JP2007508291A - 皮脂産生を減少させるためのマロンアミド誘導体を含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】油性肌のための医薬品の提供
【解決手段】本発明は式Ｉにより記述されるマロンアミドＡＣＡＴ阻害剤の局所適用に関する。本発明の他の側面は、これらのジアミドの局所製剤、皮脂腺障害を治療するためのこれらの使用、そして油性肌を軽減するためのこれらの使用に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明はジアミドＡＣＡＴ阻害剤のクラスの局所適用に関する。本発明の他の側面は、これらのジアミドの局所製剤、皮脂腺障害を治療するためのこれらの使用、そして脂性肌を軽減するためのこれらの使用に関する。

ヒトの皮膚は三つの主な層、角膜層、表皮そして真皮から成っている。外層は角膜層である。その主たる機能は、外部環境に対する障壁として働くことである。脂質は角膜層の表面へ分泌される。これらの脂質は、角膜層の水透過性を減少させる。皮脂は典型的には、これらの脂質の９５％を構成する。Abramovits et al, Dermatologic Clinics, Vol 18, Number 4, Oct. 2000。

皮脂は皮脂腺で産生される。これらの腺は体の表面のほとんど全面に存在する。これらの腺の濃度は頭皮、前頭部及び顔面で最も高くなっている。皮脂が果たしている重要な生理学的役割にもかかわらず、多くの個体が、特に顔面領域での過剰な皮脂産生を経験している。過剰な皮脂は、アクネの発生率の増加に関連している。アクネのない個体においても、皮脂は皮膚を脂ぎったように見せることができるため、魅力を減少させている。Abramovits et al, 上記文献。

過剰皮脂のための現在の治療は、決して最良ではない。アキュテイン（イソトレチノイン）は９０％まで皮脂分泌を減少させる。しかしながら、イソトレチノインには多くの重篤な副作用が付随する。それは重篤な先天性異常を起こし、出産可能な年齢の女性に対して禁忌である。それ故、イソトレチノインは重症のアクネにのみ利用される。この薬剤を単に化粧補助として使用するのは不適切である。

アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤は、上昇したコレステロールを治療することで最初に評価された。米国特許第６，１３３，３２６号は、ＡＣＡＴ阻害剤がまた皮脂の分泌を減少させることも開示している。‘３２６号の特許は当該技術分野への貴重な寄与であるが、こうした治療は現時点では商業的に利用可能ではない。現在、過剰な皮脂を軽減する最も実際的な手段は、頻繁に洗浄することである。それ故、皮脂腺による皮脂の分泌を減少させるであろう新規治療に対する必要性が当該技術分野で存在する。

発明の要旨

皮脂腺による皮脂の分泌を減少させるための新規方法を発見した。皮脂分泌の阻害において優れた活性を示すＡＣＡＴ阻害剤のクラスを発見した。これらのＡＣＡＴ阻害剤は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７を表し；Ｘは、−ＣＲ^８Ｒ^９−（ＣＨ_２）_ｎを表し；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｐｈ又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｍを表し；ｐは、１〜４の整数を表し；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６及びＳＲ^７から成る群より選択される置換基を表し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して水素又はＣ_１−６アルキルを表し；Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル環を表し；Ｍは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環を表し；ｎ及びｑは、各々独立して、０〜４の整数を表す］、それらの薬学的に許容できる塩、又はそれらのプロドラッグにより表されることができる。

式Ｉの化合物は、皮脂腺により分泌される皮脂の量を減少させるために患者へ投与することができる。化合物は典型的には、過剰な皮脂産生を示している領域へ局所的に投与されるであろう。皮脂分泌を減少させることは、多くの皮膚病学的障害及び化粧的不平を軽減させるであろう。これらの状態には、油性肌、油性髪、テカリ肌、アクネそして脂漏性皮膚炎が含まれる。

本発明はまた、局所投与に適した坦体と混合された、少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関する。さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物を含み、過剰皮脂産生に付随する状態を軽減するために化合物をどのように使用するのかについて消費者にアドバイスする説明書が付随する、小売り流通のために包装された製造物品に関する。追加の態様は、不適切な皮脂産生を検出するための診断剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の一つの側面は、脂漏症のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。

発明の詳細な説明

本文書内の表題は、読者によるその総括をはかどらせるためにのみ利用されている。それらは本発明又は特許請求の範囲をいかなる様式でも制限するものと解釈されるべきではない。

