôsobe podía vynálezu podávať v počiatočnej dávke 1 mg až 100

01-2036-02-Če mg na kg denne. Ako také sa bude účinné množstvo, množstvo inhibujúce akné, množstvo inhibujúce sekreciu tukových žliaz, množstvo inhibujúce AFAT a množstvo inhibujúce ACAT a RFAT obecne pohybovať medzi 1 mg až 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti a deň. Výhodná je denná dávka pohybujúca sa medzi 25 í

mg až 75 mg na kilogram.

Pri určení účinného množstva, množstva inhibujúceho akné, množstva inhibujúceho sekreciu tukových žliaz, množstva inhibujúceho AFAT. ä množstva inhibujúceho ACAT a AFAT bude ošetrujúci diagnostik brať v úvahu vela faktorov. Ako také sa budú dávky meniť v závislosti od potrieb pacienta, závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť a formulácie zlúčeniny, ktorá sa použije. Určenie vhodnej dávky pre konkrétnu situáciu uskutoční odborník pracujúci v tejto oblasti. Obecne sa liečba zaháji menšími dávkami, ktoré sú nižšie,-ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje o malé prídavky dokial sa za daných okolností nedosiahne optimálneho účinku. Podía potreby sa môže celková denná dávka rozdeliť a podávať po častiach v priebehu celého dňa.

Príklady prevedenia vynálezu

Nasleduje príklad prostriedku pre orálne použitie:

Tabletový prostriedok:

Zložka Množstvo (mg)

2, 6-diizopropyfenylester [(2,4,6-triizopro- 25 pylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny

Laktóza 50

01-2036-02-Če

Kukuričný škrob (pre miešanie)10

Kukuričný škrob (pasta)10

Stearát horečnatý (1%)5

Napospol100

Sulfámová kyselina, laktóza a kukuričný Škrob (pre miešanie) sa zmieša do homogénneho stavu. Kukuričný škrob pre pastu sa suspenduje v 200 ml vody a zohrieva sa za miešania za vzniku pasty. Pasta sa použije pre granulovanie zmiešaných práškov. Vlhké granuly sa preosejú cez ručné sito číslo 8 a sušia sa pri 80 °C. Suché granuly sa lubrikujú 1% stearátom horečnatým a stlačia Sa do tablety. Tieto tablety sa môžu podávať pacientovi, ako je človek, jednou až štyrikrát denne za účelom liečby ochorenia tukových žliaz.

Pripraví sa orálny roztok o nasledujúcom zložení:

Orálny roztok:

Zložka	Percentá hmotn.
2, 6-diizopropylfenylester .[ (2, 4, 6-triizopro- 2,0
pylfenyl)acetyl]sulrámovej kyseliny
etylalkohol	10,0
benzylalkohol	1,0
matová prichuť	0,2
vanilín	0,2
polysorbát 40	0,1
sacharóza	50, 0
purifikovaná voda	rovnováha

Zložky sa zmiešajú a premiešajú sa za vzniku homogénneho roztoku.

01-2036-02-Če

Pripraví sa gél, ktorý má nasledujúce zloženie:

Topický gél:

Zložka Percentá hmotn.
2,6-diizopropylfenylesteŕ [(2,4,6-triizopro-	0, 50
pylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny
propylénglykol	20, 00
etanol	20, 00
karboxyvinylpolymér [Carbomer 940 (ochranná
známka)]	1, 00
hydroxyetylcelulóza	0, 40
benzylalkohol ’	1,00
hydroxid sodný IN	do pH 6
destilovaná voda	rovnováha

Zložky okrem hydroxidu sodného sa zmiešajú za vzniku homogénnej disperzie.

Pridávaním hydroxidu sodného dôjde k utvoreniu gélovej zmesi za vzniku polotuhého gélu pripraveného pre použitie.

Pripraví sa krém, ktorý má nasledujúce zloženie:

Topický krém:

Zložka		Percentá hmotn.
2,6-diizopropylfenylester pylfenyl)acetyl]sulfámovej kyselina stearová stearylalkohol	[ (2,4,6-triizopro- 0,50 kyseliny 7, 00 5, 00

01-2036-02-Če

cetylalkohol	2,00
glycerín	10, 00
laurylsulfát sodný	1,00
propylparabén	0, 05
metylparabén	. 0,25
edetát disodný	0, 05
destilovaná voda	rovnováha

Prvé štyri zložky sa zohrejú asi na 70 °C za vzniku homogénnej taveniny. Ostávajúce zložky sa zmiešajú, zohrejú sa asi na 75 °C a pridajú sa za miešania k vopred pripravenej tavenine. Takto pripravená emulzia sa potom homogenizuje a ochladí sa za vzniku hladkého, bieleho krému.

