NO311243B1 - Anvendelse av forbindelser til fremstilling av medikamenter til hemming av seborr± og akne - Google Patents

Anvendelse av forbindelser til fremstilling av medikamenter til hemming av seborr± og akne Download PDF

Info

Publication number
NO311243B1
NO311243B1 NO19944918A NO944918A NO311243B1 NO 311243 B1 NO311243 B1 NO 311243B1 NO 19944918 A NO19944918 A NO 19944918A NO 944918 A NO944918 A NO 944918A NO 311243 B1 NO311243 B1 NO 311243B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acne
formulation
seborrhea
compounds
compound
Prior art date
Application number
NO19944918A
Other languages
English (en)
Other versions
NO944918L (no
NO944918D0 (no
Inventor
George Joseph Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO944918D0 publication Critical patent/NO944918D0/no
Publication of NO944918L publication Critical patent/NO944918L/no
Publication of NO311243B1 publication Critical patent/NO311243B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Akne og seborré er to generelle klasser av hudsykdommer som er kjennetegnet ved en abnormal funksjon (vanligvis hyperak-tivitet) av sebakøskjertiene i huden. Målet for foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av forbindelser til fremstilling av et medikament for å hemme akne og seborré.
Akne vulgaris er en sykdom i pilosebakøsenheten i huden og er kronisk og inflammatorisk av natur. Den er kjennetegnet ved hudormer (blackheads), papler, kviser, cyster og småknuter. I områder på kroppen som vanligvis blir påvirket av sykdommen, er de som har flest sebakøskjertler, dvs. ansiktet, halsen, ryggen og brystet. Akne er en meget vanlig sykdom hos både menn og kvinner, og kommer vanligvis tilsyne ved starten av puberteten. Selv om sykdommen vanligvis er mild og løser seg selv når personene oppnår en alder på midt i tyveårene, kan den i mange tilfeller være misdannende og en kilde til stor fysiologisk engstelse. I noen ekstreme tilfeller kan akne være ' kilen til alvorlige infeksjoner, og til og med være livstruende.
Etiologien og patogenesen av sykdommen starter med kohesiv hyperkeratosis hvor forkornede celler henger sammen og blokkerer den follikulære kanalen mellom den sebakøse kjertel og hudens overflate. Den sebakøse kjertelen blir under hormonell kontroll (testosteron og dihydrotestosteron) stimulert til å bli større og produsere økede mengder av sebakøse sekreter (vanligvis i form av triacylglyseroler). Disse sebakøse sekretene blir oppfanget i den blokkerte, follikulære kanalen og bygger opp for å danne en lukket hudorm. På dette trinn begynner vanlige indigene hudbakterier (hovedsakelig Propionibacterum Acnes) å metabolisere triacylglyserolene for å danne frie fettsyrer. Disse frigitte fettsyrene er inflammatoriske og resulterer i dannelsen-av en hudorm. Denne hudormen er ofte hoven og typisk for en inflammatorisk lesjon, dvs. rød, ødemøs og smertefull. Hudormen kan fortsette å ekspandere og briste folikkelveggen, og dermed danne en kvise eller syste. Kvisetrinnet er meget smertefullt og lite pent, og er ofte sete for sekundær infeksj-on av opportunistiske bakterier slik som Staphorius. Kvisene og systene fører ofte til arrdannelse og misdannelse som er sett i alvorlige tilfeller av akne.