Ａ）定義及び例示
特許請求の範囲を含み、本明細書を通して使用される以下の用語は、特に指示しない限り下に定義した意味を有する。複数及び単数は、数が指示される場合以外は相互交換的に取り扱うべきである：
ａ．「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどのような、１〜６の炭素原子を含む、分枝鎖又は直鎖アルキル基を指す。

ｂ．「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどのような、１〜６の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。

ｃ．「ハロゲン」とは塩素、フッ素又は臭素原子を指す。

ｄ．「置換されていてもよいフェニル」とは、３までの置換基により置換することができるフェニル（−Ｃ_６Ｈ_５）を指し、各置換基は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７から成る群より選択される。これらの置換基は同じでも又は異なっていてもよく、そしてオルト、メタ又はパラ位のいずれに位置していてもよい。

ｅ．「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される単一のヘテロ原子を有する芳香環を指す。より具体的には、それは１窒素原子、１酸素原子又は１硫黄原子を含む５又は６員環を指す。５員環は２つの二重結合を有し、そして６員環は３つの二重結合を有する。こうしたヘテロアリール環系の例には、限定されるわけではないが、ピロリル、フラニル、チオフェニルそしてピリジニルが含まれる。

ｆ．「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に依存して「薬学的に許容できる酸付加塩」か又は「薬学的に許容できる塩基付加塩」を指すことを意図する。

ｇ．「薬学的に許容できる酸付加塩」とは、式Ｉにより表される塩基化合物又はいずれかのその中間体の、いずれかの無毒な有機又は無機酸付加塩へ適用することを意図する。適した塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、そしてオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含まれる。適した塩を形成する有機酸の例にはモノ−、ジ−及びトリカルボン酸が含まれる。こうした酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、そしてメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。こうした塩は、水和された又は実質的に無水の形で存在することが可能である。一般に、これらの化合物の酸付加塩は水及び多様な親水性有機溶媒に可溶性であり、そしてそれらの遊離塩基形と比較して一般により高い融点を示す。

ｈ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」とは、式Ｉにより表される化合物又はいずれかのその中間体の、いずれかの無毒な有機又は無機塩基付加塩へ適用することを意図する。適した塩を形成する塩基の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムあるいはバリウムの水酸化物のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；アンモニア、及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンあるいはピコリンのような脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミンが含まれる。

ｉ．「プロドラッグ」とは、例えば、血中での加水分解により、インビボで迅速に転換されて上記の式の親化合物を得る化合物を指す。徹底的な議論は、T. Higuchi and V. Stella, 「新規搬送システムとしてのプロドラッグ」，A.C.S. Symposium Series の１４巻、及び「ドラッグデザインにおける生物可逆性坦体」, Edward B. Roche監修, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、（両方とも本明細書において援用される）に提供されている。

ｊ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」及び「化合物」は本出願を通して相互交換的に使用され、同義語として扱われるべきである。

ｋ．「患者」とは、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー及びヒトのような温血動物を指す。

ｌ．「治療する」とは、患者の疾患（又は状態）又は疾患に付随する何らかの組織損傷の進行を和らげる、軽減する又は遅延する化合物の能力を指す。

式Ｉの化合物のいくつかは光学異性体として存在するであろう。式Ｉにより表される化合物の一つに対する本出願におけるどの言及も、特定の光学異性体又は光学異性体の混合物の両方を包含することを意味している（それが特別に除外されないかぎり）。特定の光学異性体はキラル固定相でのクロマトグラフィー、あるいはキラル塩形成を経る分割そして続いての選択的結晶化による分離のような当該技術分野では周知の技術により分離するそして回収することが可能である。もしくは、出発物質として特異的光学異性体の利用は、最終生成物として対応する異性体を産生するであろう。

加えて、本発明の化合物は、未溶媒和形ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形で存在することが可能である。一般に、溶媒和形は、本発明の目的には未溶媒和形と均等と考えられる。

