BG107042A

BG107042A - Двойни инхибитори на синтезата на холестеролов естер и восъчен естер, за лечение на разсройства на мастната жлеза

Info

Publication number: BG107042A
Application number: BG107042A
Authority: BG
Inventors: Reynold Homan
Original assignee: Warner-Lambert Company Llc
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2003-04-30
Also published as: CN1398182A; DE60110897T2; DZ3288A1; HRP20020717A2; JP2003531113A; HUP0301010A3; AU781563B2; CA2398219A1; US20040161393A1; AU2971801A; ATE295724T1; BR0107954A; NZ520330A; IS6478A; EA200200764A1; US20030060507A1; MA26872A1; DE60110897D1; WO2001056556A2; AP2002002612A0

Abstract

Изобретението се отнася до метод за лечение на разстройства на мастната жлеза, при който на пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага ефективно количество от съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или на фармацевтично приемлива негова сол. По-специално изобретението се отнася до методи за лечение на разстройства на мастната жлеза, например себорея, видове акне, периорален дерматит, розацея и причинени от кортикостероиди акнеформени увреждания, както и до методи за лечение на видове акне, като хлоракне, acne ciliaris, кистозно акне, кератозно акне, acne vulgaris, сенилно акне и медицинско акне.

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до метод за използване на съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или фармацевтично приемлива сол на същия, за лечение на разстройства на мастната жлеза. По-специално, създадени са методи за лечение на разстройства на мастната жлеза, при което посочените разстройства са избрани от себорея, акне, периорален дерматит, розацея и предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания.

Предшествуващо състояние на техниката

Акне е група от дерматологични разстройства, които са свързани с различни етиологии. Групата на акне включва хлороакне, цилиарно, кистозно, кератозно и обикновено. В неговата обикновенна форма, то настъпва обикновено по лицето и областта на торса, като засяга външния вид на пациента. Вероятно то причинява повече психическа болка и страдание на засегнатите, отколкото много други болести, които от физическа гледна точка, биха могли да бъдат много по-сериозни.

70-02-ФБ

Основното увреждане, обичайно за групата заболявания наричан-и тук акне, е комедонът или черната точка на косменомастния фоликул. Състоянието може да бъде леко и преходно, със само няколко черни точки, които лесно могат да бъдат отстранени с натискане и са от малко значение, или може да бъде тежко, упорито и твърде обезобразяващо при по-сериозните случаи, причиняващо кистозни увреждания и често оставящо постоянни белези.

Както изглежда, при развитието на акне настъпва първоначално изпълване на фоликула с вискозно, кератозно вещество. Това задържане на рогово вещество е бялата точка и черната точка. Като резултат от бактериално развитие в тези рогови натрупвания, фолйкулът се разкъсва, като дава начало на възпалителна фаза на болестта, която приема формата на пустули, папули, кисти и възелчета. Въпреки, че много различни подходи са използвани за лечение на това заболяване, нищо не е универсално ефективно и повечето притежават нежелани странични ефекти.

Един от обичайно използваните методи за лечение на акне е използването на пилинг т.е. адстрингентно средство, средства за леки случаи, които причиняват ексфолиация с отстраняване на част от кератозната маса. В по-сериозните случаи, при които съществуват пустуларни или кистозни увреждания, същите се отстраняват чрез разрязване и съдържанието се изстисква. Изпозвани са различни други терапии като вакцинна терапия, за се подпомогне контрола над хроничната инфекция и да се увеличи съпротивлението на пациента към стафилококи; кортизонов тип стероиди; хормонна терапия, която е приложима само за пациенти жени, на които може да бъде назначен рутинен контрацептивен режим с естрогени; антибактериална терапия за

70-02-ФБ лечение на обемисто пустуларно или кистозно акне, при което пациента може да бъде лекуван с тетрациклини, пеницилин, еритромицин, или други от антибактериалните средства и в някои случаи може да бъде използвано общо хирургично кожно лечение. За системното прилагане на хормони и антибактериални средства е показано, че има известна терапевтична заслуга, но е неприемливо за хронична терапия.

Прилагането на големи орални дози от витамин А е посочено като благоприятно при акне (Straumford J.V.: Vitamin A: Its Effects on Acne Northwest Med., August 1943; 42:219-225), макар че други изследователи го смятат за неефективно (Anderson J.A.D. et al., Vitamin A in Acne vulgaris, Brit.Med.J., August 1963;2:294-296; Lynch F.W. et al., Acne Vulgaris Treated With Vitamin A, Arch.Derm., March 1947; 55:355,357; and Mitchell G.H. et al., Results of Treatment of Acne Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A, Arch.Derm., October 1951: 64: 428-430).

За никое от обичайните топични лечения не е намерено да е особено ефективно. Витамин А киселина е приложен топично (Beer Von Р. Untersuchungen bei die Wirkung Vitamin A-Saure, Dermatologica, March 1962: 124: 192-195 and Stuttgen G., Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-Saure, Dermatologica, February 1962; 124: 65-80) като са постигнати добри резултати в тези хиперкератозни разстройства, които дават отговор на високи орални дози от витамин А. Между тези лекувани от Beer и Stuttgen са и пациенти с акне;обаче тези изследвания не съобщават за ефективни резултати при това разстройство.

Лечението на акне с изотретиноин и етретинат е описано от Goldstein J.A. et al., Comparative effects of sotretinoin

70-02-ФБ and etretinate on acne and sebaceous gland secretion, J. Am. Acad. Dermatol., 1982; 6: 760-765. Shapiro S.S. et al., дискутират лечение на видове акне с различни потенциално терапевтични форми, в Evaluation of Potential Therapeutic Entities for the Treatment of Acne, Pharmacolcogy of Retinoids in the Skin. Reichert and Shroot eds., Karger, Basel, 1989; 104-122.

Lambert R.W. and Smith R.E. разглеждат ефектите на 13цис-ретиноева киселина върху Meibonian'oea жлеза у хамстер, J.Invest Derm., 1989; 93(2): 321-325, докато ефектите на ретиноиди върху псориазис се разглежда от Lowe N.J. and David M., в Systemic Retinoids in Psoriasis: Comparative Efficacy and Toxicity, Pharmacology of Retinoids in the Skin.Pharmacol.Skin, Reichert and Shroot eds., Basel, 1989; 104-122.

United States Patent No. 3,729,568 се отнася до използването на витамин А киселина (ретиноева киселина или ретиноин) за лечение на acne vulgaris.

Международна патентна заявка PCT/US 92/06485 описва използването на производни на витамин А киселина за лечение на кожни болести, включително акне.

United States Patent No. 4,703,110 описва използването на паразаместени производни на бензоена киселина, за лечение на дерматологични разстройства, включително кистозно акне.

United States Patent No. 4,927, 928 описва използване на бензамидо съединения при лечението на дерматологични болести, които имат възпалителна и/или имуноалергична компонента, включително acne vulgaris, сенилно акне и медицинско или професионално акне.

United States Patent No. 4,716,175 издаден декември 29, 1987, описва АСАТ инхибитори, които включват съединението

70-02-ФБ наречено 2,2-диметил-М-(2,4,6-триметоксифенил)-додеканамид.

