HUT71481A - Pharmaceutical compositions for treatment of seborrea and acne containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for treatment of seborrea and acne containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71481A
HUT71481A HU9403667A HU9403667A HUT71481A HU T71481 A HUT71481 A HU T71481A HU 9403667 A HU9403667 A HU 9403667A HU 9403667 A HU9403667 A HU 9403667A HU T71481 A HUT71481 A HU T71481A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salts
compound
treatment
preparation
formula
Prior art date
Application number
HU9403667A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403667D0 (en
Inventor
George Joseph Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403667D0 publication Critical patent/HU9403667D0/hu
Publication of HUT71481A publication Critical patent/HUT71481A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A faggyúmirigygyulladás és a faggyútúltermelés a bőrbetegségek, olyan két általános osztályát alkotják, melyekre a bőr faggyúmirigyeinek abnormális viselkedése (általában hiperaktivitása) jellemző. A találmány tárgya bizonyos vegyületek alkalmazása a faggyúmirigygyulladás és a faggyútúltermelés gátlására.
Az acne vulgáris a bőrben lévő szőrtüsző-faggyúmirigyegységek krónikus és gyulladásos megbetegedése. Jellemzői a mitesszerek, a papulák, a pustulák, a ciszták és a nodulusok. A betegség a test azon részeit érinti leggyakrabban, melyekben a legtöbb faggyúmirigy található, így az arcot, a nyakat, a hátat és a mellkast. A faggyúmirigygyulladás mind a férfiak, mind a nők körében nagyon gyakori, és általában a pubertás elején jelenik meg. Bár a betegség általában enyhe, és elmúlik mire a legtöbb beteg eléri a huszonötödik életévét, sok esetben mégis igen csúffá teheti a beteget, és komoly pszichológiai promlémákat okozhat. Néhány rendhagyó esetben a faggyúmirigygyulladás súlyos fertőzéseknek lehet a forrása, sőt akár életveszélyes is lehet.
A betegség etiológiája és patogenezise kohéziós hiperkeratózissal kezdődik, mely során az elszarusodott sejtek összetapadnak és elzárják a follikuláris csatornát a faggyúmirigy és a bőr felszíne között. A faggyúmirigy hormonális hatásra (tesztoszteron és dihidro-tesztoszteron) negnő, és növekvő mennyiségben termel faggyút (elsődlegesen triacil-glicerolok formájában). Ez a faggyúváladék beszorul az elzárt follikuláris csatornába, és ott összegyűlik, hogy egy zárt mitesszert képezzen. Általában ebben a szakaszban a bőrben jelen lévő baktériumok a triacil-glicerolokat szabad zsírsavakká kezdik metabolizálni. Ezek a felszabadított zsírsavak gyűliadáskeltőek, és papulák képződését eredményezik. Ezek a papulák gyakran kidudorodóak, és
• · · · · magukon hordozzák a gyulladásos zavarok tipikus jellemzőit, azaz pirosak, ödémásak és fájdalmasak. A papulák ezután tovább növekedhetnek, és megrepeszthetik a tüszőfalat, így egy pusztulát vagy egy cisztát kialakítva. Az a szakasz, amelyben a pusztulák megjelennek, nagyon fájdalmas és csúnya, és a pusztula gyakran másodlagos fertőzés helyévé válik olyan alkalmazkodó baktériumok által, mint amilyen például a Staphorius. A pusztulák és a ciszták gyakran a faggyúmirigygyulladás súlyos eseteiben látható csúnya sebhelyek kialakulásához vezetnek.