Det finnes forskjellige tilgjengelige medikamenter for behandling av akne. For milde tilfeller, blir benzoylperoksyd benyttet og er ofte moderat effektivt. Benzoylperoksyd er antatt å virke ved å hemme kohesiv hyperkeratosis og ved å undertrykke P. Acnes. Selv om benzoylperoksyd er effektivt i milde tilfeller av akne, lider den av flere ulemper: Først må den bli påført topikalt, og penetrerer ikke alltid den pilosebakøse enhet hvor aknelesjonen starter, dessuten kan den forårsake hudirritasjon som kan forverre sykdommen. Et annet moderat effektivt medikament er vitamin A (retenoinsyre, Retin-A) som blir benyttet topikalt. Vitamin A hemmer kohesiv hyperkeratosis; da det er et topikalt preparat, lider den imidlertid av noen av de samme ulempene som benzoylperoksyd, og i tillegg kan den forårsake skade på den protektive stratum corneum hvis den blir brukt utstrakt. Enda en gruppe vanlig benyttede medikamenter for behandling av akne, er antibiotika. Disse kan bli benyttet enten topikalt eller systemisk. De mest vanlig benyttede antibiotikaene er tetracykliner og erytromycin, og i mindre grad minocyklin, ampicillin, klindamycin, trimetoprim og sulfametoksazol. Disse antibiotikaer hemmer P. Acnes og andre sekundære bakterielle infeksjoner. Det er to hovedulemper ved forlenget bruk av antibiotika for akne; først fører langtidseksponering for antibiotika ofte til dannelsen av resistente bakterielle stammer både på huden og systemisk, og dessuten kan forlenget bruk av antibiotika føre til sensit ivisering av pasienten overfor antibiotika. Et nyere medikament benyttet for akne er Isotretinoin ((Accutane, 13-cis-retenoinsyre). Dette medikamentet virker som vitamin A; imidlertid kan det bli benyttet systemisk. Bieffektene ved isotretionoin er ofte cheilitis, en økning i serumtriglyserider, elevert sedimen-teringsrater og viktigst, isotretinoin er et teratogen i mennesker, og kan derfor ikke bli benyttet dersom det er aktuelt, med svangerskap under behandlingen. Alle medikamente-ne ovenfor har noen positive effekter i behandlingen av akne, men hver har deres begrensende bieffekter.
Hormoniell terapi er også effektiv for behandling av akne hos kvinner. I mange tilfeller har administrasjonen av østrogener en positiv effekt på behandling av akne. Østrogener motvirker effekten av endogene androgener, og reduserer derfor den sebakøse ekskresjonen. Imidlertid, da anvendelsen av ikke-motvirkede østrogen administrasjon til kvinner med en uterus som utgjør potensiale for utviklingen av endometrial cancer, blir en cyklisk terapi av østrogen og en progestin benyttet for behandlingen av akne. Normalt er kvinner kvalifisert for de normale fødselskontrollprotokollene for aknebehandling. Selv om disse protokollene ofte er effektive for akne, inneholder i mange tilfeller disse regimene progestiner som vil ha signifikant androgen virkning. Denne androgene aktiviteten forværrer sykdommen. I tillegg er det velkjent at progestinale milder er årsaken til mange negative, fysiologiske bieffekter. Et bedre hormonelt middel vil klart være fordelaktig.
Seborré eller seborréisk dermatitis er en annen gruppe hudsykdommer som er antatt å være forbundet med abnormal funksjon av de sebakøse kjertlene. Det opptrår i områder hvor det er et stort antall sebakøse kjertler, og er kjennetegnet ved flassing av hud og røde, mildt inflammatoriske områder. Seborré er mest vanlig i håret (en form for flass), hodebunn-kantene, øyenbryn, naso-labiale folder, eksterne ørekanaler, psstier auricular fold og presternalt område. Generelt blir mild seborré kontrollert ved topikal medisinering slik som glukokortikoider og LDH i Nivea-olje. Imidlertid er mer alvorlige tilfeller vanskeligere å kontrollere.
U.S. patent nr. 4,418,068 beskriver raloxifen per se og den anvendelse for behandling av bryst- og prostatasvulster og ved behandlingen og profylakse av bryst- og prostatafibro-cystisk sykdom.
Stephens m.fl., Br. J. Dermatology, 121:135-137 (1989) beskriver adminsitreringen av tamoxifen til en 36 år gammel kvinne som lider av progesteron dermatitt. Pasienten synes å reagere positivt, selv om forfatterne anfører at virknings-mekanismen for legemidlet ikke er fullstendig klarlagt.