Pripraví sa pleťová voda nasledujúceho zloženia:

Topická pleťová voda:

Zložka	Percentá hmotn.
2, 6-diizopropylfenylester [ (2,4,6~triizopro- 0,50
pylfenyl)acetyl]sulrámovej kyseliny
glycerylmonostearát	1, 00
izopropylpalmitát	4,00
polyetylénglykol 400 distearát	2, 00
glycerín	10, 00
metylparabén	0,10
cetylsulfát sodný	5, 00
destilovaná voda	rovnováha

Prvé štyri zložky sa zmiešajú a zohrejú sa približne na 70 °C,

01-2036-02-Če potom sa ku zmesi za pretrepávania pridajú ostávajúce zložky, tiež pri asi 70 °C. Emulzia sa dokonale homogenizuje a ochladí sa za získania hladkej, bielej, tekutej pleťovej vody.

Pripraví sa topický roztok o nasledujúcom zložení:

Topický roztok:

Zložka Percentá hmotn.

2,6-diizopropylfenylester	[ (2,4,6-triizopro-	0, 50
pylfenyl)acetyl]sulrámovej propylénglykol	kyseliny	20, 00
etanol		50,00
benzylalkohol		1,00
edetát disodný		0, 01
propylgallát		0,10
kyselina citrónová		0,20
hydroxid sodný IN		do pH 6
destilovaná voda		rovnováha

Všetky zložky okrem hydroxidu sodného sa zmiešajú za pretrepávania a pH získaného roztoku sa upraví pomocou IN roztoku hydroxidu sodného na pH 6 a získa sa voľne tečúci, rýchlo usýchajúci topický roztok.

Materiály a spôsoby podľa predkladaného vynálezu sú nasledujúce:

I. Príprava mikrozómov

Roztoky:

A. Premývací pufor (300 mM sacharóza, 5 mM DTT) 102,7 g sacharóza + 0,77 g ditiotreitol (DTT) + voda do 1 1.

01-2036-02-Če

B. Homogenizačný pufor (premývaci pufor s leupeptinom a etylén-glykol-bis(β-aminoetyléter)tetraoctovou kyselinou [EGTA]). Pripraví sa premývaci pufor, ako je uvedené vyššie, obsahujúci 25 mg leupeptínu a 380 mg EGTA.

C. Fosfátový pufor (0,2M, pH 7,4). Zmieša sa 100 ml IM KH₂PO₄sa 100 ml 3M K₂HPO₄ a doleje sa do 1000 ml vodou. Skontroluje sa pH a upraví sa na pH 7,4 buď, 0,lN H₃PO₄ alebo 0,lN KOH.

Izolácia mikrozómov

Od krýs alebo myší sa získa prepuciálna žľaza (PG)

a) Krysy alebo myši sa anestetizujú éterom a PG sa odoberú a umiestnia do kadičky obsahujúcej premývaci pufor (ľadovo studený).

b) Čo najskôr sa PG homogenizujú v Potter-Elvehjemovom homogenizéri s 15 ml homogenizačného pufra. Homogenizér sa udržuje v malom ľadovom kúpeli. Plunžer sa nechá pracovať dokiaľ nedosiahne dna skúmavky 10 krát.

c) Zmes sa zriedi homogenizačným pufrom na objem asi 200 ml.

d) Homogenát sa naleje do Sorvallových skúmaviek o rozmeroch 15 x 100 mm v ľadovom kúpeli. Každá skúmavka obsahuje 13,5 ml ku značke.

e) Skúmavky sa odstreďujú v Sorvallovej odstredivke pri 5 °C pri 10 000 otáčkach za minútu (12 000 x g) 15 minút.

f) Tuky plávajúce na hladine sa odoberú pomocou plochej špachtle a supernatant sa zleje do čistých skúmaviek.

01-2036-02-Če

g) Kroky e a f sa zopakujú.

h) Opatrne sa prevedie čo najväčšie množstvo supernatantu bez porušenia tkaniva na dne skúmavky do ultraodstredivých nádobiek 50 Ti alebo 60 Ti Beckmanovho ultraodstredivého rotora. Skúmavky sa nechajú v ľadovom·kúpeli.

i) Odstredí sa v Beckmanovej ultraodstredivke pri 105 000 x g 1 hodinu pri 14 °C.

j) Supernatant sa vyhodí.

