SE453636B - 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyl-6-(alfa-metylstyryl)naftalen till anvendning som farmaceutisk substans for minskning av talgsekretionen - Google Patents

Description

lO 15 20 25 30 35 453 636 behandling av rubbningar relaterade till förhöjd talgsekretion, såsom fet hårbotten, fett hår och acne, genom såväl topisk som intern terapi. Sådana rengöringsmedel som slipmedel, adstringenter, schampon och speciella tvålar etc. har använts, men dessa avlägsnar endast ytlipider. Dessa medel gör att huden, hårbottnen och håret tillfälligt förefaller vara mindre feta, men de har endast en tillfällig effekt på rubbningen. Topiska torkningsmedel såsom svavel, resorcinol, salicylsyra har använts för behandling av acne i olika lotioner och krämer. Deras effektivitet ligger endast i förmågan att producera erytem (rodnad) och deskvamation (avfjällning) och bringa existerande komedoner, papler och pustler att fjälla.

Antibiotika har varit bland de mest verksamma vid behandling av acne.

Lângtidsterapi med antibiotika är dock inte tillfredsställande av ett flertal skäl, av vilka det mest framträdande är risken för utveckling av resistenta organismer, som då skulle bli immuna mot behandling med antibiotikumet i andra terapeutis- ka situationer. Antibiotisk symptomatisk terapi av acne har också kännetecknats av ett nytt uppflammande av symptomen och återfall när medicineringen avbryts. Det finns också en risk för sensibiliseringsreaktioner mot antibiotikumen, som kan uppträda hos vissa patienter.

Enligt känd teknik har också stilbenderivat och vitamin A-syraderivat (tretinoider) använts för att behandla dermatologiska rubbningar, jfr. t.ex. US-A- 4 326 055. Tretinoider verkar genom att öka härsäckepitelets produktion av icke vidhäftande celler och därigenom driva ut och lossa komedoninnehållet. Tretinoi- der har också visats minska talgkörtelstorleken och hämma talgsekretionen.

Dessa tretinoider kan orsaka skadliga biverkningar såsom hypervitaminos.

Som nämnts ovan är det känt att hämning av talgproduktion och/eller sekretion är verksam för behandling och/eller förhindrande av sådana rubbningar som acne. Förhöjd talgsekretion ger också dermatologiska tillstånd som seborrê, inklusive mjäll, fet hud, fett hår, "whiteheads" och pormaskar.

I enlighet med föreliggande uppfinning har det befunnits, att talgsekre- tionen reduceras genom administrering av föreningen med formeln l ovan till patienter. Föreliggande uppfinning är baserad på föregående upptäckt och hänför sig därför till föreningen enligt formeln l som farmaceutiskt aktiv substans, kompositioner innehållande föreningen med formeln I och användningen av föreningen med formeln I antingen vid profylax mot rubbningar orsakade av för stor talgsekretion såsom acne eller fet hårbotten eller fett här, eller vid behandling därav.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är verksamma både topiskt ochinternt vad gäller att minska talgsekretion, speciellt med avseende på 10 15 20 25 30 35 455 636 bekämpande av acne, och har överraskande nog inte någon av de skadliga biverkningar, som är förknippade med de kända föreningarna. Föreningen enligt föreliggande uppfinning leder inte till biverkningar orsakade av tidigare kända terapeutiska varianter såsom toxicitet, ärrbildning eller hypervitaminos. Vidare leder inte användning av föreningen med formeln Iovan till sensibiliserings- reaktioner eller utveckling av resistenta organismer. I motsats till vissa andra föreningar, som använts för att behandla acne, är denna förening inte teratogen, och den är inte hudirriterande vid topisk applicering. l enlighet med uppfinningen kan föreningen med formeln l tillhandahållas som ett medel för att minska talgsekretion och är därigenom användbar för profylax eller som behandlingsmedel för sådana rubbningar som acne genom administrering i farmaceutiskt godtagbara, injicerbara eller topiska kompo- sitioner och förfaranden. Dessa farmaceutiska kompositioner enligt uppfinningen innehåller nämnda förening med formeln l i kombination med något kompatibelt, farmaceutiskt godtagbart bärarmaterial. Godtyckligt konventionellt bärarmate- rial kan användas. Bärarmaterialet kan vara ett organiskt eller oorganiskt inert bärarmaterial lämpat för enteral, perkutan eller parenteral administrering.

Lämpliga bärare inbegriper vatten, gelatin, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, polyalkylen-glykoler, vaselin och liknande. Vidare kan de farmaceutiska beredningarna steriliseras och/eller innehålla andra farmaceutiskt aktiva medel. Dessutom kan tillsatser såsom aromatiseringsmedel, konserveringsmedel, stabilisatorer, vätmedel, emulger- medel, salter för variation av det osmotiska trycket, buffertsubstanser och liknande tillsättas i enlighet med accepterad praxis vid farmaceutisk kompounde- ring.

De farmaceutiska beredningarna kan beredas i godtycklig konventionell form däribland: a) en fast form för oral administrering såsom tabletter, kapslar, piller, pulver, granuler eller liknande; b) en flytande form för oral administrering såsom lösningar, siraper, suspensioner, elixir och liknande; c) beredningar för parenteral administrering såsom sterila lösningar, suspensioner eller emulsioner; och d) beredningar för topisk administrering såsom lösningar, suspensioner, salvor, krämer, geler, mikroniserade pulver, aerosoler och liknande.

För topisk administering på huden bereds ovannämnda derivat förträdes- vis som salvor, tinkturer, krämer, geler, lösningar, lotioner, sprayer, suspensio- ner, schampon, hârtvâlar, parfymer och liknande. I själva verket kan godtycklig konventionell komposition, som används för applicering på hårbottnen eller huden, användas i enlighet med uppfinningen. Bland de föredragna metoderna för applícering av komposítionen, som innehåller föreningen med formeln l, är 10 15 20 25 30 35 453 636 applicering i form av geler, lotioner och krämer. Den farmaceutiska beredningen för topisk administrering på huden kan beredas genom blandning av ovannämnda aktiva ingrediens med icke-toxiska, terapeutiskt inerta, fasta eller flytande bärare, som vanligen används i sådana beredningar. Dessa beredningar bör innehålla minst ca 0,0005 vikt-96 av den aktiva ingrediensen, baserat på kompo- sitionens totalvikt. Eftersom den aktiva ingrediensen, föreningen med formeln I, är icke-toxisk, icke-teratogen och icke-irriterande kan den användas i topiska kompositioner i mängder väsentligt överstigande 1096. Emellertid ger inte användning av föreningen med formelnlimängder större än 10% av den totala kompositionen några väsentliga terapeutiska fördelar utöver vad som uppnås med upp till 1096. Det är därför föredraget att dessa beredningar innehåller ca 0,01 till 10 vikt-96 av den aktiva ingrediensen, baserat på kompositionens totalvikt.

Det är också föredraget att applicera dessa beredningar en eller två gånger dagligen på huden. Dessa beredningar kan appliceras alltefter patientens behov.

Vid utövandet av uppfinningen kan den aktiva ingrediensen appliceras i vattenlösning eller i alkohollösning såsom i etanol.

Vid framställningen av de ovan beskrivna topiska beredningarna kan tillsatser såsom konserveringsmedel, förtjockningsmedel, parfymer och liknande, som är konventionella inom tekniken med farmaceutisk kompoundering av topiska beredningar, användas. Dessutom kan konventionella antioxidanter eller bland- ningar av konventionella antioxidanter införlivas i de topiska beredningarna, som innehåller ovannämnda aktiva medel. Bland de konventionella antioxidanter, som kan utnyttjas i dessa beredningar, ingår N-metyl-o-tokoferolamin, tokoferoler, butylerad hydroxianisol, butylerad hydroxitoluen, etoxikin och liknande. Kräm- baserade farmaceutiska beredningar innehållande det aktiva medel, som används i enlighet med uppfinningen, är sammansatta av vattenemulsioner, företrädesvis innehållande en fettsyraalkohol, halvfast petroleumkolväte, LZ-etylenglykol och ett emulgermedel.

Salvberedningar, som innehåller det aktiva medlet enligt uppfinningen, innefattar blandningar av ett halvfast petroleumkolväte med en lösningsmedels- dispersion av det aktiva materialet. Krämkompositioner innehållande den aktiva ingrediensen för användning vid uppfinningen innefattar företrädesvis emulsioner bildade av en vattenfas av ett fuktmedel, en viskositetsstabilisator och vatten, och en oljefas av fettsyraalkohol, ett halvfast petroleumkolväte och ett emulgermedel, och en fas innehållande det aktiva medlet dispergerat i en vattenhaltig stabilisator/buffertlösning. Stabilisatorer kan sättas till den topiska beredningen. Qodtycklig konventionell stabilisator kan användas i enlighet med uppfinningen. I oljefasen fungerar fettsyraalkoholkomponenter som stabiiisator. 10 15 20 25 30 453 636 Dessa fettsyraalkoholkomponenter är härledda från reduktion av en lângkedjig, mättad fettsyra med minst ca 14 kolatomer. Likaså kan man i enlighet med uppfinningen utnyttja konventionella parfymer och lotioner, som allmänt används i topiska hàrberedningar. Om så önskas kan vidare konventionella emulgermedel användas i de topiska beredningarna enligt uppfinningen.

Parenterala doseringsformer kan vara infusions- eller injicerbara lös- ningar, vilka kan injiceras intravenöst eller intramuskulärt. Dessa beredningar kan också innehålla andra medicinskt aktiva substanser. För parenterala beredningar utnyttjar man en dagsdos på från ca 0,01 mg till ca 2 mg per kg kroppsvikt, företrädesvis från ca 0,025 mg till ca 0,5 mg per kg kroppsvikt hos patienten. Ytterligare tillsatser såsom aromatiseringsmedel, konserverings- medel, stabilisatorer, emulgermedel, buffertsubstanser och liknande kan tillsät- tas i enlighet med accepterad praxis vid farmaceutisk kompoundering.

En föredragen oral doseringsform innefattar kapslar av hârd- eller mjukgelatinmetylcellulosa eller av något annat lämpligt material, som lätt upplöses i matsmältningskanalen. De enterala doseringar, som är avsedda i enlighet med föreliggande uppfinning, varierar i enlighet med behoven hos den enskilda patienten, alltefter vad som fastställs av den förskrivande läkaren. l allmänhet använder man dock en dagsdos på från ca 0,01 mg till ca 2 mg per kg kroppsvikt, och företrädesvis från ca 0,025 mg till ca 0,5 mg per kg kroppsvikt hos patienten. Denna dos kan administreras enligt godtyckligt doseringsschema, som bestäms av läkaren i enlighet med patientens behov.

Det ligger likaledes inom ramen för föreliggande uppfinning att införliva den häri uppräknade terapeutiskt aktiva substansen i godtycklig önskad mängd för enteral administrering inom den orala enhetsdosformen. Det är dock föredraget att framställa beredningar innehållande den aktiva substansen enligt föreliggande uppfinning på sådant sätt, att varje dos innehåller från ca 0,05 mg till ca 100 mg, speciellt från ca 0,1 mg till ca 10 mg av den aktiva substansen, med lämpliga terapeutiskt inerta fyllmedel och spädningsmedel. Det är speciellt föredraget att införliva en sådan dosering i mjukgelatinkapslar och tabletter.

Doseringen för behandlingen beror typiskt sett på administreringsvägen och den enskilde patientens ålder, vikt och acnetillständ. De följande exemplen illustrerar farmaceutiska beredningar innehållande det föredragna naftalen- derivatet, som tillhandahålles enligt föreliggande uppfinning. 10 15 20 25 30 35 455 636 6 Exemgel 1 Tabletter innehållande följande ingredienser framställs: ingrediens mg/tablett Förening Ia 1,0 5,0 10,0 Laktos, vattenfri 127,0 142,5 182,0 Mikrokristallin cellulosa 40,0 50,0 60,0 Modifierad stärkelse 10,0 12,5 15,0 Majsstärkelse ' 20, 0 25, 0 30 , 0 Magnesiumstearat 2 , 0 2 , 5 3,0 Totalt 200,0 mg 237,5 mg 300,0 mg ingredienserna l, 2, 3, ll och 5 blandas från ca 1 till ca 15 minuter. ingrediensen 6 tillsätts sedan och den resulterande blandningen blandas under ytterligare ca 5 minuter. Den resulterande blandningen pressas till tablettform.

Exemgel 2 Kapslar framställs innehållande följande ingredienser: ingrediens mg/kagsel Förening la 100 Laktos 99 Majsstärkelse 20 Talk 5 Magnesiumstearat __l Kapselfyllvikt 225 mg ingredienserna 1, 2 och 3 blandas och mals sedan. Den resulterande blandningen blandas sedan med ingredienserna l: och 5 och fylls sedan i kapslar av lämplig storlek.

Exemgel 3 Tabletter framställs innehållande följande ingredienser: ingrediens mg/tablett Förening la 1,0 5,0 10,0 Laktos 195,0 230,0 264,0 Förgelatinerad stärkelse 12, 5 15,0 17,5 Majsstärkelse 25 , 0 30 , 0 35 , 0 Modifierad stärkelse 12,5 15,0 17,5 Magnesiumstearat 4 , 0 5 , 0 6 , 0 Totalt 250,0 mg 300,0 mg 350,0 mg I). 10 15 20 455 656 ingredienserna l, 2, 3, 4 och 5 blandas, granuleras med vatten och torkas sedan. Den torkade blandningen mals därefter. ingrediensen 6 tillsätts sedan till den malda blandningen, och den resulterande blandningen pressas sedan till tablettform.

Denna förening med formeln I är verksam för användning mot acne hos olika däggdjur, såsom framgår av följande försök: A) Effekten av föreningen ia på talgsekretion hos råttor bestämdes enligt följande procedur. Hanráttor vägande ca 50 till 60 g kastrerades vid åldern 2l-22 dagar. En vecka efter ingreppet tvättades råttorna i en detergentlösning för att avlägsna "talg", som utsöndrades före försöksperioden. En grupp av råttor behandlades endast med de använda bärarvehiklarna. En annan grupp av råttor fick endast testosteronpropionat i sesamolja, 100 pg/0,2 ml/ràtta/dag subkutant.

Andra grupper av råttor gavs testosteronpropionat i sesamolja (100 tig/0,2 m1/- râtta/dag subkutant) och förening Ia, med varierande mängder av testsubstansen administrerad till var och en av de andra grupperna oralt i 0,2 ml/râtta/dag propylenglykol. Råttorna behandlades med föreningarna i 14 dagar. Pâ den 15:e dagen avlägsnades yt-"talg" från hud och päls genom neddoppning i en given volym av aceton med blandning under 2 minuter. En given mängd av lösningsmedels- badet torkade: och den fasta återstoden mättes gravimetriskt. Hämning av den testosteronstimulerade ökningen av "talg" jämfört med endast testosteron- propionatstimulerade råttor användes som svarsparameter. Resultaten visas i Tabell I. 10 15 453 636 Tabell I T . P . Förening Ia ug/råtta/dag,s.c. pg/râtta/dag,p.o.

Antal Medelvärde _-|_-_ standardfel råttor "Talg" (ng/100 ul) 0 o s 15,5 i 1,4 m* 100 0 s 25,1 i 1,0 100 0,5 s 25,1 i 1,9 Ns 100 1 s 26,8 i 1,6 Ns wo 2 s 22,1 i 1,2 Ns 100 0 s 21,6 i 1,6 Ns 0 9 19,1 i 0,7 m' 100 o 9 30,1 i 1,0 100 10 9 23,0 i 1,6 ** (61961) 100 20 9 22,0 i 1,6 "* (70961) 100 40 9 22,1 i 0,9 m* 173961) 100 100 9 19,9 i 1,2 m* (93961) ”p < 0,01, ”p < 0,001, Ns = e; signifikant vid jämföreise med den grupp som fick T.P. (testosteronpropionat) enbart. 96 I = 96 hämning av testosteron-stimulerad ökning av "talg".

Som man kan se av dessa resultat minskade talgsekretionen till praktiskt taget normala nivåer på råttor som gavs 100 ug/råtta/dag, p.o., av förening Ia och 100 pg/râtta/dag, subkutant, av testosteronpropíonat jämfört med den nivå av talgsekretion, som' uppnåddes i råttor, vilkas talgsekretion hade stimulerats och ökats över normala nivåer med 100 ug/råtta/dag, subkutant, av testosteron- propionat enbart.

B) Effekten av förening Ia på talgkörtlar hos däggdjur bestämdes vidare med användning av hamstrar enligt följande procedur. Hamstrar av hankön kastrera- des vid åtta veckors ålder och behandlades en vecka efter ingreppet med 4 ng testosteronpropionat och förening Ia topískt i aceton på flankorganen. Djuren behandlades i 14 dagar och svaret mättes genom viktändringar i flankorgan avlägsnade vid autopsi. Separata hamstergrupper tjänstgjorde som vehikel- kontroller och grupper med testosteron enbart. Aktiviteten mättes genom hämning av den viktökning, som uppträder som svar på stimulering med testo- steronpropionat. Resultaten visas i Tabell II. 5 10 15 20 453 656' 9 Tabeu ii Aeeton, so pi 7 13,2 i o,7 m* T.P., 5 pg 8 33,8 i 2,0 - r.i=., s ng + Förening ia, 0,5 lig 9 26,0 ¿ 1,6 m* (38961) u* p<0,00l, NS = inte signifikant vid jämförelse med den grupp som fick T.P. (testosteronpropionat) enbart. 96 I = 96 hämning av testosteron-stirnulerad ökning i flankorganvikt.

Som man kan se av dessa resultat blev resultat, när föreningen la användes vid en dos av 0,5 ug/djur/dag topiskt tillsammans med 5 pg T.P. topiskt, ungefär 3896 hämning av flankorganviktökningen vid jämförelse med flankorganvikten hos hamstrar, som behandlats med testosteron enbart.

C) Effekten av föreningen Ia pâ talgkörtlar hos däggdjur bestämdes vidare med användning av springråttor enligt följande procedur. Springráttor av hankön kastrerades vid 8 veckors ålder och behandlades en vecka efter ingreppet med 5 pg fri testosteron och föreningen la topiskt i aceton på de abdominala talgkörtelorganen. Djuren behandlades i lli dagar och svaret mättes genom viktändringar i dessa organ avlägsnade vid autopsi. Separata grupper av springráttor tjänstgjorde som vehikelkontroller och grupper med testosteron enbart. Aktiviteten mättes genom hämning av den viktökning som uppträder som svar på stimulering med testosteron. Resultaten visas i Tabell lll.

Tabell lll . Antal Medelvärde + standardfel springråttor talgkörtel, mg Aeeian, so ni 9 22,4 i 3,3 W Testosteron, 5 pg 10 72,5 i 5,8 - Testosteron, 5 tig + Förening ia, i ng io 45,6 i 6,9 ”i (sim i) xx xxx . . _ . . ._ < 0,01, <0,00l, NS = inte si nifikant vid Jamforelse med rup P P S 8 P som fick enbart testosteron. 96 I = 96 hämning av testosteron-stimulerad ökningi talgkörtelvikt.

Som man kan se av dessa resultat blev resultatet, när förening la användes i en dos av 1,0 ug/djur/dag topiskt med 5ug testosteron topiskt, 10 15 20 25 30 35 453 636 10 ungefär 5496 hämning av talgkörtelvikten jämfört med talgsekretionsnivån när springråttor behandlades topiskt med enbart 5 ng testosteron. l,2,3,4-tetrahydro-l,l Jiß-tetrametyl-ó- [GD-a-metylstyryl ]naftalenen la visar inga oönskade biverkningar såsom hypervitaminos vid farmaceutiskt lämpliga doseringar. Detta har också noterats i litteraturen, se Loeliger et al., "Arotinoids, a new class of highly active retinoids", Eur. J. Med. Chem., _12, 9 (1980), som visar att denna förening inte har någon hämmande effekt på papillomväxt. Denna artikel visar med eftertryck att det efter intraperitoneal administrering av denna förening uppstod en ökning i papillomstorlek hos försöksdjuret. Frånvaron av oönskade biverkningar illustreras ytterligare genom följande procedur.

Ett hypervitaminos A-test utfördes på möss vägande 25-27 g, vilka fick i.p. injektioner av föreningen Ia i jordnötsolja över en 11+ dagars period.

Hypervitaminos A definieras som det tillstånd hos djuren, där symptomen (viktförlust, hudfjällning, hår-förlust, benfrakturer på extremiteterna) uppgick till minst grad 3, jfr. W. Bollag, Cancer, 1974, iQ, 731. I detta test resulterar inte föreningen Ia i hypervitaminos A ens vid en dosering upp till 1400 mg/kg.

För att ytterligare bestämma säkerheten hos föreningen la utfördes teratogenicitetstest, med avseende på fetala abnormiteter, på råttor i enlighet med följande procedur. Föreningen Ia sattes till Charles River CD-råtmr på gestationsdagarna 8 och 9 med användning av en dagsdos av 10, 50 eller 150 mg per kg av denna substans löst eller suspenderad i en polyetylenglykolberedning innehållande spår av antioxidanter (askorbylpalmitat och butylerad hydroxi- anisol). Föreningen administrerades oralt med en konstant volym av 5 mg per kg.

Råttorna avlivades sedan på gestationsdag 20 och undersöktes. Inte vid något av dessa försök fanns nâgra skadliga effekter på moderkroppsvikten, absorptions- graden eller fetalvikten; inte heller registrerades några externa missbildningar på något av de 187 fostren, vilket ytterligare demonstrerar föreningens säkerhet.

Frånvaron av hudirritation från föreningen Ia, vid användning i en topisk beredning, demonstrerades genom följande procedur. Föreningen Ia applicerades topiskt på öronen hos 21 dagar gamla Charles River CD-I-möss av hankön under 7 på varandra följande dagar i 25 ill/dag aceton. Under behandlingen observeras mössen med avseende på utveckling av erytem på öronen, och likformiga hudutstansningar tas vid autopsi dag 8. Våt- och torrvikt hos hudproven bestämdes och jämfördes med vikten för vehikelbehandlade kontrolldjur. Ök- ningar i vätskehalten hos hudstansningarna tjänstgjorde som ett mått på ödem när irritation och inflammation hade inträtt. Föreningen A visades inte ha 10 15 453 636 ll skadliga effekter vid applicering topiskt i doser upp till 100 ug/dag, vilket demonstrerar frånvaron av hudirritation hos föreningen la vid användning i en topisk beredning.

Det framgår lätt av det ovanstående, att l,2,3,4-tetrahydro-l,l,ll,4- tetrametyl-ó-ÜB-u-metylstyrylJ-naftalenen la tolereras väl utan toxiska symp- tom i de farmakologiskt lämpliga doseringarna och ytterligare underbygger effektiviteten hos ovannämnda naftalenderivat vid behandling av acne. Även om föreningen la är en känd förening, så beskrivs dessutom dess framställning för fullständighets skull. 10 g bensaldehyd (färskdestillerad) sattes till 60g trifenyl-[l-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyllfosfoniumbromid. Blandningen äter- loppskokades under argon i 30h. Den sålunda erhållna klara, gulfärgade lösningen kyldes och hälldes i 600 ml metanol/vatten (ózll volymdelar). Blandningen extraherades fyra gånger med hexan, den organiska fasen tvättade: en gång med metanol/vatten (ózll volymdelar) och tre gånger med vatten, torkades med natriumsulfat och indunstades. Den oljiga återstoden filtrerades genom en kort silikagelkolonn med hexan innehållande 5% etylacetat samt omkristalliserades ur hexan, vilket gav l,2,3,l+-tetrahydro-l,lJfill-tetrametyl-G-[(E)~o-metylstyryl)- naftalen som färglösa kristaller, smp. 83-85°C.

Claims (10)

10 15 20 25 453 636 l2 PATENTKRAV

1. l,2,3,l#-Tetrahydro-l,lßß-tetrametyl-ó- [a-metylstyryl ] naftalen med formeln o \. / 0 . / \_/ \_ = _ . 1 i L' i C CH C SHS \_/ \/ I/ \ I till användning som farmaceutiskt aktiv substans.

2. l,2,3,4-Tetrahydro-l,l,l:,4-tetrametyl-6- UB-q-metystyryl ] nafialen enligt patentkravet l till användning som farmaceutiskt aktiv substans.

3. Komposition för minskning av talgsekretion hos patienter, vilken inne- håller en verksam mängd av l,2,3,4-tetrahydro-l,lJiß-tetrametyl-G- (a-metyl- styryflnaftalen som aktiv ingrediens och en farmaceutiskt godtagbar bärare. li.

4. Komposition enligt patentkravet 3 för oral administrering, vilken innehåller från ca 0,05 till ca 100 mg, företrädesvis från ca 0,1 till ca 10 mg l,2,3,4-tetrahydro-l,IJML-tetrametyl-S-[a-metylstyryÛnaftalen som aktiv ingrediens och en farmaceutiskt godtagbar bärare.

5. Komposition enligt patentkravet 3 för topisk administrering, vilken innehåller från ca 0,0005 till ca l0 vikt-95, företrädesvis från ca 0,01 till ca 10 viktprocent l,2,3,#-tetrahydro-1,l Jgli-tetrametyl-ó- [a-metylstyryl ]naítalen som aktiv ingrediens samt en farmaceutiskt godtagbar bärare.

6. Komposition enligt patentkravet 3, vari l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetra- metyl-6-[a-metylstyryflnaftalen föreligger i en mängd tillräcklig för att ge en dagsdos från ca 0,01 till ca 2 mg per kg kroppsvikt.

7. Komposition enligt något av patentkraven 3 till 6, vari den aktiva ingrediensen är 1,2,3,li-tetrahydro-l,lJlglß-tetrametyl-ó- [(E)-u-mety1styryl ] naf- talen.

8. Användning av en förening med formeln i i patentkravet l för framställning av ett terapeutiskt medel för minskning av talgsekretion. 453 636 13

9. Användning av en förening med formeln l i patentkravet 1 för fram- ställning av ett terapeutiskt medel för behandling eller förhindrande av acne.

10. Användning av en förening med formeln l i patentkravet l för fram- ställning av ett terapeutiskt medel för minskning av oljigheten hos hårbotten och har. ' li. Användning av en förening med formeln I i patentkravet l för fram- ställning av ett terapeutiskt medel för behandling eller förhindrande av seborrê inklusive mjäll.