EP-A-0 416 609 beskriver visse indol-, benzofuran- og benzotiofeninneholdende lipoksygenase-hemmende forbindelser som er strukturelt forskjellige fra raloxifen.
Videre beskriver THE PINK SHEET, vol 55, nr. 16, 19. april 1993 resultatene fra fase II kliniske forsøk med raloxifenhydroklorid som indikerer at raloxifenhydroklorid reduserer benresorpsjon uten å stimulere livmoren.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse med formel I
hvor
R1 -Og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen,
0 0 II II -CH3, C-(C-L-C6-alkyl) eller -C-Ar, hvor Ar er fenyl som eventuelt er substituert en eller to ganger med C^-C^-alkyl, C^-C4-alkoksy, hydroksy, nitro, klor, fluor eller tri(klor eller fluor)metyl;
R<2> er valgt blant gruppen bestående av pyrrolldino, heksame-tylenimino og piperidino; eller farmasøytisk akseptable salter og solvater derav; til fremstilling av et medikament for hemming av akne eller seborré.
Foreliggende oppfinnelse angår den oppdagelsen at en utvalgt gruppe av 2-fenyl-3-aroylbenzotiofener (benzotiofener), de med formel I, er nyttige for hemming av akne eller seborré. Uttrykket "hemme" er definert å omfatte dets generelt aksepterte betydning, som omfatter profylaktisk behandling til et menneskelig individ som lider av de beskrevne tilstandene, og å holde i sjakk og/eller behandle eksist-erende tilstander. Som sådan omfatter medikamentet som fremstilles ved oppfinnelsen både medisinsk terapeutisk og/eller profylaktisk behandling etter behov.
Raloksifen, en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er hydrokloridsaltet av en forbindelse med formel I, hvor R<1> og R<3> er hydrogen og R<2> er 1-piperidinyl, er et kjernere-gulerende molekyl. Raloksifen er blitt vist å binde til østrogenreseptoren, og var opprinnelig antatt å vøre et molekyl hvis funksjon og farmakologi var den til et anti-østrogen ved at den blokkerte evnen til østrogen å aktivere uterint vev og østrogenavhengige brystcancere. Raloksifen blokkerer faktisk virkningen av østrogen i noen celler; imidlertid i andre celletyper aktiverer raloksifen de samme genene som østrogen gjør og viser den samme farmakologi, dvs. osteoporose, hyperlipidemi. Som et resultat har raloksifen blitt referert til som et antiøstrogen med blandet agonist-antagonistegenskaper. Den unike profilen som raloksifen- viser og forskjeller fra det til østrogen, er nå antatt å være på grunn av den unike aktiveringen og/eller undertrykkingen av forskjellige genfunksjoner ved raloksifen-østrogen-reseptor-komplekset i motsetning til aktiveringen og/eller undertrykkingen av gener ved østrogen-østrogen-reseptor-komplekset. Selv om raloksifen og østrogen benytter og konkurrerer om den samme reseptoren, er det farmakologiske resultatet fra genregulering av de to ikke enkelt forutsagt, og er unike for hver.
Generelt kan forbindelsen bli formulert med vanlige eksipienter, fortynnere eller bærere, og presset til tabletter eller formulert som eliksirer eller oppløsninger for bekvem oral administrasjon, eller administrert ved intramuskulær eller intravenøs vei eller administrert topikalt. Forbindelsene kan bli administrert transdermalt, og kan bli formulert som doseringsformer for vedvarende frigiving o.l.
Forbindelsene benyttet i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ifølge etablerte prosedyrer, slik som de beskrevet i U.S. patent nr. 4.133.814, 4.418.068 og 4:380.635, som alle er innlemmet her som referanse. Generelt fremstilles forbindelsen med formel I ved å starte med et benzo[b]tiofen med en 6-hydroksylgruppe og en 2-(4-hydroksyfenyl)gruppe. Startforbindelsen blir beskyttet, acylert og avbeskyttet for å danne forbindelsen med formel I. Eksempler på fremstilling av slike forbindelser er gitt i de ovenfor diskuterte U.S.-patenter.