k} Pridá sa 0,2M KP0₄ pufor o pH 7,4 do poloviny nádob v ľadovom kúpeli. Pomocou teflónovej tyčinky sa zoškrabne celá peleta a prevedie sa do 15 ml homogenizéra. Nádoba sa premyje 1 ml pufra a prevedie sa do jednej z nádob, ktorá obsahuje peletu, ale nie pufor. Ručne sa opatrne homogenizuje.

l) Alikvotný diel sa prevedie do kryoviálky (Nalgene^tm) a skladuje sa v kvapalnom dusíku. Mikrozómy zostávajú aktívne najmenej 2 roky.

m) Určí sa koncentrácia proteínu homogenátu pomocou metódy podľa Lowryho. 20 μΐ sa zriedi 180 μΐ salínu a testuje sa 2 x 10 μΐ a 2 x 20 μΐ. Poznámka: KPO₄ spôsobí vznik zrazeniny počas Lowryho postupu (Lowry O. H. , Rosenbrough N. T. , Farr A. I . a Randal R. J., J. Biol. Chem., 1951: 193:265-275). Požadovaná koncentrácia proteínu je 20 mg/ml PG mikrozómov krýs alebo myší.

01-2036-02-Če

II. ACAT test

Roztoky:

A. Sacharózový pufor (300 mM sacharózy, 40 mM KH₂PO₄, 50 mM KC1, 30 mM EDTA, pH 7,4). Pripraví sa IM fosfátový pufor. Rozpustí sa 70, 89 g K₂HPO₄ a 12,65 g KH₂PO₄ v 480 ml vody. pH sa podlá potreby pomocou KOH alebo H₃PO₄ upraví na 7,4. Objem sa vodou upraví na 500 ml. Zmieša sa 20 ml IM fosfátového pufra s 1, 865 g KC1, 51,35 g sacharózy a 5 mg EDTA. Objem sa vodou upraví na 480 ml, pH sa upraví na 7,4 tak, ako je uvedené vyššie a objem sa doplní vodou na 500 ml. Finálny roztok sa nechá prejsť cez 0,45 pm filtračnou sterilizačnou jednotkou (napríklad Nalgene 450-0045).

B. 1% metyl-3-cyklodextrín: 10 ml sacharózového pufra plus

100 mg metyl- β -cyklodextrínu.

C. [4-¹⁴C] Cholesteryl alebo [l-¹⁴C]hexadekanol. Z viálky sa odparí toluén. Rádioznačka sa resuspenduje v 0,1 ml 2-propanolu.

D. Oleylkoenzým A (1 mM v sacharózovom pufri). Rozpustí sa

10,3 mg oleylkoenzýmu A (Sigma 0-7002) v 10 ml sacharózového pufra. Poznámka: Skladuje sa pri -10 °C. Tesne pred použitím sa zriedi päťkrát na 200 pM sacharózovým pufrom.

E. [¹⁴C] cholesterylom označené mikrozómy alebo [¹⁴C] hexadekanolom označené mikrozómy. Zriedi sa zásobný roztok mikrozómov vo viálke na 4 mg proteínu na mililiter pomocou sacharózového pufra. Na každý 1 ml zriedeného roztoku mikrozómov sa použije sklenená striekačka (Hamilton, GASTIGHT, 1702) a 2,5 pl rádioznačky sa prevedie do zriedených mikrozómov pomocou ihly od striekačky potopenej do roztoku mikrozómov a krúžením pri vytlačovaní obsahu striekačky.

01-2036-02-Če

Striekačka sa jeden raz prepláchne roztokom mikrozómov. Určí sa dpm v malom alikvote roztoku pomocou kvapalinového scintilačného odpočítania (LSC). Je potreba asi 4 x 10⁶ dpm/ml v roztoku mikrozómov.

F. Kyslý rozkladný roztok (0,5% H₂SO₄) . Pridá sa 0,5 ml 36N kyseliny sírovej (koncentrovanej) do 100 ml vody.

G. Roztoky testovanej zlúčeniny. Testované zlúčeniny sa odvážia za získania buď lmM alebo 4mM zásobných roztokov v dimetylsulfoxide (DMSO). Tieto roztoky sa použijú pre prípravu DMSO roztokov obsahujúcich štyridsaťnásobné koncentrácie zlúčeniny, ktorá sa má testovať. Tieto roztoky sa môžu pripraviť 24 hodín pred testom a skladovať pri izbovej teplote.

ACAT

Postup testu:

a) Vzorky v dvojnásobnom prevedení sa pripravia pridaním 5 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny do každej z dvoch testovacích skúmaviek. Do kontrolných a blank vzoriek sa pridá 5 μΐ DMSO. Kontrolné a blank vzorky neobsahujú inhibítor. Poznámka: Inkubácia sa prevádza v polypropylénovej skúmavke s kónickým dnom o rozmeroch 110 x 17 mm (Thermowells).

b) Do každej skúmavky sa pridá 100 μΐ roztoku 1% m3CD.

c) Do každej skúmavky sa pridá 20 μΐ požadovanej koncentrácie (mg/ml) rádioznačených mikrozómov.

d) Testované skúmavky sa inkubujú pri 37 °C za pretrepania vo vodnom kúpeli 30 minút.

01-2036-02-Če

e) Reakcia sa zaháji pridaním 10 μΐ 299 μΜ oleylkoenzýmu A do každé skúmavky OKREM BLANK.

f) K blanku sa pridá 10 μΐ sacharózového pufra._;

g) Tri minúty po pridaní oleylkoenzýmu A sa reakcia ukončí pridaním 10 μΐ rozkladacieho roztoku kyseliny sírovej.

h) 40 μΐ okysleného roztoku: sa prevedie na plochu preabsorbentu Whatman LK6D silikagélových TLC platničiek, ktoré sa potom sušia na horúcej platni 5 minút a vyvíjajú sa vo zmesi trimetylpentán/dietyléter/kyselina octová (75:25:2). Pásy obsahujúce rádioznačku sa detekujú a kvantifikujú pomocoú fosforového zobrazovania v zariadení Molecular Dynamics phosphorimager.

III. Analýza dát a štatistické hodnotenie

TLC oddelí voľný alkohol od jeho esteru. Relatívne množstvo rádioaktivity v každom z týchto pásov sa určí pomocou fosforového zobrazovania. Tieto údaje sa použijú pre výpočet podielu esteru tvoreného E/E a A, kde % inhibícia = [(Ec/Ec + Ac)-(Et/Et + At)]x(Ec + Ac/Ec) x 100) kde

E = intenzita pásu esteru a

A = intenzita pásu alkoholu.

Koncentrácia inhibítora poskytujúca 50% inhibíciu (IC50) sa vy

01-2036-02-Če počíta pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov údajov podľa logaritmickej funkcie:

Y = 100/1 + (X/C)^b, kde Y je percentuálna inhibícia, X je koncentrácia inhibítorom C je IC50 a b je nezávislý parameter.

Pri tejto štúdii sme uvažovali že populácia distribúcie je aspoň približne normálna, pokiaľ Xi, X₂, . . .Xn je náhodná vzorka z normálnej distribúcie, štandardizovaná premenná

T e x -U

S/V_n má t distribúciu s n-1 stupňami voľnosti.

- H_o: μ - μ₀

- Ha: μ < yioproti štatistickému T testu.

Pokiaľ H_o je pravda, štatistika testu má t distribúciu s n-1 stupňami voľnosti. Znalosť štatistiky distribúcie testu, kedy H_o je pravda (nulová distribúcia) umožňuje konštrukciu rejekčnej oblasti, pre ktorú pravdepodobnosť chyby I je kontrolovaná na požadovanej úrovni.

P (chyba typu I) = P(H_O je vylúčené, pokiaľ je pravda) = a.

Experimentálne výsledky inhibície syntézy cholesterylesteru (CE) a voskového esteru (WE) 2,6-diizopropylfenylesterom [ (2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a 2,2dimetyl-N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)dodekánamidom (zlúčenina 2) sú uvedené v tabuľke 1 a na obrázku 1. Údaje pre inhibíciu

01-2036-02-Če syntézy CE boli generované za použitia mikrozómového prípravku z pečene myší. Údaje pre inhibíciu syntézy WE boli generované za použitia mikrozómového prepuciálneho prípravku myší. Údaje v tabuľke 1 sú uvedené formou IC50, čo je koncentrácia inhibítora v mikromóloch potrebná pre inhibíciu syntézy z 50 %.

Tabuľka 1

Inhibícia syntézy cholesterylesteru (CE) a voskového esteru (WE)

Zlúčenina číslo	IC50 (μΜ)
CE	WE
1	0,09	13,9
2	0,27	> 100

Pre každú zlúčeninu rozdiel medzi inhibíciou syntézy voskového esteru a inhibíciou syntézy cholesterylesteru ukazuje, že za syntézu voskového esteru a syntézu cholesterylesteru sú zodpovedné rôzne enzýmy. Údaje ďalej demonštrujú, že zlúčeniny navrhnuté ako inhibítory ACAT nie sú nutne inhibítormi AFAT, ako je zrejmé z výsledkov pre zlúčeninu 2. Údaje pre avasimibe (zlúčenina 1) poskytujú prvý popis toho, že daný inhibítor

ACAT je tiež schopený inhibovať AFAT. Táto prekvapivá duálna inhibičná aktivita je výhodná pri liečení ochorení tukových žliaz, pretože voskové esterové a cholesterylesterové produkty AFAT a ACAT (v tomto poradí) tvoria hlavnú časť kožného tuku, ktorý je nadbytočné vylučovaný tukovými žľazami pri ochorení seboreou a pri nej súvislým akné. V súhrne údaje uvedené v tabuľke 1 a na obrázku 1 ukazujú, že avasimibe je prvou a jedinou zlúčeninou, o ktorej bolo do súčasnej doby preukázané, že inhibuje ako ACAT, tak AFAT. Neočakávaná duálna inhibícia

0J-2036-02-Če

AFAT a ACAT pomocou avasimibe je výhodná pre pacientov trpiacich ochoreniami vyznačujúcimi sa nadmernou produkciou kožného tuku, pričom túto vlastnosť nemajú zlúčeniny, ktoré inhibujú iba ACAT.

Podrobný popis obrázku

Obrázok 1 je čiarovým grafom percentuálnej inhibície syntézy cholesterylesteru (CE) v pečeňových mikrozómoch myší pomocou 2,2-dimetyl-N-(2,4,6-trimetoxyfenyl)dodekánamidu(zlúčenina -2) a percentuálna inhibícia syntézy voskového esteru (WE) v mikrozómoch z prepuciálnych žliaz myší a CE syntézy v pečeňových mikrozómoch myší prostredníctvom 2,6-diizopropylfenylesteru [ (2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny (zlúčenina 1) proti koncentrácii inhibítora od 0,01 pM do 100 pM.

Pretože je IC50 > 100 pM, inhibícia syntézy WE v mikrozómoch z prepuciálnych žliaz myší zlúčeninou 2 nemohla byť na obrázku 1 zobrazená.

Na obrázku 1:

▲ znamená údaje o inhibícii syntézy voskového esteru v mikrozómoch z prepuciálnych žliaz myši pre 2, 6-diizopropylfenylesteru [ (2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny (zlúčenina 1), • znamená údaje o inhibícii syntézy cholesterylesteru v pečeňových mikrozómoch myší pomocou 2,6-diizopropylfenylesteru [ (2,4,6-triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovejkyseliny (zlúčenina 1) , a ♦ znamená údaje o inhibícii syntézy cholesterylesteru v pečeňových mikrozómoch myší pre 2,2-dimetyl-N-(2,4,6trimetoxyfenyl)dodekánamid (zlúčenina 2).

01-2036-02-Če

Inhibične krivky na obrázku 1 ukazujú, že ako zlúčenina 1, tak zlúčenina 2 sú účinnými inhibitormi pečeňového ACAT krýs. Ale zatiaľ čo zlúčenina 2 nevykazuje žiadnu inhibíciu syntézy WE v mikrozómoch prepuciálnych žliaz myší, zlúčenina 1 neočakávane inhibuje syntézu WE pri IC₅₀ = 13,9 pM.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,6-Diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ na použitie na liečenie ochorenia tukových žliaz.
2. 2,6-Diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ na použitie podľa nároku 1, kde ochorenie tukových žliaz je zvolené zo súboru zahŕňajúceho seboreu, akné, chlorakné, ciliárne akné, cystické akné, keratózové akné, akné vulgaris, senilné akné, medicinálne akné, periorálnu dermatitídu, ružovku a akneidné lézie vyvolané kortikosteroidmi.
3. Farmaceutická kompozícia na liečenie akné, vyznačujúca sa tým, že obsahuje akné inhibujúce množstvo 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a farmaceutický prij ateľný nosič.
4. Použitie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny na výrobu liečiva na liečenie akné.
5. Farmaceutická kompozícia na inhibíciu sekrécie tukových žliaz, vyznačujúca sa tým, že obsahuje množstvo inhibujúce sekréciu tukových žliaz zlúčeniny pod názvom 2,6-diizopropylfenylester [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny a farmaceutický prijateľný nosič.
6. Použitie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny na výrobu liečiva na liečenie ochorenia spôsobeného poruchami tukových žliaz.
7. Použitie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny na výrobu liečiva na inhibíciu AFAT.
8. Použitie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny na výrobu liečiva na inhibíciu ACAT a AFAT.
9. Použitie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny na výrobu liečiva na inhibíciu produkcie kožného tuku človeka.
10. Použitie 2,6-diizopropylfenylesteru [(2,4,6triizopropylfenyl)acetyl]sulfámovej kyseliny na výrobu liečiva na liečenie mastnej pleti.