JPH07196497A - アクネ又は脂漏症を阻止するのに適した医薬組成物 - Google Patents
アクネ又は脂漏症を阻止するのに適した医薬組成物Info
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- JPH07196497A JPH07196497A JP6314551A JP31455194A JPH07196497A JP H07196497 A JPH07196497 A JP H07196497A JP 6314551 A JP6314551 A JP 6314551A JP 31455194 A JP31455194 A JP 31455194A JP H07196497 A JPH07196497 A JP H07196497A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アクネ又は脂漏症を阻止するのに適した医薬
組成物を提供する。 【構成】 アクネ又は脂漏症を阻止する医薬組成物であ
って、式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
（ただし、Ａｒは置換されていても良いフェニル）；Ｒ
2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びピペリジノ
から成る群から選択される基を表す］で示される化合
物、あるいは製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒
和物を活性成分として含有する医薬組成物。
組成物を提供する。 【構成】 アクネ又は脂漏症を阻止する医薬組成物であ
って、式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
（ただし、Ａｒは置換されていても良いフェニル）；Ｒ
2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びピペリジノ
から成る群から選択される基を表す］で示される化合
物、あるいは製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒
和物を活性成分として含有する医薬組成物。
Description
【０００１】アクネ（ざ瘡）及び脂漏症は、皮膚内の皮
脂腺の異常な機能（通常、過剰活性）により示される２
つの一般的クラスの皮膚病である。尋常性アクネは、皮
膚内の毛包脂腺ユニットの病気であり、本質的に慢性で
あり、炎症性である。それは、コメド（黒い頭）、丘
疹、プステル、嚢及び小節により特徴づけられる。この
病気に最も普通に罹患する体の部位は、皮脂腺が非常に
多い部位であり、すなわち、顔、首、背中及び胸であ
る。アクネは男女の両方に非常に普通の病気であり、通
常、思春期の最初に現れる。この病気は普通、穏やか
で、大部分の人が２０才代の半ばに達するまでに自然に
消滅するのだが、多くの例において、美観が損なわれ、
大きな生理学的な悩みの源となり得る。いくつかの極端
な例では、アクネは重篤な伝染病の源とされ、生命を脅
かす可能性すらある。
脂腺の異常な機能（通常、過剰活性）により示される２
つの一般的クラスの皮膚病である。尋常性アクネは、皮
膚内の毛包脂腺ユニットの病気であり、本質的に慢性で
あり、炎症性である。それは、コメド（黒い頭）、丘
疹、プステル、嚢及び小節により特徴づけられる。この
病気に最も普通に罹患する体の部位は、皮脂腺が非常に
多い部位であり、すなわち、顔、首、背中及び胸であ
る。アクネは男女の両方に非常に普通の病気であり、通
常、思春期の最初に現れる。この病気は普通、穏やか
で、大部分の人が２０才代の半ばに達するまでに自然に
消滅するのだが、多くの例において、美観が損なわれ、
大きな生理学的な悩みの源となり得る。いくつかの極端
な例では、アクネは重篤な伝染病の源とされ、生命を脅
かす可能性すらある。
【０００２】この病気の病因論及び病原論は、角化した
細胞が付着する凝集性の高角化症、及び皮脂腺と皮膚表
面との間の小胞状の管の閉塞から始まる。ホルモンのコ
ントロール下に（テストステロン及びジヒドロテストス
テロン）皮脂腺は、刺激されて、拡張し、皮脂分泌物
（主にトリアシルグリセロールの形で）を増量して産出
する。これらの皮脂分泌物は、閉塞された小胞状の管内
に閉じ込められ、閉じられたコメドを形成する。この段
階では、ありふれた、固有の皮膚のバクテリア（主にPr
opionibacterum Acnes）が、トリアシルグリセロール
を、遊離脂肪酸に代謝し始める。これらの遊離脂肪酸
は、炎症性であり、丘疹を形成する結果となる。この丘
疹は、頻繁に生じ、典型的な炎症性の障害、すなわち、
赤疹、浮腫及び痛みがある。この丘疹は拡がり続けて、
小胞の壁を破り、それゆえ、嚢又は小節を形成する。こ
の嚢の段階は、非常に痛く、見苦しく、Staphoriusの様
な日和見バクテリアによる第２次感染の部位になること
が多い。嚢及び小節は、重篤なアクネの場合において、
恐れを生じ、美観を損ねる外観に至ることが多い。
細胞が付着する凝集性の高角化症、及び皮脂腺と皮膚表
面との間の小胞状の管の閉塞から始まる。ホルモンのコ
ントロール下に（テストステロン及びジヒドロテストス
テロン）皮脂腺は、刺激されて、拡張し、皮脂分泌物
（主にトリアシルグリセロールの形で）を増量して産出
する。これらの皮脂分泌物は、閉塞された小胞状の管内
に閉じ込められ、閉じられたコメドを形成する。この段
階では、ありふれた、固有の皮膚のバクテリア（主にPr
opionibacterum Acnes）が、トリアシルグリセロール
を、遊離脂肪酸に代謝し始める。これらの遊離脂肪酸
は、炎症性であり、丘疹を形成する結果となる。この丘
疹は、頻繁に生じ、典型的な炎症性の障害、すなわち、
赤疹、浮腫及び痛みがある。この丘疹は拡がり続けて、
小胞の壁を破り、それゆえ、嚢又は小節を形成する。こ
の嚢の段階は、非常に痛く、見苦しく、Staphoriusの様
な日和見バクテリアによる第２次感染の部位になること
が多い。嚢及び小節は、重篤なアクネの場合において、
恐れを生じ、美観を損ねる外観に至ることが多い。
【０００３】アクネの治療に用いられる薬は幾つかあ
る。穏やかな場合には、過酸化ベンゾイルが用いられ、
穏やかな効果が生じることが多い。過酸化ベンゾイルは
凝集性の高角化症を阻害し、P.Acnes.を抑制することに
よって作用すると考えられ、過酸化ベンゾイルはアクネ
の穏やかな場合には効果的であるが、いくつかの不利益
がある。第１にそれは局所的に適用されねばならず、ア
クネの障害が始まる毛包脂腺ユニットへと常には通過し
ない、第２にそれは、病気を悪化させ得る皮膚刺激を起