A faggyúmirigygyulladás kezelésére többfajta gyógyszer is rendelkezésünkre áll. Enyhe esetekben használható a benzoilperoxid, ami gyakran elég hatékony. A benzoil-peroxid ismereteink szerint gátolja a kohéziós hiperkeratózist, és így visszaszorítja a P. Acnes-t. Bár a benzoil-peroxid a faggyúmirigygyulladás enyhe eseteiben hatékony, mégis sok hátránya van: először is, helyileg kell alkalmazni, és nem minden esetben hatol be a szőrtüszőfaggyúmirigy-egységekbe, ahonnan a faggyúmirigygyulladásos zavar elindul, másodszor pedig okozhat olyan bőr irritációkat, ami tovább súlyosbítja a betegséget. Egy másik viszonylag hatásos gyógyszer az A vitamin (metil-izopropil-fenantrénsav, Retin-A), mely helyileg alkalmazható. Az A vitamin gátolja a kohéziós hiperkeratózist; de mivel ez is helyileg alkalmazandó, ugyanúgy magán hordozza a benzoil-peroxidra leírt hátrányok némelyikét, sőt ezen túlmenően nagyarányú alkalmazásakor a bőr védekező szarurétegének leromlását idézheti elő. A faggyúmirigygyulladás kezelésére egy másik gyakran használt gyógyszercsoport az antibiotikumok csoportja. Ezek alkalmazhatók mind helyileg, mind globálisan. A leggyakrabban használt antibiotikumok a tetraciklinek és az erythromycin, és bár kisebb mértékben, a minocyklin, az ampicillin, a clindamycin, a trimethropim és a suliamethaxazole. Ezek az antibiotikumok gátolják a P. Acnes-t és más másodlagos bakteriális fertőzéseket. A faggyúmirigygyulladás antibiotikumokkal való hosszantartó kezelésének két fő hátránya van: az első az, hogy ha a szervezet hosszú időn keresztül ki van téve az antibiotikumoknak, az gyakran oda vezet, hogy rezisztens baktériumtörzsek alakulnak ki mind a bőrben mind pedig a szervezetben általában; a második pedig, hogy az antibiotikumok sokáig tartó alkalmazása antibiotikumra való érzékenységet alakíthat ki a betegben. A faggyúmirigygyulladás kezelésére használt újabb gyógyszer az Isotretinoin (Accutane, 13-cisz-metil-izopropilfenantrénsav). Ez a gyógyszer úgy hat, mint az A vitamin, de alkalmazható globálisan. Az Isotretinoin gyakori mellékhatásai a következőek: ajakgyulladás, a trigliceridek szintjének emelkedése, megnövekedett szedimentációs szintek, és ami a legfontosabb, az Isotretinoin az ember esetében teratogén, így nem alkalmazható, ha a kezelés során felmerül a terhesség gyanúja. Az itt felsorolt gyógyszerek mindegyikének van több-kevesebb pozitív hatása a faggyúmirigygyulladás kezelésében, de mindegyiknek megvannak az alkalmazás korlátáit megszabó mellékhatásai.
A nők esetében a hormonkezelés is hatásos a faggyúmirigygyulladás gyógyítására. Az ösztrogénnel való kezelés sok esetben pozitív hatást mutat a faggyúmirigygyulladás kezelésében. Az ösztrogének ellensúlyozzák az enogén anrogének hatását, és így csökkentik a faggyúkiválasztást. Azonban, mivel a méhhel rendelkező nők esetében a nem ellensúlyozott ösztrogén-kezelés magában hordozza az ednometriális rák kifejlődésének a lehetőségét, ezért a faggyúmirigygyulladás gyógyítására ciklikus ösztrogén-progesztin kezelés használatos. A faggyúmirigygyulladás gyógyítására a nőknek általában a szokásos fogamzásgátló tablettákat írják fel. Bár ezek a szerek gyakran hatékonyak a faggyúmirigygyulladás kezelésében, sok esetben azonban e gyógyszerek progesztineket tartalmaznak, melyeknek szignifikáns androgén aktivitásuk van. Ez az androgén aktivitás súlyosbítja a betegséget. Ezenkívül jól ismert tény, hogy a progesztin jellegű szereknek sok kellemetlen pszichológiai mellékhatásuk van. Nyilvánvaló, hogy hasznos lenne egy jobb hormonális szer használata.
A faggyútúltermelés vagy a faggyútúltermeléses dermatitisz a faggyúmirigyek abnormális működésével kapcsolatosnak gondolt bőrbetegségek egy másik csoportja. A betegség olyan területeken lép fel, ahol a faggyúmirigyek nagy számban vannak jelen; és a bőr hámlása és piros, enyhén gyulladásos foltok megjelenése jellemzik. A faggyútúltermelés leggyakrabban a következő területeken jelentkezik: a hajban (a korpa egy formája), a fejbőr szélső részein, a szemöldököknél, az orr-ajki redőkben, a külső füljáratokban, a fül mögötti redőkben és a manubrium sterni területén. Az enyhe lefolyású faggyútúltermelést általában helyi kezeléssel gyógyítják, például glikokortikoidokkal és Nivea olajban lévő LDH-val. Azonban a súlyosabb esetek kezelése nehezebben megoldható.
A találmány módszereket ad meg a faggyúmirigygyulladás vagy a faggyútúltermelés gátlására, mely módszerek abból állnak, hogy a kezelésre szorult embernek az (I) általános képlettel rendelkező vegyületnek vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy hatékony mennyiségét adjuk be, ahol az (I) általános képletben r! és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(C=0)-(1-6 szénatomos)alkilcsoport vagy -(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelöl;
R2 pirrolidinocsoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport.