Съединението има следната структура:

ОМе

Този патент е включен тук за справка.

Европейска патентна заявка № ЕР 0699439А2 описва АСАТ инхибитори полезни за лечение на разстройства на мастната жлеза, по-специално акне. Това приложение е включено тук за справка. Настоящото съединение 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-диизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина не е описано в ЕР 0699439А2 или в литературата цитирана там.

Съединения, които инхибират ацил-коензимА : холестерил ацилтрансфераза са известни като АСАТ- инхибитори. Един АСАТ инхибитор, който е 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и методите за получаването му са дадени в United States Patent No. 5,491,172 и неговия разделен 5,633, 287, които са включени тук за справка. Съединението наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина е известно също с международно непатентно наименование авасимиб. Предвиденото използване на съединението е за лечение на хиперхолестеролемия и атеросклероза.

Методи за използване на 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина за понижаване на Lp(a) нивата са дадени в United States Patent No. 6,117,909.

Методи за използване на 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина за

70-02-ФБ предотвратяване на разкъсване на плаките е описано в намираща се в процес на едновременно разглеждане патентна заявка 60/163,814, регистрирана на 5 ноември 1999.

Техническа същност на изобретението

Сега са намерени от заявителя изненадващи и благоприятни резултати. Прилагането на 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина инхибира синтезата на восъчни естери. Така за 2,6диизопропилфениловия естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминовата киселина сега е намерено, че притежава неочаквани благоприятни свойства, полезни за лечението на разстройства на мастната жлеза, по-специално акне, периорален дерматит, розацея и предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания. Акне е избрано от например: хлоракне, acne ciliaris, кистозно акне, кератозно акне, acne vulgaris, сенилно акне и.медицинско акне.

Настоящото изобретение създава метод за лечение на разстройство на мастната жлеза, който се състои в прилагане на нуждаещия се от такова лечение пациент, на ефективно количество от съединението наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или на фармацевтично приемлива сол на същия. Разбира се също, че настоящото изобретение създава метод за лечение на разстройства на мастната жлеза у бозайник, по-специално човек, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемливи соли на същия.

70-02-ФБ

По-специално настоящото изобретение създава метод за лечение на разстройства на мастната жлеза, при което посочените разстройства са избрани от акне, периорален дерматит, розацея и предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания.Настоящото изобретение специално създава метод за лечение на видове акне, като например хлоракне, акне цилиарис, кистозно акне, кератозно акне, акне вулгарис, сенилно акне и медицинско акне.

Кратко описание на чертежа

Фигура 1 е линейна графика на процента на инхибиране на синтезата на холестерилов естер и восъчен естер в препуциалната жлеза на мишка и чернодробни микрозоми, спрямо концентрацията на инхибйтора, за 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и 2,2-диметил-К-(2,4,6-триметоксифенил)-додеканамид.

Настоящото изобретение създава метод за лечение на

разстройства на мастната жлеза, който се състои в прилагане на пациента нуждаещ се от посоченото лечение, на ефективно количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или на негова фармацевтично приемлива сол. Съединението 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина, известно също с неговото непатентно международно наименование авасимиб, е описано за пръв път в United States Patent No. 5,491,172 и разделния му патент United States Patent No. 5,633,287. Авасимиб или съединението с формула (I) има следната структура:

70-02-ФБ

Настоящото изобретение създава метод за лечение на разстройства на мастната жлеза у бозайник, по-специално човек, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединението с формула (I) наречено 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина или на негова фармацевтично приемлива сол.

Освен това, настоящото изобретение създава методи за лечение на разстройства на мастната жлеза както е описано погоре, при което посочените разстройства са избрани от себорея, акне, периорален дерматит, розацея или предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания.

Настоящото изобретение създава методи за лечение на разстройства на мастната жлеза както е описано по-горе, при което споменатите разстройства са избрани от хлоракне, акне цилиарис, кистозно акне, кератозно акне, акне вулгарис, сенилно акне или медицинско акне.

Предпочитано изпълнение на настоящото изобретение създава методи за лечение на акне както е описано по-горе, при което посоченото акне е избрано от хлоракне, акне цилиарис, кистозно акне, кератозно акне, акне вулгарис, сенилно акне или медицинско акне.

Освен това, настоящото изобретение създава още метод за инхибиране на продуцирането на себум у човек нуждаещ се от

70-02-ФБ посоченото лечение, който се състои в прилагане на посочения човек, количество инхибиращо продуцирането на себум от 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина или на фармацевтично приемлива негова сол. Такъв метод е полезен за лечение на всяко от разстройствата на мастната жлеза посочени по-горе или за лечение или предотвратяване на други състояния причинени от свръхпродуциране на себум, като мазна кожа. В предпочитано изпълнение, съединението се прилага топично.

Настоящото изобретение създава също фармацевтичен състав, съдържащ инхибиращо секрецията на мастната жлеза количество от съединение, наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение освен това създава фармацевтичен състав, съдържащ акне-инхибиращо количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител. В допълнение, настоящото изобретение създава фармацевтичен състав съдържащ акнеинхибиращо количество от АСАТ-инхибитор наречен 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител.

Настоящото изобретение създава също метод за лечение на акне, който се състои в прилагане на пациент нуждаещ се от посоченото лечение, на акне-инхибиращо количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или фармацевтично приемлива негова сол.Освен това, настоящото

70-02-ФБ изобретение създава метод за лечение на акне, който се състои в прилагане на пациент нуждаещ се от посоченото лечение, на фармацевтичен състав съдържащ акне-инхибиращо количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител. Освен това, настоящото изобретение създава използване на съединение наречено 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина за производство на лекарствено средство за лечение на акне.

Освен това, настоящото изобретение създава използване на съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [( 2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина за производство на средство за лечение на болести причинени от разстройство на мастната жлеза. Освен това, от настоящото изобретение е създадено използване на съединение наречено 2,6диизопропилфенилов естер на [( 2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина за производство на фармацевтичен състав за лечение на болести причинени от разстройства на мастната жлеза, включително акне, у пациент нуждаещ се от посоченото лечение.

Освен това, настоящото изобретение създава използване на 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина или на фармацевтично приемлива сол на същото за производство на лекарствено средство, което може да инхибира продуцирането на себум у човека. В предпочитане изпълнение, лекарственото средство е приспособено за топично приложение.

70-02-ФБ

В допълнение, настоящото изобретение създава метод за инхибиране AFAT, който се състои в прилагане на пациент нуждаещ се от посоченото лечение, на AFAT инхибиращо количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина илинегова фармацевтично приемлива сол.

Настоящото изобретение създава също метод за инхибиране на АСАТ и AFAT, който се състои в прилагане на пациент нуждаещ се от посоченото лечение, на АСАТ и AFAT инхибиращо количество от съединение наречено 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина.

Авасимиб е показал неочаквана способност да инхибира секрециите на мастната жлеза. Тази активност е благоприятна за лечението на разстройства на мастната жлеза, при което един компонент на споменатите разстройства се характеризира с излишна секреция на себум. По такъв начин, авасимиб е полезен в лечението на, inter alia, акне, периорален дерматит, розацея и предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания у пациенти страдащи от тях.

Авасимиб е специално полезен за лечение на акне, което включва хлоракне, акне цилиарис, кистозно акне, кератозно акне, акне вулгарис, сенилно акне и медицинско акне. Акне е кожна болест, от която страдат много възрастни и повечето от юношите. Следователно, за авасимиб се очаква да е благоприятен за съществен брой хора.

Както е използван тук, терминът AFAT означава ацилкоензимА:мастен алкохол ацилтрансфераза.

70-02-ФБ

Терминът АСАТ означава ацилкоензим А:холестерил ацилтрансфераза.

Терминът пациент означава бозайник, което включва човек.

Терминът восъчен естер означава естер образуван от мастна киселина и алкохол с дълга верига, известен също като мастен алкохол.

Терминът холестерилов естер означава естер образуван от мастна киселина и холестерол.

Терминът себум азначава секрецията на мастната жлеза обхващаща inter alia триглицериди, свободни мастни киселини, восъчни естери, сквален, холестерил и холестерилови естери.

Съединението съгласно изобретението е способно освен това, да образува фармацевтично приемливи соли, като фармацевтично приемливи присъединителни соли с основи. Фармацевтично приемливи присъединителни соли с основи се образуват с метали или амини като алкални или алкалоземни метали или органични амини. Примери за метали използвани като катиони са натрий, калий, магнезий, калций и подобни. Примери за подходящи амини са Ν,Ν'-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (виж вапр. Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J.Pharm.Sci., 1977:66:1. Всички тези форми са в обхвата на настоящото изобретение.

Присъединителните соли с основи, на посоченото киселинно съединение, се получават чрез смесване на свободната кисела форма с достатъчно количество от желаната основа, за да се получи солта, по обичайния начин. Свободната кисела форма

70-02-ФБ може да бъде въстановена чрез смесване на солевата форма с киселина и изолиране на свободната киселина, по обичаен начин. Свободната кисела форма се различава от съответните солеви форми донякъде, по някои физически свойства като разтворимост в полярни разтворители, но иначе солите са еквивалентни на техните съответни свободни киселини, за целите на настоящото изобретение.

Съединението от настоящото изобретение може да съществува в неразтворени форми, както и като солватирани форми, включително хидратирани форми. Най-общо, солватираните форми, включително хидратираните форми са еквивалентни на несолватираните форми и са включени в обхвата на настоящото изобретение.

Съединението от настоящото изобретение може да се приготви и прилага в широко разнообразие от орални и парентерални дозирани готови форми. Така, съединението от настоящото изобретение може да се прилага чрез инжекция, тоест венозно, мускулно, вътрекожно, подкожно, интрадуоденално или интраперитонеално. Също, съединението от настоящото изобретение може да бъде прилагано чрез инхалиране, например назално. В допълнение, съединението от настоящото изобретение може да бъде прилагано трансдермално. За специалистите от областта ще бъде очевидно, че следващите дозирани форми могат да съдърат като активна съставка било съединението с формула (I), било съответната фармацевтично приемлива сол на съединението с формула (I).

За приготвяне на фарвмацевтични състави от съединението от настоящото изобретение, фармацевтично приемливият носител може да бъде или твърд или течен.

70-02-ФБ

Препаратите твърди форми включват прахове, таблети, пилули, капсули, нишестени капсули, супозитории и диспергиращи се гранули. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които също могат да действат като разредители, подобрители на вкуса, солубилизатори, смазващи средства, свързващи средства, консерванти, разпадащи таблетата средства или капсулиращи вещества.

При праховете, носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино-раздробената активна съставка.

При таблетите, акткивната съставка е смесена с носител, притежаващ необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и се пресоват в желаните форма и размер.

Праховете и таблетите съдържат за предпочитане от пет до около седемдесет процента от активното съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатина, трагаканта, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопим восък, какаово масло и подобни. Терминът препарат е предвиден да включва готовата форма на активното съединение с капсулиращо вещество като носител, при което се получава капсула, в която активната съставка, с или без други носители е заобиколена от носител, който по този начин е свързан с нея. Подобно, нишестените капсули и таблетите за смучене могат да се използват като твърди дозирани форми подходящи за орално приложение.

За получаване на супозитории, ниско топим восък, като смес от глицериди на мастна киселина или какаово масло първо се стапя и активната съставка се диспергира хомогенно в него, например чрез разбъркване. Стопената хомогенна смес, след това

70-02-ФБ се излива в калъпи с подходяща форма, оставя се да се охлади и по този начин да се втвърди.

Препаратите течни лекарствени форми включват разтвори, суспензии и емулсии, например водни или водапропилен гликолови разтвори. За парентерална инжекция, течните препарати могат да се изготвят в разтвор във воден полиетилен гликолов разтвор.

Водни разтвори подходящи за орално използване могат да се приготвят чрез разтваряне на активната съставка във вода и А* прибавяне на подходящи оцветители, подобрители на вкуса, стабилизатори и уплътнявящи средства, доколкото е желателно.

Водни суспензии подходящи за орално приложение могат да се приготвят, като фино раздробената активна съставка се диспергира във вода с вискозно вещество, като природни или синтетични гуми, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре известни суспендиращи средства.

Включени са също препарати твърди форми, които са W предназначени да се превърнат кратко време преди използването, във течни препарати за орално приложение. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат в допълнение към активната съставка, оцветители, подобрители на вкуса, стабилизатори, буфери, синтетични и природни подсладители, диспергиращи средства, уплътнители, солубилизиращи средства и подобни.

Включени са също препарати топични форми като гелове, кремове, лосиони, разтвори, унгвенти и подобни. Включени са също топични форми като желета, пасти, унгвенти, лечебни мази и подобни. Препарати топични форми могат да се

70-02-ФБ приготвят чрез смесване на едно или повече филмообразуващи средства и активната съставка във фино раздробена форма или разтвор. Филмообразуващите средства включват стеарилов алкохол, цетилов алкохол, пропиленгликол, глицерин, карбоксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза и подобни и са добре известни на специалистите в областта.

Примерите за носители, за прилагане на активната съставка на настоящото изобретение, включват воден или водноалкохолен разтвор, емулсия от типа масло във вода или вода ^w в масло, емулгиран гел или двуфазна система. За предпочитане, съставите съгласно изобретението са във формата на лосиони, кремове, млека, гелове, маски, микросфери или наносфери или везикуларни дисперсии. Във случай на везикуларни дисперсии, липидите от които са направени везикулите могат да бъдат от йонен или нейонен тип или смеси от тях.

В допълнение към горепосочените филмообразуващи средства, различни други съставки могат да бъдат включвани в съставите от настоящото изобретение за топично приложение, за w да се подобри тяхната терапевтична ефикасност и стабилност. Те включват антисептици като бензилов алкохол и подходящи проникващи през кожата усилващи добавки подобно на диетилов себакат и подобни. Тези съставки са добре познати на специалистите от областта.

Фармацевтичният препарат за предпочитане е в единично дозирана форма. В такава форма, препаратът е подразделен на единични дози съдържащи подходящи количества от активната съставка. Единично дозираната готова форма може да бъде опакован препарат, като опаковката съдържа дискретно количество от препарата като пакетирани таблети, капсули и

70-02-ФБ прахове във флакони или ампули. Също, единично дозираната готова форма може да бъде капсула, таблета, нишестена капсула или таблета за смучене или може да бъде подходящ брой от всяка от тези, в пакетирана форма.

Количеството на активната съставка, в препарат единично дозирана форма, може да варира или да бъде регулирано от 1 mg до 1000 mg, за предпочитане 10 mg до 100 mg съгласно специфичното приложение и мощността на активната съставка. Съставът може, ако е желателно, да съдържа също други съвместими терапевтични средства.

При терапевтично използване като средство за лечение на разстройство на мастната жлеза, съединенията използвани във фармацевтичния метод от‘настоящото изобретение могат да бъдат прилагани в начална доза от около 1 mg до около 100 mg за kg на ден. Като такова, ефективното количество, акне-инхибиращото количество, инхибиращото секрецията на мастната жлеза количество, AFAT-инхибиращото количество и АСАТ и AFATинхибиращото количество, най-общо варира от около 1 mg до около 100 mg за килограм телесно тегло на ден. Дневна доза в границите от около 25 mg до около 75 mg на килограм е за предпочитане.

При определяне на ефективното количество, акнеинхибиращото количество, инхибиращото секрецията на мастната жлеза количество, AFAT-инхибиращото количество и АСАТ и АЕАТ-инхибиращото количество, от лекуващия диагностик трябва да се разглеждат множество фактори. Като такива, дозите могат да бъдат изменяни в зависимост от изискванията на пациента, тежестта на лекуваното състояние и използваната готова форма от съединението. Определянето на точната доза за специфична

70-02-ФБ ситуация е в умението на специалиста от областта. Най-общо, лечението се започва с по-малки дози, които са по-малки от оптималната доза от съединението. След това, дозата се увеличава с малки нараствания, докато се получи оптималния ефект при дадените обстоятелства. За удобство, цялата дневна доза може да се разделя и прилага на части през деня, ако това е желателно.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Орална готова форма

Таблетна готова форма:

Съставка	Количество (mg)
2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	25
лактоза	50
царевично нищесте (за смесване)	10
царевично нишесте (паста)	10
магнезиев стеарат (1 %)	5
Общо	100

Сулфаминовата киселина, лактозата и царевичното нишесте (за смесване) се смилат до еднородност. Царевичното нишесте (за паста) се суспендира в 200 ml вода и се нагрява с разбъркване да се образува паста. Пастата се използва за гранулиране на смесените прахове. Влажните гранули се прекарват през ръчно сито № 8 и се сушат при 80°С. Сухите гранули се смазват с 1% магнезиев стеарат и се пресоват на таблети. Такива таблети могат да се прилагат на пациент като човек, от един до четири пъти на ден, за лечение на разстройство на мастната жлеза.

70-02-ФБ

Приготвя се орален разтвор, който има следната формула:

Пример 2

Орален разтвор:

Съставки	Тегловен %
2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	25
етилов алкохол	10,0
бензилов алкохол	1,0
ментов подобрител на вкуса	0,2
ванилин	0,2
полисорбат 40	0,1
захароза	50,0
пречистена вода	баланс

Съставките се обединяват и разбъркват да се образува еднороден разтвор.

Пример 3

Приготвя се гел със следния състав:

Топичен гел:

Съставка	Тегловен %
2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	0,50
пропиленгликол	20,00
етанол	20,00
карбоксивинилов полимер [Carbomer 940	1,00

70-02-ФБ

(тъпговска марка)]
хидроксиетилцелулоза	0,40
бензилов алкохол	1,00
натриев хидроксид 1N	до pH 6
дестилирана вода	баланс

Съставките с изключение на натриевия хидроксид се смесват да се получи хомогенна дисперсия. Прибавянето на натриевия хидроксид води сместа до образуване на гел, като се получава готово за използване полутвърдо вещество.

Пример 4

Приготвя се крем състоящ се от:

Топичен крем:

Съставка	Тегловен %
2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	0,50
стеаринова киселина	7,00
стеарилов алкохол	5,00
цетилов алкохол	2,00
глицерин	10,00
натриев лаурилсулфат	1,00
пропилпарабен	0,05
метилпарабен	0,25
динатриев едетат	0,05
дестилирана вода	баланс

Първите четири съставки се нагряват до около 70°С за да се получи еднородна стопилка. Останалите съставки се смесват,

70-02-ФБ нагряват се до около 75°С и се прибавят при разбъркване към предварително приготвената стопилка. Така получената емулсия след това се хомогенизира и се охлажда при което се получава гладък, бял крем.

Пример 5

Приготвя се лосион, който има следния състав:

Топичен лосион:

Съставки	Тегловен %
2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	0,50
глицерилов моностеарат	1,00
изопропилов палмитат	4,00
полиетиленгликол 400 дистеарат	2,00
глицерин	10,00
метилпарабен	0,10
натриев цетилсулфат	5,00
дестилирана вода	баланс

Първите четири съставки се смесват и се нагряват до около 70°С, след това се прибавят с разбъркване останалите съставки, също при около 70°С. Емулсията се хомогенизира подходящо и се охлажда, като се получава гладък, бял, леещ се лосион.

Пример 6

Приготвя се топичен разтвор, който има следния състав:

Топичен разтвор:

Съставки Тегловен %

70-02-ФБ

2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	0,50
пропиленгликол	20,00
етанол	50,00
бензилов алкохол	1,00
динатриев едетат	0,01
пропилгалат	0,10
лимонена киселина	0,20
натриев хидроксид 1N	до pH 6
дестилирана вода	баланс

Всички съставки, с изключение на натриевия хидроксид, се смесват с разбъркване и pH на получения разтвор се довежда с 1N натриев хидроксид до pH 6, като се получава свободно-течащ, бързо съхнещ топичен разтвор.

Материали и методи на настоящото изобретение

I. Приготвяне на микросоми

Разтвори:

A. Промиващ буфер (300 тМ захароза, 5 тМ DTT) 102,7 g захароза + 0,77 g дитиотреитол (DTT) + вода до 1 L.

B. Хомогенизиращ буфер (промиващ буфер с леупептин и етиленгликол-бис(3-аминоетилов етер)тетраоцетна киселина [EGTA].Приготвя се промиващ буфер както по-горе, като се включи 25 mg леупептин и 380 mgEGTA.

C. Фосфатен буфер (0,2 М, pH 7,4) Смесват се 100 ml IM КН2РО4 с 100 ml ЗМ К2НРО4 и се довежда до 1000 ml с вода. Проверява се pH и се довеждащо pH 7,4 с 0,1 N Н₃РО₄ или с 0,1 N КОН.

70-02-ФБ

Изолиране на микросомите:

Отстраняване на препуциалната жлеза (PG) от плъх или мишка

а) Плъхове или мишки се анестезират с етер и PG се отстраняват и се поставят в чаша съдържаща промиващ буфер (ледено студен).