こし得る。その他の穏やかな効果の薬にはビタミンＡ
（レチノイン酸、レチン−Ａ）があり、局所的に用いら
れる。ビタミンＡは凝集性の高角化症を阻害する。しか
し局所的な製剤であるために、過酸化ベンゾイルと同じ
幾つかの不利益があり、さらに、もしも過剰に使用すれ
ば、角質層の保護が劣化し得る。しかし、アクネの治療
に通常、使用される他の薬の群は抗生物質である。これ
らは、局所的又は全身的のどちらにも使用できる。最も
普通に使用される抗生物質は、テトラサイクリン及びエ
リスロマイシンであり、より小範囲には、ミノサイクリ
ン、アンピシリン、クリンダマイシン（clindamyci
n）、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが使
用される。
る。穏やかな場合には、過酸化ベンゾイルが用いられ、
穏やかな効果が生じることが多い。過酸化ベンゾイルは
凝集性の高角化症を阻害し、P.Acnes.を抑制することに
よって作用すると考えられ、過酸化ベンゾイルはアクネ
の穏やかな場合には効果的であるが、いくつかの不利益
がある。第１にそれは局所的に適用されねばならず、ア
クネの障害が始まる毛包脂腺ユニットへと常には通過し
ない、第２にそれは、病気を悪化させ得る皮膚刺激を起
こし得る。その他の穏やかな効果の薬にはビタミンＡ
（レチノイン酸、レチン−Ａ）があり、局所的に用いら
れる。ビタミンＡは凝集性の高角化症を阻害する。しか
し局所的な製剤であるために、過酸化ベンゾイルと同じ
幾つかの不利益があり、さらに、もしも過剰に使用すれ
ば、角質層の保護が劣化し得る。しかし、アクネの治療
に通常、使用される他の薬の群は抗生物質である。これ
らは、局所的又は全身的のどちらにも使用できる。最も
普通に使用される抗生物質は、テトラサイクリン及びエ
リスロマイシンであり、より小範囲には、ミノサイクリ
ン、アンピシリン、クリンダマイシン（clindamyci
n）、トリメトプリム及びスルファメトキサゾールが使
用される。
【０００４】これらの抗生物質は、P.Acnes及び他の２
次的なバクテリア感染を阻害する。アクネに対して抗生
物質を長期間使用することについて、主にの２つの不利
益がある。まず第１に、連続して長い期間、抗生物質に
さらされると、皮膚内及び全身的の両方において、耐性
菌株が形成されるに至ることが度々あり、第２に、抗生
物質の連続使用は、患者を抗生物質に対して感受性にす
るかもしれない。アクネに対して使用される、より新し
い薬は、イソトレチノイン（isotretinoin)[アクタン
（Accutane)、13-シス-レテノイル酸］である。この薬
はビタミンＡのように作用する。しかし、それは全身的
に使用することができる。イソトレチノインの副作用
は、口唇炎、血漿トリグリセロイドの増加、沈殿速度の
上昇が多く、そして最も重要であるのは、イソトレチノ
インはヒトにおける催奇形物質であり、従って治療の最
中に妊娠の可能性がある場合には、使用できないことで
ある。上記の薬の全ては、アクネの治療においていくら
か肯定的な効果を有するが、各々はそれを制限する副作
用を有している。
次的なバクテリア感染を阻害する。アクネに対して抗生
物質を長期間使用することについて、主にの２つの不利
益がある。まず第１に、連続して長い期間、抗生物質に
さらされると、皮膚内及び全身的の両方において、耐性
菌株が形成されるに至ることが度々あり、第２に、抗生
物質の連続使用は、患者を抗生物質に対して感受性にす
るかもしれない。アクネに対して使用される、より新し
い薬は、イソトレチノイン（isotretinoin)[アクタン
（Accutane)、13-シス-レテノイル酸］である。この薬
はビタミンＡのように作用する。しかし、それは全身的
に使用することができる。イソトレチノインの副作用
は、口唇炎、血漿トリグリセロイドの増加、沈殿速度の
上昇が多く、そして最も重要であるのは、イソトレチノ
インはヒトにおける催奇形物質であり、従って治療の最
中に妊娠の可能性がある場合には、使用できないことで
ある。上記の薬の全ては、アクネの治療においていくら
か肯定的な効果を有するが、各々はそれを制限する副作
用を有している。
【０００５】ホルモン治療も女性のアクネの治療には効
果的である。多くの場合、エストロゲンの投与は、アク
ネの治療に肯定的な効果がある。エストロゲンは内因性
のアンドロゲンの効果を中和し、従って皮脂分泌を減ら
す。しかし、対抗するもののないエストロゲン投与を、
子宮を有する女性に用いることは、子宮内膜癌の発生の
可能性を提出するので、エストロゲン及びプロゲスチン
の臨床治療が、アクネの治療に使用される。女性はアク
ネの治療に対する正常な出産コントロール計画案を処方
されるのが典型的である。これらの処方はアクネに対し
て効果的なことが多いが、多くの場合、これらの処方
は、重要なアンドロゲン活性を有するプロゲスチンを含
んでいる。このアンドロゲン活性は病気を悪化させる。
さらには、プロゲスチン性試薬は、多くの負の心理学的
副作用の原因であることが周知である。より良好なホル
モン試薬が有益であろうことは明らかである。
果的である。多くの場合、エストロゲンの投与は、アク
ネの治療に肯定的な効果がある。エストロゲンは内因性
のアンドロゲンの効果を中和し、従って皮脂分泌を減ら
す。しかし、対抗するもののないエストロゲン投与を、
子宮を有する女性に用いることは、子宮内膜癌の発生の
可能性を提出するので、エストロゲン及びプロゲスチン
の臨床治療が、アクネの治療に使用される。女性はアク
ネの治療に対する正常な出産コントロール計画案を処方
されるのが典型的である。これらの処方はアクネに対し
て効果的なことが多いが、多くの場合、これらの処方
は、重要なアンドロゲン活性を有するプロゲスチンを含
んでいる。このアンドロゲン活性は病気を悪化させる。
さらには、プロゲスチン性試薬は、多くの負の心理学的
副作用の原因であることが周知である。より良好なホル
モン試薬が有益であろうことは明らかである。
【０００６】脂漏症又は脂漏性の皮膚炎は、皮脂腺の異
常な機能に関係すると考えられる他のグループの皮膚病
である。それは、多数の皮脂腺がある領域に起こり、皮
膚が薄片にはがれること及び赤疹、穏やかな炎症性の斑
点に特徴がある。脂漏症は、髪（ふけ症の形態）、頭皮
の縁、まゆ、鼻−唇のひだ、外部の耳管、より後ろの耳
のひだ及び胸骨柄の領域において最も普通である。一般
的に、穏やかな脂漏症は、グルココルチコイド類及びニ
ベア油中のＬＤＨのような局所的な薬物によりコントロ
ールされる。しかし、より重篤な場合ほど、コントロー
ルはより困難となる。
常な機能に関係すると考えられる他のグループの皮膚病
である。それは、多数の皮脂腺がある領域に起こり、皮
膚が薄片にはがれること及び赤疹、穏やかな炎症性の斑
点に特徴がある。脂漏症は、髪（ふけ症の形態）、頭皮
の縁、まゆ、鼻−唇のひだ、外部の耳管、より後ろの耳
のひだ及び胸骨柄の領域において最も普通である。一般
的に、穏やかな脂漏症は、グルココルチコイド類及びニ
ベア油中のＬＤＨのような局所的な薬物によりコントロ
ールされる。しかし、より重篤な場合ほど、コントロー
ルはより困難となる。
【０００７】本発明は、アクネ又は脂漏症を阻止する方
法であって、治療の必要のあるヒトに、式Ｉ
法であって、治療の必要のあるヒトに、式Ｉ
【化３】 ［式中、Ｒ１及びＲ3は独立して水素、−ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
（ただし、Ａｒは置換されていても良いフェニル）；Ｒ
２はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びピペリジノ
から成る群から選択される基を表す］で示される化合
物、あるいは製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒
和物を、有効量、投与することを含む。
（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
（ただし、Ａｒは置換されていても良いフェニル）；Ｒ
２はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びピペリジノ
から成る群から選択される基を表す］で示される化合
物、あるいは製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒
和物を、有効量、投与することを含む。
【０００８】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択された
化合物群、すなわち式Ｉで示される化合物群が、アクネ
又は脂漏症の阻止に有用であることの発見に関する。本
発明により提供される治療方法は、式Ｉで示される化合
物又は製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒和物
を、必要とするヒトに、アクネ又は脂漏症を阻止する上
で有効な量、投与することにより実行される。「阻止す
る」という語は、その一般的に容認された意味を包含す
ると定義され、これには、記載された状態をこうむって
いる対象であるヒトを予防的に治療すること、存在して
いる状態を食い止めること及び／又は治療することが含
まれる。このように、本発明方法は、適切には、医療処
置および／または予防的処置の両方を包含する。
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択された
化合物群、すなわち式Ｉで示される化合物群が、アクネ
又は脂漏症の阻止に有用であることの発見に関する。本
発明により提供される治療方法は、式Ｉで示される化合
物又は製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒和物
を、必要とするヒトに、アクネ又は脂漏症を阻止する上
で有効な量、投与することにより実行される。「阻止す
る」という語は、その一般的に容認された意味を包含す
ると定義され、これには、記載された状態をこうむって
いる対象であるヒトを予防的に治療すること、存在して
いる状態を食い止めること及び／又は治療することが含
まれる。このように、本発明方法は、適切には、医療処
置および／または予防的処置の両方を包含する。
【０００９】本発明化合物の一つであるラロキシフェン
（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）は式Ｉの化合物の塩酸塩であ
り、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ３は水素、Ｒ２は１−ピペリジ
ニルであり、核調節分子である。ラロキシフェンはエス
トロゲンのレセプターに結合することが示されており、
その機能及び薬理学的作用は、抗エストロゲン分子のそ
れであり、エストロゲンの能力をブロックして子宮の組
織癌及びエストロゲン依存性乳癌を活性化する分子であ
ると元来考えられていた。実際にラロキシフェンは、い
くつかの細胞においてエストロゲンの活性をブロックす
る。しかし、他の細胞の型においては、ラロキシフェン
は、エストロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理作用、例えば、骨粗鬆、高脂血症を示す。
結果として、ラロキシフェンは、アゴニスト−アンタゴ
ニストの特徴を混合して有する抗−エストロゲンとして
称された。ラロキシフェンが示す、エストロゲンのプロ
フィールとは異なる特異的なプロフィールは、現在で
は、エストロゲン−エストロゲンレセプター複合体によ
る遺伝子の活性化及び／又は抑制に対する、ラロキシフ
ェン−エストロゲンレセプター複合体による種々の遺伝
子の機能の活性化及び／又は抑制に起因すると考えられ
ている。従って、ラロキシフェン及びエストロゲンは、
同じレセプターを利用し、競抗するが、その２つの遺伝
子の調節に起因する薬理学的な結果は、容易に予想でき
ず、各々について特異的である。
（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）は式Ｉの化合物の塩酸塩であ
り、式Ｉ中、Ｒ１及びＲ３は水素、Ｒ２は１−ピペリジ
ニルであり、核調節分子である。ラロキシフェンはエス
トロゲンのレセプターに結合することが示されており、
その機能及び薬理学的作用は、抗エストロゲン分子のそ
れであり、エストロゲンの能力をブロックして子宮の組
織癌及びエストロゲン依存性乳癌を活性化する分子であ
ると元来考えられていた。実際にラロキシフェンは、い
くつかの細胞においてエストロゲンの活性をブロックす
る。しかし、他の細胞の型においては、ラロキシフェン
は、エストロゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理作用、例えば、骨粗鬆、高脂血症を示す。
結果として、ラロキシフェンは、アゴニスト−アンタゴ
ニストの特徴を混合して有する抗−エストロゲンとして
称された。ラロキシフェンが示す、エストロゲンのプロ
フィールとは異なる特異的なプロフィールは、現在で
は、エストロゲン−エストロゲンレセプター複合体によ
る遺伝子の活性化及び／又は抑制に対する、ラロキシフ
ェン−エストロゲンレセプター複合体による種々の遺伝
子の機能の活性化及び／又は抑制に起因すると考えられ
ている。従って、ラロキシフェン及びエストロゲンは、
同じレセプターを利用し、競抗するが、その２つの遺伝
子の調節に起因する薬理学的な結果は、容易に予想でき
ず、各々について特異的である。
【００１０】一般に、本化合物は、通常の賦形剤、希釈
剤、または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もし
くは経口投与に便利なエリキシル剤または溶液として配
合するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮吸収投与することができ、また徐
放性投与剤形等に製剤化することができる。本発明の方
法に使用される化合物は、米国特許第４,１３３,８１４
号、同第４,４１８,０６８号および同第４,３８０,６３
５号などに詳述されているような確立されている類似の
手順に従って製造することができ、これらは全て引用に
よって本明細書に包含される。通例、その製法は、６−
ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシフェニル)基を有
するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始される。その出発化
合物を保護し、アシル化して、脱保護すると、式Ｉで示
される化合物となる。そのような化合物の製造例は、上
述の米国特許に記載されている。「置換されていること
あるフェニル」には、フェニル、およびＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロまたはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチ
ルで一または二置換されているフェニルが包含される。
剤、または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もし
くは経口投与に便利なエリキシル剤または溶液として配
合するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮吸収投与することができ、また徐
放性投与剤形等に製剤化することができる。本発明の方
法に使用される化合物は、米国特許第４,１３３,８１４
号、同第４,４１８,０６８号および同第４,３８０,６３
５号などに詳述されているような確立されている類似の
手順に従って製造することができ、これらは全て引用に
よって本明細書に包含される。通例、その製法は、６−
ヒドロキシル基と２−(４−ヒドロキシフェニル)基を有
するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始される。その出発化
合物を保護し、アシル化して、脱保護すると、式Ｉで示
される化合物となる。そのような化合物の製造例は、上
述の米国特許に記載されている。「置換されていること
あるフェニル」には、フェニル、およびＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロまたはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチ
ルで一または二置換されているフェニルが包含される。
【００１１】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と製薬的に
許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機酸か
ら誘導される塩を使用することもできる。従って、その
ような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル
酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸
塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリ
ル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマ
ル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタ
ル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピ
オール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が
包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１２】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般的
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中で混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
に、式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸
と反応させることにより形成される。反応体は、通例、
ジエチルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶
剤中で混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以
内に溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは
常法により溶媒を除去することができる。
【００１３】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、さらには脂肪族および１級、２
級及び３級アミン類、脂肪族ジアミンが包含される。付
加塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモ
ニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包
含される。
は、水酸化アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸塩、さらには脂肪族および１級、２
級及び３級アミン類、脂肪族ジアミンが包含される。付
加塩を製造する際に特に有用な塩基には、水酸化アンモ
ニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミンおよびシクロヘキシルアミンが包
含される。
【００１４】製薬的に許容し得る塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。当業者に知られている手順により、医薬品製剤を