• * · • ·
- 6 A találmány arra a felfedezésre vonatkozik, miszerint a2fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) egy kiválasztott csoportja, vagyis azok a vegyületek, melyeket az (I) általános képlet ír le, hasznosak a faggyúmirigygyulladás vagy a faggyútúltermelés gátlásában. A találmányban megadott kezelési eljárások abban állnak, hogy a kezelésre szoruló embernek az (I) általános képletű vegyületnek, vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának egy olyan mennyiségét adjuk be, mely hatékonyan gátolja a faggyúmirigygyűliadást vagy a faggyútúltermelést. A gátlás kifejezést olyan értelemben használjuk, hogy beleértjük a szó általánosan elfogadott jelentését, azaz a fent leírt betegségeknek kitett személy profilaktikus kezelését, valamint a fennálló betegségek kézbentartását és/vagy kezelését. így a módszer magában foglalja mind a terápikus, mind a profilaktikus kezelést, igény szerint.
A raloxifén, a találmány egyik vegyülete, az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, amikor R1 és R3 hidrogénatom és R2 1-piperidinil, egy nukleáris szabályozó molekula. A raloxifénről megmutatták, hogy leköti az ösztrogén receptort, és eredetileg azt gondolták róla, hogy egy olyan molekula, mely funkciója és farmakológiája szerint egy anti-ösztrogén abban az értelemben, hogy gátolja az ösztrogén azon képességét, hogy aktiválja a méhszövet- és az ösztrogénfüggő mellrákokat. Valóban, a raloxifén némely sejtekben blokkolja az ösztrogén hatását, de más sejttípusokban a raloxifén ugyanazokat a géneket aktiválja, és ugyanazt a farmakológiát mutatja mint az ösztrogén, lásd például a csontritkulást és a hiperlipidémiát. Ennek eredményeképpen a raloxifént úgy tekintjük, mint egy olyan antiösztrogént, melynek vegyes agonista-antagonista tulajdonságai vannak. Az az egyedi tulajdonság, amit a raloxifén mutat és amiben különbözik az ösztrogéntól, jelenlegi ismereteink szerint a különböző gén funkcióknak a raloxifén-ösztrogén receptor komplex általi egyedi aktiválásának és/vagy elnyomásának a következménye, szemben a gének ösztrogén-ösztrogén receptor komplex okozta aktiválásával és/vagy elnyomásával. így, bár a raloxifén és az ösztrogén ugyanazt a receptort használja fel, illetve ugyanazért a receptorért verseng, a génszabályozás farmakológiai kimenetelét nem könnyű megjósolni a két esetben, és az mindkét vegyüiet esetében egyedi.
A vegyületeket általában szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal keverjük, tablettaformába nyomjuk, elixíreket vagy oldatokat készítünk belőlük kényelmes orális beadásra, vagy intramuszkulárisan vagy intravénásán, illetve helyileg alkalmazzuk azokat. A vegyületek beadhatók transzdermálisan is, és előállíthatok fokozatosan felszabaduló adagok formájában vagy más hasonló alakban.
A találmány módszereiben felhasznált vegyületek ismert eljárások szerint állíthatók elő, mint amilyeneket például a 4133814, a 4418068 és a 4380635 számú U.S. szabadalom ír le részletesen, amely szabadalmak a hivatkozás révén részei a találmánynak. Általában a folyamat kiindulási anyaga egy olyan benzo[b]tiofén, melyben van egy 6-hidroxil-csoport és egy 2-(4hidroxi-fenil)-csoport. A kiindulási vegyületet protektáljuk, acilezzük, majd deprotektáljuk, hogy megkapjuk az (I) általános képletű vegyületek egyikét. Az ilyen vegyületek előállítására a fent említett U.S. szabadalmak adnak példákat. Az adott esetben szubsztituált fenilcsoportok közé tartozik a fenilcsoport és az 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, az 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal, a hidroxi-csoporttal, a nitro-csoporttal, a klór-csoporttal, a fluoro-csoporttal vagy a tri(klór vagy fluor)-metil· · *··· · · ύ · .
• *· ··♦ ··*· *·*·
- 8 csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport .
A találmány módszereiben felhasznált vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sav- és bázis-addíciós sókat alkotnak a szerves és szervetlen savak illetve bázisok széles körével. Az így keletkező sók közé tartoznak a gyógyszerészeti kémiában gyakran használt fiziológiailag elfogadható sók. E sók szintén a találmány keretei közé tartoznak. A jellemző szervetlen savak közé, melyek ilyen sókat alkotnak, tartozik például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav, valamint más hasonló savak. Szerves savakból, például alifás mono- és dikarboxilsvakból, fenilszubsztituált alkános-savakból, hidroxi-alkános-savakból és hidroxi-alkán-diolos-savakból, aromás savakból, aromás és alifás szulfonsavakból keletkező sókat szintén használhatunk. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak például az acetát-sók, a fenil-acetát-sók, a trifluor-acetát-sók, az akrilát-sók, az aszkorbát-sók, a benzoát-sók, a klór-benzoát-sók, a dinitro-benzoát-sók, a hidroxi-benzoát-sók, a metoxi-benzoát-sók, a metil-benzoát-sók, az o-acetoxi-benzoát-sók, a naftalén-2benzoát-sók, a bromid-sók, az izobutirát-sók, a fenil-butirátsók, a β-hidroxi-butirát-sók, a butin-1,4-dioát-sók, a hexin-1,4-dioát-sók, a kaprát-sók, a kaprilát-sók, a cinnamátsók, a citrát-sók, a formát-sók, a fumarát-sók, a glikollát-sók, a heptanoát-sók, a hippurát-sók, a laktát-sók, a malát-sók, a maleát-sók, a hidroxi-maleát-sók, a malonát-sók, a mandelát-sók, a mezilát-sók, a nikotinát-sók, az izonikotinát-sók, a nitrátsók, az oxalát-sók, a ftalát-sók, a teraftalát-sók, a foszfátsók, a monohidrogén-foszfát-sók, a dihidrogén-foszfát-sók, a metafoszfát-sók, a pirofoszfát-sók, a propiolát-sók, a ···· ·
- 9 propionát-sók, a fenil-propionát-sók, a szalicilát-sók, a szebacát-sók, a szukcinát-sók, a szuberát-sók, a szulfát-sók, a biszulfát-sók, a piroszulfát-sók, a szulfit-sók, a biszulfit-sók, a szulfonát-sók, a benzén-szulfonát-sók, a p-bróm-fenil-szulfonát-sók, a klór-benzén-szulfonát-sók, az etán-szulfonát-sók, a 2-hidroxi-etán-szulfonát-sók, a metán-szulfonát-sók, a naftalén-l-szulfonát-sók, a naftalén-2-szulfonát-sók, a p-toluén-szulfonát-sók, a xilén-szulfonát-sók, a tartarát-sók, valamint más hasonló sók. Egy előnyben létesített só a hidrogénklorid-só.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sókat általában egy, az (I) általános képletü vegyület és egy ekvimoláris mennyiségű vagy fölöslegben lévő sav reakciója során nyerjük. A reakcióban résztvevő anyagokat általában egy közös oldószerben elegyítjük, mint amilyen például a dietil-éter vagy a benzén. A só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt kicsapódik az oldatból, és szűréssel izolálható, vagy az oldószer hagyományos eszközökkel eltávolítható.
Azok közé a bázisok közé, melyeket általánosan használnak sóképzésre, tartozik például az ammónium-hidroxid, az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, a karbonátok, az aromás és alifás aminok, a primer, a szekunder és a tercier aminok és az alifás diaminok. Az addíciós sók előállítására különösen hasznos bázisok közé tartozik az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin és a ciklohexil-amin.
Általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók oldhatósága jobb, mint azon vegyületek oldhatósága, amelyekből előállítjuk azokat, így azok folyadékok vagy emulziók előállítására sokszor alkalmasabbak.
Gyógyszerkészítményeket a szakmában ismert eljárások fel10 használásával állíthatunk elő. Például a vegyületeket összekeverhetjük szokásos kötőanyagokkal, oldószerekkel vagy hordozókkal, és tablettákat, kapszulákat, szuszpenziókat, porokat, stb. készíthetünk belőlük. Az ilyen készítményekhez használható kötőanyagok, oldószerek és hordozók közé tartoznak például: az olyan töltőanyagok, mint például a keményítő, a cukrok, a mannitol és ezek kova-származékai; az olyan kötőanyagok, mint például a karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, az alginátok, a zselatin és a polivinil-pirrolidon; az olyan nedvesítőszerek, mint például a glicerol; az olyan dezintegrálószerek, mint például a kalcium-karbonát és a nátriumbikarbonát; az olyan oldódást lassító szerek, mint például a parafin; az olyan felszívást gyorsító szerek, mint például a kvaterner ammónium vegyületek; az olyan felületaktív szerek, mint például az acetil-alkohol és a glicerol-monosztearát; az olyan abszorptív hordozók, mint például a kaolin és a bentonit; valamint olyan kenőanyagok, mint a talk, a kalcium- és magnéziumsztearát és a szilárd halmazállapotú polietil-glikolok.
A vegyületekből készíthetünk elixíreket vagy oldatokat is kényelmes orális beadásra, vagy olyan oldatokat, melyek alkalmasak parenterális beadásra, például intramuszkuláris, szubkutáns vagy intravénás beadásra. Ezen kívül a vegyületek alkalmasak fokozatosan felszabaduló adagok készítésére, stb. A gyógyszerkészítményeket kialakíthatjuk úgy, hogy az aktív hatóanyag csak, vagy leginkább a bélrendszer egy adott szakaszán szabaduljon fel, lehetőleg egy bizonyos idő alatt. A burkoló és védő anyagok készülhetnek például polimer vegyületekből vagy viaszokból.
