EA004255B1

EA004255B1 - Применение 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты в качестве ингибитора секреции сальных желез, в частности, для лечения акне и композиции и способы на основе данного соединения

Info

Publication number: EA004255B1
Application number: EA200200764A
Authority: EA
Inventors: Рейнолд Хоуман
Original assignee: Уорнер-Ламберт Компани
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2004-02-26
Also published as: OA12173A; EP1263421B1; EA200200764A1; ZA200206075B; NO20023659L; US6730703B2; AU2971801A; CN1398182A; MA26872A1; MXPA02007309A; US20040161393A1; US20030060507A1; GEP20043286B; AP2002002612A0; KR20020073574A; NO20023659D0; AU781563B2; EP1263421A2; CR6712A; WO2001056556A3

Abstract

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. В частности, предложены способы лечения расстройств сальных желез, где указанные расстройства выбраны из себореи, акне, околоротового дерматита, розовых угрей или угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами. Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения акне, таких как, например, хлоракне, цилиарные угри, кистозные угри, кератозные угри, вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные угри.

Description

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к способу применения соединения, называемого 2,6диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения расстройств сальных желез. В частности, предложены способы лечения расстройств сальных желез, где указанные расстройства выбраны из себореи, акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами.

Акне представляет собой группу дерматологических расстройств, которые имеют различную этиологию. В группу акне включены хлоракне, цилиарные угри, кистозные угри, кератозные угри и вульгарные угри. В вульгарной форме они встречаются главным образом на лице и участках тела, отражаясь на внешнем виде пациента. Они, вероятно, причиняют больше психической боли и мучений страдающим от них, чем многие другие заболевания, которые с медицинской точки зрения могут быть гораздо более тяжелыми.

Основным поражением, общим для ряда заболеваний, называемых акне, являются комедоны или черные угри волосяных фолликулов. Состояние может быть легким и кратковременным всего лишь с несколькими черными угрями, которые могут быть легко удалены путем нажима и не вызывают большого беспокойства, или может быть тяжелым, стойким и очень уродующим с более серьезными случаями, вызывающими кистозные поражения и часто оставляющими долговременные рубцы.

Оказывается, при развитии акне происходит первоначальное заполнение фолликула вязким, ороговевшим веществом. Эта закупорка рогового вещества представляет собой белые угри и черные угри. В результате роста бактерий в этих роговых закупорках фолликул разрывается, инициируя воспалительную фазу заболевания, которая характеризуется пустулами, папулами, кистами и узелками. Хотя для лечения этой болезни использовали много различных подходов, но ни один из них не является универсально эффективным, а большинство обладает нежелательными побочными действиями.

Одним из обычно используемых способов для лечения акне является применение пилинга, т.е. в качестве вызывающего задержку секреции вещества, агентов для легких случаев, которые вызывают эксфолиацию с удалением кератиновых пробок. В более серьезных случаях, когда присутствуют пустулезные или кистозные поражения, их удаляют путем надреза и выдавливания содержимого. Используются другие различные терапии, такие как вакцинотерапия, чтобы способствовать контролю хронической инфекции и повысить сопротивляемость пациента к стафилококкам; стероиды группы кортизона; гормональная терапия, которая применима только для пациенток, которым можно назначать стандартный режим контрацепции эстрогенами; антибактериальная терапия для лечения обширных пустулезных или кистозных акне, когда пациента можно лечить тетрациклинами, пенициллином, эритромицином или другими антибактериальными агентами, и в ряде случаев может быть использована общая хирургическая дермабразия. Было показано, что систематическое введение гормонов и антибактериальных агентов имеет некоторую терапевтическую ценность, но неприемлемо для постоянной терапии.

Было предложено введение больших пероральных доз витамина А, который является полезным при акне (81гашпГогб ЬУ., Уйашш А: Ик Ейес!к оп Аспе, Νογ11ι\\ό4 Меб., Аидик! 1943:42:219-225), хотя другие исследователи предполагали, что он является неэффективным (Апбегкоп 1.А.Э. е! а1., Уйашш А ίη Аспе Уи1дайк, Вй1. Меб. 1., АидиЧ 1963;2:294-296; Ьупсй Р.А. е! а1., Аспе Уи1дайк Тгеа!еб Айй Уйашш А, Агсй Оетш., Магсй 1947:55:355, 357; апб Мйсйей О.Н. е! а1., К.еки1!к оГ Ттеа1шеп1 оГ Аспе Уи1дайк Ьу 1п1ташикси1аг 1п)ес!юпк оГ Уйашш А, Агсй. Оетш., Ос!оЬег 1951:64:428-430).

Было установлено, что ни одно обычное местное лечение не является особенно эффективным. Кислоту витамина А применяли местно (Веег Уоп Р., ип!егкисйипдеп Ьег б1е Аикипд Уйашш А-8аиге, Эеппа1о1од1са. Магсй 1962;124:192-195 апб 8!ийдеп О., 2ит Ьока1Ьейапб1ипд уоп Кега!океп шй Уйашш А-8аите, Петша!о1одюа, РеЬтиату 1962;124:65-80), достигая хороших результатов при тех гиперкератозных расстройствах, которые являются чувствительными к высоким пероральным дозам витамина А. Среди тех, кого Веег и 8!ийдеп подвергали лечению, были пациенты с акне, однако, эти исследователи не сообщали об эффективных результатах при этом расстройстве.

Лечение акне изотретиноином и этретинатом описано Оо1бЧеш 1.А. е! а1., Сошратайуе е ГГес! оГ койейпош апб е!тейпа!е оп аспе апб кеЬасеоик д1апб кестейоп, 1. Аш. Асаб. ОеппаЮЬ 1982:6:760-765. 8йарпо 8.8. е! а1. обсуждают лечение акне различными потенциальными терапевтическими средствами в Еуа1иайоп оГ Ро!епйа1 Тйегарей!ю Епййек Гог 1йе Тгеа!шеп! о Г Аспе Рйагшасо1оду оГ К.е!шо1бк ш !йе 8кш. Рйагшасо1. 8к1п, Веюйей апб 8йгоо!, ебк, Кагдег, Ваке1, 1989:3:104-122.

ЬашЬей В.А. и 8шйй В.Е. обсуждали действие 13-цис-ретиноевой кислоты на мейбомиевы железы хомяков (|е |ГГсс!к о Г 13-с1ктейпою ас1б оп !йе ЬашЧет Ме1Ьош1ап д1апб, 1. 1пуеЧ. Иегш., 1989;93(2):321-325), тогда как действие ретиноидов на псориаз обсуждают Ьо\те N.1. и Эшлб М. в 8уЧешю К.е!шо1бк ш РкойаЧк: Сошратайуе ЕГПсасу апб Тохюйу, Рйагшасо1оду оГ К.е!шо1бк ш !йе 8кш. Рйагшасо1.

8кш, Рс1сйсг1 апб 8йгоо! ебк, Кагдег, Ваке1, 1989:3:104-122.

Патент Соединенных Штатов № 3729568 относится к применению кислоты витамина А (ретиноевой кислоты или третиноина) при лечении вульгарных угрей.

В международной заявке на патент РСТ/и8 92/06485 сообщают о применении производных кислоты витамина А при лечении заболеваний кожи, включая акне.

В патенте Соединенных Штатов № 4703110 описывают применение производных паразамещенной бензойной кислоты при лечении дерматологических расстройств, включая кистозные угри.

В патенте Соединенных Штатов № 4927928 сообщают о применении бензамидных соединений при лечении дерматологических расстройств, имеющих воспалительный и/или иммуноаллергический компонент, включая вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные или профессиональные угри.

В патенте Соединенных Штатов № 4716175, выданном 29 декабря 1987 г., раскрыты ингибиторы АСАТ (ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы), которые включают соединение, называемое 2,2-диметил-Ы-(2,4,6-триметоксифенил)додеканамидом. Соединение имеет следующую структуру:

Этот патент включен здесь посредством ссылки.

В заявке на европейский патент № ЕР 0699439А2 описаны ингибиторы АСАТ, полезные при лечении расстройств сальных желез, особенно акне. Эта заявка включена здесь посредством ссылки. Настоящее соединение 2,6диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты не раскрыто в ЕР 0699439А2 или в перечисленных там ссылках.

Соединения, которые ингибируют ацилСоА:холестерол-ацилтрансферазу, известны как ингибиторы АСАТ. Об ингибиторе АСАТ, который представляет собой 2,6-диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты и способах его получения сообщают в патенте Соединенных Штатов № 5491172 и его выделенном патенте 5633287, которые включены здесь посредством ссылки. Соединение, называемое 2,6-диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты также известно как генерик авасимибе (ауабпйЬе). Соединение применяют для лечения гиперхолестеринемии и атеросклероза.

О способе применения 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для снижения уровня липопротеин(а) (Ьр(а)) сообщают в патенте Соединенных Штатов № 6117909.

О способе применения 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для предупреждения разрыва бляшек сообщают в находящейся одновременно на рассмотрении заявке на патент 60/163814, поданной 5 ноября 1999 г.

Теперь авторы изобретения получили неожиданный и полезный результат. Введение 2,6диизопропил-фенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты ингибирует синтез эфира воска. Таким образом, в настоящее время установлено, что 2,6диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты обладает неожиданными преимуществами, полезными при лечении расстройств сальных желез, особенно акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами. Акне выбраны, например, из хлоракне, цилиарных угрей, кистозных угрей, кератозных угрей, вульгарных угрей, возрастных угрей и медикаментозных угрей.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. Также понятно, что согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез у млекопитающих, особенно человека, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения, называемого 2,6диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

В частности, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, где указанные расстройства выбраны из акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами. Согласно настоящему изобретению особо предложены способы лечения акне, таких как хлоракне, цилиарные угри, кистозные угри, кератозные угри, вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные угри.

Краткое описание чертежа

Чертеж представляет собой линейный график процента ингибирования синтеза эфира холестерина и эфира воска в микросомах препуциальной железы и печени мыши в зависимости от концентрации ингибитора для 2,6диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты и

2,2-диметил-Ы-(2,4,6-триметоксифенил)додеканамида.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. О соединении 2,6-диизопропилфениловый эфир [(2,4,6триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, также известном как генерик авасимибе, впервые сообщили в патенте Соединенных Штатов № 5491172 и выделенном патенте Соединенных Штатов № 5633287. Авасимибе или соединение формулы I имеет следующую структуру:

Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения расстройств сальных желез у млекопитающих, особенно человека, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Далее согласно настоящему изобретению предложены способы лечения расстройств сальных желез как описано выше, где указанные расстройства выбраны из себореи, акне, околоротового дерматита, розовых угрей или угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами.

Согласно настоящему изобретению предложены способы лечения расстройств сальных желез как описано выше, где указанные расстройства выбраны из хлоракне, цилиарных угрей, кистозных угрей, кератозных угрей, вульгарных угрей, возрастных угрей или медикаментозных угрей.

Согласно предпочтительному воплощению настоящего изобретения предложены способы лечения акне как описано выше, где указанные акне выбраны из хлоракне, цилиарных угрей, кистозных угрей, кератозных угрей, вульгарных угрей, возрастных угрей или медикаментозных угрей.

Согласно настоящему изобретению далее предложен способ ингибирования выработки кожного сала у человека, нуждающегося в указанном лечении, при котором указанному человеку вводят ингибирующее выработку кожного сала количество 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли. Такой способ является полезным для лечения любого из расстройств сальных желез, упомянутых выше, или для лечения или предупреждения других состояний, вызванных повышенной выработкой кожного сала, таких как жирная кожа. В предпочтительном воплощении соединения применяют местно.

Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее секрецию сальных желез количество соединения, называемого 2,6диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно настоящему изобретению далее предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее акне количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее акне количество ингибитора АСАТ, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения акне, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее акне количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли. Дополнительно согласно настоящему изобретению предложен способ лечения акне, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят фармацевтическую композицию, содержащую ингибирующее акне количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. Еще дополнительно согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, для изготовления лекарства для лечения акне.

Более того, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, для изготовления лекарства для лечения заболеваний, вызванных расстройствами сальных желез. Еще дополнительно согласно настоящему изобретению предложено применение соединения, называемого 2,6диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, для изготовления фармацевтической композиΊ ции для лечения заболеваний, вызванных расстройствами сальных желез, включая акне, у пациента, нуждающегося в указанном лечении.

Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено применение 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства, которое может ингибировать выработку кожного сала у человека. В предпочтительном воплощении лекарство адаптировано для местного применения.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ ингибирования АВ АТ (ацил-СоА: жирный спирт-ацилтрансферазы), при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее АРАТ количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты, или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ ингибирования АСАТ и АРАТ, при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее АСАТ и АРАТ количество соединения, называемого 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты.

Авасимибе проявляет неожиданную способность ингибировать секрецию сальных желез. Эта активность является полезной при лечении расстройств сальных желез, в которых один компонент указанных расстройств характеризуется чрезмерной секрецией кожного сала. Таким образом, авасимибе является полезным при лечении, среди прочего, акне, околоротового дерматита, розовых угрей и угреподобных поражений, вызванных кортикостероидами, у пациентов, страдающих от них.

Авасимибе является особенно полезным для лечения акне, которые включают хлоракне, цилиарные угри, кистозные угри, кератозные угри, вульгарные угри, возрастные угри и медикаментозные угри. Акне представляет собой кожное заболевание, от которого страдают многие взрослые и большинство подростков. Поэтому ожидают, что авасимибе будет полезен значительному числу людей.

Термин АРАТ, как он использован здесь, означает ацил-СоА: жирный спирт-ацилтрансферазу.

Термин АСАТ означает ацил-СоА: холестерин-ацилтрансферазу.

Термин пациент означает млекопитающее, включая человека.

Термин эфир воска означает эфир, образованный жирной кислотой и спиртом с длинной цепью, также известным как жирный спирт.

Термин эфир холестерина означает эфир, образованный жирной кислотой и холестерином.

Термин кожное сало означает секрецию сальных желез, включая, среди прочих, триглицериды, свободные жирные кислоты, эфиры воска, сквален, холестерин и эфиры холестерина.

Соединение по изобретению способно к дальнейшему образованию фармацевтически приемлемых солей, таких как фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований образованы с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примерами металлов, используемых в качестве катионов, являются натрий, калий, магний, кальций и им подобные. Примерами подходящих аминов являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин и прокаин (см., например, Вегде 8.М. с1 а1., Рйаттасеибса1 8айк, 1. о£ Рйатта. 8с1, 1977;66:1). Все эти формы включены в объем настоящего изобретения.

Соли присоединения оснований указанного кислотного соединения получают путем взаимодействия свободной кислотной формы с достаточным количеством требуемого основания с получением соли традиционным способом. Свободную кислотную форму можно регенерировать путем взаимодействия солевой формы с кислотой и отделения свободной кислоты традиционным способом. Свободная кислотная форма до некоторой степени отличается от соответствующих ей солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях соли являются эквивалентными соответствующей им свободной кислоте в целях настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению может существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратные формы. В основном, сольватированные формы, включая гидратные формы, являются эквивалентными несольватированным формам и включены в объем настоящего изобретения.

Соединение по настоящему изобретению можно получать и вводить в большом разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно вводить посредством инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Также соединение по настоящему изобретению можно вводить посредством ингаляции, например, интраназально. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно вводить трансдермально. Специалисту в данной области техники будет понятно, что следующие лекарственные формы могут включать в качестве ак9 тивного компонента либо соединение формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I.

Для получения фармацевтических композиций из соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты твердых форм включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и растворимые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое может также выступать в качестве разбавителя, ароматизатора, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего агента, связующего вещества, консерванта, разрыхлителя таблетки или инкапсулирующего материала.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан с носителем, который обладает необходимыми связывающими свойствами, в подходящих пропорциях и спрессован в требуемую форму и размер.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти до примерно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Подразумевают, что термин препарат распространяется на препарат активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, который обеспечивает капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, с ним связан. Также сюда включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

Для получения суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и равномерно диспергируют в нем активный компонент, как правило, путем перемешивания. Расплавленную однородную смесь затем заливают в подходящие по размеру формы, дают остыть и, следовательно, затвердеть.

Препараты жидких форм включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или водные растворы пропиленгликоля. Жидкие препараты для парентеральных инъекций можно готовить в виде раствора в водном растворе полиэтиленгликоля.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно получать посредством растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизирующих агентов и загустителей согласно требованиям.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Также включены препараты твердых форм, которые нужно превратить перед применением в препараты жидких форм для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты кроме активного компонента могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подслащивающие вещества, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и им подобные.

Также включены препараты форм для местного применения, такие как гели, кремы, лосьоны, растворы, мази и им подобные. Также включены препараты форм для местного применения, такие как желе, пасты, мази, целебные мази и им подобные. Препараты форм для местного применения можно получать посредством соединения одного или более чем одного пленкообразующего агента и активного компонента в тонко измельченном виде или в растворе. Пленкообразующие агенты включают в себя стеариловый спирт, цетиловый спирт, пропиленгликоль, глицерин, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и им подобные, и хорошо известны специалисту в данной области техники.

Примеры носителей для применения активных соединений по данному изобретению включают в себя водный или водно-спиртовой раствор, эмульсию типа масло-в-воде или водав-масле, эмульгированный гель или двухфазную систему. Предпочтительно композиции согласно изобретению находятся в форме лосьонов, кремов, молочка, гелей, масок, микросфер и наносфер или везикулярных дисперсий. В случае везикулярных дисперсий, липиды, из которых состоят пузырьки, могут быть ионного или неионного типа, или их смесью.

Вдобавок к вышеуказанным пленкообразующим агентам различные другие ингредиенты можно включать в композиции по данному изобретению для местного введения, чтобы улучшить их терапевтическую эффективность и стабильность. Они включают в себя антисептики, такие как бензиловый спирт, и подходящие улучшающие проникновение в кожу адъюванты, такие как диэтилсебацинат и ему подобные. Эти ингредиенты хорошо известны специалисту в данной области техники.

Фармацевтический препарат предпочтительно находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат разделен на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как пакетированные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой саму капсулу, таблетку, облатку или лепешку, или может представлять собой соответствующее количество любой из этих форм в упакованной форме.

Количество активного компонента в единичной дозе препарата можно изменять или регулировать от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг, в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. Если требуется, композиция может содержать также другие совместимые терапевтические агенты.

При терапевтическом применении в качестве агентов для лечения расстройств сальных желез соединения, используемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, можно вводить в первоначальной дозировке от примерно 1 мг до примерно 100 мг/кг ежедневно. Эффективное количество, ингибирующее акне количество, ингибирующее секрецию сальных желез количество, ингибирующее АРАТ количество и ингибирующее АСАТ и АРАТ количество, однако, будет в основном изменяться от примерно 1 мг до примерно 100 мг/кг веса тела ежедневно. Предпочтительным является диапазон ежедневной дозы от примерно 25 мг до примерно 75 мг/кг.

При определении эффективного количества, ингибирующего акне количества, ингибирующего секрецию сальных желез количества, ингибирующего выработку кожного сала количества, ингибирующего АРАТ количества и ингибирующего АСАТ и АРАТ количества специалистом по диагностике должен быть рассмотрен ряд факторов. Дозировки, однако, можно изменять в зависимости от потребностей пациента, серьезности состояния, которое лечат, и препарата соединения, которое применяют. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации доступно специалисту в данной области техники. Как правило, лечение начинают с небольших дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения. Впоследствии дозировку увеличивают путем небольших добавлений, до тех пор, пока не достигнут оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общую дневную дозировку можно разделить и вводить частями в течение дня, если требуется.

Далее следует пример перорального препарата.

Таблетированный препарат:

Ингредиент	Количество, мг
2,6-Диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты	25
Лактоза	50
Кукурузный крахмал (для смешивания)	10
Кукурузный крахмал (паста)	10
Стеарат магния (1%)	5
Итого	100

Сульфаминовую кислоту, лактозу и кукурузный крахмал (для смешивания) смешивают до однородности. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 200 мл воды и нагревают при перемешивании до образования пасты. Пасту используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито № 8 и сушат при 80°С. Сухие гранулы смазывают 1% стеаратом магния и спрессовывают в таблетку. Такие таблетки можно вводить пациенту, такому как человек, от одного до четырех раз в день для лечения расстройств сальных желез.

Готовят пероральный раствор, имеющий следующий состав:

Пероральный раствор:

Ингредиент	Весовой процент
2,6-Диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты	2,0
Этиловый спирт	10,0
Бензиловый спирт	1,0
Мятный ароматизатор	0,2
Ванилин	0,2
Полисорбат 40	0,1
Сахароза	50,0
Очищенная вода	Остальное

Ингредиенты соединяют и смешивают до образования однородного раствора. Готовят гель, имеющий следующий состав:

Гель местного применения:

Ингредиент	Весовой процент
2,6-Диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты	0,50
Пропиленглиголь	20,00
Этанол	20,00
Карбоксивинильный полимер [СагЪошег 940 (торговая марка)]	1,00
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,40
Бензиловый спирт	1,00
Гидроксид натрия 1н.	до рН 6
Дистиллированная вода	Остальное

Все компоненты, кроме гидроксида натрия, соединяют, получая гомогенную дисперсию. Добавление гидроксида натрия приводит к превращению смеси в гель, давая готовое к употреблению полутвердое вещество. Готовят крем, содержащий крем местного применения:

Ингредиент	Весовой процент
2,6-Диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты	0,50
Стеариновая кислота	7,00
Стеариловый спирт	5,00
Цетиловый спирт	2,00
Глицерин	10,00
Лаурилсульфат натрия	1,00
Пропилпарабен	0,05
Метилпарабен	0,25
Динатрийэдетат	0,05
Дистиллированная вода	Остальное

Первые четыре ингредиента нагревают приблизительно до 70°С, чтобы получить однородный расплав. Оставшиеся ингредиенты соединяют, нагревают приблизительно до 75°С и добавляют при перемешивании к предварительно приготовленному расплаву. Эмульсию, полученную таким образом, затем гомогенизируют и охлаждают, получая однородный белый крем.

Готовят лосьон, имеющий следующий состав.

Лосьон местного применения:

Ингредиент	Весовой процент
2,6-Диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты	0,50
Глицерилмоностеарат	1,00
Изопропилпальмитат	4,00
Дистеарат полиэтиленгликоля 400	2,00
Глицерин	10,00
Метилпарабен	0,10
Цетилсульфат натрия	5,00
Дистиллированная вода	Остальное

Первые четыре ингредиента соединяют и нагревают приблизительно до 70°С, затем добавляют при перемешивании к смеси оставшихся ингредиентов, также при примерно 70°С. Эмульсию соответствующим образом гомогенизируют и охлаждают, получая однородный белый текучий лосьон.

Готовят раствор местного применения, имеющий следующий состав.

Раствор местного применения:

Ингредиент	Весовой процент
2,6-Диизопропилфениловый эфир [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты	0,50
Пропиленглиголь	20,00
Этанол	50,00
Бензиловый спирт	1,00
Динатрийэдетат	0,01
Пропилгаллат	0,10

Лимонная кислота	0,20
Гидроксид натрия 1н.	До рН 6
Дистиллированная вода	Остальное

Все ингредиенты, за исключением гидроксида натрия, соединяют при перемешивании и доводят рН полученного раствора 1н. гидроксидом натрия до 6, получая свободно текущий, быстро высыхающий раствор местного применения.

Материалы и методы по настоящему изобретению следующие:

I. Получение микросом.

Растворы:

A. Промывной буфер (300 мМ сахарозы, 5 мМ ΌΤΤ (дитиотреита)) 102,7 г сахарозы + 0,77 г дитиотреита (ΌΤΤ) + вода до 1 л.

Б. Гомогенизирующий буфер (промывной буфер с лейпептином и этиленгликоль-бисфаминоэтиловый эфир)тетрауксусной кислотой [ΕΟΤΆ]). Готовят промывной буфер, как указано выше, добавляя 25 мг лейпептина и 380 мг ΕΟΤΆ.

B. Фосфатный буфер (0,2М, рН 7,4). Смешивают 100 мл 1М КН₂РО₄ со 100 мл 3М К₂НРО₄ и доводят до 1000 мл водой. Проверяют рН и доводят до рН 7,4 либо 0,1н. Н3РО4, либо 0,1н. КОН.

Выделение микросом:

Извлечение препуциальной железы (РС) из крысы или мыши

а) . Крысам или мышам делают анестезию эфиром, препуциальные железы удаляют и помещают в химический стакан, содержащий промывной буфер (ледяной).

б) . Как можно скорее гомогенизируют препуциальные железы с 15 мл гомогенизирующего буфера в гомогенизаторе РойегЕ1уе11)ет. Гомогенизатор держат на небольшой ледяной бане. Поршень приводят в движение до тех пор, пока он 10 раз не достигнет дна пробирки.

в) . Разводят гомогенизирующим буфером до объема 200 мл.

г) . Разливают гомогенат в центрифужные пробирки 8огуа11 15 х 100 мм на ледяной бане. Каждая пробирка вмещает 13,5 мл до метки.

д) . Центрифугируют на центрифуге 8огуа11 при 5°С, 10000 об./мин (12000 х С) в течение 15 мин.

е) . Удаляют жиры, плавающие на поверхности, плоской лопаткой шпателя и сливают надосадочную жидкость в чистые пробирки.

ж) . Повторяют стадии д и е.

з) . Осторожно, не взбалтывая осадок на дне пробирки, переносят максимально возможное количество надосадочной жидкости во флаконы для ультрацентрифугирования для ротора ультрацентрифуги Весктап 50 Τι или 60 Τι. Пробирки держат на ледяной бане.

и) . Центрифугируют на ультрацентрифуге Весктап при 105000 х д в течение 1 ч при 14°С.

к) . Удаляют надосадочную жидкость.

л) . Добавляют 1 мл 0,2М КРО₄ буфера с рН 7,4 в половину флаконов на ледяной бане. Соскабливают весь осадок тефлоновым стержнем и переносят в гомогенизатор на 15 мл. Ополаскивают флакон 1 мл буфера и переносят в один из флаконов, в котором есть осадок, но нет буфера. Осторожно гомогенизируют вручную.

м) . Количественно переносят в криососуды Ща1депе™) и хранят в жидком азоте. Микросомы остаются активными в течение по меньшей мере 2 лет.

н) . Определяют концентрацию белка гомогената при помощи метода Лоури. Разводят 20 мкл в 180 мкл физиологического раствора и анализируют 2 х 10 мкл и 2 х 20 мкл. Примечание: КРО₄ служит причиной образования осадка во время процедуры Лоури (Ьо^ту О.Н., РозеЬгоидй Ν.Τ., Рагг Α.Ι. апб К.аиба1 К.Л., 1. Бю1. Сйеш., 1951;193:265-275). Требуемая концентрация белка составляет 20 мг/мл микросом РС крысы или мыши.

II. Анализ АСАТ.

Растворы:

A. Сахарозный буфер (300 мМ сахарозы, 40 мМ КН₂РО₄, 50 мМ КС1, 30 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), рН 7,4). Готовят 1М фосфатный буфер. Растворяют 70,89 г К₂НРО₄ и 12,65 г КН₂РО₄ в 480 мл воды. При необходимости доводят рН до 7,4 КОН или Н₃РО₄. Водой доводят объем до 500 мл. Смешивают 20 мл 1М фосфатного буфера с 1,865 г КС1, 51,35 г сахарозы и 5 г ЭДТА. Водой доводят объем до 480 мл, доводят рН до 7,4, как указано выше, и доводят водой до 500 мл. Пропускают конечный раствор через установку для стерильной фильтрации (размер пор 0,45 мкм) (например, №1Цепе 450-0045).

Б. 1%-ный метил-β-циклодекстрин: 10 мл сахарозного буфера плюс 100 мг метил-βциклодекстрина.

B. [4-¹⁴С]холестерин или [1-¹⁴С]гексадеканол. Выпаривают толуол из сосуда. Ресуспендируют радиометку в 0,1 мл 2-пропанола.

Г. Олеоил-Коэнзим А (1 мМ в сахарозном буфере). Растворяют 10,3 мг олеоил-коэнзим Α (81дша 0-7002) в 10 мл сахарозного буфера. Примечание: хранить при -10°С. Разводят в пять раз до 200 мкМ сахарозным буфером непосредственно перед анализом.

Д. [¹⁴С]холестерин-меченные микросомы или [¹⁴С]гексадеканол-меченные микросомы. Разводят содержимое сосуда с заготовленными микросомами сахарозным буфером до концентрации 4 мг белка на мл. Для каждого 1 мл разведенного раствора микросом используют стеклянный шприц (НашШоп. СА8Т1СНТ, 1702) и вносят 2,5 мкл радиометки в разведенные микросомы при помощи погружения иглы шприца в раствор микросом и впрыска содержимого шприца с завихрением. Однократно промывают шприц раствором микросом. Определяют число распадов в минуту (брт) в небольшой аликвотной пробе раствора при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика (Ь8С). Необходимо приблизительно 4 х 10⁶ брт/мл в растворе микросом.

Е. Кислотный раствор гашения (0,5%-ная Н₂8О₄). Добавляют 0,5 мл 36н. Н₂8О₄ (концентрированной) к 100 мл воды.

Ж. Растворы испытуемых соединений. Испытуемые растворы взвешивают для приготовления либо 1 мМ, либо 4 мМ исходных растворов в диметилсульфоксиде (ДМСО). Эти растворы используют для приготовления растворов ДМСО, содержащих сорокакратную концентрацию соединения, которое нужно тестировать. Эти растворы можно приготовить за 24 ч до анализа и хранить при комнатной температуре.

АСАТ.

Процедура анализа:

а) . Парные образцы готовят путем добавления 5 мкл раствора испытуемого соединения в каждую из двух анализируемых пробирок. В контрольные и слепые образцы добавляют 5 мкл ДМСО. Контрольные и слепые образцы не содержат ингибитора. Примечание: инкубирование в термостате проводят в полипропиленовых пробирках 110 х 17 мм с коническим дном (термопарогильзах (Т11егто\\'е11з)).

б) . Добавляют 100 мкл 1%-ного раствора ιηβί,Ό (метил-в-циклодекстрина) в каждую пробирку.

в) . Добавляют 20 мкл меченных радиоактивными изотопами микросом требуемой концентрации (мг/мл) в каждую пробирку.

г) . Анализируемые пробирки инкубируют при 37°С на водяной бане со встряхиванием в течение 30 мин.

д) . Начинают реакцию путем добавления 10 мкл 299 мкМ олеоил-коэнзима А во все пробирки, ИСКЛЮЧАЯ СЛЕПЫЕ ОБРАЗЦЫ.

е) . К слепым образцам добавляют 10 мкл сахарозного буфера.

ж) . Через три минуты после добавления олеоил-коэнзима А реакцию останавливают путем добавления 10 мкл гасящего раствора Н28О4.

з) . Переносят 40 мкл подкисленного раствора на преабсорбентную область силикагелевых пластинок для ТСХ (\У11а1тап ΕΚ6Ό), которые затем сушат на горячей пластине в течение 5 мин и проявляют в системе триметилпентан/диэтиловый эфир/уксусная кислота (75:25:2). Полосы, содержащие радиометку, обнаруживают и количественно анализируют путем регистрации радиоактивного профиля с помощью фосфоимаджера Мо1еси1аг Эупат1сз рйозрйоптадег.

III. Анализ данных и статистическая обработка.

ТСХ будет разделять свободный спирт от его эфира. Относительное количество радиоак17 тивности в каждой из этих полос определяют путем регистрации радиоактивного профиля. Эти данные используют, чтобы вычислить долю эфира, образованного как Е/Е + А, где (% ингибирования = [(Ес/Ес + Ас) - (Εΐ/Εΐ + Αΐ)] х (Ес + Ас/Ес) х 100), где Е = интенсивность полосы эфира и А = интенсивность полосы спирта. Концентрацию ингибитора, вызывающую 50% ингибирования (1С₅₀), вычисляли путем нелинейного выравнивания данных методом наименьших квадратов для логистической функции:

Υ= 100/1 + (Х/С)^Ь, где Υ представляет собой процент ингибирования, Х представляет собой концентрацию ингибитора, С представляет собой 1С₅₀, и Ь представляет собой независимый параметр выравнивания.

Для этого исследования, мы принимаем, что распределение генеральной совокупности является, по меньшей мере, приблизительно нормальным, если Х₁, Х₂, ..., Χ_Ν представляет собой случайную выборку из нормального распределения, то нормированная величина

Т=х - μ 5/\ η имеет распределение ΐ со степенью свободы η-1.

-Но : μ = Цо

-Н_а : μ < μ_ο по отношению к статистике, лежащей в основе критерия Т.

Когда Н₀ является достоверным, статистика, лежащая в основе критерия, имеет распределение ΐ со степенью свободы η-1. Знание распределения статистики, лежащей в основе критерия, когда Н₀ является достоверным (распределение, соответствующее нулевой гипотезе), дает возможность построения области непринятия гипотезы, для которой вероятность ошибки первого рода контролируют на требуемом уровне.

Р (ошибка первого рода) = Р (Н_о не принимается, когда является достоверным) = α.

Результаты экспериментов по ингибированию синтеза эфира холестерина (СЕ) и эфира воска (ΑΕ) 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты (соединение 1) и 2,2-диметил-Ы(2,4,6-триметоксифенил)додеканамидом (соединение 2) изложены в таблице и на чертеже. Данные по ингибированию синтеза СЕ получали, используя препарат микросом из печени мыши. Данные по ингибированию синтеза ΑΕ получали, используя препарат микросом из препуциальной железы мыши. Данные в таблице даны как 1С₅₀, что представляет собой концентрацию ингибитора в микромолях, требуемую для ингибирования синтеза на 50%.

Таблица

Ингибирование синтеза эфира холестерина (СЕ) и эфира воска (\Ε)

Соединение №	1С₅₀ (мкМ)
СЕ	\\Е
1	0,09	13,9
2	0,27	>100

Для каждого соединения различие между ингибированием синтеза эфира воска и ингибированием синтеза эфира холестерина говорит об отдельных ферментах, которые ответственны за синтез эфира воска и синтез эфира холестерина. Данные, кроме того, показывают, что соединения, предназначенные в качестве ингибиторов АСАТ, не обязательно являются ингибиторами ΑΡΑΤ, как продемонстрировано результатами для соединения 2. Данные для авасимибе (соединение 1) обеспечивают первое описание установленного ингибитора АСАТ, который также способен к ингибированию ΑΡΑΤ. Такая неожиданная дуальная ингибиторная активность является полезной при лечении расстройств сальных желез, так как продукты эфира воска и эфира холестерина ΑΡΑΤ и АСАТ соответственно образуют большую часть кожного сала, которое вырабатывается в избытке сальными железами во время случаев себореи и связанного с ней акне. В итоге, данные, представленные в таблице и на чертеже, показывают, что авасимибе является первым и единственным соединением, которое, как показано в настоящее время, ингибирует как АСАТ, так и ΑΡΑΤ. Неожиданное дуальное ингибирование ΑΡΑΤ и АСАТ при помощи авасимибе является выгодным для пациентов, страдающих от расстройств, которые характеризуются избыточной секрецией кожного сала, тогда как соединения, которые ингибируют только АСАТ, пользы не приносят.

Чертеж представляет собой линейный график процента ингибирования синтеза эфира холестерина (СЕ) в микросомах печени мыши 2,2-диметил-Ы-(2,4,6-триметоксифенил)додеканамидом (соединение 2) и процента ингибирования синтеза эфира воска (ΑΕ) в микросомах препуциальной железы мыши и синтеза СЕ в микросомах печени мыши 2,6-диизопропилфениловым эфиром [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты (соединение 1) в зависимости от концентрации ингибитора от 0,01 до 100 мкМ. Из-за того, что 1С₅₀>100 мкМ, ингибирование синтеза ΑΕ в микросомах препуциальной железы мыши соединением 2 не может быть изображено на чертеже.

На чертеже ▲ показывает точки ввода данных ингибирования синтеза эфира воска в микросомах препуциальной железы мыши для 2,6диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты (соединение 1), • показывает точки ввода данных ингибирования синтеза эфира холестерина в микросомах печени мыши для 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты (соединение 1) и ♦ показывает точки ввода данных ингибирования синтеза эфира холестерина в микросомах печени мыши для 2,2-диметил-Ы-(2,4,6триметоксифенил)додеканамида (соединение 2).

Кривые ингибирования на чертеже показывают, что и соединение 1, и соединение 2 являются мощными ингибиторами АСАТ печени крысы. Однако в то время как соединение 2 не показало ингибирования синтеза XV Е в микросомах препуциальной железы мыши, соединение 1 неожиданно ингибирует синтез νΕ, имея 1С₅₀ = 13,9 мкМ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее акне количество 2,6диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Применение 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для изготовления лекарства для лечения акне.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибирующее секрецию сальных желез количество 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Применение 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил) ацетил]сульфаминовой кислоты для изготовления лекарства для лечения заболеваний, вызванных расстройствами сальных желез.
5. Применение соединения по п.4, где указанное расстройство представляет собой околоротовой дерматит.
6. Применение соединения по п.4, где указанное расстройство представляет собой розовые угри.
7. Применение соединения по п.4, где указанное расстройство представляет собой угреподобные поражения, вызванные кортикостероидами.
8. Применение соединения по п.4 для лечения жирной кожи.
9. Способ ингибирования АЕАТ (ацилСоА:жирный спирт-ацилтрансферазы), при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее АЕАТ количество 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6триизопропилфенил)ацетил]сульфаминовой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ ингибирования АСАТ (ацил-

СоА:холестерин-ацилтрансферазы) и АЕАТ (ацил-СоА:жирный спирт-ацилтрансферазы), при котором пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, вводят ингибирующее АСАТ и АЕАТ количество 2,6-диизопропилфенилового эфира [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил] сульфаминовой кислоты.