製造することができる。例えば、本化合物は、通常の賦
形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセル
剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そのよ
うな製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例には、
以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニトー
ル、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増
量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロー
ス誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニル
ピロリドンといったような結合剤、グリセロールといっ
たような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸
ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといった
ような溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったよ
うな吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノ
ステアレートといったような界面活性剤、カオリンおよ
びベントナイトといったような吸着担体、並びにタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。当業者に知られている手順により、医薬品製剤を
製造することができる。例えば、本化合物は、通常の賦
形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプセル
剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そのよ
うな製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例には、
以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニトー
ル、およびケイ素誘導体といったような充填剤および増
量剤、カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロー
ス誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニル
ピロリドンといったような結合剤、グリセロールといっ
たような湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸
ナトリウムといったような崩壊剤、パラフィンといった
ような溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物といったよ
うな吸収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノ
ステアレートといったような界面活性剤、カオリンおよ
びベントナイトといったような吸着担体、並びにタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００１５】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては、一定時間の間、好ましくは腸管の特定部
位又はその部位においてのみで活性成分を放出するよう
に製剤を設計することができる。例えば、高分子物質ま
たはワックスから、コーティング、エンベロープおよび
保護マトリックスを施すことができる。
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては、一定時間の間、好ましくは腸管の特定部
位又はその部位においてのみで活性成分を放出するよう
に製剤を設計することができる。例えば、高分子物質ま
たはワックスから、コーティング、エンベロープおよび
保護マトリックスを施すことができる。
【００１６】この発明によれば、アクネ又は脂漏症を阻
止するために、非局所的投与において、必要とされる式
Ｉの化合物の特定量は、状態の重篤度、投与経路及び関
与する医者によって決定される関連する因子に依存す
る。通例、一日の許容有効量は約０．１〜約１０００ｍ
ｇ／日、さらに一般的には約５０〜約２００ｍｇ／日で
あろう。そのような用量を１日１〜約３回に分けて、又
は症状の効果的治療に必要とされるそれ以上の回数、処
置を必要とする対象に投与する。
止するために、非局所的投与において、必要とされる式
Ｉの化合物の特定量は、状態の重篤度、投与経路及び関
与する医者によって決定される関連する因子に依存す
る。通例、一日の許容有効量は約０．１〜約１０００ｍ
ｇ／日、さらに一般的には約５０〜約２００ｍｇ／日で
あろう。そのような用量を１日１〜約３回に分けて、又
は症状の効果的治療に必要とされるそれ以上の回数、処
置を必要とする対象に投与する。
【００１７】局所的な投与のために、本発明化合物は、
ある領域に直接投与するために、本分野において周知の
様に製剤化することができる。この目的のための伝統的
な剤形には、軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、ス
プレー及びエアゾルがある。局所的製剤における本発明
化合物の重量パーセントは、種々の要因に依存するが、
一般には、製剤の総重量の0.5％〜95％であろうし、１
−25重量％が典型的であろう。医薬組成物は、水性の又
は無水の溶液又は分散物の剤形、又はその他に、乳化剤
又は懸濁剤の剤形を採ることができる。
ある領域に直接投与するために、本分野において周知の
様に製剤化することができる。この目的のための伝統的
な剤形には、軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、ス
プレー及びエアゾルがある。局所的製剤における本発明
化合物の重量パーセントは、種々の要因に依存するが、
一般には、製剤の総重量の0.5％〜95％であろうし、１
−25重量％が典型的であろう。医薬組成物は、水性の又
は無水の溶液又は分散物の剤形、又はその他に、乳化剤
又は懸濁剤の剤形を採ることができる。
【００１８】これらの医薬組成物は、本分野で周知の、
医薬上許容される担体およびアジュバントを含むことが
できる。例えば、生理学上の見地から許容され、水に加
えて、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、「ドワノール（Dowanol）」の名称で販売されてい
る製品の様なグリコールエーテル類、ポリグリセロール
類及びポリエチレングリコール類、短鎖の酸のＣ1−Ｃ4
アルキルエステル類、好ましくは、乳酸エチル又は乳酸
イソプロピル、「ミグリオル(Miglyol)」の名称で市販
されている製品の様な脂肪酸トリグリセライド類、ミリ
スチン酸イソプロピル、動物の、鉱物の、及び植物の油
及びポリシロキサン類の様な溶媒から選択される、１つ
又はそれ以上の有機溶媒（群）を用いて、溶液を調製す
ることができる。
医薬上許容される担体およびアジュバントを含むことが
できる。例えば、生理学上の見地から許容され、水に加
えて、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、「ドワノール（Dowanol）」の名称で販売されてい
る製品の様なグリコールエーテル類、ポリグリセロール
類及びポリエチレングリコール類、短鎖の酸のＣ1−Ｃ4
アルキルエステル類、好ましくは、乳酸エチル又は乳酸
イソプロピル、「ミグリオル(Miglyol)」の名称で市販
されている製品の様な脂肪酸トリグリセライド類、ミリ
スチン酸イソプロピル、動物の、鉱物の、及び植物の油
及びポリシロキサン類の様な溶媒から選択される、１つ
又はそれ以上の有機溶媒（群）を用いて、溶液を調製す
ることができる。
【００１９】本発明の医薬組成物は、また、セルロース
及び／又はセルロース誘導体の様な濃化剤を含んでも良
い。それらは、また、キサンタン、グアール又はイナゴ
マメ（carob)のゴム又はアラビアゴムの様なゴムを含ん
でも良く、又はそれ以外には、ポリエチレングリコール
類、ベントン類及びモンモリロナイト類などを含んでも
良い。これらの本発明の医薬組成物は、レチノール誘導
体、抗菌剤、抗炎症剤及びプレグネノロンの様なステロ
イド類などの他の活性薬を組み合わせて含んでも良い。
これらの薬の例としては、過酸化ベンゾイル、テトラサ
イクリン類、エリスロマイシン、ミノサイクリン、クリ
ンダマイシン、アンピシリン、トリメトプリム、スルフ
ァメトキサゾール、ビタミンＡ及びイソトレチノイン脂
漏症に対しては、ニベア油中のＬＤＨ及びグルココルチ
コイド類がある。
及び／又はセルロース誘導体の様な濃化剤を含んでも良
い。それらは、また、キサンタン、グアール又はイナゴ
マメ（carob)のゴム又はアラビアゴムの様なゴムを含ん
でも良く、又はそれ以外には、ポリエチレングリコール
類、ベントン類及びモンモリロナイト類などを含んでも
良い。これらの本発明の医薬組成物は、レチノール誘導
体、抗菌剤、抗炎症剤及びプレグネノロンの様なステロ
イド類などの他の活性薬を組み合わせて含んでも良い。
これらの薬の例としては、過酸化ベンゾイル、テトラサ
イクリン類、エリスロマイシン、ミノサイクリン、クリ
ンダマイシン、アンピシリン、トリメトプリム、スルフ
ァメトキサゾール、ビタミンＡ及びイソトレチノイン脂
漏症に対しては、ニベア油中のＬＤＨ及びグルココルチ
コイド類がある。
【００２０】もし必要ならば、抗酸化剤、表面活性剤、
他の保存剤、フィルム形成剤、角質溶解性又はコメド溶
解性の薬、芳香剤及び着色剤から選択されるアジュバン
トを加えることができる。例えば、抗酸化剤としては、
ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチル基を導入されたヒドロ
キシアニソール、ブチル基を導入されたヒドロキシトル
エン及びα−トコフェノール及びその誘導体がある。局
所投与のための公定書に従って調整された剤形は、主
に、クリーム、ミルク、ゲル、分散剤又は微小乳化剤、
より多い又はより少ない程度まで濃化されたローショ
ン、含浸パッド、軟膏又はスティックの剤形、又は他の
場合には、スプレー内のエアゾル製剤の剤形又は泡の剤
形又は他の場合には石鹸のケーキの剤形を採る。
他の保存剤、フィルム形成剤、角質溶解性又はコメド溶
解性の薬、芳香剤及び着色剤から選択されるアジュバン
トを加えることができる。例えば、抗酸化剤としては、
ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチル基を導入されたヒドロ
キシアニソール、ブチル基を導入されたヒドロキシトル
エン及びα−トコフェノール及びその誘導体がある。局
所投与のための公定書に従って調整された剤形は、主
に、クリーム、ミルク、ゲル、分散剤又は微小乳化剤、
より多い又はより少ない程度まで濃化されたローショ
ン、含浸パッド、軟膏又はスティックの剤形、又は他の
場合には、スプレー内のエアゾル製剤の剤形又は泡の剤
形又は他の場合には石鹸のケーキの剤形を採る。
【００２１】製 剤 例 以下の製剤例において、「活性成分」とは、式Ｉで示さ
れる化合物を意味する。〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセ
ル剤以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造
する。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
れる化合物を意味する。〈製剤例 １〉 ゼラチンカプセ
ル剤以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造
する。 成 分 量（mg／カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。
【００２２】化合物がラロキシフェンである、式Ｉで示
される化合物のカプセル製剤の具体例を以下に示す。 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
される化合物のカプセル製剤の具体例を以下に示す。 〈製剤例 ２〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２３】 〈製剤例 ３〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２４】 〈製剤例 ４〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２５】 〈製剤例 ５〉 ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０ 上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更
することができる。
することができる。
【００２６】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。
【００２７】 〈製剤例 ６〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【００２９】 〈製剤例 ７〉 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００３０】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。
【００３１】 〈製剤例 ８〉 懸濁液剤 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００３２】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 ９〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） ヒドロキシプロピルセルロース １．５ ｇ 活性成分 １．５−３０ ｇ イソプロパノール適当量 １００ ｇ
【００３３】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １０〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） ヒドロキシプロピルセルロース １．５ ｇ 乳酸エチル １５．０ ｇ 活性成分 １．５−３０ ｇ イソプロパノール適当量 １００ ｇ
【００３４】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １１〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） ヒドロキシプロピルセルロース １．０ ｇ ブチル化されたヒドロキシトルエン ０．０２ ｇ 活性成分 １．５−２５ ｇ エタノール適当量 １００ ｇ
【００３５】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １２〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） ヒドロキシプロピルセルロース １．５ ｇ ブチル化されたヒドロキシトルエン ０．０１ ｇ Ｃ8−Ｃ12脂肪酸トリグリセライド群 １０．０ ｇ 活性成分 １．５−３０ ｇ イソプロパノール適当量 １００ ｇ 製剤例９−１２は、ゲルの剤形を採り、アクネの局所的
治療を目的としている。
治療を目的としている。
【００３６】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １３〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） イソプロパノール １．５ ｇ 活性成分 １．０−１５ ｇ Ｃ8−Ｃ12脂肪酸トリグリセライド群 ４９．０ ｇ
【００３７】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １４〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） エタノール ６９．０ ｇ 乳酸エチル １０．０ ｇ 活性成分 １．５−２０ ｇ Ｃ8−Ｃ12脂肪酸トリグリセライド群 ３０．０ ｇ
【００３８】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １５〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） イソプロパノール ４７．０ ｇ アセトン １０．０ ｇ 乳酸エチル １０．０ ｇ 活性成分 １−１５ ｇ Ｃ8−Ｃ12脂肪酸トリグリセライド群 ３０．０ ｇ
【００３９】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １６〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） エタノール ９５．０８ ｇ ブチル化されたヒドロキシトルエン ０．０２ ｇ 活性成分 １．５−２５ ｇ 製剤１３、１４、１５及び１６はローションの剤形を採
る。
る。
【００４０】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １７〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 白色ワセリン ５０．０ ｇ 液状パラフィン １５．０ ｇ 精製パラフィンワックス ３２．０ ｇ 活性成分 １−２０ ｇ
【００４１】次の医薬組成物を製造する。 〈製剤例 １８〉 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 白色ワセリン ５０．０ ｇ 液状パラフィン １３．０ ｇ 精製パラフィンワックス ３２．０ ｇ 活性成分 １−２０ ｇ 製剤例１７及び１８は棒状の剤形を採る。
【００４２】アッセイ アッセイ１ 臨床的開発のために選択された２〜２０の患者の各々を
快適な環境、すなわち、快適な温度、湿度、照明など、
に置く。これらの患者は、臨床的な評価の１２時間前か
ら、激しい運動及び刺激性の食物の摂取を断つていた。
多数の皮脂腺を含み、脂漏症又はアクネに罹患した体の
領域、額など、をガーゼのパッドを用いて、拭き、蓄積
した脂質を除去する。皮膚のばんそうこうを切り取り、
2.5×1.8cmの大きさの方形を形成する。大きさ2.5×1.8
cmのたばこ紙のパッド又は他の適切な吸収物質を皮膚の
試験領域の上に置く。この吸収物質は、試験領域の上に
置く前にエーテルを用いて脱脂して、バックグランドの
脂質を除去する。包帯を用いてパッドの位置を保持す
る。１５分後に、パッドを新しいパッド（試験パッド）
と取り換える。この手順により、皮膚内のバックグラン
ドの脂質が除去されるので、皮脂腺による真の脂質生産
速度が決定され得る。
快適な環境、すなわち、快適な温度、湿度、照明など、
に置く。これらの患者は、臨床的な評価の１２時間前か
ら、激しい運動及び刺激性の食物の摂取を断つていた。
多数の皮脂腺を含み、脂漏症又はアクネに罹患した体の
領域、額など、をガーゼのパッドを用いて、拭き、蓄積
した脂質を除去する。皮膚のばんそうこうを切り取り、
2.5×1.8cmの大きさの方形を形成する。大きさ2.5×1.8
cmのたばこ紙のパッド又は他の適切な吸収物質を皮膚の
試験領域の上に置く。この吸収物質は、試験領域の上に
置く前にエーテルを用いて脱脂して、バックグランドの
脂質を除去する。包帯を用いてパッドの位置を保持す
る。１５分後に、パッドを新しいパッド（試験パッド）
と取り換える。この手順により、皮膚内のバックグラン
ドの脂質が除去されるので、皮脂腺による真の脂質生産
速度が決定され得る。
【００４３】この試験パッドは、３から６時間、その位
置に放置された後、除去される。次に、この試験パッド
を、エーテルを用いて抽出し、脂質を除去し、エーテル
を蒸発させる。次に、残存する液体を計量する。結果
を、１時間当たりの１０cm2当たりの皮脂脂質（ｍｇ）
数により表す。次に、患者は、経口投与により、活性成
分を各３０−４００ｍｇ／日、飲むか又は活性成分を、
５−２０重量％含む局所剤形を毎日、適用するか、両方
を３から９週間行う。上記の試験パッドによる方法を、
活性成分の投与を通して進行をモニターするために、数
回繰り返す。このアッセイは、有用性を証明するため
に、動物に対して実施しても良い。肯定的な効果は、皮
脂腺による脂質生産速度の減少に反映される。
置に放置された後、除去される。次に、この試験パッド
を、エーテルを用いて抽出し、脂質を除去し、エーテル
を蒸発させる。次に、残存する液体を計量する。結果
を、１時間当たりの１０cm2当たりの皮脂脂質（ｍｇ）
数により表す。次に、患者は、経口投与により、活性成
分を各３０−４００ｍｇ／日、飲むか又は活性成分を、
５−２０重量％含む局所剤形を毎日、適用するか、両方
を３から９週間行う。上記の試験パッドによる方法を、
活性成分の投与を通して進行をモニターするために、数
回繰り返す。このアッセイは、有用性を証明するため
に、動物に対して実施しても良い。肯定的な効果は、皮
脂腺による脂質生産速度の減少に反映される。
【００４４】アッセイ２ ２〜２０の患者が、この臨床的プロトコールに参加す
る。最初に、皮膚及び障害の直接的観察により評価を行
う。これは、罹患した皮膚の１cm2の部分を選び、障害
（コメド、脂漏症の障害）の数及び型を記録することに
より行われる。通常、採用される領域は、頬、頭皮、又
は背中である。次に、患者は、経口投与により、活性成
分を各３０−４００ｍｇ／日、飲むか又は活性成分を、
５−２０重量％含む局所剤形を毎日、適用するか、両方
を３から９週間行う。評価される皮膚領域を、投与期間
中、チェックする。同じ領域を評価することに注意しな
ければならず、これを完全に行うために、小さな目印又
は目印群を永久的なマーカーにより皮膚の上につけても
良い。肯定的な効果は、皮膚がモニターされる領域にお
ける障害の数及び／又は重篤さの減少に反映される。本
明細書中に記載された化合物の有用性は、上記のアッセ
イの１つ又は両方において観察される肯定的な効果によ
り表される。
る。最初に、皮膚及び障害の直接的観察により評価を行
う。これは、罹患した皮膚の１cm2の部分を選び、障害
（コメド、脂漏症の障害）の数及び型を記録することに
より行われる。通常、採用される領域は、頬、頭皮、又
は背中である。次に、患者は、経口投与により、活性成
分を各３０−４００ｍｇ／日、飲むか又は活性成分を、
５−２０重量％含む局所剤形を毎日、適用するか、両方
を３から９週間行う。評価される皮膚領域を、投与期間
中、チェックする。同じ領域を評価することに注意しな
ければならず、これを完全に行うために、小さな目印又
は目印群を永久的なマーカーにより皮膚の上につけても
良い。肯定的な効果は、皮膚がモニターされる領域にお
ける障害の数及び／又は重篤さの減少に反映される。本
明細書中に記載された化合物の有用性は、上記のアッセ
イの１つ又は両方において観察される肯定的な効果によ
り表される。
Claims (4)
- 【請求項１】 アクネ又は脂漏症を阻止するのに適した
医薬組成物であって、式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
（Ｏ）−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）又は−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ
（ただし、Ａｒは置換されていても良いフェニル）；Ｒ
2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びピペリジノ
から成る群から選択される基を表す］で示される化合
物、あるいは製薬的に許容し得るそれらの塩または溶媒
和物を活性成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項２】 該化合物が、その塩酸塩である請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 該医薬組成物が、予防的な投与に適して
いる請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 該化合物が、式 【化２】 で示される化合物、あるいはその塩酸塩である請求項１
に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US170970 | 1993-12-21 | ||
| US08/170,970 US5439923A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Method of inhibiting seborrhea and acne |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196497A true JPH07196497A (ja) | 1995-08-01 |
Family
ID=22622023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6314551A Pending JPH07196497A (ja) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | アクネ又は脂漏症を阻止するのに適した医薬組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5439923A (ja) |
| EP (1) | EP0659416B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07196497A (ja) |
| KR (1) | KR950016731A (ja) |
| CN (1) | CN1107706A (ja) |
| AT (1) | ATE150307T1 (ja) |
| AU (1) | AU8154794A (ja) |
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