A faggyúmirigygyulladás vagy a faggyútúltermelés gátlásához az (I) általános képletü vegyületek adagolása nem helyi alkalmazás esetén a találmány szerint függni fog a kezelni kívánt
állapot súlyosságától, a beadás útjától, valamint más idetartozó faktoroktól, és azt a kezelést végző orvosnak kell megállapítania. Általában az elfogadott és hatásos napi dózis körülbelül 0,1 mg és 1000 mg közé, még általánosabban körülbelül 50 és 200 mg közé esik. Ezek a dózisok a kezelésre szorulóknak beadhatók egyszerre, vagy naponta maximum körülbelül 3 részletre bontva, vagy még több részletben, aszerint, hogy a tünetek kezelésére melyik a leghatékonyabb.
Helyi kezelésre a vegyületeket a szakemberek által jól ismert, az egy adott terület direkt kezelésénél szokásos formátumokban állíthatjuk elő. Ilyen célokra szokásos olajokat, öblítőket, krémeket, zseléket, spray-ket és aeroszolokat használni. Helyi kezelésre való gyógyszerkészítményekben a találmány vegyületei általában 0,5 - 95 %-ban (tömegszázalék), jellemzően 1-25 %-ban lesznek jelen.
A gyógyszerkészítmény előállítható vizes vagy vízmentes oldat illetve diszperzió formájában, vagy emulzió vagy szuszpenzió alakjában.
Ezek a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak gyógyszerészetileg elfogadható, szakember számára jól ismert hordozókat és hatásjavítókat. Lehetőség van például olyan oldatok elkészítésére, melyekhez egy vagy több, fiziológiai szempontból elfogadható szerves oldószert használunk a víz mellett. Ezek közé az oldószerek közé tartozik például az aceton, az etanol, az izopropil-alkohol, a glikol-éterek, mint például a Dowanol néven árult termékek, a poliglikolok és a polietilén-glikolok, a rövidláncú savak (l-4szénatomos)-alkil-észterei, előnyösen például az etilvagy izopropil-laktát, zsírsav-trigliceridek, mint például a Miglyol néven árusított termékek, az izopropil-miurisztát, az állati-, ásványi- és növényi olajok és a polisziloxánok.
♦ ·♦
- 12 A találmány gyógyszerkészítményei tartalmazhatnak olyan sűrítőszereket is, mint például a cellulóz és/vagy a cellulóz származékok. Ezenkívül tartalmazhatnak gumikat, mit például a xantán-gumi, a guar- vagy carob-gumi vagy az arab gumi, vagy ezek helyett tartalmazhatnak polietilén-glikolokat, bentonokat és montomorillonitokat, valamint más hasonló anyagokat.
A találmány szerint ezek a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak más aktív hatóanyagokat is, például metil-izopropilfenantrénsav származékokat, antibakteriális szereket, gyulladásgátló szereket és szteroidokat, mint amilyen például a pregnanolon. Az ilyen szerekre példa lehet a benzoil-peroxid, a tetraciklinek, az erythromycin, a minocyklin, a clindamycin, az ampicillin, a trimethoprim, a sulfamethoxazole, az A vitamin és az isotretinoin; a faggyútúltermelés esetében; valamint Nivea olajban lévő LHD és a glükortikoidok.
Szükség esetén a készítményhez hozzáadható egy olyan hatásjavító, mint például egy antioxidáns, egy felületaktív szer, tartósítószerek, film-képző szerek, szaruoldó vagy comedo-ölő szerek, illatanyagok és színezékek.
Az antioxidánsokra példaképpen a t-butil-hidrokinon, a butilált hidroxi-anizol, a butilált hidroxi-toluén és az atocophrol, valamint ezek származékai említhetők meg.
A főként a helyi alkalmazáshoz alakított galenuszi formák megjelenési formái lehetnek a krémek, a tejek, a gélek, diszperziók vagy mikroemulziók, kisebb vagy nagyobb sűrűségűre sűrített öblítők, impregnált párnák, olajok vagy ragtapaszok, szappanok, vagy aeroszol készítmények spray vagy hab formájában.
- 13 Készítmények
A következő készítményekben az aktív hatóanyag egy, az (I) általános képlettel leírható vegyületet jelöl.
1. készítmény: zselatin kapszulák
Kemény zselatin kapszulákat a következő anyagok felhasználásával készíthetünk:
Összetevő aktív hatóanyag keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
Mennyiség (mg/kapszula)
0,1 - 1000
- 650
- 650
0-15
Az összetevőket elegyítjük, átengedjük egy No 45 pórusméretű
U.S. szűrőn, és kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az (I) általános képletü vegyületcsoport azon vegyületéből előállított kapszulákra, ahol piperidino-csoport (raloxifén) adnak példát az alábbiak.
2. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
Mennyiség (mg/kapszula)
112
225,3
1,7
3. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
4. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
5. készítmény: raloxifén kapszulák
Összetevő raloxifén keményítő, NF keményítő, folyóképes por szilikon, folyadék, 350 centistoke
Mennyiség (mg/kapszula)
108
225,3
1,7
Mennyiség (mg/kapszula)
103
225,3
1,7
Mennyiség (mg/kapszula)
150
397
3,0
Az egyes fenti készítmények összetétele a megadott ésszerű variációkkal összhangban megváltoztatható.
Tablettákat az alábbi összetevők felhasználásával készíthe tünk :
• ·
6. készítmény: tabletták
Összetevő aktív hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szilikon-dioxid, párologtatott sztearátsav
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
- 650
- 650
0-15
Az összetevőket elegyítjük és tablettaformákba préseljük.
Másik lehetőségként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következőek szerint készíthetünk:
7. készítmény: tabletták
Összetevő aktív hatóanyag keményítő cellulóz, mikrokristályos polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldat formájában) nátrium-karboximetil cellulóz magnézium-sztearát talkum
Mennyiség (mg/tabletta)
0,1 - 1000
4,5
0,5
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd alaposan összekeverjük. Az így keletkező porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon oldatot, majd az így keletkező elegyet átengedjük egy No 14 pórusméretű U.S. szűrőn. Az így keletkező szemcséket 50 - 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd átengedjük egy No 18 pórusméretű
U.S. szűrőn. A nátrium-karboximetil keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkot, melyeket előzőleg átengedünk egy No 60 pórusméretű U.S. szűrőn hozzáadjuk a szemcsékhez, és az így keletkező elegyet, miután összekevertük, egy tablettanyomó készülékkel tablettákká formázzuk.
ml-es adagonként 0,1 - 1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat a következőek szerint készíthetünk:
8. készítmény: szuszpenziók
Összetevő aktív hatóanyag nátrium-karboximetil cellulóz szirup benzoesav oldat aroma színezék tisztított víz
Mennyiség (mg/5 ml)
0,1 - 1000
1,25
0,10 ml
q.v.
q.v.
max 5 ml
q.v.: tetszés szerint
Az aktív hatóanyagot átengedjük egy No 45 pórusméretű U.S. szűrőn, majd összekeverjük a nátrium-karboximetil cellulózzal és a sziruppal, hogy egy sima kenőcsöt kapjunk. A benzoesav oldatot, az aromát és a színezéket feloldjuk a víz egy részében, majd keverés közben az előbbi kenőcshöz adjuk. Végül a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adunk a rendszerhez.
9. készítmény
Előállítjuk a következő készítményt:
• *.
- 17 Összetevő hidroxi-propil-cellulóz aktív hatóanyag izopropanol qs
10. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő hidroxi-propil-cellulóz etil-laktát aktív hatóanyag izopropanol qs
11. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő hidroxi-propil-cellulóz butilált hidroxi-toluén aktív hatóanyag etanol qs
12. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő hidroxi-propil-cellulóz butilált hidroxi-toluén
8-12 szénatomos
Mennyiség (g/5 ml)
1,5
1,5 - 30
100 készítményt:
Mennyiség (g/5 ml)
1,5
15,0
1,5 - 30
100 készítményt:
Mennyiség (g/5 ml)
1,0
0,02
1,5 - 25
100 készítményt:
Mennyiség (g/5 ml)
1,5
0,01
- 18 zsírsav-trigliceridek aktív hatóanyag izopropanol qs
10,0
1,5 - 30
100 készítmények gélek, szolgálnak.
A 9 - 12 helyi kezelésére
13. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő izopropanol aktív hatóanyag
8-12 szénatomos zsírsav-trigliceridek
14. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő etanol etil-laktát aktív hatóanyag
8-12 szénatomos zsírsav-trigliceridek
15. készítmény
Előállítjuk a következő és a faggyúmirigygyulladás készítményt:
Mennyiség (g/5 ml) 46,0
1,0 - 15
49,0 készítményt:
Mennyiség (g/5 ml)
69,0
10,0
1,5 - 20
30,0 készítményt:
• »··
Összetevő izopropanol aceton etil-laktát aktív hatóanyag
8-12 szénatomos zsírsav-trigliceridek
16. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő etanol butilált hidroxi-toluén aktív hatóanyag
A 13. , 14., 15. és 16.
17. készítmény
Előállítjuk a következő
Összetevő fehér vazelin folyékony paraffin finomított paraffin viasz aktív hatóanyag
18. készítmény
Előállítjuk a következő
Mennyiség (g/5 ml)
47,0
10,0
10,0
1,0 - 15
30,0 készítményt:
Mennyiség (g/5 ml)
95,08
0,02
1,5 - 25 készítmények öblítők.
készítményt:
Mennyiség (g/5 ml)
50,0
15,0
32,0
1,0 - 20 készítményt:
- 20 Összetevő fehér vazelin folyékony paraffin finomított paraffin viasz aktív hatóanyag
Mennyiség (g/5 ml)
50,0
13,0
32,0
1,0 - 20
A 17. és a 18. készítményeket pálca alakúra formázzuk.
A vizsgálati eljárás
1. vizsgálat
A klinikai vizsgálatra kiválasztott 2-20 beteget kényelmes környezetbe helyezzük, azaz egy kellemes hőmérsékletű, nedvességtartalmú, megvilágítású, stb. helyre. A vizsgálatot megelőző 12 órában a betegek tartózkodnak a fárasztó gyakorlatoktól, és nem esznek fűszeres ételeket. A testnek egy olyan részét, amely nagy számban tartalmaz faggyúmirigyeket és amelyiken megfigyelhető a faggyúmirigygyűliadás vagy a faggyútúltermelés, így például a homlokot, egy gézpárnával letöröljük, hogy eltávolítsuk az összegyűlt lipideket. A bőrön egy 2,5 x 1,8 cm nagyságú kis területet előkészítünk. A bőr ezen vizsgált részére egy 2,5 x 1,8 cm nagyságú cigarettapapírt vagy más alkalmas abszorbens anyagot helyezünk. Az abszorbenst a felrakás előtt éterrel zsírtalanítani kell, hogy eltávolítsuk a háttér lipideket. A lapocskát kötéssel rögzítjük. 15 perc elteltével a lapocskát kicseréljük egy újabbal (vizsgálati lap). Ez az eljárás eltávolítja a bőrben lévő háttér lipideket, így meghatározható a faggyúmirigyek által termelt lipidmennyiség valódi értéke. A vizsgálati lapot 3-6 órán keresztül fent hagyjuk, majd eltávolítjuk. Ezután a vizs·· « 4 • · • 444
- 21 gálati lapot éterrel extraháljuk, majd az étert elpárologtatjuk. A kapott lipidmennyiséget megmérjük. Az eredményt a 10 cm2-enként óránként termelt faggyú-lipidek mg-jaiban fejezzük ki. Ezután a betegek vagy napi 30 - 400 mg aktív hatóanyagot kapnak szájon át, vagy naponta helyi kezelésben részesülnek egy 5-20 tömegszázalék aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel. A kezelés mindkét esetben 3-9 héten keresztül tart. A fent leírt vizsgálati lap módszerrel a kezelés alatt többször megnézzük, hogy hol tart a folyamat. Ezt a vizsgálatot állatok esetében is elvégezhetjük a vegyület hasznosíthatóságának ellenőrzésére. A pozitív hatás a faggyúmirigyek csökkenő lipidtermelésében tükröződik.
2. vizsgálat
Ezt a klinikai vizsgálatot 2-20 beteggel végezzük el. A betegek bőrét és az azon lévő zavarokat a vizsgálat elején megvizsgáljuk. Ehhez kiválasztunk a megbetegedett bőrfelületen 1 cm2 nagyságú területeket, és az azokon található zavarok számát és típusát (mitesszerek, faggyútúltermeléses zavarok, stb.) feljegyezzük. A kiválasztott területek általában az arcon, a fejbőrön vagy a háton vannak. Ezután a betegek vagy napi 30 - 400 mg aktív hatóanyagot kapnak szájon át, vagy naponta helyi kezelésben részesülnek egy 5-20 tömegszázalék aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyel. A kezelés mindkét esetben 3-9 héten keresztül tart. A bőr kiválasztott területeit a kezelés során többször megvizsgáljuk. Vigyázni kell, hogy mindig ugyanazokat a területeket vizsgáljuk meg. Ennek elősegítésére a bőrön egy vagy több maradandó kis jelet helyezünk el. A pozitív hatást a vizsgált bőrfelületeken lévő zavarok számának csökkenése és/vagy súlyosságának mérséklődése tükrözi.
? ·· ♦· •· · · · » f · · • · « *♦· ··«·
Az itt leírt vegyületek használhatóságát a fenti vizsgálatok egyikében vagy mindkét vizsgálatban megfigyelt pozitív eredmények mutatj ák.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1· Egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó eljárás azzal jellemezve, hogy egy, az (I) vagy a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületet, ahol
    R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -(C=0)-(l-6 szénatomos)alkilcsoport vagy -(C=0)-Ar-csoport, ahol Ar egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelöl;
    R2 pirrolidinocsoport vagy piperidino-csoport; vagy annak egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, melyet ismert módszerekkel állíthatunk elő, összekeverjük arra alkalmas hordozóanyagokkal, majd végül az elegyet egy, a faggyúmirigygyulladás vagy a faggyútúltermelés gátlására alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy azemlített vegyület az (I) általános képletü vegyület hidroklorid-sója.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy azemlített vegyület az (I) általános képletü vegyület prof Hektikusan alkalmas.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a benne említett vegyület a 19/1 ábrán látható vegyület, vagy annak hidroklorid sója.
