JPS5921630A - 皮脂分泌低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７＋’＋性成分として下記式 １式％ チリル〕ナフタレンを利用する、皮脂分泌を低下させる
ための方法およびこれに有用な組成物に関し、しかして
、ｃｇ）−異性体である１、２，３゜４−テトラヒドロ
−１＋１＋４＋４−テトラメチル−６−Ｃ（Ｅ）−α−
メチルスチリル〕ナフタレン（化合物Ｉα）が好ましい
が、（Ｚ）−異性体である１　＋２ｐ３ｐ４−テトラヒ
ドロ−１，１゜４．４−テトラメチル−６−［（Ｚ）−
α−メチルスチリル〕す７タレン（化分ｑｂｌｂ）もま
た本発明の笑施の際に単独でまたは好適な（Ｅ）−異性
体１ａと組み仕せて使用することもできる。

皮脂分泌の増加は、油性の毛髪および頭皮および尋常性
痩術（Ａｃｎ、ｔｉ　Ｖｕｌ　ｇａｒｉ　ｓ　）、主と
して顔。

ＪＩＣｔｉＪおよび゛ｌｒ中全含む毛包脂腺即位の慢性
疾只の如き状態に随伴することが知られている。皮脂は
、通常毛包に伴ってのみ見出される皮脂腺によって製造
される（従って、毛包脂腺という述語が使用される）。

この腺は皮脂として知られている複合脂肪混合物を連続
的に生成し、このものは毛包をたどって上にあがる。

痩ｔａの如き疾侶は過剰の皮脂が製造された時、毛脂腺
の毛包ｔｆ１口部が小さすぎて皮脂が通過で＠ない時、
または両者の状態が存在する時に、しばしば起る。史に
、鑑城病巣（１ｓｓｉｏｎ）は一般に、培養時、プロピ
オニバクテリウム（Ｐｒｏｌｒｉｏｎｉｂαｃｔａ−ｒ
ｉｕｍαＣｎｇｓ’）・アクネスが巣喰っている。プロ
ピオニバクテリウム・アクネスは、皮脂のトリグリセリ
ド類を加水分解して刺激性の遊離脂肋峻を生成する脂肪
分扇性酵紮の主要似であると考えられる。

＆哲の王な病巣１ｄｉ旺部である。開放型の面起（ブラ
ックヘッド）は、毛包孔を閉塞させ且つ膨張させるケラ
チンおよび皮脂の固い塊から成る。

ブラックヘッドの上方部分ｉｔゆっくりした酸化変化に
よって（不潔′吻によってではない〕黒化されるが、下
方部分は白色である。閉基型の血此（ホワイドヘッド）
は１毛包の開口部を閉塞したケラチンおよび皮脂の集合
体であるが１ｍ在的に深層の炎症釣果の出発点である。

油性頭皮、油性毛髪および葆仏の如き、皮脂分泌の増加
に関連した疾患の症候性処置のための分野で開発された
局所的および内部的治療の両方による治療薬は多数存在
する。研磨剤（ａｂｒａｓｉｖｅｓ）。

アストリンゼン、シャンプーおよび喘：別な石けん等の
如き洗浄剤が１史用されてさたが、これらのものは表面
１財質を単に除去するのみである。これらの薬剤により
皮膚、頭皮および毛髪は一時的に油性が少なくなるよう
に見えるが、疾患に対しては一＋１５的々効果しかない
。イオウ、レゾルシノール、サリチル酸の如き局ＰＪｆ
的乾燥剤が檀々のローションおよびクリーム中で；蘭Ｊ
Δの治療用に使用されてきた。これらのものの効能は５
紅斑（赤化）および剥落（むけ落ち）を作り、また、存
在する面鯰、丘疹およびｇｊ；４　％　ｆむけさせる能
力に存するのみである。

抗生物質は、中でも、＆瘉の治療に蓮も有効である。し
かし、抗生物質を用いる長期治療は数々の理由によって
′／ｌＪｉ足できるものではなく、その中でＭも著しい
のは、他の治療状況の中で抗生物質による治療にそのた
めＰＣ免疫性になった、耐性微生物の増ηｄの危１１東
性である。録療の抗性物僅による症候性治療に、廿た。

医療が中１１ｆ「された時に。

症状の新規な発赤拡張および出発を特徴とした。

成る種の患者に起り得る、抗生物質に対する敏感な反応
の危険もまた存する。

先行技術によれは−スチルペン鱒導体およびレチノール
酸も壕だ皮Ｊｌｖ科学的仄患を処１ｄするのに使用され
でいる。例えば、米１閲特許第４，３２６，０５５号参
照。レチノイドは非固着注油１胞の毛包性上皮製造の工
胃加によって作用し、これによって１面吐内容物を落と
し脱去させる。レチノイドはまた皮脂腺の大きさを低下
させ、皮脂分泌を抑制することも示されている。これら
のレチノイドはビタミン過多症の如き悪い副作用をひき
起し得る。

上記の如く、皮脂生成および７寸たは分泌の抑制が、痩
療の如き疾患の処置および／または予防に有効であるこ
とは公知である。皮脂分泌の増加は、甘た。ふけを含む
脂漏、油性皮膚、油性毛髪、ホワイトヘッドおよびブラ
ックヘッドの如き皮ｌｉｔ科学的状態を生ずる。

本発明に従えば、前記式■の化合物を患者に投与するこ
とによって、皮脂分泌を減少させうろことが見出された
。本発明はこの知見に基づいており、従って、薬学的に
活性な物質としての式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含有
する組成物、および過剰の皮脂分泌によってひき起はれ
る復癒もしくは油性頭皮および毛髪の如き疾患に対する
予防またはこれらのものの処置の何れかに除しての式！
の化合物の１虻用に関する。

本発明によって提供される組成物は、殊に潅辿の治癒に
関して、皮脂分泌を低下させるのに局所的にも内部的に
も両方有効であり、また扁くべきことに、先行」や術の
化合物に付巨屯した悪い副作用は全く有していない。本
発明の化合物は、先行技術の治癒様式によってひき起さ
れた。宿性、撥痕、またはビタミン過多症の如き副作用
をひき起さない。更に、上記の式■の化合物の使用によ
って、敏感な反応または耐性微生物の増’ｙ＋Ｍけもた
らされない。本化せ物は、痩癒を処ｉ！するのに用いら
れ　　　′る他の幾つかの様式とは対照的に、催奇ブレ
物質的ではなく、″また、局／Ｊｉ的に適用した時に皮
膚を刺微するとともない。

本発明に従えば１式！の化合物は、皮脂″分泌を低下式
せるための手段として提供することができ。

これによって、このものを薬学的に許容し得る軽口、注
射もしくけ局ｆ９［用組成物および様式で投与すること
によって、舟瘉の如き疾患を処ｔ＋ｔｉするための予防
剤せたは手段として有用である。本発明のこれらの製薬
学的組成物ｔ１士、式■の該化合物を。

１１３１合し得る薬学的に許容しうる担体月利と一緒に
含有する。通常の任惹の担体材料を利用することができ
る。担体月料は、経腸、蝕皮もしくは非）謹１］的投与
に適した有情もしくは無４・炭の不活性担体材料である
ことができる。好適な担体には、水。

ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン
目疋マグネシウム、タルク、千Ｍ４勿と由、　＋Ｉｅ’
リアルキレンーグリコール類、石油ゼリー等が言１れる
。史に、製薬学的組製物は殺菌することができおよび／
または他の製薬学的に活゛性な薬剤金倉有し得る。ノ虱
味料、保存料５、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸坊圧を変
えるための塩、緩イ曲剤等の如き更１／Ｃ別の添加ｒｉ
ｌｌも、４（′、Ｌ桑学的配合の認められているプラク
テイスに従ってぢΣ加し得る。

製薬学的（１１１成物は、α）軛ｈ１１、カプセル剤、
丸楽、１枚剤、顆粒剤等の如き経口投与のための固体の
形態ｉｂ）浴液、シロップ、愁濁バ］ｊ、エリキシル等
の如き１口投与のための／＋＋、体の形態；ｃ）無閑浴
敢、：ヒＹ１５）削捷プとは乳泊剤の如き非柱口的投与
のための組成′Ｉヅ；およびｄ）浴／１シ、歴濁剤、軟
材、クリーム、ｒル、倣扮化粉７′１１１、エアゾル等
の如き局所投与用の、１、目成吻を言む、通常の任フ←
の形態に処方することができる。

皮Ｊイへの局ｌ−９Ｔ投んに１県［−でに、上記の５４
１体は、ｇ＜・ｒｌ、チンキ、クリーム、ケ゛ルー　ｍ
　７＋１　、　　ローション、スプレー、忽濁削、シャ
ンプー、毛髪用イボけん、を水等として調製するのが好
捷しい。事実、頭皮−１：たは皮ｊりへの適用に利用さ
ｉする通常の任慧組成物も本〉配す１に従って第１１川
することができる。

式ｌの化合物を含有する組成物を適用する好せしい方法
の中には、ケ９ル、ローションおよヒフリームの形態の
ものがある。皮膚への局所投与のための製楽字的組成物
は、上記の活性成分金、そのような組成物中に常用され
る無荷性の薬学的に不活性な同体もしくは散体の担体と
混合することによって土：↓造し得る。これらの組成物
は、　ｉｆ、ｉＪ成放物全ｉＪｉ　％；ン・基準として
少なくとも約０．００５１υおす係の活住成分子含有す
べきである。活性成分である弐Ｉの化合物は無毒性で非
１．１Ｍ奇形物）質的且つ非刺激性であるので、このも
のは１０１ヒよるかに超える柘で局Ｈ丁用組成式物中に
伯２用し得る。しかし１式Ｉの化合物を全組成物の１０
係より多い？・で使用し７ても、ｔＯ％ｔでのもので得
らね、る以上の治療」二〇第１１点ｉｔ実゛１１」的に
例も得られない。従って、これらのふ１↓成吻は、組成
物の全電融を基準として約０．０１乃至１０京Ｋ１係の
活性成分を含有することが好貫しい。これらの−；［↓
放物は１だ、−日に１回または２回皮膚に適用するのが
好ましい。こｆｌ、らのホ１■威′圀は患者の安水に従
って適用し得る。本発明を笑Ｍ１１する際には、活性成
分は、水浴液−またはエチルアルコールの妬きアルコー
ルζ６液中で適用しイぐする。

上記の局肋用柑成吻を製造する除は、保存料。

護厚剤、を相等の如き１局所用組成物の製栄学的配合の
分野で′ｋＩ−１１さルる謂加剤？！７１史用し得る。

四に１通常の抗酸化剤擾たは通常の抗ｒ１χ化ＱＩＪＶ
月昆合１）勿も、上記の活・１生削を官有する局所用組
成物の中へ混付し得る。こｉ’（、らのポ目成り物中に
利用レイける通常の抗Ｆ呆化Ｍ１．ｌの中Ｖこは、Ｎ−
メチル−α−トコフェロールアミン＆　　＋−コフエロ
ール類、グチレーテドヒドロキシアニソール、プチレー
テドヒドロキシトルエン、エトキシキン那が含着れる。

本発明に従って・１史用される。活性剤を含有するクリ
ームベースの製条学的組成物は、好着しくに脂肪酸アル
コール、半固体状石油炭化水素、１．２−エチレングリ
コールおよび乳化剤を含有する水系エマルジョンから成
る。

本発明に従う活性剤を含有する軟骨組成物は。

半固体状石油炭化水素と活性材料の各課分散剤とのγｌ
？、和物から成る。本発明で使用するための活性取分を
含有するクリーム組成物は、好丑しくは、湿潤剤、粘度
安定剤および水から成る水相、脂肪酸アルコール、半固
体状石油炭化水素および乳化剤から成る油相および水系
汝２定剤−緩衝剤浴液の中に分散された活性剤を含有す
る相から生成されたエマルジョンから成る。安定剤は局
所用組成物に加えることもできる。通常の任意の安定剤
も本シロ明に従って利用し得る。油相では脂肪酸アルコ
ール成分が安定剤として今、畿能する。これらの脂肪酸
アルコール成分は、少なくとも約１４個の炭素原子から
成る長鎖の飽オ目脂肪酸の還元によす肪導される。また
、毛髪用の局所用組成物に−ｊ股に利用−ｇ　Ｊする通
常の、ぼ科およびローションも本発明に従って利用し得
る。中に、望１しければ１通常の乳化剤も本づｂ明の局
Ｉｙｆ用組成物中に利用し得る。

非尉・口的設楽形ｐλイに、静脈内寸たけ筋肉内に注射
し得る圧入欣丑たは注射可能な浴液とすることができる
。こｔｌらの組成物は医学的に活性な他の物Ｉ！ｔをも
谷有しく４ｒる。非社口糾放物としては、患者の体重１
　ｋｇあたり約０．０１　ｍｙ乃至約２２η、好１しく
は体ＩＣ１ｋｇ　ア＊り約０．０２５　Ｊｎ’ｉ／乃至
約Ｑ、　５　ｍ７の１日あたりの投柴量が用いらｆ′１
５る。風味料、保存料、ｌクー足Ｒ１１，礼（Ｌ′、？
ｉｉｌ　、緩衝剤等の々１」きその他の添加剤も、喪架
〜’：　Ｈ’ｌ配合のａ８められたプラクテイスに従っ
て刀１．に−ることができる。

好せしいれ口投築形態に５ｖ質もしくは軟質ゼラチンメ
チルセルロース捷たは消化繁°で容易に浴ける別の好適
な材料から成るカプセル剤から成るものである。本発明
で意図する経腸投薬量は、処方する医者によって決定さ
れる如き１個々の患者の委求に従って変化するものであ
る。しかし、一般には、患者の体重１ｋｇあたり約０．
０１１グ乃至約２ｍｙ＝好着しくは体重１　ｋｇあたり
約０．０２５　ｌｌＩ！７乃至約０．５１りの１日あた
りの投薬量が用いられる。

この投薬量のものを、患者の要求に従う医師によって決
められた任意の投与スケジュールに従って投与すること
もできる。

本明細曹に挙げた治療的に活性な物質を、所望の任＊　
ｉｔで、経口単位投薬形態の中で経腸投与用に混合する
のも同様に本発明の職囲内である。しかし、各投薬物が
約０．０５　〃９乃至約１００）便、殊に約Ｑ、ｌ　ｍ
ｙ乃主約１０１確の活性物質を好適な治療上不活性な充
填剤および布釈剤とともに含有するようガやり方で、本
発明の活性物質を含有する組成物を調合するのが好まし
い。そのような投薬量のものを軟質のゼラチンカプセル
剤および錠剤として配合するのが殊に好せしい。

処置のための投薬量は、典型的には、投与の経始、年令
１体重および個々の４ｖ＋：ｆ状態に依存する。

以下の実力布例ば１本発明によって提供される好ましい
ナフタレンｆｆ７４体を含有する製ｉ％学的用放物を例
示するものである。

実施例１ 次の成分を貧有する錠剤を製造する！ １　化合物　Ｉα　　　　　１．０　　　５．０　　１
０．０２　乳ａｒ、無水　　　１２７．０　１４２．５
　１Ｂ２．０３　微、諧晶セル　　　　４０．０　　５
０．０　　６０．０ロース ４　変性デンプン　　　１０．０　　１２．５　　１５
．０５　コーンスターチ　　２０．０　　２５．０　　
３０．０６　ステアリン酸　　　ＺＯ２，５３，０マグ
ネシウム 成分項目１．２，３．４および５を約１分乃至約１５分
混合する。項目６を次に加え、生成する混合物を（財）
に約５分間γＩＬ合する。生成する混合物１？錠剤の形
に圧縮する。

実施例２ 次の成分を含有するカプセル剤を製造する丁１　化合物
＋ａ　　　　　　　　　　１００２　乳糖　　　　　　
　　　　　　　９９３　コーンスターチ　　　　　　　
　２０４　滑石 ５　ステアリン敵マグネシウム カプセル充ユ１４重怜’、２２５１１’ｌｌｉ’成分坦
目１，２および３を混合し、次に粉砕する。生成する混
＠物を次に成分項目４および５と混合し次に適４％な大
きさのカプセルの中へ充填する。

実施例３ 次の成分を含有する錠剤を製造すするＸｌ　化合物Ｉａ
、　　　　　　１．０　　　５．０　　１０．０２　多
糖　　　　　　１９５．０　２３０．０　２６４．０３
　予備ゼラチン化　　１２，５　　１５．０　　１７．
５デンプン ４　コーンスターチ　　２５．０　　３０．０　　３５
．０５　変性デンプン　　　Ｉ２．５　　１５．０　　
１７．５６　ステアリンｉ１４犯　　　４．８　　　５
．０　　　６．Ｑマグネシウム 全体２５０．０１”＆　３００．０１１１’／　３５０
．０！成分墳ＩＥ１１１２　ｐ　３＋　４および５を品
合し、水でｆｌ状とし、次に乾燥さ一１！る。ｖｉ、燥
混合１１クツを次に粉砕する。成分〕４目６を次ンこ粉
砕された混合物に加え、生成する混合物を次に錠ハ１１
の形に圧縮する。

弐Ｉのこの化合物は１次の試験から判るように、棟々の
哨乳類で疫痢に使用して有効であるｉＡ）　ラット皮脂
分泌に及ぼす化合物１ａの効果を次の手ｊピｌに従って
測定した。体重約５Ｏ−６０ｙのオスのラットｆ２１−
２２日の齢で去勢した。

外科措置後１週間で、ラットを恍浄浴液で洸って。

試！’６’ｊｉ　ＪＯＪ間に先立って分泌さハ、た「皮
脂」を除去した。１つの群のラットは、使用する坦体賦
形系のみで処理した。別の群のラットには、ゴマ油中の
テストステロンプロピオネートのみｖｔｏ□μｙ１０．
２ｍｌ／ラット／日だけ、同時に受容させた。

・開の群のラットには、ゴマ油中のテストステロンプロ
ピオネ−ｈ　（１００μ、！７１０．２ｍｉ／ラット／
１、皮下）および化合ｆｇＸａを２異なるｈ１゛の試験
物質が他の群の各々に５姓口的に０．２　ｍｅ　／ラッ
ト／日のプロピレングリコール中で投与芒れるようにし
て与えた。ラット−にの化合物で１４日間治療した。１
５日聞知、−菫答挺のアセトンの中に混合しながら全体
全２分ｌ１１１浸漬することによって。

皮膚および毛皮から衣面の「皮）后」を除去した。

溶媒浴の一７ｄｌｙ　（ｉ−乾燥させて固体残貿物の’
ｊｌｉ’　（ｉＨを測定した。甲にテストステロンプロ
ピオ：＊−ト刺激のラットより以上の「皮１財」のテス
トステロン刺Ｃ放による」冑加の抑制を、応答のパラメ
ーターとして１丈用した。精米を氷■衣に示す。

＊＊ｐ〈ｏ、ｏｌ、＊＊＊ｐ（０，００１，Ｎ５＝Ｔ、
Ｐ。

（テストステロンプロピオネート）のみを受けた群と比
威して、顕著な差無し、 ％Ｉ＝ｒ皮脂」のテストステロン刺漱によるｉｌ＋ｔ＋
の抑Ｈ」１］係。

これらの結果から判る如く、皮脂分泌ｔま、１００μｇ
／ラット／日、７Ｊ、０．の化合Ｓｒαお工び１００μ
ｙ／ラツト７日、皮下のテストステロンプロピオネート
ｆ与えたラットでに、その皮脂分泌が１００μｇ／ラッ
ト／日、皮下のテストステロンプロピオネート印ａｒＣ
よって正常な水準以上膚で刺激さノ１．菌められたラッ
トにおいて到達すれる皮１Ｉｉ１’分泌の水早と比較す
ると、実質的に正常が水準萱で低下し７ヒ。

Ｂ）　咄４７Ｌ　ｕ’、ｒＪの皮脂腺に及ぼす化合′ゆ
月αの効果を１次の司”ＩＩ直に従ってハムスターを用
いて、四にσＩＩＩ　ｉした。オスのハムスター’に齢
８週で去勢し。

外科Ｐ＃置の１週間後、テストステロンプロピオネート
４μｇおよび化合物ｒαで、脇腹器官上ヘアセトン中に
て局所的に処置した。動物ｆ１４日間処帥′シ、応答を
剖検で除去した脇腹器官の重量変化ニよって６１１１定
した。別々の群のハムスターを。

賦形剤照！標準およびテストステロン単独群として供し
た。活性は、テストステロンプロピオネートによる刺激
に対する応答に現ね、る縦１ｉの増加の用ｊ制によって
測定した。結果を第■表に示す。

第　Ｉ［ｅ。

アセトン、５０μ７　　　　７　　　１３．２±０，７
＊＊率Ｔ、Ｐ、、ｓμ、９　　　　　　８　　　３３．
８±２．０−Ｔ、Ｐ、、ｓμｇ　　　　　　９　　　２
６．０±ｚ、　６＊＊＊十化合物Ｉα、０．５μｇ（３
８俤り ＊＊＊ｐ＜ｏ、ｏ　Ｏ１、ＭＳ＝Ｔ６Ｐ、（テストステ
ロンプロピオネート）のみを受けた群と比較して顕著な
差無し。係！＝脇腹器官の重１：のテストステロン刺激
による増加の抑制係。

これらの結果〃・ら判る如く、化合物■αを０．５μｙ
／勤吻／日１局所投２Ａｉｔで５μＩＴ、Ｐ、、局所と
共に与えた時には、テストステロン単独で処置したハム
スターの脇腹器官４ｆ猪と比較して、脇腹器官車量の増
加の約３８％の抑Ｘ１ｌｌが結果としてイ＜Ｉられた。

Ｃ）ＩＩＩＩＩ−ＩＬ、升の皮脂腺に及ｅヂす化合６勿
！αの効果を１次の手ノーに従ってアレチネズＳ　（ｇ
ｅｒｂｉｌ）　ｆ用いて更にｉ＋１１１ボした。オスの
アンチネズミを齢８週で去勢し、外科措置の１週間イ桑
、遊離テストステロン５μｇおよび化合物Ｉａで、腹の
皮脂腺肉踊器官上へ、アセトン中にて局所的に処置した
。

動物を１４日侑１処ｆｄｉ：　Ｌ、応答を、剖検で除去
されたこれらの器官の３■忙変化によって７ｉ１１１足
した。別別の群のアンチネズミを２賦形剤照責標準およ
びテストステロン単独群として供した。活性は、テスト
ステロンを用いる刺激に対する応答に現れるｌｊ針の増
加の抑制によって測定した。結果を第■衣に示す。

第■表 〜 ７−ｔ−トン、５ｏＡｌ　　　　　９　２２４±３３＊
林テストステｏｙ、５ｔｔ！！　　　　１０　　７Ｚ５
±５．８−（５４係Ｉ） ＊＊ｐ（０，０１、＊＊＊ｐ（、Ｏ，ＯＯ１、Ｎ５−＝
テ、Ｚ、　トステロンのみを受けた群と比較して顕著な
差勲し。

係１＝皮脂腺肉胱重址のテストステロン刺激にょる」Ｙ
１７Ｉｌｌの抑制％。

こね、らの結果から判る如く、化合ｆｌｆｆｌ　Ｉαｆ
Ｘ、　０μｇ／！Ｉ１．！Ｉ（ｉ勿／日１局１Ｊ）ｆの
投’Ｊａ　％ｆで５μ、９のテストステロン、局Ｈｒと
共に与えた時には、アレチネズＳ　ｆ５　／ｌ　ｌのテ
ストステロン単独で局所的に処置しグヒ時の皮脂分泌の
水準は上の皮脂豚肉１１ＪＪ−重症の約５４％のＪ＋Ｊ
ｊ制が結果としてイ咎ら７′Ｌだ。

１　、２　、　：（、４−テトラヒドロ−１＋　ｔ　ｒ
　４＊４−テトラメチル−６−Ｃ（Ａ；’　）−α−メ
チルスチリル〕ソーフタレンＨａ汀、２艇学的に好１閃
な投薬ｈ）では、ビタミン過多症の如さ望ま（−くない
副作用は全く示さない。このことは先行技術によっでも
甘だ注目されており、　Ｌｏｇｌｉｇｅｒ　ａｔ　ａｌ
、　。

”Ａｒｏｔｉｎｏｉｄｇ、　ａ　ｎｔｎｏ　ｃｌａｓｓ
　ｏｆ　ｈｉｇｈｌＬ！／ａｃｔｉｖｅ　ｒｐｔｉｎｏ
ｉｄｓ、　”Ｅｕｒ、　Ｊ、　ｒへ（ｇｄ、　Ｃｈｐｍ
、　。

と互、９（１９８０）を宸照さね、たいが、ここでは、
この化合・１ｍが乳頭腫成長に抑制効果を全く有さない
ことが示芒れでいる。実際、この文献は。

この化せ物の腹Ｉｆ全内投与のイｋに、試ｌψＪ　ｊｉ
７Ｑ物の乳頭腫の大きさの増加があったことを示してい
る。望才しくない副作用の無いことは、更に、次の手順
によって例示される。

ビタミンＡ過多症の試験を、落花生油中の化合′１り′
月αの腹腔内注射を１４日のＪｉＪ１間に亘って受けた
体：Ｑｉｊ　２５−２７　！９のマウスについて行疫っ
だ。

ビタミン４遍多症は、症状（体市職少、皮膚剥落。

毛髪賦少、体肢の骨の骨折）が積算して少なくとも３級
になった場合の動物の状態であると１．定さネ、ル。Ｗ
、　　ＢｏＬｌａｇ、　Ｃａｎｃｅｒ、　　１９７４　
、１０　＊７３１？参照のこと。この試験では、化合物
１ａは、４００１１ダ／ｋｇｔでの投薬側：でさえもビ
タミンＡ過多症をひき起をない。

化８′物１ａの安全性′！ｉ−史に求めるために、胎児
の異常にβＩＪする催奇形物貿試験を次の手順に従って
ラットについて行々つだ。化合物１ａｆ、チャールズリ
バーＣＤラットに、妊娠８訃よび９．　Ｂに、痕跡ｔＪ
ｈの１ノｔ１．（゛化剤（アスコルビルパルミテートお
よびブチｌ／−テドヒドロキシアニソール）’ｅ片有す
る。Ｊ５リエチレングリコール組成物中に隨屏せたは草
１．７両させたこの→勿買１０，５０廿／こば１５　Ｑ
　ｍノ／ｋｙの日′Ｌσの投薬４．を用いて与えた。化
合Ｌｊツｊは５ｍｅ、　／　ｋｇの′）ｆ谷ｒいで、１
壬口投与した。ラットを次に妊娠２０日で殺し、筐シ祭
１〜た。こハフら全ての試、験で。

母性の体７ｉｉ　、吸収速度才たは胎児のｙｆ（ｆ市−
に悪影響は全く無く、また、１８７の胎児のｆｉ’Ｊれ
にゝも外的な奇形は全＜６「ｉ録８ｒ１．なかったが、
こＪｌ、にょってこの化合′拗の衣全ｌ土が史に１り吻
くされる。

局１）「Ｊ−Ｆｌ　＋１、旧Ｊ！４’ｉ勿中で１史用−
、；　ｉ、たｎ４．　ｉ、ヒ合物月ａ　ノ皮屑刺倣の無
さは次の手順で例示された。化合１ニ乃Ｉａ’ｆ、１．
ｉｌ冷２１　Ｂのオスのチャールズリバー（プＤ−１マ
ウスの耳に、７日曲−＋’、ｊｔｌＬＩｒ”［、して、
アセトン中２５μｌ／日の′ｊｉｉ：で局ｒＪＩ’　ｉ
Ｍ、１用した。処ｉＮ＋のｌ：ｌ、耳の上の紅斑の展１
旬についてマウスを観察し、８日目に剖検で一様な皮膚
の打ち抜きを採る。皮膚試料の湿Ｙ閏および乾燥重電を
求め、賦形剤処置の照査抹＄動物からの重景と比較した
。皮膚打抜物の０１ｃ体含有率の増加は、刺激および炎
症が起った時の７４（肺の４１１（度として役立つ。化
合物ＩαＨ，，１００μｇ／日までの投系預で局所的に
適用した時に悪影響゛を有さないことが示芒れたが、こ
れによって、局所用組成物中に使用した時に化合Ｃ吻■
αの皮膚刺漱がないことが例示される。

上記のことから、１，２，３．４−テトラヒドロ−１，
１，４，４−テトラメチル−６−〔１）−α−メチルス
チリル〕−ナフタレンＩａが薬学的に好適な投薬ｔ３１
では有禅な症候もなくよ〈許容さｆｌ、ること、および
更に瓜＆の治療における上記のナフタレン訪専体の効能
が支持されることは容易に明白である。

更に、化合物１ａは公知の化合物であるが５完全のため
にそのＭ（Ｕ　、Ｍ法を以下に述べる。

ヘンスアルデヒド（蒸留したばかりのもの）１０．９を
トリフェニル−（１−（５，６Ｐ７ｍｓ−テトラヒドロ
−５Ｐ５，８．８−テトラメチル−２−ナフチル）エチ
ル〕ホスホニウムブロマイド６０．９にカロえた。混合
物をアルゴン下で３０時間還流式せた。こうして得られ
た透明な黄色の溶液を冷却して、メタノール／水（６：
　４ｓ伊部）６００　ｍｌの中へ注いだ。混合物をヘキ
サンで４回抽出し、有依相をメタノール／水（６：４容
財部）で１回および水で３回洸浄し、・ＩＤｆ　ｒＹ＆
ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。油状の残留９勿を短
いシうカダル力うムヲ通して５％エチルアセテートヲ含
有するヘキサンと共に沖遇し、ヘキサンから角結晶させ
ると、１，２，３．４−テトラヒドロ−１゜１．４，４
−テトラメチル−６−Ｃ（Ｅ）−α−メチルスチリル〕
ナフタレンがｍ、ｐ、８３−８５０Ｃの無色の結晶とし
て生成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学的に活性な物質としての下記式０式％ ２　薬学的に活性な物質としての１．２，３゜４−テト
   ラヒドロ−ｉ＊ｘ、４ｔ４−テトラメチル−６−［：（
   Ｅ）−α−メチルスチリル〕ナフタレン。 ３、　活性成分として有効量の１．２．３．４−テトラ
   ヒドロ−１、ｉ　、、　４　、４−ブトラメチル−６−
   〔α−メチルスチリル〕ナフタレンおよび薬学的に許容
   し得る担体を含有することを特徴とする患者の皮脂分泌
   を低下させるための組成物。 ４、　活性成分として約０．０５乃至約１００＃９゜好
   捷しくに約０．１乃至約１０ｍ２の１．２，３．４−テ
   トラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−［α
   −メチルスチリル〕ナフタレンおよび条字的に許容し得
   る担体を含有する経口投与用の特許請求の範囲第３０３
   記載の組成物。 ５、活性成分として約０．０　Ｏ５乃至約１０重量係、
   好ましくは約０．０１乃至約１００＃９の１゜２　＋　
   ３　＋　４−テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメ
   チル−６−〔α−メチルスチリル〕ナフタレンおよび薬
   学的に許容し得る担体を含有する局ｆｇｒ投与用の竹許
   藷求の刷Ｊ、囲７４ｆＪ３項記載の組成物。 ６．１，２，３．４−テトラヒドロ−１，１゜４．４−
   テトラメチル−６−〔α−メチルスチリル〕ナフタレン
   が体Ｍ　１　ｋｇあたり約０．０１乃至約０．０１乃至
   約２７〃ノの１日あたりの投楽量を生ずるのに十分な各
   ｊで存在する特許請求の範囲第３項記載の組成ｑ勿。 ７、活性成分が１ｔ２＋４−テトラヒドロ−１＃１．４
   ．４−テトラメチル−６−ｃｃＥ）−α−メチルスチリ
   ル〕ナフタレンである特許請求の範０Ｈ第３項乃至壓６
   項のいずれかに記載の組成物。 ８６　　皮脂分ａを低下させるためのノ特許請求の範囲
   第１項または第２項記載の化合物または特許請求の１ｌ
   ｌＩｋ囲第３項乃至第７項のいずれかに記載の組成物の
   １更用。 ９、應癒の治療または処１行における時計請求の範囲第
   １項または第２項記載の化合ｆ１９ノまたは特許請求の
   範囲第３項乃至第７項のいずれかに記載の組成１吻の使
   用。 １０、　　頭皮および熟髪の油症（ｏｔＬ化ａｓｓ）全
   低下させるための特許請求の範囲第１項せたは第２項記
   工或の化合９ｔ！１ノ甘たは場゛訂ｉｉＮ求の廊、囲第
   ３項乃至第７」１ｊのいすえｌかに記載の組成Ｉ吻の使
   用。 １１、ふけ全含む側副の治療または処ｔＭドおける特許
   請求の範囲４１項゛または第２項記載の化合物せたばｔ
   ｒφ許ａ７求の１１（！１囲第３Ｊｎ乃至第７項のいず
   ｈかにＭＬ絋鉱のイｉｌＬ或ｑ勿のイ上）−月１゜