Forbindelsene benyttet i anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, danner farmasøytisk akseptable syre- og baseaddi-sjonssalter med et flertall organiske og uorganiske syrer og baser, og omfatter de fysiologisk akseptable saltene som ofte blir benyttet i farmasøytisk kjemi. Slike salter er også del av foreliggende oppfinnelse. Typiske uorganiske syrer benyttet for å danne slike salter, omfatter saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, hypofosforsyre o.l. Salter avledet fra organiske syrer, slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer,-fenylsubstituerte alkansyrer, hydroksyalkansyre og hydrok-syalkandioinsyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, kan også bli benyttet. Slike farmasøytisk akseptable salter omfatter således acetat, fenylacetat, trifluoracetat, akrylat, askorbat, benzoat, klorbenzoat, dinitrobenzoat, hydroksybenzoat, metoksybenzoat, metylben-zoat, o-acetoksybenzoat, naftalen-2-benzoat, bromid, isobutyrat, fenylbutyrat, p<->hydroksybutyrat, bytyn-1,4-dioat, heksyn-1,4-dioat, kaprat, kaprylat, klorid, cinnamat, sitrat, format, fumarat, glykolat, heptanoat, hippurat, laktat, malat, maleat, hydroksymaleat, malonat, mandelat, mesylat, nikotinat, isonikotinat, nitrat, oksalat, ftalat, teraftalat, fosfoat, monohydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, propiolat, propionat, fenylpropionat, salicylat, sebacat, suksinat, suberat, sulfat, bisulfat, pyrosulfat, sulfitt, bisulfitt, sulfonat, benzen-sulfonat, p-brom-fenylsulfonat, klorbenzensulfonat, etansulfonat, 2-hydroksy-etansulfonat, metansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, p-toluensulfonat, xylensulfonat, tartarat o.l. Et foretrukket salt er hydrokloridsaltet.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene blir typisk dannet ved å reagere en forbindelse med formel I med en likemolar eller overskuddsmengde av syre. Reaktantene blir generelt blandet i et gjensidig oppløsningsmiddel slik som dietyleter eller benzen. Saltet utfeller vanligvis av oppløs-ningen i løpet av en time til 10 dager, og kan bli isolert ved filtrering, eller oppløsningsmidlet kan bli strippet av ved konvensjonelle midler.
Baser som vanligvis blir benyttet for dannelse av salter, omfatter ammoniumhydroksyd og alkali- og jordalkalimetall-hydroskyder og karbonater, såvel som alifatiske og primære, sekundære og tertiære aminer, alifatiske diaminer. Baser som er spesielt anvendelige i fremstillingen av addisjonssalter omfatter ammoniumhydroksyd, kaliumkarbonat, metylamin, dietylamin, etylendiamin og cykloheksylamin.
De farmasøytisk akseptable saltene har generelt øket oppløselighetskarakteri stikker sammenlignet med forbindelsen fra hvilke de er avledet, og er således ofte mer anvendelige for formulering som væsker eller emulsjoner.
Farmasøytiske formuleringer kan bli fremstilt ved prosedyrer som er kjent i teknikken. For eksempel kan forbindelsene bli formulert med vanlige eksipienter, fortynnere eller bærere, og formet til tabletter, kapsler, suspensjoner, pulvere o.l. Eksempler på eksipienter, fortynnere og bærer som passer for slike formuleringer, omfatter de følgende: Fyllstoffer og utvidere slik som stivelse, sukkere, mannitol og kiesel-syrederivater; bindemidler slik som karboksymetylcellulose og andre cellulosederivater, alginater, gelatin og polyvinylpyrrolidon; fuktningsmidler slik som glyserol; disintegrerings-midler slik som kalsiumkarbonat og natriumbikarbonat; midler for retardering av oppløsning slik som paraffin; resorpsjons-akseleratorer slik som kvaternære ammoniumforbindelser; overflateaktive midler slik som cetylalkohol, glyserolmono-stearat; adsorptive bærere slik som kaolin og bentonitt; og smøremidler slik som talk, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylglykoler.