  5. 5. Egy, a faggyúmirigygyulladás vagy a faggyútúltermelés gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerint meghatározott, (I) általános képletü vegyületcsoport egy vegyületét tartalmazza.
HU9403667A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for treatment of seborrea and acne containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71481A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/170,970 US5439923A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Method of inhibiting seborrhea and acne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403667D0 HU9403667D0 (en) 1995-02-28
HUT71481A true HUT71481A (en) 1995-11-28

Family

ID=22622023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403667A HUT71481A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for treatment of seborrea and acne containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5439923A (hu)
EP (1) EP0659416B1 (hu)
JP (1) JPH07196497A (hu)
KR (1) KR950016731A (hu)
CN (1) CN1107706A (hu)
AT (1) ATE150307T1 (hu)
AU (1) AU8154794A (hu)
CA (1) CA2138491A1 (hu)
CZ (1) CZ321494A3 (hu)
DE (1) DE69402165T2 (hu)
DK (1) DK0659416T3 (hu)
ES (1) ES2101449T3 (hu)
GR (1) GR3023378T3 (hu)
HU (1) HUT71481A (hu)
IL (1) IL112042A0 (hu)
NO (1) NO311243B1 (hu)
RU (1) RU94044453A (hu)
ZA (1) ZA9410086B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE69435137D1 (de) * 1993-05-13 2008-10-16 Poniard Pharmaceuticals Inc Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind
FR2728793A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
JPH11510479A (ja) 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
GR1002807B (el) * 1996-06-20 1997-11-13 Lavipharm A.E. Συστημα για την τοπικη θεραπεια της ακμης και μεθοδος παραγωγης του
US6117911A (en) * 1997-04-11 2000-09-12 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6451301B1 (en) * 1998-06-08 2002-09-17 Ferris Corporation Analgesic and antinociceptive methods
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
FR2804865B1 (fr) * 2000-02-15 2003-11-28 Oreal Utilisation des corps gras particuliers permettant de modifier les proprietes physio-chimiques de la peau et/ou des muqueuses en tant qu'agents empechant ou diminuant l'adhesion des micro-organismes sur ces dernieres
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
US8048919B2 (en) * 2004-06-28 2011-11-01 Archer Daniels Midland Company Use of ethyl lactate as an excipient for pharmaceutical compositions
WO2006060475A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Nu-Tein Co., Inc. Method for treating skin disorders with xanthophylls
FR2953832B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne
FR2953833B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4859585A (en) * 1986-04-17 1989-08-22 Trustees Of Tufts College In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
IE903206A1 (en) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5688812A (en) 1997-11-18
DE69402165T2 (de) 1997-07-17
ATE150307T1 (de) 1997-04-15
DE69402165D1 (de) 1997-04-24
KR950016731A (ko) 1995-07-20
JPH07196497A (ja) 1995-08-01
EP0659416B1 (en) 1997-03-19
HU9403667D0 (en) 1995-02-28
RU94044453A (ru) 1996-10-10
EP0659416A2 (en) 1995-06-28
EP0659416A3 (en) 1995-09-06
NO944918L (no) 1995-06-22
NO311243B1 (no) 2001-11-05
NO944918D0 (no) 1994-12-19
CZ321494A3 (en) 1995-09-13
DK0659416T3 (da) 1997-08-18
ES2101449T3 (es) 1997-07-01
CA2138491A1 (en) 1995-06-22
IL112042A0 (en) 1995-03-15
US5439923A (en) 1995-08-08
CN1107706A (zh) 1995-09-06
ZA9410086B (en) 1996-06-19
GR3023378T3 (en) 1997-08-29
AU8154794A (en) 1995-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT71481A (en) Pharmaceutical compositions for treatment of seborrea and acne containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
TWI246918B (en) Pharmaceutical compositions for treating estrogen-associated conditions
RU2143897C1 (ru) Способы подавления атрофии кожи и влагалища
US3934028A (en) Acne and psoriasis treatment with retinoic acid analogs
JPH07196501A (ja) 胸部疾患を抑制するための医薬組成物
US5686468A (en) Methods of inhibiting hirsutism and alopecia in women
JP2563158B2 (ja) ノナテトラエン酸誘導体
US5670523A (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
AU707675B2 (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
CA2244247A1 (en) Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal