MXPA02007309A - Inhibidores duales de la sintesis de los esteres de la cera y los esteres del colesterol para las enfermedades de las glandulas sebaceas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para tratar las enfermedades de las glandulas sebaceas que comprende la administracion a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto llamado ester 2,6-diisopropil-fenil del acido [(2,4,6- triisopropil-fenil)-acetil]-sulfamico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Particularmente, se proporcionan metodos para tratar enfermedades de las glandulas sebaceas en donde dichas enfermedades se selecciona de seborrea, acnes, dermatitis perioral, rosacea y lesiones acneiformes inducidas por corticosteroides. La presente invencion proporciona metodos para tratar los acnes tales como, por ejemplo, cloracne, acne ciliaris, acne cistico, acne ceratosa, acne vulgaris, acne senil y acne medicinal.

Description

INHIBIDORES DUALES DE LA SÍNTESIS DE LOS ESTERES DE LA CERA Y LOS ESTERES DEL COLESTEROL PARA LAS ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS SEBÁSEAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para usar un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acet¡l]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de las enfermedades de las glándulas sebáceas. Particularmente, se proporcionan los métodos para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas, en donde dichas enfermedades se seleccionan de seborrea, acnés, dermatitis perioral, rosácea y lesiones acné-informes inducidas por corticosteroides.

El acné es un grupo de enfermedades dermatológicas que se asocian con una variedad de etiologías. El grupo de acnés incluye cloracné, ciliaris, cístico, ceratosa y vulgaris. En su forma vulgaris, ocurre primeramente en la cara y en las áreas del tronco, afectando la apariencia del paciente. Probablemente causa más dolor mental y angustia a aquellos afectados que muchas otras enfermedades que, de un punto de vista físico puede ser mucho más severo.

La lesión básica compon para la familia de las enfermedades referidas como acnés es el comedón o "espinillas" de un folículo pilosebáceo. La condición puede ser moderada y transitoria con solamente un poco de espinillas que pueden expulsarse rápidamente mediante presionarlas y son poco concernientes o pueden ser severas, persistentes y muy desfigurantes en los casos más serios causando lesiones císticas y frecuentemente dejando cicatrices permanentes.

Lo que parece ocurrir en el desarrollo de los acnés es un relleno inicial del folículo con un material queratinoso, viscoso. Este impacto del material caliente es la espinilla y acné miliar. Como un resultado del crecimiento bacterial en estos impactos calientes, el folículo rompe iniciando la fase inflamatoria de la enfermedad que toma la forma de pústulas, pápulas, quistes y nodulos. • >*<*-*•* Aunque muchas consideraciones se han usado para el tratamiento de esta afección, ninguna es umversalmente efectiva y muchas poseen efectos colaterales indeseables.

Uno de los métodos comúnmente usados para el tratamiento del acné es el uso del "exfoliación", es decir, como astringente, agentes para los casos moderados que causan exfoliación con la remoción de tapones queratinosos. En la mayoría de los casos serios donde las lesiones quísticas o pustulares existen, las mismas se evacúan mediante la incisión y los contenidos expresados. Varias otras terapias se han empleado, tales como terapia por vacunas para asistir en el control de la infección crónica e incrementar la resistencia del paciente a Staphylococci; esteroides del tipo cortisona; terapia por hormonas, que es aplicable solamente para pacientes femeninos quienes pueden colocarse en un régimen contraceptivo de rutina con estrógenos; terapia antibacterial para el tratamiento del acné cístico y pustular extensivo en donde el paciente puede tratarse con tetraciclinas, penicilina, eritromicina u otros agentes antibacteriales y en algunos casos, puede usarse el alisamiento de la piel quirúrgica. La administración sistemática de las hormonas y antibacteriales se ha demostrado que tiene algún mérito terapéutico, pero son inaceptables para terapia crónica.

La administración de grandes dosis de vitamina A se ha sugerido para ser benéfico en el acné (Straumford J.V., "Vitamin A: Its Effects on Acné", Northwest Med. Agosto 1943;42:219-225), aunque otros investigadores han sentido que es inefectiva (Anderson J. A. D. Et al., "Vitamin A in Acné Vulgaris", Brit. Med. J., Agosto 1963;2:294-296; Lych F.W. et al., "Acné Vulgaris Treated UIT Vitamin A" Arch Derm., Marzo 1947; 55:355, 357 y Mitchell G.H. et al., "Results of Treatment of Acné Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A", Arch. Derm., Octubre 1951 ; 64:428-430).

Ninguno de los tratamientos tópicos comunes se ha encontrado para ser particularmente efectivos. El ácido de la vitamina A se ha aplicado tópicamente (Beer Von P., "Untersuchungen ver die Wirkung Vitamin A-Saure", Dermatológica, Marzo 1962; 124:192-195 y Stuttgen G., "Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-Saure ", Dermatológica, Febrero 1962; 124:65-80) logrando buenos resultados en aquellas enfermedades hiperceratóticas que son responsables de altas dosis orales de la vitamina A. Entre aquellos tratados por Beer y Stuttgen hubo pacientes con acné; sin embargo, estos investigadores reportaron resultados no efectivos en esta enfermedad.

El tratamiento de los acnés con isotretinoina y etretinata se describen por Goldstein J.A. et al., "Comparative effect of sotretinoin and etretinate on acné and sebaceous gland secretion", J. Am. Acad. Dermatol, 1982;6:760765. Shapiro S.S. et al., describe el tratamiento de acnés con varias entidades terapéuticas potenciales en "Evaluation of Potencial Therapeutic Entibies for the Treatment of Acné" Farmacología de los Retinoides en la Piel. Reichert y Shroot, eds. Karger, Basel, 1989;3:104-122.

Lambert R. W. y Smith R. E. Han descrito los "[e]fectos del ácido 13-cis-retinoico en la glándula Meibomian del hámster" J. Invest. Derm. 1989;93(2):321-325 puesto que los efectos de los retinoides en la psoriasis se describen por Lowe N.J. y David M. en "Systemic Retinoids in Psoriasis: Efficacy and Toxicity", Pharmacology of Retinoids in the Skin. Pharmacol Skin, Reichert y Shroot eds. Karger, Basel, 1989; 3:104-122.

La Patente Norteamericana No. 3,729,568 se refiere al uso del ácido de la vitamina A (ácido retinoico o tretinoin) en el tratamiento del acné vulgaris.

La Solicitud de Patente Internacional PCT/US92/06485 enseña el uso de los derivados del ácido de la vitamina A en el tratamiento de las enfermedades de la piel incluyendo el acné.

La Patente Norteamericana No. 4,703,110 describe el uso de para derivados del ácido benzoico sustituido en el tratamiento de enfermedades dermatológicas incluyendo acné cístico.

La Patente Norteamericana No. 4,927,928 enseña el uso de los compuestos benzamido en el tratamiento de enfermedades dermatológicas que tienen un componente inmuno-alergénico y/o inflamatorio, incluyendo acné vulgaris, acné senil y acné profesional o medicinal. 5 La Patente Norteamericana No. 4,716,175 otorgada el 29 de Diciembre de 1987, describe inhibidores ACAT que incluyen el compuesto llamado 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)- dodecanamida. El compuesto tiene la siguiente estructura: 15 Esta patente se incorpora en este documento como referencia. La Solicitud de Patente Europea Número EP0699439A2 describe los inhibidores ACAT útiles para el tratamiento de las enfermedades de las glándulas sebáceas, particularmente el acné. Esta solicitud se incorpora en este documento como referencia. El compuesto presente éster 2,6- diisopropil-fenilo del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenilo)-acetil]-sulfámico no se describe en 20 EP0699439A2 o en las referencias citadas en este documento.

Los compuestos que inhiben la acil-coenzima A: aciltransferasa colesterol se conocen como inhibidores ACAT. Un inhibidor ACAT, que es éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6- triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y los métodos para prepararlo, se muestran en la Patente 25 Norteamericana No. 5,491 ,172 y su divisional 5,633,287, que se incorporan en este documento como referencia. El compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenilo del ácido [(2,4,6-triisopropil- fenil)-acetil[-sulfámico también se conoce por el nombre genérico avasimibe. El uso del compuesto se piensa que es para tratar la hipercolesterolemia y arteriosclerosis.

Los métodos usan el éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico para disminuir los niveles de Lp(a) se describe en la Patente Norteamericana No. 6,117,909.

Los métodos para usar el éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico para la prevención de la ruptura de la placa se describe en co-dependencia con la solicitud de patente 60/163,814 presentada el 5 de Noviembre de 1999.

Se ha descubierto ahora un resultado benéfico y sorprendente. La administración del éster 2,6-diiso?ropil-fenilo del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico inhibe la síntesis del éster de cera. Además el éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico ahora se ha descubierto que tiene beneficios inesperados útiles para el tratamiento de enfermedades de las glándulas sebáceas, particularmente acnés, dermatitis perioral, rosácea y lesiones acneiformes inducidas por corticosteroides. El acné se selecciona de, por ejemplo, cloracné, acné ciliaris, acné cístico, acné ceratosa, acné vulgaris, acné senil y acné medicinal.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas que comprenden la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se entiende que la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades de las glándulas sebáceas en un mamífero, especialmente un humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Particularmente, la presente invención proporciona un método para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas en donde dichas enfermedades se seleccionan de los acnés, dermatitis perioral, rosácea y lesiones acneiformes inducidas por corticosteroides. La presente invención especialmente proporciona métodos para el tratamiento de acnés, tales como por ejemplo, cloracné, acné ciliaris, acné ceratosa, acné vulgaps, acné senil y acné medicinal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica de líneas del porcentaje de inhibición del éster colesterol y la síntesis del éster de cera en la glándula del prepucio de ratones y de las microsomas del hígado en contra de la concentración del inhibidor para el éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y la 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida, en donde: A = % de inhibición B = Concentración del Inhibidor DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico, también conocido por su nombre genérico avasimibe, primero se describió en la Patente Norteamericana No. 5,491 ,172 y la patente divisional, la Patente Norteamericana No. 5,633,287. El avasimibe o el compuesto de la Fórmula I tienen la siguiente estructura: La presente invención proporciona un método para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas en un mamífero, especialmente un humano, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I llamado éster 2,6- diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo.

Además, la presente invención métodos para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas como se describen anteriormente en donde dichas enfermedades se seleccionan de seborrea, acnés, dermatitis perioral,, rosácea o lesiones acneiformes inducidas por 10 corticosteroides.

La presente invención proporciona métodos para tratar las enfermedades de las glándulas sebáceas como se describió anteriormente en donde dichas enfermedades se seleccionan de cloracné, acné ciliaris, acné cístico, acné ceratosa, acné vulgaris, acné senil o acné medicinal. 15 Una modalidad preferida de la presente invención proporciona métodos para tratar los acnés como se describió anteriormente en donde dicho acné se selecciona de cloracné, acné ciliaris, acné cístico, acné ceratosa, acné vulgaris, acné senil o acné medicinal. 20 La presente invención además proporciona un método para inhibir la producción de sebo en un humano en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho humano una cantidad inhibidora de la producción de sebo de éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6- triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dicho método es útil para tratar cualquiera de las enfermedades de las glándulas sebáceas citadas anteriormente 25 o para tratar o prevenir otras condiciones causadas por la sobre producción de sebo tales como piel grasosa. En una modalidad preferida, el compuesto se administra tópicamente.

. -«-••- TÍ-IÜJ*85^-—-' - La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de la glándula sebácea que inhibe la cantidad del compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y un portador farmacéuticamente aceptable.

Además la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora del acné de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y un portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora del acné de un inhibidor ACAT llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-tri¡sopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un método para tratar los acnés que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad inhibidora del acné de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además se proporciona mediante la presente invención un método para tratar los acnés que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora del acné de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los acnés.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades causadas por los desórdenes de las glándulas sebáceas. Además se proporciona mediante la presente invención el uso de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades causadas por los desórdenes de las glándulas sebáceas, incluyendo los acnés, en un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

La presente invención además proporciona el uso de éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento que puede inhibir la producción de sebo en un humano. En una modalidad preferida, el medicamento se adapta para la aplicación tópica.

Adicionalmente, la presente invención proporciona un método de inhibición AFAT que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad inhibidora AFAT de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona un método para la inhibición ACAT y AFAT que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad inhibidora ACAT y AFAT de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico.

El avasimibe ha demostrado una habilidad inesperada para inhibir las secreciones de la glándula sebácea. Esta actividad es benéfica para el tratamiento de las enfermedades de las glándulas sebáceas en donde un componente de dichas enfermedades se caracteriza por la secreción excesiva de sebo. Además, el avasimibe es útil en el tratamiento de la Inter.-alia, acnés, dermatitis perioral, rosácea y lesiones acneiformes inducidas por corticosteroide en los pacientes que sufren de las mismas.

El avasimibe es especialmente útil para el tratamiento de los acnés, que incluyen cloracné, acné ciliaris, acné cístico, acné ceratosa, acné vulgaris, acné senil y acné medicinal. El acné es une enfermedad de la piel sufrida por muchos adultos y la mayoría de los adolescentes. Por lo tanto se espera que el avasimibe sea benéfico en un número sustancial de gente.

Como se usa en este documento, el término "AFAT" significa acil-Coenzima A: aciltransferasa del alcohol graso.

El término "ACAT" significa acil-Coenzima A: aciltransferasa del colesterol.

El término "paciente" significa un mamífero, que incluye un humano.

El término "éster de cera" significa un éster formado de un ácido graso y un alcohol de cadena larga, también conocido como alcohol graso.

El término "éster colesterol" significa un éster formado de un ácido graso y colesterol.

El término "sebo" significa una secreción de la glándula sebácea que comprende, inter. alia, triglicéridos, ácidos grasos libres, esteres de cera, escualeno, colesterol y esteres colesterol.

El compuesto de la invención es capaz además de formar sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables se forman con los metales o aminas, tales como aminas orgánicas o metales álcali y alcalino tórreos. Ejemplos de los metales usados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Ejemplos de los metales usados son sodio, potasio, magnesio, calcio y los similares. Los ejemplos de las aminas apropiadas son N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciciohexilamina, etilenodiamina, N- metiíglucamina y procaína (ver, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts, " J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1 ). Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención.

Las sales básicas de adición de dicho compuesto ácido se preparan mediante contactar la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. La forma de ácido libre puede regenerarse mediante contactar la forma de sal con un ácido y aislar el ácido libre en la manera convencional. La forma de ácido libre difiere de sus formas de sales respectivas de alguna manera en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en los solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a sus formas de ácido libre respectivas para propósitos de la presente invención.

El compuesto de la presente invención puede existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se abarcan dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto de la presente invención puede prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis parenteral y oral. Además, el compuesto de la presente invención puede administrarse mediante inyección, que es, intravenosa, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonealmente. También, el compuesto de la presente invención puede administrarse mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede administrarse transdérmicamente. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las formas de las siguientes dosis pueden comprender como el compuesto activo, ya sea el compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I.

Para preparar las composiciones farmacéuticas del compuesto de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser uno o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, preservativos, agentes desintegrantes de tabletas o un material encapsulante.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en las proporciones apropiadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y las tabletas de preferencia contienen de cinco a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cocoa y los similares. El término "preparación" se intenta que incluya la formulación del componente activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en el cual el componente activo, con o sin otros portadores, se circunda por un portador, que está además en asociación con el. Similarmente, las pastillas y trociscos se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, pastillas y trociscos pueden usarse como formas de dosis sólidas apropiadas para la administración oral.

Para preparar los supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cocoa, primero se mezcla y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida posteriormente te vierte dentro de moldes de tamaños convenientes, se permite enfriarse y hasta solidificarse.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en la solución de polietilenglicol acuoso.

Las soluciones acuosas apropiadas para el uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregando como se desee colorantes, sabopzantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados.

Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con el material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se intentan se cubran poco antes de usarse para las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y los similares.

También se incluyen las preparaciones de forma tópica tales como geles, cremas, lociones, soluciones, ungüentos y los similares. También se incluyen las preparaciones tópicas tales como jaleas, pastas, ungüentos, pomadas y los similares. Las preparaciones de forma tópica pueden prepararse mediante la combinación de uno o más agentes de formación de películas y el componente activo en la forma finamente dividida o en solución. Los agentes de formación de películas incluyen, alcohol estearilo, alcohol cetílico, propilenglicol, glicerina, carboximetilcelulosa, hidroximetil celulosa y los similares y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Los ejemplos de vehículos para la aplicación del componente activo de esta invención incluyen una solución de alcohol en agua o acuosa, una emulsión del tipo agua en aceite o aceite en agua, un gel emulsificado, o un sistema de dos fases. De preferencia, las composiciones de conformidad con la invención están en la forma de lociones, cremas, leches, geles, mascarillas, 5 micro-esferas o nano-esferas o dispersiones vesiculares. En el caso de las dispersiones vesiculares, los lípidos de los cuales, las vesículas se hacen pueden ser del tipo iónico o no iónico o una mezcla de los mismos.

Además de los agentes de formación de películas mencionados anteriormente, otros varios 10 ingredientes pueden incorporarse dentro de las composiciones de esta invención para la administración tópica para mejorar la estabilidad y la eficacia terapéutica. Estos antisépticos tales como alcohol bencílico y permeabilidad de la piel apropiada que mejoran a los adyuvantes como sebecato dietílico y los similares. Estos ingredientes se conocen bien por aquellos expertos en la técnica. 15 La preparación farmacéutica de preferencia está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdividió dentro de dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque conteniendo cantidades discretas de la preparación tales como tabletas empacadas, 20 cápsulas y polvos en ampolletas o frascos. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, pastilla o trocisco por si mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en la forma de paquete.

La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o 25 ajustarse de 1 mg a 1000 mg, de preferencia 10 mg a 100 mg de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición también puede, si se desea, contener otros agentes terapéuticos. ^^¿^g En uso terapéutico como agentes para el tratamiento de las enfermedades de la glándula sebácea, los compuestos usados en el método farmacéutico de esta invención pueden administrarse en la dosis inicial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kilogramo diariamente. De tal forma, una cantidad efectiva, una cantidad inhibidora del acné, una cantidad inhibidora de la secreción de la glándula sebácea, una cantidad inhibidora AFAT y una ACAT y la cantidad inhibidora AFAT generalmente variará desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mh por kilogramo del peso corporal por día. Se prefiere un rango de dosis diaria de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg por kilogramo.

En determinar la cantidad efectiva, la cantidad inhibidora del acné, la cantidad inhibidora de la secreción de la glándula sebácea, la cantidad inhibidora de la producción de sebo, la cantidad inhibidora de AFAT y la cantidad inhibidora AFAT y ACAT un número de factores se considerarán mediante la atención del médico. Como tal, las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trata y la formulación del compuesto empleado. La determinación de la dosis apropiada para una situación particular está dentro de las habilidades de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. De este modo, la dosis se incrementa mediante incrementos pequeños hasta que el efecto óptimo bajo la circunstancia se alcanza. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea.

Un ejemplo de una formulación oral es el siguiente.

Formulación de la Tableta: Ingrediente Cantidad (mg) Éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil[-sulfámico 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (por mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5 Total 100 El ácido sulfámico, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un tamiz de mano No. 8 y se secan a 80° C. Los granulos secos se lubrican con el 1% de estearato de magnesio y se presionan dentro de una tableta. Dichas tabletas pueden administrarse a un paciente, tales como un humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades de las glándulas sebáceas.

Se prepara una solución oral que tiene la siguiente fórmula: Solución oral: Ingrediente Porcentaje en peso Éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil[- 2.0 sulfámico Alcohol etílico 10.0 Alcohol bencílico 1.0 Saborizante de menta 0.2 Vainilla 0.2 Polisorbato 40 0.1 Sucrosa 50.0 Agua purificada Balance Los ingredientes se combinan y se mezclan para formar una solución uniforme.

Un gel se preparó teniendo la siguiente composición: Gel Tópico: Ingrediente Porcentaje en peso Éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil[- 0.50 sulfámico Propilenglicol 20.00 Etanol 20.00 Polímero de carboxivinilo [(marca registrada) Carcomer 940] 1.00 Hidroxietil celulosa 0.40 Alcohol bencílico 1.00 Hidróxido de sodio 1 N A un pH 6 Agua purificada Balance Los componentes otros diferentes al hidróxido de sodio se combinan para producir una dispersión homogénea. La adición de hidróxido de sodio causa la mezcla para producir un semisólido listo para usarse.

Una crema se preparó consistente de: Crema Tópica: Ingrediente Porcentaje en peso Éster 2, 6-diisopropil-fenil del ácido [(2, 4, 6-triisopropil-fenil)-acetil[- 0.50 sulfámico Ácido esteárico 7.00 Alcohol estearilo 5.00 Alcohol cetílico 2.00 Glicerina 10.00 Laurilsulfato de sodio 1.00 Propilparaben 0.05 Metiparaben 0.25 Edetato de bi-sodio 0.05 Agua purificada Balance ^ , El primero de cuatro ingredientes se calentó a aproximadamente 70° C para producir una mezcla uniforme. Los ingredientes se combinan, calientan a aproximadamente 75° C y se agregan con mezclado a la mezcla fundida previamente. La emulsión, así formada, se homogeniza subsecuentemente y se enfría para producir una crema blanca suave.

Se prepara una loción que tiene la siguiente composición: Loción tópica: Ingrediente Porcentaje en peso Éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil[- 0.50 sulfámico Monoestearato glicerilo 1.00 Palmitato de isopropilo 4.00 Diestearato 400 de polietilenglicol 2.00 Glicerina 10.00 Metilparaben 0.10 Cetilsulfato de sodio 5.00 Agua destilada Balance El primero de cuatro ingredientes se combina y se calienta a aproximadamente 70° C, posteriormente se agrega con agitación a una mezcla de los ingredientes restantes, también en aproximadamente 70° C. La emulsión se homogeniza apropiadamente y se enfría para producir una loción vertible, blanca y suave.

Se prepara una loción tópica que tiene la siguiente composición: Solución Tópica: Ingrediente Porcentaje en peso Esfer 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil[- 0.50 sulfámico Propilenglicol 20.00 Etanol 50.00 Alcohol bencílico 1.00 Edetato de bi-sodio 0.01 Galato de propilo 0.10 Ácido cítrico 0.20 Hidróxido de sodio 1 N a pH 6 Agua destilada Balance Todos los ingredientes excepto el hidróxido de sodio se combinan con agitación y el pH de la solución resultante se ajusta con hidróxido de sodio 1 N, a un pH 6 para producir una solución tópica de secado rápido de flujo libre.

Los materiales y métodos de la presente invención son como sigue: I. Preparación de Microsomas Soluciones: A. El estabilizador de enjuague (300 mM de sucrosa, 5 mM de DTT) 102.7 g de sucrosa + 0.77 g de ditiothreitol (DTT) + agua para 1 L. B. El estabilizador de homogenización (estabilizador de enjuague con leupeptina y ácido tetra-acético etilenglicol-bis (éter ß-aminoetilo) [EGTA]). Preparar el estabilizador de enjuague como se describió anteriormente incluyendo 25 mg de leupeptina y 380 mg de EGTA. C. Estabilizador de fosfato (0.2 M, pH 7.4). Combinar 100 ml de 1 M de KH2P04 con 100 ml 3M de K2HP04 y para proporcionar 1000 ml con agua. Verificar el pH y ajustado a un pH de 7.4 con 0.1 N de H3P04 o 0.1 N KOH.

Aislamiento de Microsomas: Remoción de la Glándula del Prepucio (PG) de ratas o ratones a) Las ratas o ratones se anestesiaron con éter y los PGs se removieron y se colocaron en una cubeta de precipitación conteniendo estabilizador de enjuague (hielo). b) Tan pronto como sea posible, los PGs se homogenizaron en un homogenizador Potter- Elvehjem con 15 ml de estabilizador de homogenización. El homogenizador se mantiene en un baño de hielo pequeño. Trabajar el émbolo hasta que alcance la parte inferior del tubo 10 veces, c) Diluir con estabilizador de homogenización para un volumen de 200 ml. d) Verter el homogenizado dentro de tubos sorvall de 15 x 100 mm en un baño helado.

Cada tubo sostiene 13.5 ml para la marca. e) Girar en un Centrifugador Sorvall a 5° C, 10,000 rpm (12,000 x G) por 15 inutos. f) Remover las grasas flotando en la cima de la hoja plana de una espátula y decantar el sobrenadante dentro de tubos nuevos. g) Repetir las etapas e y f . h) Transferir cuidadosamente tanto como sea posible el sobrenadante sin molestar los escombros en la parte inferior del tubo para centrifugar las botellas para un rotor de Ultracentrifugación Beckman 50 Ti o 60 Ti. Los tubos se conservan en un baño de hielo. i) Centrifugar en el Ultracentrifugador Beckman a 105,000 x g por 1 hora a 14° C. j) Desechar el sobrenadante. k) Agregar 1 ml de 0.2 M de estabilizador KP04 pH 7.4 a la mitad de las botellas en una baño de hielo. Desechar el granulo completo suelto con una cuerda de teflón y transferir a un homogenizador de 15 ml. Lavar la botella con 1 ml de estabilizador y transferir a una de las botellas que tiene un granulo pero no estabilizador. Homogenizar cuidadosamente con la mano. I) Hacer alícuotas en Crioampolletas (Nalgene™) y almacenar en nitrógeno líquido. Los microsomas continúan activos por al menos 2 años. -j^aa , m) Determinar la concentración de proteína del homogenado por el método Lowry. Diluir 20 µl con 180 µl de solución salina para probar 2 x 10 µl y 2 x 20 µl. Nota: El KP04 causará un precipitado para formarse durante el procedimiento Lowry (Lowry O. H., Rosebrough N.t., Farr A.l. y Randal R.J. J. Biol. Chem., 1951 ;193:265-275). La concentración de proteína deseada es 20 mg/ml en los microsomas PG de ratones o ratas.

II. Prueba ACAT Soluciones: A. Estabilizador de Sucrosa (300 mM de sucrosa, 40 mM de KH2P04, 50 mM de KCl, 30 mM de EDTA, pH 7.4). Preparar 1 M de estabilizador de fosfato. Disolver 70.89 g de K2HP04 y 12.65 g de KH2P04 en 480 ml de agua. Ajustar el pH a 7.4 con KOH o H3P04 como se necesite. Ajustar el volumen a 500 ml de con agua. Combinar 200 ml 1m de estabilizador de fosfato con 1.865 g de KCl, 51.35 g de sucrosa y 5 mg de EDTA. Ajustar el volumen a 480 ml con agua, ajustar el pH a 7.4 como se describe anteriormente y producir 500 ml con agua. Pasar la solución final a través de una unidad de esterilización de filtro 0.45 µm (es decir, Nalgene 450-0045). B. 1% de metil-ß-ciclodextrina: 10 ml de sucrosa más 100 mg de metil-ß-ciclodextrina. C. [4-14C]Colesterol o [1-14C]Hexadecanol. Evaporar el tolueno de la ampolleta. Resuspender el radio marcado en 0.1 ml de 2-propanol. D. Coenzima A oleoil (1 mM en estabilizador de sucrosa). Disolver 10.3 mg de coenzima A oleoil (Sigma 0-7002) en 10 ml de estabilizador de sucrosa. Nota: Almacenar a -10° C. Diluir 5-veces a 200 µm con estabilizador de sucrosa justo antes de la prueba. E. [1 C]Colesterol- Microsomas Marcados o [14C[Hexadecanol - Microsomas marcados. Diluir una ampolleta de microsomas de reserva en 4 mg de proteínas por mililitro con estabilizador de sucrosa. Por cada 1 ml de solución de microsoma diluida, usar una jeringa de cristal (Hamilton, GASTIGHT, 1702) y transferir 2.5 µl de radiomarcador para diluir los microsomas mediante sumergir la aguja de la jeringa en la solución del microsoma y girando mientras que se expulsan los contenidos de la jeringa. Se nivela la jeringa una vez con la solución del microsoma. Determinar el dpm en la alícuota pequeña de la solución del conteo de destello líquido (LSC). Necesitando aproximadamente 4 x 106 dpm/ml en la solución del microsoma. F. Solución Templada de Ácido (0.5 % de H2S04). Agregar 0.5 ml de 36N de H2S04 (concentrado) para 100 ml de agua. G. Soluciones de Compuestos de Prueba. Los compuestos de prueba se pesaron para hacer 1 mM o 4 mM de soluciones de reserva en dimetiisulfóxido (DMSO). Estas soluciones se usan para preparar las soluciones DMSO que contiene 40 veces de la concentración del compuesto para probarse. Estas soluciones pueden prepararse 24 horas antes de la prueba y se almacenaron a temperatura ambiente.

ACAT Procedimiento de Prueba: a) Las muestras duplicadas se prepararon mediante 5 µl de la solución del compuesto de prueba para cada uno de los dos tubos de prueba. Los controles y los blancos reciben 5 µl de DMSO. Las muestras blanco y de control no contienen inhibidor. Nota: Las incubaciones se realizaron en 110 x 7 mm de polipropileno, tubos inferiores cónicos /Thermowells). b) Agregar 100 µl de 1% de solución mßCD para cada tubo. c) Agregar 20 µl de la concentración deseada (mg/ml de microsomas radio-marcados para cada tubo. d) Incubar tubos de prueba en un baño de agua con agitación a 37° C por 30 minutos. e) Iniciar la reacción mediante agregar 10 µl de 299 µM de coenzima A oleoil para todos los tubos EXCEPTO LOS BLANCOS. f) 10 µl de estabilizador de sucrosa se agregan a los blancos. g) Tres minutos después de la adición de la coenzima A oleoil, se detuvo la reacción mediante la adición de 10 µl de la solución templada de H2S04.

^£^JÉÍu^^g^¿^£ h) Transferir 40 µl de la solución acidificada al área pre-absorbente de las placas de TLC de sílica gel Whatman LK6D, que posteriormente se secaron en una placa caliente por 5 minutos y se desarrolló en ácido acético/éter dietílico/trimetipentano (75:25:2). Las bandas conteniendo radio-marcador se detectaron y se cuantificaron mediante la fosfori-formación 5 de imágenes con un fosfori-formador de imágenes Dynamics Molecular. lll. Análisis de Datos y Evaluación Estadística El TLC resolverá el alcohol libre de su éster. La cantidad relativa de radioactividad en cada una de las bandas se determina mediante fosfori-formación de imágenes. Estos datos se usan 10 para calcular la fracción del éster formado como E/E + A en donde, (% de Inhibición = [(Ec/Ec + Ac) - (Et/Et + At)] x (Ec + Ac/Ec) x 100) en donde, E = Intensidad de banda de éster y A = intensidad de banda de alcohol. La 15 concentración del inhibidor produciendo 50% de inhibición (IC50) se calculó mediante ajustar los cuadrados menos lineales a la función de logística: Y = 100/1 + (X/C 20 En donde Y es el porcentaje de inhibición, X es la concentración del inhibidor, C es el IC50 y b es un parámetro de ajuste independiente.

Para este estudio, se asume Que la distribución de la población es al menos aproximadamente normal. 25 - Si Xi, X2 XN es una muestra aleatoria de una distribución normal, la variable estandarizada, T = X-u S/ V n afcaatrf^M^AauíÉ. ., tiene una distribución t con n-1 grados de libertad.

-H0: µ = µ0 - Ha : µ<µ0 en contra de la T estadística de prueba.

Cuando H0 es verdadero, la estadística de prueba tiene una distribución t con n-1 grados de libertad. El conocimiento de la distribución de la estadística de prueba cuando H0 es verdadero ("la distribución nula" permite la construcción de una región de rechazo para la cual la probabilidad de error de tipo I se controla en el nivel deseado.

P (tipo de error) = P (H0 se expulsa cuando es verdadero) = a Los resultados experimentales para la inhibición del éster colesterol (CE) y la síntesis del éster de cera (WE) mediante el éster 2.6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenilo)-acetil]-sulfámico (compuesto 1 ) y 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida (compuesto 2) se listan en la Tabla 1 y la Figura 1. Los datos de la inhibición de la síntesis CE se generaron usando la preparación del microsoma del hígado de ratón. Los datos de la inhibición de la síntesis WE se generaron usando una preparación del microsoma del prepucio de un ratón. Los datos en la Tabla 1 se proporcionan como un IC50, que es la concentración del inhibidor en el micromolar requerido para inhibir la síntesis por el 50%.

Tabla 1. Inhibición de la Síntesis del Éster Colesterol (CE) y del Éster de Cera (WE) No. de Compuesto IC50 (µM) CE WE X O09 ?3Ü 2 0.27 >100 Por cada compuesto, la diferencia entre la inhibición de la síntesis del éster de cera y la inhibición de la síntesis de éster colesterol indica enzimas separadas que son responsables de la síntesis del éster colesterol y la síntesis del éster de cera. Los datos además demuestran que los compuestos designados como inhibidores del ACAT no son necesariamente inhibidores del AFAT, como se muestra mediante los resultados para el compuesto 2. Los datos para el avasimibe (compuesto 1 ) proporcionan la primera descripción de un inhibidor ACAT establecido también es capaz de inhibir el AFAT. Dicha actividad inhibidora dual sorpresivamente es benéfica en el tratamiento de las enfermedades de las glándulas sebáceas porque los productos de éster de colesterol y el éster de cera de ACAT y AFAT respectivamente forman una porción mayor del sebo, que se segrega en exceso mediante la glándula sebácea durante los episodios de seborrea y el acné asociado. En resumen, los datos presentados en la Tabla 1 y la Figura 1 demuestran que el avasimibe es el único y primer compuesto mostrado a la fecha para inhibir tanto ACAT como AFAT. La inhibición dual inesperada de AFAT y ACAT mediante el avasimibe proporciona beneficios para pacientes que sufren de enfermedades caracterizadas por el exceso de la secreción de sebo que no se proporcionan mediante los compuestos que solo inhiben el ACAT.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL DIBUJO La Figura 1 es una gráfica de líneas del porcentaje de inhibición de la síntesis del éster colesterol (CE) en microsomas del hígado de ratones mediante 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida (compuesto 2) y el porcentaje de inhibición de la síntesis del éster de cera (WE) en los microsomas de la glándula del prepucio de ratones y la síntesis en los microsomas del hígado de ratones mediante el éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico (compuesto 1 ) en contra de la concentración del inhibidor de 0.01 µM a 100 µM. Debido a un IC50>100 µM, la inhibición de la síntesis WE en los microsomas de la glándula del prepucio de ratones mediante el compuesto 2 podría representarse en la Figura 1.

En la Figura 1 : -»- denota los datos de inhibición de la síntesis del éster de cera en los microsomas de la glándula del prepucio de ratones para éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico (compuesto 1 ), • denota los puntos de los datos de inhibición de la síntesis del éster colesterol en los microsomas del hígado de ratones para éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)- acetil]-sulfámico (compuesto 1 ) y * denota los puntos de los datos de inhibición de la síntesis de éster colesterol en los 5 microsomas del hígado de ratones para 2,2-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-dodecanamida (compuesto 2).

Las curvas de inhibición en la Figura 1 muestran ambos compuestos 1 y 2 que son inhibidores potente del ACAT en el hígado de ratas. Si n embargo, mientras el compuesto 2 no 10 muestra inhibición de la síntesis WE, que tiene un IC50 = 13.9 µM.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar las enfermedades de la glándula sebácea que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto nombrado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es seborrea.

3. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dichas enfermedades son los acnés.

4. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el cloracné.

5. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el acné ciliaris.

6. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el acné cístico.

7. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el acné ceratosa.

8. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el acné vulgaris.

9. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el acné senil.

10. Un método de conformidad con al reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es el 5 acné medicinal.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y un portador farmacéuticamente aceptable. 10

12. Un método para tratar los acnés que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad inhibidora de acné de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

13. El uso de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil- fenil)-acetil]-sulfámico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los acnés.

14. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es 20 dermatitis perioral.

15. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad es rosácea. 25

16. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicha enfermedad son lesiones acneiformes inducidas por corticosteroides. i|M |flfi| iHtf||iHtaM|||jjttMfa

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de inhibición de la secreción de la glándula sebácea de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico y un portador farmacéuticamente aceptable.

18. El uso de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por las enfermedades de la glándula sebácea.

19. Un método de inhibición AFAT que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad inhibidora AFAT de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un método de inhibición ACAT y AFAT comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad inhibidora ACAT y AFAT de un compuesto llamado éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico.

21. Un método de inhibición de la producción de sebo en un humano en necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a dicho humano una cantidad inhibidora de la producción de sebo de éster 2,6-diisopropil-fenil del ácido [(2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un método de conformidad con la reivindicación 21 , que se usa para tratar la piel grasosa. H - . ..... , ^aa^ü f-