Forbindelsene kan også bli formulert som eliksirer eller oppløsninger for bekvem oral administrasjon eller som oppløsninger som passer for parenteral administrasjon, for eksempel ved intramuskulær, subkutan eller intravenøs vei. I tillegg er forbindelsene vel tilpasset til formulering som doseringsformer for vedvarende frigiving o.l. Formuleringene kan også være sammensatt slik at de frigir det aktive ingredienset kun eller fortrinnsvis i en bestemt del av intestinaltrakten, fortrinnsvis over en tidsperiode. Beleggene, konvoluttene og de beskyttende matrikser kan eksempelvis være fremstilt av polymere stoffer eller vokser.
Den bestemte doseringen av en forbindelse med formel I som er nødvendig for å hemme akne og seborré i en ikke-topikal administrasjon, vil avhenge av alvoret av tilstanden, adminis-trasjonsveien og beslektede faktorer og vil bli bestemt av den ansvarlige lege. Generelt aksepterte og effektive daglige doser vil være fra omkring 0,1 til omkring 1000 mg/dag, og mer typisk fra omkring 50 til 200 mg/dag. Slike doseringer vil bli administrert til et individ som trenger behandling fra én til omkring tre ganger hver dag eller oftere hvis nødendig, for effektivt å behandle symptomene.
For topikal administrasjon kan forbindelsene bli formulert slik som kjent I teknikken for direkte applikasjon til et område. Konvensjonelle former for dette formål omfatter salver, lotioner, pastaer, geler, sprayer og aerosoler. Vekt-prosenten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er tilstede i en topikal formulering, vil avhenge av forskjellige faktorer, men generelt vil være fra omkring 0,5 til 95 vekt-# av formuleringen, og typisk fra 1-25 vekt-#.
Sammensetningene kan ta form av en vandig eller ikke-vandig oppløsning eller dispersjon, eller alternativt i form av en emulsjon eller suspensjon.
Disse sammensetningene kan inneholde farmasøytisk akseptable bærere og adjuvanter som er velkjente i teknikken. Det er eksempelvis mulig å fremstille oppløsninger ved anvendelse av én eller flere organiske oppløsningsmidler som er akseptable fra fysiologiske synspunkt, valgt i tillegg til vann, fra oppløsningsmidler slik som aceton, etanol, isopropylalkohol, glykoletere slik som produktene solgt under navnet "Dowanol", polyglykoler og polyetylenglykoler, C1-C4-alkylestere av kortkjedede syrer, fortrinnsvis etyl eller isopropyl-laktat, fettsyretriglyserider slik som produktene markedsført-under navnet "Miglyol", isopropylmyristat, dyre-, mineral- og vegetabilske oljer og polysiloksaner.
Sammensetningene kan også inneholde fortykningsmidler slik som cellulose og/eller cellulosederivater. De kan også inneholde gummier slik som xantan, guar eller carobgummi eller gummiarabic, eller alternativt polyetylenglykoler, bentoner og montmorillonitter o.l.
Disse sammensetningene kan også inneholde i kombinasjon andre aktive midler slik som retinoinsyrederivater, antibakterielle midler, antiinflammatoriske midler og steroider slik som pregnenolon. Eksempler på slike midler omfatter benzoylperoksyd, tetracykliner, erytromycin, minocyklin, klindamycin, ampicillin, trimetoprim, sulfametoksazol, vitamin A og isotretinoin; for seborré; LHD i Nivea-olje og glukortiko-ioder.
Det er mulig å tilsette, hvis nødvendig, et hjelpestoff valgt fra antioksydanter, overflateaktive midler, andre konser-veringsmidler, filmdannere, keratolytika eller komedolyttiske midler, parfymer og farvestoffer.
For eksempel kan blant antioksydantene, t-butylhydroquinon, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen og a-tokofrol og dets derivater, bli nevnt.
De galeniske formene blir hovedsakelig kondisjonert for topisk appllikasjon tatt i form av kremer, melker, geler, dispersjon eller mikroemulsjoner, lotioner fortykket i større eller mindre grad, impregnerte puter, salver eller stifter, eller alternativt i form av aerosolf ormuleringer i spray eller skumform eller alternativt i form av en såpekake.
Formuleringer
I formuleringene som følger, betyr "aktivt ingrediens" en forbindelse med formel I.
Formulering 1: Gelatinkapsler
Harde gelatinkapsler blir fremstilt ved bruk av det følgende:
Ingrediensene ble blandet, ledet gjennom en nr. 45 mesh U-S.-sikt og fylt i harde gelatinkapsler.
Eksempler på spesifikke kapselformuleringer av forbindelsen med formel 1 hvor R<2> er piperidino, (raloksifen), som har blitt fremstilt, omfatter de vist nedenfor:
Formulering 2: Raloksifenkapsel
Formulering 3: Raloksifenkapsel
Formulering 4: Raloksifenkapsel Formulering 5: Raloksifenkapsel
De spesifikke formuleringene ovenfor kan bli forandret i samsvar med de gitte naturlige variasjoner.
En tablettformulering ble fremstilt ved bruk av ingrediensene nedenfor:
Formulering 6: Tabletter
Komponentene ble blandet og presset for å danne tabletter.
Alternativt blir tabletter, hver inneholdende 0,1 til 1000 mg aktivt ingrediens, fremstilt som følger:
Formulering 7: Tabletter
Det aktive ingredienset, stivelsen og cellulosen ble ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandet grundig. Oppløsningen av polyvinylpyrrolidon ble blandet med det resulterende pulveret som så ble ledet gjennom en nr. 14 mesh U.S.-sikt. De således produserte kornene ble tørket ved 50°-60°Cog ledet gjennom en nr. 18 mesh U.S.-sikt. Natriumkar-boksymetylstivelsen, magnesiumstearatet og talket, som på forhånd var ledet gjennom en nr. 60 mesh U.S.-sikt, ble så tilsatt til kornene som etter blanding ble presset på en tabletteringsmaskin for å gi tabletter.
Suspensjoner, hver inneholdende 0,1 - 1000 mg medikament pr. 5 ml dose, ble fremstilt som følger:
Formulering 8: Suspensjoner
Medikamentet ble ledet gjennom en nr. 45 mesh U.S.-sikt og blandet- med natriumkarboksymetylcellulose og sirup for å danne en glatt pasta. Benzosyreoppløsningen, smaken og farvestoffet ble fortynnet med noe av vannet og tilsatt under omrøring. Tilstrekkelig vann ble så tilsatt for å gi det ønskede volum.
Den følgende sammensetningen ble fremstilt:
Formulering 9
Formulering 10
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Formulering 11
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Formulering 12
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Formuleringer 9-12 tar form av geler, og er ment for topikal behandling av akne.
Formulering 13
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Formulering 14
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Formulering 15
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Formulering 16
Følgende sammensetning blir fremstilt:
Formuleringer 13, 14, 15 og 16 tar form av en lotion.
Formulering 17
Den følgende sammensetning blir fremstilt:
Forbindelse 18
Følgende sammensetning blir fremstilt:
Formuleringer 17 og 18 tar form av en stift.
ANALYSER
Analyse 1
Hver av fra to til tyve pasienter valgt for klinisk evaluering, ble plassert i et bekvemmelig miljø, dvs. komfortabel temperatur, fuktighet, belysning osv. Disse pasienter har avstått fra kraftig trening og konsumpsjon av krydret mat i tolv timer før evaluering. Et område av kroppen som inneholder et stort antall sebakøse kjertler påvirket av seborré eller akne, slik som forhodet, ble tørket med en f Utpinne for å fjerne akkumulerte lipider. Et stykke av huden ble merket av for å danne et rektangel, størrelse 2,5 x 1,8 cm. Et ark sigarettpapir eller annet passende absorberende materiale med størrelse 2,5 x 1,8 cm ble plassert på testarealet på huden. Det absorberende materialet må først ha blitt avfettet med eter før plasseringen på testområdet for å fjerne bakgrunnslipider. Arket ble holdt på plass med en bandage. Etter femten minutter ble arket erstattet med et friskt ark (testark). Denne prosedyren fjerner bakgrunnslipider i huden slik at den sanne raten av lipidproduksjon fra de sebakøse kjertlene kan bli bestemt. Testarket ble holdt på plass fra tre til seks timer og så fjernet. Testarket ble så ekstrahert med eter for å fjerne lipidene og eteren avdampet. Gjenværende lipider ble så veid. Resultatet er uttrykt som antallet av sebakøse lipider (mg) pr. 10 cm<2> pr. time. Pasienten tar så hver 30-400 mg/dag av det aktive ingredienset v&d oral vei, eller påfører er topikal formulering inneholdende 5-20 vekt-# av det aktive ingredienset daglig, begge deler i tre til ni uker. Den ovenfor beskrevne testark-metoden ble så gjentatt flere ganger gjennom administrasjon av akttivt ingrediens for å følge opp fremgang. Denne prøve kan også bli utført på dyr for å bekrefte nytten. En positiv effekter er reflektert ved en reduksjon av raten i sebakøs 1ipidproduksj on.
Analyse 2
Mellom to og tyve pasienter ble innskrevet i denne kliniske protokollen og ble initielt evaluert ved direkte observering av huden og lesjoner på denne. Dette ble gjort ved valg av seksjoner på én cm<2> av påvirket hud og antallet, og type av lesjon (kviser, seborréiske lesjoner osv.) ble notert. De vanlig benyttede arealene var haken, hodebunnen eller ryggen. Pasientene tar så enten hver 30-400 mg/dag av det aktive ingredienset ved oral vei eller påfører en topikal formulering inneholdende 5-20 vekt-# av den aktive ingredien-sen daglig, begge i tre til ni uker. Hudarealene ble så evaluert og sjekket under administrasjonsperioden. Det må passes på å evaluere de samme arealene, og for å oppnå dette ble et lipidmerke eller -merker påsatt huden ved en permanent markør. Et positivt resultat er vist ved en reduksjon i antallet og/eller alvoret av lesjoner på de oppfulgte hudarealene.
Anvendeligheten av forbindelsene beskrevet her, er vist ved de positive resultatene observert i en eller begge av analysene ovenfor.

Claims (4)

1. Anvendelse av en forbindelse med formel hvor R<*> og R<3> uavhengig av hverandre er hydrogen, 0 0 II II -CH3, C-CC^-C^-alkyl) eller -C-Ar, hvor Ar er fenyl som eventuelt er substituert en eller to ganger med C^-C^-alkyl, C^-C4-alkoksy, hydroksy, nitro, klor, fluor eller tri(klor eller fluor)metyl; R<2> er valgt blant gruppen bestående av pyrrolidino, heksa-metylen og piperidino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav; til fremstilling av et medikament for hemming av akne eller seborré.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er hydrokloridsaltet derav.
3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte anvendelse er profylaktisk.