式Ｉの化合物に対する本出願におけるいずれの言及も、化合物個々に、混合物として、塩として、溶媒和物として、又はそれらのいずれかの混合物を包含することを意図する。

全ての式Ｉの化合物は、すぐ下に描いた、少なくとも二つのフェニル環を有している：

環Ａは未置換であってもよく、又はＲ^１及びＲ^２により定義された一つ又は二つの置換基で置換されていてもよい。Ｒ^１及びＲ^２は同一の置換基あるいは異なった置換基を表すことができる。一つの態様において、Ｒ^１及びＲ^２は各々イソプロピル部分を表し、そして両方ともフェニル環のオルト位に位置している。

環Ｂもまた、Ｒ^４に対して列挙されたように、随意に置換することができる。Ｒ^４は上記のように、水素以外の３つまでの置換基を表すことができる。これらの置換基は、オルト、メタ又はパラ位のいずれに位置していてもよい。

Ｒ^３もまたフェニル環又はフェニルアルキレン部分を表すことができる。いずれのこうしたフェニル環もまた、上記のように３つまでの置換基で置換することができる。それらはオルト、メタ又はパラ位のいずれに位置していてもよい。

Ｒ^３はまた、ヘテロアリール環により、又はヘテロアリールアルキレン部分を表すことができる。ヘテロアリール環は、ヘテロアリール環のいずれかの炭素原子により示された窒素原子へ結合することができる。同様に、もしｑが１、２、３又は４であれば、ヘテロアリール環はその炭素原子のいずれかを経てアルキレン部分へ結合することができる。

本発明のさらなる態様において、式ＩＡは、局所適用に特に有用な式Ｉの亜属を例示している。

式ＩＡにおいては、上に例示しているように、Ｒ^１及びＲ^２は各々イソプロピルであり（オルト）、ｐは１であり、そして、Ｘはメチレンであり；Ｒ^３はＣ_１−６アルキル又はヘテロアリールを表し（より典型的にはイソプロピル又はピリジル）、そしてＲ^４は式Ｉで定義した通りである。

式Ｉａの化合物のより具体的例には：
ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミド；
ｂ）Ｎ’−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−プロパンジアミドそして；
ｃ）Ｎ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−］β−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（２−ピリジニル）アミノ］−］β−オキソ−プロパンアミド
が含まれる。

Ｂ）合成
式Ｉの化合物は以前に、文献に記載されている。読者は、本明細書において援用される欧州特許出願第０ ４３３ ６６２号に注目されたい。‘６６２号の出願は、式Ｉの化合物がアシル−コエンザイムＡ コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性を有していることを開示している。‘６６２号の出願は、上昇したコレステロールレベルを低下させ、そしてアテローム性動脈硬化症を治療するために、これらの化合物が使用できることを開示している。‘６６２号の出願は、皮脂分泌を減少させるためにこれらの化合物を使用することは開示していない。

‘６６２号の出願は、式Ｉの化合物をどのように製造するのかを開示している。これらの化合物を合成するための方法が記載されている、ページ７〜２０に注目されたい。これらの化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、明細書の６ページに記載されている。

Ｃ）医用及び化粧用使用
アシル−ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害は、遊離コレステロールからコレステロールエステルへのエステル化を阻止する。コレステロールエステルは、動物におけるコレステロールの主要な輸送及び保存形である。腸において、ＡＣＡＴ阻害剤は、腸管からのコレステロールの吸収を抑制することが示されている。肝臓において、ＡＣＡＴの阻害はリポタンパク質コアのコレステロールエステルの塊を減少させることにより、コレステロール含有リポタンパク質の形成及び分泌を減少させることが示されている。これらの理由により、ＡＣＡＴ阻害剤は血清コレステロールレベルを低下させるための手段として従来評価されてきた。

皮膚皮脂腺は、皮脂として知られている脂質の混合物を分泌する全分泌腺である。皮脂はトリグリセリド、ワックス、ステロールエステル及びスクアレンから成っている。年齢、性、食餌制限及び疾患のような個々の変数に基づいて、ヒト皮脂の組成にはかなりの変異が存在する。皮脂は皮脂腺の腺房細胞で産生され、これらの細胞が加齢するにつれて蓄積し、そして腺の中央に向かって移動する。成熟時、腺房細胞は溶解し、内腔管内へ皮脂を放出し、そこから皮脂が分泌される。

皮脂の形成は、主として脂質代謝の速度を調節するように働く多様なホルモンにより調節されている。ワックス及びステロールは、腺房細胞内で、多様なアシル及び脂肪酸トランスフェラーゼの活性によって、貯蔵のための安定なエステル形へ変換される。これらのエステルは次ぎに、放出に先立って腺房細胞内で脂質液滴に貯蔵される。

式Ｉの化合物は、遊離コレステロールからコレステロールエステルへの変換を阻止し、腺房細胞内の遊離コレステロールレベルの増加を導く。現在のところ細胞機構は十分に理解されていないが、腺房細胞は、ＡＣＡＴ阻害剤と接触した場合、より少ない皮脂しか産生しない。

それ故、式Ｉの化合物は皮脂の分泌を抑制し、そしてそれ故、皮膚表面の皮脂の量を減少させる。化合物は、アクネ又は脂漏性皮膚炎のような種々の皮膚疾患を治療するために使用することが可能である。

過剰な皮脂産生に付随する疾患を治療することに加え、化合物はまた、化粧効果を達成するためにも使用することができる。一部の消費者は、活動しすぎる皮脂腺に苦しんでいると思っている。その人たちは、その皮膚が脂性であり、そしてそれ故魅力的ではないと感じている。これらの人は、その皮膚上の皮脂の量を減少させるために、式Ｉの化合物を利用することが可能である。皮脂の分泌を減少させることは、こうした状態に苦しんでいる人の油性肌を軽減するであろう。

上記の生物学的効果を示すためには、皮脂腺及び腺房細胞による皮脂の産生及び／又は分泌を抑制するために十分な量で化合物を投与する必要がある。この量は、治療している特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重度、患者、投与されている特定の化合物、投与経路、そして患者内の他の根底にある疾患状態の存在など、に依存して変化しうる。全身的に投与される場合、上に列挙したいずれかの疾患又は状態に対して、化合物は典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲でそれらの効果を示す。反復毎日投与が望ましいであろうが、上に概説した状態に従って変化するであろう。

本発明の化合物は、多様な経路で投与することができる。経口で投与されたとしても有効である。化合物はまた、非経口的（即ち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内又はクモ膜下腔内）、直腸的あるいは局所的に投与することもできる。

典型的な態様において、化合物は局所的に投与される。局所投与はアクネそして化粧的効能に特に適している。化合物は、過剰皮脂産生に苦しめられている皮膚の領域に適用されるであろう。用量は変化するであろうが、一般的ガイドラインとして、化合物は皮膚病学的に許容できる坦体中、０．０１〜１０ｗ／ｗ％の量で存在し、そして皮膚病学的製剤は、毎日１〜４回、冒された領域へ適用されるであろう。「皮膚病学的に許容できる」とは、皮膚、毛又は頭皮へ適用することができ、そして作用部位（即ち、皮脂腺及び／又は腺房細胞）へ薬剤を拡散させることを許容するであろう坦体を指している。

Ｄ）同時投与
本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物は、それらの活性をさらに増強するため、あるいは潜在的副作用を最小にするため、他の化合物と同時投与することが可能である。例えば、テトラサイクリン及びクリンダマイシンのような抗生物質がアクネを軽減するために使用されてきた。抗生物質は微生物、プロピオンバクテリウム アクネス（Propionbacterium acnes）を根絶させ、患者のアクネの減少を導いている。式Ｉの化合物は、アクネの治療に適したいずれかの抗生物質と同時投与することが可能である。

イソトレチノインのようなレチノイドは、皮脂産生を減少させることが示されており、そしてアクネを治療するために使用されている。これらのレチノイドは、皮脂産生を減少させる及び／又はアクネを治療するために、式Ｉの化合物と同時投与することが可能である。

エストロゲン及びプロゲステロンは各々が皮脂産生を減少させることが示されている。これらの化合物、あるいはエストロジェン及びプロジェステロンレセプターのいずれかの合成アゴニストは、皮脂産生を減少させるために式Ｉの化合物と同時投与することが可能である。

抗アンドロゲンは皮脂分泌を減少させることが示されている。抗アンドロゲンは多数の異なった機構で働くことが可能である。例えば、いくつかの化合物は、多くの組織で生物学的効果の原因である５−α−ジヒドロテストステロンへのテストステロンの変換を阻止する。フェナステリドのような５−アルファ−レダクターゼ阻害剤は、皮脂産生を減少させることが示されている。フェナステリドはプロペシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）（登録商標）の商品名でMerck から商業的に入手可能である。５−アルファ−レダクターゼ阻害剤の例には、デュタステリド（Glaxo Smithkline ）が含まれる。他の抗アンドロゲンはアンドロゲンレセプターのアンタゴニストである。例えば、フルタミドのようなアンドロゲンアンタゴニストは、皮脂産生を減少させると報告されている。こうした化合物は、皮脂産生を減少させるために式Ｉの化合物と同時投与することが可能である。

本出願において使用される場合、同時投与とは、所望の結果を促進させる投与計画を使用し、典型的には異なった作用機構を有する第二の医薬品とともに式Ｉの化合物を投与することを指す。このことは、同時投与、単一日の間の異なった時間での投与、あるいは異なった日の投与さえも指すことができる。化合物は別々に投与することが可能であり、あるいは単一製剤内へ組み合わせることが可能である。こうした製剤を調製するための技術は、以下に記載されている。

Ｅ．化粧及び医薬製剤
もし望むなら、化合物をいずれの坦体も用いずに直接投与することが可能である。しかしながら、投与を容易にするため、それらは典型的には医薬坦体内へ配合されるであろう。

経口投与のためには、化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、融解剤、散剤、懸濁剤又は乳化剤のような固体又は液体製剤内へ配合することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び乳糖、スクロース及びトウモロコシデンプンのような不活性賦形剤を含む、通常のゼラチン型のカプセルであってもよいし、あるいはそれは徐放性製剤であってもよい。

別の態様において、化合物は、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤、ジャガイモデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤そしてステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合わされた、乳糖、スクロース及びトウモロコシデンプンのような慣用的錠剤基剤で錠剤化可能である。液体製剤は、活性成分を水性又は非水性の薬学的に許容できる溶媒中に溶解することにより調製され、それはまた、当該技術分野で周知のような懸濁化剤、甘味剤、芳香剤及び保存剤も含むことができる。

非経口投与のためには、化合物を生理学的に許容できる医薬坦体に溶解し、溶液か又は懸濁液として投与することができる。適した医薬坦体の例は水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、あるいは動物、植物又は合成起源の油である。医薬坦体はまた、当該技術分野で周知であるように、保存剤、緩衝剤なども含むことができる。化合物がクモ膜下腔内へ投与される場合、化合物はまた、当該技術分野で周知であるように、脳脊髄液にも溶解することができる。

しかしながら典型的には、化合物は局所投与に適した製剤内へ組み入れられるであろう。当該技術分野で周知である任意の局所製剤を使用することができる。こうした局所製剤の例には、ローション、スプレー、クリーム、軟膏、サルブ、ゲルなどが含まれる。局所製剤を調製するための実際の方法は当業者には既知であり、あるいは明白であり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (上記); そして Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins (1995) 、に詳細に記述されている。

さらなる態様において、上記の製剤を小売り流通のために包装することができる（即ち、キット又は製造物品）。包装には、アクネ、油性肌などのような状態を軽減するために製品をどのように使用するのかを患者にアドバイスする説明書が含まれているであろう。こうした説明書は、箱に印刷されていてもよいし、別のパンプレットであってもよいし、あるいは製剤などを保持している容器の側面に印刷されていてもよい。

式Ｉの化合物はまた、当該技術分野で周知であるように、患者の血清、尿中などの化合物の濃度を決定するため、任意の不活性坦体と混合し、実験室アッセイで利用することができる。化合物はまた、研究道具として使用することもできる。

本発明をそれらの具体的態様に関連して説明してきたが、さらなる修飾が可能であり、そして、本出願は、本発明の原理に概して従う発明、及び、本発明の技術分野に属する既知の又は慣用的なプラクティスに属するもののような、本開示から出発するものを包含する発明、の変形、使用又は適応もカバーすることを意図していることを理解されたい。以下の実施例及び生物学的データは、本発明をさらに例示するために示されている。この開示はいかなる様式でも本発明を限定していると解釈すべきではない。

実施例Ｉ
Luderschmidt らは、化合物が皮脂分泌を変調できるかどうかを試験するための動物モデルを記述している。Arch. Derm. Res. 258, 185-191 (1977) 。このモデルは、耳に皮脂腺を含有しているシリアンハムスターを使用する。試験剤が皮脂産生を変調可能かどうかを決定するため、化合物をこれらの動物へ投与できる。

ＡＣＡＴを阻害することが知られている一連の化合物を、Luderschmidt らの方法と類似の方法を使用してスクリーニングした。表ＩＡは、上記式Ｉに包含される選択されたジアミドから得られた結果を示している。表ＩＢは、式Ｉに包含されない一連のジアミドから得られた結果を示している。式ＩＣは、ジアミドではない他の強力なＡＣＡＴ阻害剤から得られた結果を示している。

表ＩＡ〜ＩＣはまた、ＩＣ_５０として測定された、ラットＡＣＡＴに対する化合物の親和性も報告している。これらの値は、標識されたオレイン酸コレステロールエステルを与える、アシル−ＣｏＡからコレステロールへのトリチウム標識オレイン酸のＡＣＡＴ仲介移動を測定することにより決定した。ＡＣＡＴ活性の供給源はラット腸組織のホモジネートであった。前もって決められた濃度の、１）内在性コレステロールを含む腸ホモジネート、２）試験化合物、そして３）［１−^１４Ｃ］オレオリル−ＣｏＡ、を前もって決められた時間接触させた。反応を停止させ、結果を薄層クロマトグラフィーにより決定した。ウサギ腸を使用する類似のアッセイは、Roth らによる J. Med Chem. 35:1609-1617 (1992) に記述されている。

皮脂抑制のための試験は、以下の様式で実施した。９〜１０週齢のオスシリアンハムスターを実験室環境に導入し、研究での使用に先立って２週間順化した。各群は５匹の動物から成っており、ビヒクル及び陽性対照と平行して実験した。投与に先立って、１０ｍｇの各化合物を１ｍＬの汎用溶媒（エタノール／プロピレングリコール ７０／３０％ｖ／ｖ）に溶解して１ｗ／ｖ％の最終濃度を達成した。

動物には、日に２回、週に５日、４週間にわたって局所的に投与した。各投与は２５マイクロリットルのビヒクル対照又は薬剤から成っていた。投与は、右及び左両耳の腹側表面に適用した。全ての動物を、最終投与のおよそ１８〜２４時間後に殺した。各動物から右耳を集め、皮脂分析に使用した。

耳は以下の様式でＨＰＬＣ分析のために調製した。試料領域を基準化するため、耳の解剖学的「Ｖ」マークの直ぐ上で、一つの８ｍｍ遠位バイオプシーパンチを採取した。パンチを引き離した。腹側バイオプシー表面（局所投与が皮脂腺へ直接適用された領域）を試験のために保持し、そしてバイオプシーパンチの背側表面は廃棄した。

組織試料にＮ_２ガスを吹きつけ、ＨＰＬＣ分析まで、窒素下−８０℃で保存した。耳試料に加え、各薬剤及びビヒクルの一部（少なくとも２５０μｌ）を、ＨＰＬＣ分析に包含させるために−８０℃で保存した。

ＨＰＬＣ分析は、組織試料の抽出物について実施した。組織試料は３ｍｌの溶媒（２，２，４−トリメチルペンタン及びイソプロピルアルコールの４：１混合物）と接触させた。混合物を１５分間振盪し、光から保護して室温で一夜保存した。次の朝、試料に１ｍｌの水を加え、１５分間振盪した。試料は次ぎにおよそ１５００ｒｐｍで１５分遠心分離した。有機相（上層）の２ｍｌをガラスバイアルに移し、窒素下、３７℃でおよそ１時間乾燥し、次ぎにおよそ４８時間凍結乾燥した。試料を凍結乾燥機から取りだし、各バイアルを６００μｌの溶媒Ａ（トリメチルペンタン：テトラヒドロフラン ９９：１）で再構築した。試料に再び栓をかぶせて５分間ボルテックスした。

２００μｌの各試料を、２００μＬガラスインサートで前標識された２００μｌＨＰＬＣバイアルへ移した。ＨＰＬＣバイアルをＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣユニットのオートサンプラートレーに置いた。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムは、サーモスタットを備えたオートサンプラー、クォータナリポンプ、カラムヒーターそしてＡ／Ｄインターフェースモジュールから構成されていた。すべての構成部分をＡｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアにより制御した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ Ｓ３Ｗ ４．６ｘ１００ｍｍ分析カラムは、Ａｇｉｌｅｎｔカラムヒーターユニットにより３０℃に維持した。ＨＰＬＣオートサンプラーは、実験を通して試料温度を２０℃に維持するようにプログラムした。

１０μＬの各試料をカラムに３重に注入した。溶媒濃度勾配のために２溶媒を使用した。溶媒Ａはトリメチルペンタン及びテトラヒドロフラン（９９：１）の混合物であった。溶媒Ｂは酢酸エチルであった。利用した濃度勾配は以下の表に記載されている：

Ｓｅｄｅｘ ７５蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）は、５のゲインで４５℃にて作動させ、そしてＮ_２圧は３．１ｂａｒに維持した。装置により得られたアナログ信号はＡｇｉｌｅｎｔ Ａ／Ｄインターフェースモジュールへ送り、そこでデジタル出力へ変換した。変換は、１００００ｍＡＵ／ボルトセットポイントに基づいており、データ転送速度は１０Ｈｚ（０．０３分）に設定した。結果として生じたデジタル出力は次ぎに、ピーク面積の積算のため、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアへ送り込んだ。

ＨＰＬＣ分析の結果は以下の表１Ａ〜Ｃに報告されている。結果は、ビヒクル対照と比較した場合のコレステロールエステル（ＣＥ）及びワックスエステル（ＷＥ）産生の減少として報告されている。負の数字は、ＡＣＡＴ阻害剤が実際には皮脂産生を増加させたことを示している。

表ＩＡ、ＩＢ及びＩＣは上記の実験で得られた結果を要約している。表ＩＡは式Ｉに（即ち、本発明に）包含される化合物から得られた結果を示している。表ＩＢ及びＩＢは比較目的のために含まれており、式Ｉにより記述されない化合物を含んでいる。表ＩＢは式Ｉのジアミドに構造的に類似したジアミドを示している。表ＩＣは、本ジアミドとは構造的に相関していないが、上記のＡＣＡＴアッセイで測定した場合、５０ｎｍ又はそれ未満のＩＣ_５０を有する、既知のＡＣＡＴ阻害剤から得られた結果を示している。

この比較をはかどらせるため、三つの表に共通の様式を使用した。各化合物には、最も左のカラム（即ち、カラム＃１）に示されている、任意の化合物番号を割り当てた。第二のカラムは、試験された化合物の構造を示し、そして第三のカラムは、上記アッセイにおけるＡＣＡＴ阻害剤としてのその効力を示している。

カラム４から６は、皮脂の分泌に対して化合物が有していた結果を示している。結果は対照からの差異として表現されている。正の数字は、測定されている皮脂成分（即ち、コレステロールエステル（ＣＥ）又はワックスエステル（ＷＥ））の産生における減少を反映している。負の数字は、化合物がＣＥ又はＷＥの産生を増加させたことを示している。

カラム４は、皮脂試料中のコレステロールエステルの量を減少させる化合物の能力を示している。コレステロールエステルの抑制は、ＡＣＡＴがコレステロールからコレステロールエステルへの変換の原因であるので重要である。これらの結果は、標的組織（ハムスター皮脂腺）においてＡＣＡＴを変調する化合物の能力（又はその欠如）を反映している。

カラム５は、ワックスエステルの発生に対して化合物が有していた効果を示している。ワックスエステルは皮脂腺の特異的マーカーであり、皮膚の他の層では認めうるほどには検出されない。ワックスエステルの減少は、皮脂分泌の減少を反映している。カラム６は、カラム４及び５に明示された結果の合計である（そして、活性の相対的差異をさらに評価するために含まれている）。

表ＩＡに示されているように、式Ｉのジアミドはコレステロールエステルの分泌を著しく減少させ、標的組織においてＡＣＡＴが阻害されていることを示している。ワックスエステルもまた減少し、対照と比較した場合、全皮脂分泌が減弱されたことを示している。例えば、化合物番号１は、ＣＥを９５％そしてＷＥを８０％減少させた。化合物２及び３も、匹敵する結果を生じた。

表ＩＢとの比較は著しい相違を示している。構造的類似にもかかわらず、これらのジアミドは、ＣＥ及びＷＥ分泌に対して著しく小さな効果しか有していなかった。

表ＩＣの化合物との比較もまた例証されている。これらの化合物もまたすべて強力なＡＣＡＴ阻害剤である。すべてが５０ｎｍ又はそれ未満のＩＣ_５０を有していた。この効力にもかかわらず、群として、式Ｉの化合物よりも皮脂分泌に対して、これらは著しく小さな効果しか有していなかった。こうした結果は予期されなかった。

Claims (15)

1. 油性肌のための医薬品の製造における、式
   

   

   ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７を表し；Ｘは、−ＣＲ^８Ｒ^９−（ＣＨ_２）_ｎを表し；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｐｈ又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｍを表し；ｐは、１〜４の整数を表し；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６及びＳＲ^７から成る群より選択される置換基を表し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル環を表し；Ｍは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環を表し；ｎ及びｑは、各々独立して、０〜４の整数を表す］の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
2. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミド、Ｎ’−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−プロパンジアミド、及びＮ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−］β−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（２−ピリジニル）アミノ］−］β−オキソ−プロパンアミドから成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
3. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミドである、請求項１に記載の使用。
4. 局所医薬製剤であって、有効量の、式
   

   

   ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７を表し；Ｘは、−ＣＲ^８Ｒ^９−（ＣＨ_２）_ｎを表し；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｐｈ又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｍを表し；ｐは、１〜４の整数を表し；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６及びＳＲ^７から成る群より選択される置換基を表し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル環を表し；Ｍは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環を表し；ｎ及びｑは、各々独立して、０〜４の整数を表す］の少なくとも一つの化合物、それらの薬学的に許容できる塩、又はそれらのプロドラッグと混合された、少なくとも一つの皮膚病学的に許容できる坦体を含んでなる局所医薬製剤。
5. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミド、Ｎ’−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−プロパンジアミド、及びＮ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−］β−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（２−ピリジニル）アミノ］−］β−オキソ−プロパンアミドから成る群より選択される、請求項６に記載の局所製剤。
6. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミドである、請求項６に記載の局所製剤。
7. 皮脂分泌を減少させるための医薬品の製造における、式
   

   

   ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７を表し；Ｘは、−ＣＲ^８Ｒ^９−（ＣＨ_２）_ｎを表し；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｐｈ又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｍを表し；ｐは、１〜４の整数を表し；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６及びＳＲ^７から成る群より選択される置換基を表し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル環を表し；Ｍは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環を表し；ｎ及びｑは、各々独立して、０〜４の整数を表す］の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
8. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミド、Ｎ’−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−プロパンジアミド、及びＮ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−］β−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（２−ピリジニル）アミノ］−］β−オキソ−プロパンアミドから成る群より選択される、請求項７に記載の使用。
9. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミドである、請求項７に記載の使用。
10. 皮脂腺障害のための医薬品の製造における、式
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７を表し；Ｘは、−ＣＲ^８Ｒ^９−（ＣＨ_２）_ｎを表し；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｐｈ又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｍを表し；ｐは、１〜４の整数を表し；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６及びＳＲ^７から成る群より選択される置換基を表し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル環を表し；Ｍは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環を表し；ｎ及びｑは、各々独立して、０〜４の整数を表す］の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の使用。
11. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミド、Ｎ’−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］−プロパンジアミド、及びＮ−［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−］β−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（２−ピリジニル）アミノ］−］β−オキソ−プロパンアミドから成る群より選択される、請求項１０に記載の使用。
12. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミドである、請求項１０に記載の使用。
13. 前記障害がアクネである、請求項１０、１１又は１２のいずれかに記載の使用。
14. 式
    

    

    ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^７を表し；Ｘは、−ＣＲ^８Ｒ^９−（ＣＨ_２）_ｎを表し；Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｐｈ又は−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｍを表し；ｐは、１〜４の整数を表し；Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ＮＲ^５Ｒ^６及びＳＲ^７から成る群より選択される置換基を表し；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、各々独立して、水素又はＣ_１−６アルキルを表し；Ｐｈは、置換されていてもよいフェニル環を表し；Ｍは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される一つのヘテロ原子を含有する５又は６員のヘテロアリール環を表し；ｎ及びｑは、各々独立して、０〜４の整数を表す］の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩を含んでなる製造物品であって、小売り流通のために包装された、アクネ、油性肌、及び脂漏性皮膚炎から成る群より選択される状態を軽減するために該化合物をどのように利用するかを消費者にアドバイスする物品。
15. 前記化合物が、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−フェニル）−Ｎ−イソプロピル−マロンアミドである、請求項１４に記載の物品。