Ь) Колкото е възможно по-бързо, PG се хомогенизират в

хомогенизатор на Potter-Elvehjem с 15 ml хомогенизиращ буфер. Хомогенизаторът се държи в малка ледена баня. Работи се докато плунжерът достигне дъното на тръбата 10 пъти.

c) Разрежда се с хомогенизиращ буфер до обем 200 ml.

d) Хомогенатът се излива в 15 х 100 mm епруветки на сорвал, в ледена баня. Всяка епруветка събира 13,5 ml до марката.

e) Центрофугира се на центрофуга Sorvall при 5°С, 10,000 об/min (12 000 х G), в продължение на 15 min.

f) Отстранява се мазнината плуваща на върха с плоската част на шпатула и надутаечната течност се декантира в чисти епруветки.

g) Повтарят се етапите eng.

h) Внимателно се прехварля колкото е възможно повече от надутаечната течност, без да се докосват отломките на дъното на епруветката, в центрофужни епруветки за 50 Ti или 60Ti ротор на ултрацентрофуга Beckman. Епруветките се държат в ледена баня.

i) Центрофугира се на ултрацентрофуга на Beckman при

105,000 х g, в продължение на lh, при 14°С.

j) Отстранява се надутаечната течност.

k) Прибавя се 1 ml 0,2 М КРО₄ буфер pH 7,4 до половината от епруветката, в ледена баня. Остъргва се цялата

70-02-ФБ освободена пелета с тефлонова пръчка и се прехвърля в 15 ml хомогенизатор. Промива се епруветката с 1 ml буфер и се прехвърля в една от епруветките, която има пелета, но няма буфер. Хомогенизира се внимателно на ръка.

1) Вземат се аликвотни части в Cryovials (Nalgene™) и се съхраняват в течен азот. Микросомите остават активни в продължение на най-малко 2 години.

т) Определя се протеиновата концентрация на хомогената по метода на Lowry.'Разреждат се 20 μΐ с 180 μΐ физиологичен разтвор и се изследват 2 х 10 μΐ и 2 х 20 μΐ. Забележка: КРО₄ предизвиква образуване на утайка през време на процедурата по Lowry (Lowry Ο.Н., Rosebrough Ν.Τ. and Randal R.J., J.Biol.Chem. 1951; 193: 265-275).Желаната протеинова концентрация е 20 mg/ml микросоми от PG на плъх или мишка.

II. АСАТ анализ

Разтвори:

A. Захарозен буфер (300 тМ захароза, 40 тМ КН₂РО₄, 50 тМ КС1, 30 тМ EDTA, pH 7,4). Приготва се 1М фосфатен буфер. Разтварят се 70,89 g К₂ИРО₄ и 12,65 g КН₂РО₄ в 480 ml вода.Довежда се pH до 7,4 с КОН или Н₃РО₄, колкото е необходимо. Допълва се обема с вода до 500 ml. Смесват се 20 ml 1М фосфатен буфер с 1,865 g КС1, 51,35 g захароза и 5 mg EDTA.Допълва се обема до 480 ml с вода, довежда се pH до 7,4 както по-горе и се долива до 500 ml с вода. Крайният разтвор се пропуща през 0,45 pm филтърна стерилизираща единица (напр. Nalgen 450-0045).

B. 1% метил-З-циклодекстрин: 10 ml захарозен буфер плюс 100 mg метил-З-циклодекстрин.

70-02-ФБ

C. [4-¹⁴С]холестерил или [ 1-¹⁴С]хексадеканол. Изпарява се толуена от флакона. Суспендира се повторно радиомаркера в 0,1 ml2-пропанол.

D. Олеоил коензим А (1 тМ в захарозен буфер). Разтварят се 10,3 mg олеоил коензим A (Sigma 0-7002) в 10 ml захарозен буфер. Забележка: Да се съхранява при -10°С. Разрежда се 5-кратно до 200 μΜ със захарозен буфер непосредсвено преди анализа.

E. [¹⁴С]холестерил-маркирани микросоми или [^,4С]хексадеканол-маркирани микросоми. Разрежда се флакон от съхраняваните микросоми до 4 mg протеин на милилитър със захарозен буфер.За всеки 1 ml разреден микросомен разтвор се използва стъклена спринцовка (Hamilton, GASTIGHT, 1702) и 2,5 μΐ от радиомаркера се прехвърлят в разредените микросоми чрез потапяне иглата на спринцовката в микросомния разтвор и въртене докато се изтласка съдържаните на спринцовката. Напълва се спринцовката веднъж с микросомен разтвор. Определя се dpm в малка аликвотна част от разтвора, чрез течностно сцинтилационно броене (LSC). Необходим е приблизително 4 х 10⁶ dpm/ml в микросомния разтвор.

F. Кисел разтвор за спиране на реакцията (0,5 % H2SO4). Прибавят се 0,5 ml 36N H7SO4 (концентрирана) към 100 ml вода.

G. Разтвор на изпитваното съединение. Изпитваните съединения се претеглят за да се приготвят от всяко 1 тМ или 4 тМ съхранявани разтвори в диметилсулфоксид (DMSO). Тези разтвори се използват да се приготвят DMSO разтвори съдържащи 40 пъти концентрацията на съединението, което се изпитва. Тези разтвори могат да се приготвят 24 h преди анализа и се съхраняват при стайна температура.

70-02-ФБ

АСАТ

Метод за анализ:

a) Приготвят се двойни проби чрез прибавяне на 5 μΐ от разтвора на изпитваното съединение във всяка от двете епруветки за анализ. Контролите и празните проби получават 5 μ 1 DMSO. Контролите и празните проби не съдържат инхибитор. Забележка: Инкубациите се провеждат в 110 х 17 mm, полипропиленови, епруветки, с конусно дъно (Thermowells).

b) Прибавят се 100 μΐ от 1% метил-З-циклодекстринов разтвор към всяка епруветка

c) Прибавят се по 20 μΐ от желаната концентрация (mg/ml) радиомаркирани микросоми към всяка епруветка

d) анализните епруветки се инкубират при 37°С като се разклаща водната баня в продължение на 30 min.

e) Започва се реакцията чрез прибавяне на 10 μΐ от 299 μΜ олеоил коензим А, към всички епруветки, с изключение на празните проби.

f) Към празните проби се прибавя 10 μΐ захарозен буфер

g) Три минути след прибавянето на олеоил коензим А, реакцията се спира чрез прибавяне на 10 μΐ от разтвора на H2SO4 за спиране на реакцията

h) Прехвърлят се 40 μΐ от подкисления разтвор в предадсорбиращата област на Whatman LK6D силикагелни плаки за тънкослойна хроматография, които след това се сушат на гореща плоча в продължение на 5 min и се проявяват в триметилпентан/диетилов етер/оцетна киселина (75:25:2). Ивиците съдържащи радиомаркер се откриват и определят количествено чрез фосфоризобразяване с Molecular Dynamics phosphorimager.

70-02-ФБ

III. Данни от анализа и статистическа оценка Тънкослойната хроматография разделя свободния алкохол от неговия естер. Относителното количество на радиоактивност във всяка от тези ивици се определя чрез фосфоризобразяване. Тези данни се използват да се изчисли фракцията на образувания естер като Е/Е+А където, (% на инхибиране = [(Ec/Ec+Ac)-(Et/Et+At)] х 100) където Е= интензитета на естерната ивица и А= интензитета на алкохолната ивица. Концентрацията на инхибитора, който дава 50 % инхибиране (1С₅₀) се изчислява чрез нелинейно напасване на най-малките квадрати от данните от логистичната функция:

Y= 100/1+(Х/С)^ь където Υ е процента на инхибиране, X е концентрацията на инхибитора, С е IC50 и b е независим параметър на напасване.

За настоящото изследване ние приемаме:

- Че разпределението на популацията е приблизително нормално.

-Ако Χι,Χ₂....Χ_η е произволна проба от нормално разпределение, стандартизираната променлива

Т = х-ц

S/<n има t разпределение с η-l степени на свобода.

- Н_о: μ=μ₀

-Н_а: μ<μο спрямо статистическото Т на опита.

Когато Н_о е точно, статистиката на опита има разпределение с η-l степени на свобода. Познаването на разпределението на статистиката на опита когато Но е точно (нулево разпределение) позволява построяването на област на

70-02-ФБ

отхвърляне, за която вероятността за грешка от тип I се контролира в желаното ниво.

Р (тип I грешка) = Р (Н_о е отхвърлено когато е точно)=а Експерименталните резултати за инхибиране на синтезата на холестерилов естер (СЕ) и восъчен естер (WE) чрез [2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина (съединение 1) и 2,2-диметил-Т4(2,4,6-триметоксифенил)-додекамид (съединение 2) са дадени в Таблица 1 и Фигура 1. Данните за инхибиране на синтезата на СЕ се получават като се използват микросомни препарати от черен дроб на мишка. Данните за инхибиране на синтезата на WE се получават като се използва миши препарат от препуциални микросоми. Данните на таблица 1 са дадени като 1С₅о, което е концентрацията на инхибитора в микромолове, която се изисква да инхибира синтезата с 50 %.

Таблица 1

Съединение №	1С₅о
СЕ	WE
1	0,09	13,9
2	0,27	>100

За всяко съединение, разликата между инхибирането на синтезата на восъчен естер и инхибирането на синтезата на холестерилов естер посочва, че отделни ензими са отговорни за синтезата на восъчен естер и за синтезата на холестерилов естер. Освен това данните показват, че съединенията създадени като инхибитори на АСАТ не са по необходимост инхибитори на AFAT, както е показано с резултатите за съединение 2. Данните за авасимиб (съединение 1) дават първо описание на установен АСАТ

70-02-ФБ инхибитор, който е способен също да инхибира AFAT. Такава изненадващо двойна инхибиторна активност е благоприятна за лечението на разстройства на мастната жлеза, понеже продуктите от восъчен естер и холестерилов естер на AFAT и АСАТ респективно образуват главната част на себума, който се секретира в излишък от мастната жлеза през време на себорея и свързаното с нея акне. В резюме, данните представени в таблица 1 и фигура 1 показват,че авасимиб е първото и единствено _ съединение показано до сега,че йнхибира и АСАТ и AFAT.

Неочакваното двойно инхибиране на АСАТ и AFAT от авасимиб осигурява благоприятни ефекти за пациентите страдащи от разстройства, характеризиращи се с излишна секреция на себум, които не се осигуряват от съединения инхибиращи само АСАТ.

Подробно описание на чертежа

Фигура 1 е линейна графика на процентното инхибиране синтезата на холестерилов естер (СЕ) в миши чернодробни . микросоми от 2,2-диметил-М-(2,4,6-триметоксифенил)-додекамид (съединение 2) и процентното инхибиране на синтезата на восъчен w естер (WE) в миши микросоми от препуциалната жлеза и СЕ синтезата в миши чернодробни микросоми от 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина (съединение 1), спрямо концентрацията на инхибитора от 0,01 μΜ до 100 μΜ. Поради това, че IC50 > 100 μΜ, инхибирането на WE синтеза в микрозоми от миша препуциална жлеза от съединение 2 не може да бъде начертано във фигура 1.

Във фигура 1 :

^ж означава точките за данните за инхибиране на синтезата на восъчен естер в микросоми от миша препуциална

70-02-ФБ жлеза, от 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина (съединение 1) • означава данните за точките на инхибиране на синтезата на холестерилов естер в миши чернодробни микросоми от 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина означава данните за точките на инхибиране синтезата на холестерилов естер в миши чернодробни микросоми от

С2,2-диметил-Ь1-(2,4,6-триметоксифенил)-додекамид (съединение 2).

Кривите на инхибиране на фигура 1 показват, че двете съединения 1 и 2 са мощни инхибитори на чернодробен АСАТ у плъх. Обаче, докато съединение 2 не показва инхибиране на WE синтезата в миши микросоми от препуциалната жлеза, съединение 1 неочаквано инхибира WE синтезата, като има 1С₅₀ = 13,9 μΜ.

70-02-ФБ

ДВОЙНИ ИНХИБИТОРИ НА СИНТЕЗАТА НА ХОЛЕСТЕРОЛОВ ЕСТЕР И ВОСЪЧЕН ЕСТЕР, ЗА РАЗСТРОЙСТВА НА МАСТНАТА ЖЛЕЗА

Област на техниката

Предшествуващо състояние на техниката

70-02-ФБ

- 2 Основното увреждане, обичайно за групата заболявания наричани тук акне, е комедонът или черната точка на косменомастния фоликул. Състоянието може да бъде леко и преходно, със само няколко черни точки, които лесно могат да бъдат отстранени с натискане и са от малко значение, или може да бъде тежко, упорито и твърде обезобразяващо при по-сериозните случаи, причиняващо кистозни увреждания и често оставящо постоянни белези.

Както изглежда, при развитието на акне настъпва първоначално изпълване на фоликула с вискозно, кератозно вещество. Това задържане на рогово вещество е бялата точка и черната точка. Като резултат от бактериално развитие в тези рогови натрупвания, фоликулът се разкъсва, като дава начало на възпалителна фаза на болестта, която приема формата на пустули, папули, кисти и възелчета. Въпреки, че много различни подходи са използвани за лечение на това заболяване, нищо не е универсално ефективно и повечето притежават нежелани странични ефекти.

United States Patent No. 4,703,1 10 описва използването на паразаместени производни на бензоена киселина, за лечение на дерматологични разстройства, включително кистозно акне.

70-02-ФБ наречено 2,2-диметил-1\Г-(2,4,6-триметоксифенил)-додеканамид.

Съединението има следната структура:

ОМе

Този патент е включен тук за справка.

Техническа същност на изобретението

Сега са намерени от заявителя изненадващи и благоприятни резултати. Прилагането на 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина инхибира синтезата на восъчни естери. Така за 2,6диизопропилфениловия естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминовата киселина сега е намерено, че притежава неочаквани благоприятни свойства, полезни за лечението на разстройства на мастната жлеза, по-специално акне, периорален дерматит, розацея и предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания. Акне е избрано от например: хлоракне, acne ciliaris, кистозно акне, кератозно акне, acne vulgaris, сенилно акне и медицинско акне.

70-02-ФБ

Кратко описание на чертежа

Фигура 1 е линейна графика на процента на инхибиране на синтезата на холестерилов естер и восъчен естер в препуциалната жлеза на мишка и чернодробни микрозоми, спрямо концентрацията на инхибитора, за 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и 2,2-диметил-М-(2,4,6-триметоксифенил)-додеканамид.

Настоящото изобретение създава метод за лечение на разстройства на мастната жлеза, който се състои в прилагане на пациента нуждаещ се от посоченото лечение, на ефективно количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или на негова фармацевтично приемлива сол. Съединението 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина, известно също с неговото непатентно международно наименование авасимиб, е описано за пръв път в United States Patent No. 5,491,172 и разделния му патент United States Patent No. 5,633,287. Авасимиб или съединението с формула (I) има следната структура:

70-02-ФБ

Освен това, настоящото изобретение създава използване на съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [( 2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина за производство на средство за лечение на болести причинени от разстройство на мастната жлеза. Освен това, от настоящото изобретение е създадено използване на съединение наречено 2,6диизопропилфенилов естер на [( 2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина за производство на фармацевтичен състав за лечение на болести причинени от разстройства на мастната жлеза, включително акне,. у пациент нуждаещ се от посоченото лечение.

70-02-ФБ

В допълнение, настоящото изобретение създава метод за инхибиране AFAT, който се състои в прилагане на пациент нуждаещ се от посоченото лечение, на AFAT инхибиращо количество от съединение наречено 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол.

Авасимиб е показал неочаквана способност да инхибира секрециите на мастната жлеза. Тази активност е благоприятна за лечението на разстройства на мастната жлеза, при което един компонент на споменатите разстройства се характеризира с излишна секреция на себум. По такъв начин, авасимиб е полезен в лечението на, inter alia, акне, периорален дерматит, розацея и С предизвикани от кортикостероиди акнеформени увреждания у пациенти страдащи от тях.

70-02-ФБ

Терминът восъчен естер означава естер образуван от · мастна киселина и алкохол с дълга верига, известен също като мастен алкохол.

Терминът себум азначава секрецията на мастната жлеза обхващаща inter alia триглицериди, свободни мастни киселини, восъчни естери, сквален, холестерил и холестерйлови естери.

70-02-ФБ

При праховете, носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробената активна съставка.

Водни разтвори подходящи за орално използване могат да се приготвят чрез разтваряне'на активната съставка във вода и прибавяне на подходящи оцветители, подобрители на вкуса, стабилизатори и уплътнявящи средства, доколкото е желателно.

Включени са също препарати твърди форми, които са предназначени да се превърнат кратко време преди използването, във течни препарати за орално приложение. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат в допълнение към активната съставка, оцветители, подобрители на вкуса, стабилизатори, буфери, синтетични и природни подсладители, диспергиращи средства, уплътнители, солубилизиращи средства и подобни.

Примерите за носители, за прилагане на активната съставка на настоящото изобретение, включват воден или водноалкохолен разтвор, емулсия от типа масло във вода или вода в масло, емулгиран гел или двуфазна система. За предпочитане, съставите съгласно изобретението са във формата на лосиони, кремове, млека, гелове, маски, микросфери или наносфери или везикуларни дисперсии. Във случай на везикуларни дисперсии, липидите от които са направени везикулите могат да бъдат от йонен или нейонен тип или смеси от тях.

В допълнение към горепосочените филмообразуващи средства, различни други съставки могат да бъдат включвани в съставите от настоящото изобретение за топично приложение, за да се подобри тяхната терапевтична ефикасност и стабилност. Те включват антисептици като бензилов алкохол и подходящи проникващи през кожата усилващи добавки подобно на диетилов себакат и подобни. Тези съставки са добре познати на специалистите от областта.

При терапевтично използване като средство за лечение на разстройство на мастната жлеза, съединенията използвани във. фармацевтичния метод от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани в начална доза от около 1 mg до около 100 mg за kg на ден. Като такова, ефективното количество, акне-инхибиращото количество, инхибиращото секрецията на мастната жлеза количество, AFAT-инхибиращото количество и АСАТ и AFATинхибиращото количество, най-общо варира от около 1 mg до около 100 mg за килограм телесно тегло на ден. Дневна доза в границите от около 25 mg до около 75 mg на килограм е за предпочитане.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Орална готова форма

Таблетна готова форма:

70-02-ФБ

Пример 2

Орален разтвор:

Пример 3

Приготвя се гел със следния състав:

Топичен гел:

70-02-ФБ

Пример 4

Приготвя се крем състоящ се от:

Топичен крем:

Пример 5

Топичен лосион:

Съставки	Тегловен %
2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина	0,50
глицеринов моностеарат	1,00
изопропилов палмитат	4,00
полиетиленгликол 400 дистеарат	2,00
глицерин	10,00
метилпарабен	0,10
натриев цетилсулфат	5,00
дестилирана вода	баланс

Пример 6

Топичен разтвор:

Съставки

Тегловен %

70-02-ФБ

I. Приготвяне на микросоми

Разтвори:

C. Фосфатен буфер (0,2 М, pH 7,4) Смесват се 100 ml 1М КН₂РО₄ с 100 ml ЗМ К₂НРО₄ и се довежда до 1000 ml с вода. Проверява се pH и се довежда до pH 7,4 с 0,1 N Н₃РО₄ или с 0,1 N КОН.

70-02-ФБ

Изолиране на микросомите:

a) Плъхове или мишки се анестезират с етер и PG се отстраняват и се поставят в чаша съдържаща промиващ буфер (ледено студен).

b) Колкото е възможно по-бързо, PG се хомогенизират в хомогенизатор на Potter-Elvehjem с 15 ml хомогенизиращ буфер. Хомогенизаторът се държи в малка ледена баня. Работи се докато плунжерът достигне дъното на тръбата 10 пъти.

g) Повтарят се етапите eng.

i) Центрофугира се на ултрацентрофуга на Beckman при 105,000 х g, в продължение на lh, при 14°С.

j) Отстранява се надутаечната течност.

т) Определя се протеиновата концентрация на хомогената по метода на Lowry. Разреждат се 20 μΐ с 180 μΐ физиологичен разтвор и се изследват 2 х 10 μΐ и 2 х 20 μΐ. Забележка: КРО₄ предизвиква образуване на утайка през време на процедурата по Lowry (Lowry Ο.Н., Rosebrough Ν.Τ. and Randal R.J., J.Biol.Chem. 1951; 193: 265-275).Желаната протеинова концентрация е 20 mg/ml микросоми от PG на плъх или мишка.

II. АСАТ анализ

Разтвори:

A. Захарозен буфер (300 тМ захароза, 40 тМ КН₂РО₄, 50 тМ КС1, 30 тМ EDTA, pH 7,4). Приготва се 1М фосфатен буфер. Разтварят се 70,89 g К₂НРО₄ и 12,65 g КН₂РО₄ в 480 ml вода.Довежда се pH до 7,4 с КОН или НзРО₄, колкото е необходимо. Допълва се обема с вода до 500 ml. Смесват се 20 ml 1М фосфатен буфер с 1,865 g КС1, 51,35 g захароза и 5 mg EDTA.Допълва се обема до 480 ml с вода, довежда се pH до 7,4 както по-горе и се долива до 500 ml с вода. Крайният разтвор се пропуща през 0,45 цт филтърна стерилизираща единица (напр. Nalgen 450-0045).

70-02-ФБ

C. [4-¹⁴С]холестерил или [1-¹⁴С]хексадеканол. Изпарява се толуена от флакона. Суспендира се повторно радиомаркера в 0,1 ml2-пропанол.

F. Кисел разтвор за спиране на реакцията (0,5 % H2SO4). Прибавят се 0,5 ml 36N H2SO4 (концентрирана) към 100 ml вода.

70-02-ФБ

АСАТ

Метод за анализ:

b) Прибавят се 100 μΐ от 1% метил-Р-циклодекстринов разтвор към всяка епруветка

70-02-ФБ

За настоящото изследване ние приемаме:

Т = х-ц

S/<_n има t разпределение с η-l степени на свобода.

- Н_о: μ=μ₀

-Н_а: μ<μο спрямо статистическото Т на опита.

70-02-ФБ

Р (тип I грешка) = Р (Но е отхвърлено когато е точно)=а

Експерименталните резултати за инхибиране на синтезата на холестерилов естер (СЕ) и восъчен естер (WE) чрез [2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина (съединение 1) и 2,2-диметил-М(2,4,6-триметоксифенил)-додекамид (съединение 2) са дадени в Таблица 1 и Фигура 1. Данните за инхибиране на синтезата на СЕ се получават като се използват микросомни препарати от черен дроб на мишка. Данните за инхибиране на синтезата на WE се получават като се използва миши препарат от препуциални микросоми. Данните на таблица 1 са дадени като IC50, което е концентрацията на инхибитора в микромолове, която се изисква да инхибира синтезата с 50 %.

Таблица 1

Съединение №	1С₅₀
СЕ	WE
1	0,09	13,9
2	0,27	>100

70-02-ФБ инхибитор, който е способен също да инхибира AFAT. Такава изненадващо двойна инхибиторна активност е благоприятна за лечението на разстройства на мастната жлеза, понеже продуктите от восъчен естер и холестерилов естер на AFAT и АСАТ респективно образуват главната част на себума, който се секретира в излишък от мастната жлеза през време на себорея и свързаното с нея акне. В резюме, данните представени в таблица 1 и фигура 1 показват,че авасимиб е първото и единствено съединение показано до сега,че инхибира и АСАТ и AFAT. Неочакваното двойно инхибиране на АСАТ и AFAT от авасимиб осигурява благоприятни ефекти за пациентите страдащи от разстройства, характеризиращи се с излишна секреция на себум, които не се осигуряват от съединения инхибиращи само АСАТ.

Подробно описание на чертежа

Фигура 1 е линейна графика на процентното инхибиране синтезата на холестерилов естер (СЕ) в миши чернодробни микросоми от 2,2-диметил-1Ч-(2,4,6-триметоксифенил)-додекамид (съединение 2) и процентното инхибиране на синтезата на восъчен С естер (WE) в миши микросоми от препуциалната жлеза и СЕ синтезата в миши чернодробни микросоми от 2,6диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)ацетил]сулфаминова киселина (съединение 1), спрямо концентрацията на инхибитора от 0,01 μΜ до 100 μΜ. Поради това, че 1С₅₀ > 100 μΜ, инхибирането на WE синтеза в микрозоми от миша препуциална жлеза от съединение 2 не може да бъде начертано във фигура 1.

Във фигура 1:

70-02-ФБ жлеза, от 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина (съединение 1) • означава данните за точките на инхибиране на синтезата на холестерилов естер в миши чернодробни микросоми от 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-‘ ацетил]сулфаминова киселина означава данните за точките на инхибиране синтезата на холестерилов естер в миши чернодробни микросоми от 2,2-диметил-К-(2,4,6-триметоксифенил)-додекамид w

(съединение 2).

Claims

Патентни претенции

1. Използване на съединение 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на разстройства на мастната жлеза.
2. Използване съгласно претенция 1 при което разстройството е себорея.
3. Използване съгласно претенция 1 при което разстройството са видове акне.
4. Използване съгласно претенция при което разстройството е хлоракне.
5. Използване съгласно претенция при което разстройството е acne ciliaris.
6. Използване съгласно претенция при което разстройството е кистозно акне.
7. Използване съгласно претенция при което разстройството е кератозно акне.
8. Използване съгласно претенция при което разстройството е acne vulgaris.
9. Използване съгласно претенция сенилно акне.
10. Използване съгласно претенция медицинско акне.
11. Използване съгласно претенция периорален дерматит.
12. Използване съгласно претенция rosacea.
13. Използване съгласно претенция при което разстройството е при което разстройството е при което разстройството е при което разстройството е при което разстройството е кортикостероид -причинено акнеформено увреждане.
14. Използване на съединение 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на акне.
15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа акне-инхибиращо количество от съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител.
16. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина за получаване на лекарствено средство за лечение на видове акне.
17. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инхибиращо секрецията на мастната жлеза количество от съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител.
18. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина за получаване на лекарствено средство за лечение на болести причинени от разстройство на мастната жлеза.
19. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране на AFAT.
20. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране на АСАТ и AFAT.
21. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране продуцирането на себум у човек.
22. Използване съгласно претенция 21, за лечение на мазна кожа.

70/02

Патентни претенции

1. Използване на съединение 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на разстройства на мастната жлеза.

2. Използване съгласно претенция при което разстройството е ,4****· ί' себорея.

3. Използване съгласно претенция при което разстройството са видове акне.

4. Използване съгласно претенция при което разстройството е хлоракне.

5. Използване съгласно претенция при което разстройството е acne ciliaris.

6. Използване съгласно претенция при което разстройството е кистозно акне.

7. Използване съгласно претенция при което разстройството е кератозно акне.

8. Използване съгласно претенция при което разстройството е acne vulgaris.

9. Използване съгласно претенция 1 при което разстройството е сенилно акне.

10. Използване съгласно претенция при което разстройството е медицинско акне.

11. Използване съгласно претенция при което разстройството е периорален дерматит.

12. Използване съгласно претенция при което разстройството е rosacea.

13. Използване съгласно претенция при което разстройството е кортикостероид -причинено акнеформено увреждане.

14. Използване на съединение 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за лечение на акне.

15. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа акне-инхибиращо количество от съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител.

16. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина за получаване на лекарствено средство за лечение на видове акне.

17. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа инхибиращо секрецията на мастната жлеза количество от съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]сулфаминова киселина и фармацевтично приемлив носител.

18. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина за получаване на лекарствено средство за лечение на болести причинени от разстройство на мастната жлеза.

19. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране на AFAT.

20. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране на АСАТ и AFAT.

21. Използване на съединението 2,6-диизопропилфенилов естер на [(2,4,6-триизопропилфенил)-ацетил]-сулфаминова киселина или негова фармацевтично приемлива сол за инхибиране продуцирането на себум у човек.

22. Използване съгласно претенция 21, за лечение на мазна кожа.