4. Anvendelse Ifølge krav 1 v,,, Anv en<telse icuge Krav 1, hvor nevnte forbindelse er eller dets hydroklorldsalt.
NO19944918A 1993-12-21 1994-12-19 Anvendelse av forbindelser til fremstilling av medikamenter til hemming av seborr± og akne NO311243B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,970 US5439923A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Method of inhibiting seborrhea and acne

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO944918D0 NO944918D0 (no) 1994-12-19
NO944918L NO944918L (no) 1995-06-22
NO311243B1 true NO311243B1 (no) 2001-11-05

Family

ID=22622023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19944918A NO311243B1 (no) 1993-12-21 1994-12-19 Anvendelse av forbindelser til fremstilling av medikamenter til hemming av seborr± og akne

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5439923A (no)
EP (1) EP0659416B1 (no)
JP (1) JPH07196497A (no)
KR (1) KR950016731A (no)
CN (1) CN1107706A (no)
AT (1) ATE150307T1 (no)
AU (1) AU8154794A (no)
CA (1) CA2138491A1 (no)
CZ (1) CZ321494A3 (no)
DE (1) DE69402165T2 (no)
DK (1) DK0659416T3 (no)
ES (1) ES2101449T3 (no)
GR (1) GR3023378T3 (no)
HU (1) HUT71481A (no)
IL (1) IL112042A0 (no)
NO (1) NO311243B1 (no)
RU (1) RU94044453A (no)
ZA (1) ZA9410086B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6197789B1 (en) 1995-06-07 2001-03-06 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
DE69435137D1 (de) * 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
FR2728793A1 (fr) * 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
GR1002807B (el) * 1996-06-20 1997-11-13 Lavipharm A.E. Συστημα για την τοπικη θεραπεια της ακμης και μεθοδος παραγωγης του
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
WO1999064081A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Ferris Corporation Analgesic and antinociceptive methods
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
FR2804865B1 (fr) * 2000-02-15 2003-11-28 Oreal Utilisation des corps gras particuliers permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
US8048919B2 (en) * 2004-06-28 2011-11-01 Archer Daniels Midland Company Use of ethyl lactate as an excipient for pharmaceutical compositions
CA2589633A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Nu-Tein Co., Inc. Method for treating skin disorders with xanthophylls
FR2953833B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne
FR2953832B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4859585A (en) * 1986-04-17 1989-08-22 Trustees Of Tufts College In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
IE903206A1 (en) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2138491A1 (en) 1995-06-22
AU8154794A (en) 1995-06-29
KR950016731A (ko) 1995-07-20
NO944918L (no) 1995-06-22
US5688812A (en) 1997-11-18
HU9403667D0 (en) 1995-02-28
IL112042A0 (en) 1995-03-15
RU94044453A (ru) 1996-10-10
DE69402165D1 (de) 1997-04-24
HUT71481A (en) 1995-11-28
JPH07196497A (ja) 1995-08-01
DK0659416T3 (da) 1997-08-18
NO944918D0 (no) 1994-12-19
DE69402165T2 (de) 1997-07-17
CZ321494A3 (en) 1995-09-13
US5439923A (en) 1995-08-08
EP0659416A2 (en) 1995-06-28
GR3023378T3 (en) 1997-08-29
EP0659416B1 (en) 1997-03-19
ES2101449T3 (es) 1997-07-01
ATE150307T1 (de) 1997-04-15
CN1107706A (zh) 1995-09-06
EP0659416A3 (en) 1995-09-06
ZA9410086B (en) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311243B1 (no) Anvendelse av forbindelser til fremstilling av medikamenter til hemming av seborr± og akne
EP0664124B1 (en) Treatment of atrophy of the skin and vagina
AU780142B2 (en) Compositions and methods for treating conditions responsive to estrogen
JPH06234632A (ja) ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物
JPH08231394A (ja) 骨損失抑制用製剤
JPH07196501A (ja) 胸部疾患を抑制するための医薬組成物
EP0659414B1 (en) Inhibition of hirsutism and alopecia in women
US5502074A (en) Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
US5670523A (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
TW389693B (en) Pharmaceutical composition for inhibiting skin and vagina atrophy
AU707675B2 (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
AU706953B2 (en) Methods of inhibiting primary endometrial hyperplasia
CA2244247A1 (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees