PT1515710E - Método de tratamento de rosácea por aplicação tópica de um derivado de ciclo-hexano - Google Patents

Description

ΕΡ 1 515 710 /PT

DESCRIÇÃO

ílí/\-í>. Λ/J A Jí A fu yi A à AmA Vt fu A /J A y> A Λ A A A A U* A V* «V v\ Ί -í A A A A fu AM\ *í A /¾ />J A 4J tuU ocuQClv Q6 νλ»ΐυβίκ©Πνυ 0,¾ j*uS»C6â Οζ?£Γ ^PXI-vwíÇwív vOpiCã QÇi ΐρ,ΐΐΐ derivado de ciclo-hexano"

Campo técnico 0 presente invento refere-se a métodos para o tratamento tópico de rosácea.

Antecedentes do invento A rosácea é uma comum condição crónica da pele caracterícada por um espectro de indicações clínicas que incluem episódios de rubor, eritema, telangiectasia, erupções papulopustulares inflamatórias que se assemelham ao acne, e sintomas oculares. Embora dados precisos de incidência para os E.U.A, não estejam disponíveis, dados obtidos na Suécia sugerem que alguma forma de rosácea pode estar presente em até 10% da população média. Os pacientes sáo sobretudo de origem europeia, çeraimente com pele ciara e olhos azuis. As mulheres são mais propensas a desenvolver rosácea que os homens, com episódios de rubor e eritema a serem os sintomas mais comuns encontrados. A etiologia da rosácea é desconhecida, mas presume-se que seja uma resposta vascular anómala determinada genericamente que se desenvolve entre a terceira e a sexta década da vida. A hipótese da patogénese básica da doença ser uma desordem de rubor é baseada em várias constatações. A doença parece ser mais prevalecente nos climas do norte, onde a exposição ao frio é experimentada mais frequentemente, e em pessoas de pele clara em que o rubor é comum e a sensibilidade à luz soiar é particuiarmente elevada. Em conformidade, a rosácea pode representar um tipo de doença de reacção de hipersensibilidade em que a sensibilidade vascular é um mecanismo central na sua etiologia. No entanto, a correlação entre vasos sanguíneos sensíveis e pele sensível não foi ainda determinada. Estudos epidemiológicos sugerem que o mecanismo regulador d.os vasos sanguíneos pode ter importância no início e desenvolvimento da rosácea. Os estudos mostram que se constatou que 27% dos pacientes de rosácea sofrera de 2

ΕΡ 1 515 710 /PT enxaqueca e 42% de urna tendência para rubor, ambos representando cerca do d.obro do nível que seria encontrado tipicamente num grupo de controlo.

Também foi proposto um papel etiológico para a espécie Demodex, ácaros que normalmente habitam nos folículos do cabelo humano e que se refere aparecerem em maior número nos pacientes de rosácea. Um número de factores dietéticos, por exemplo bebidas quentes, álcool, comida picante, e condições ambientais {e.g. mudanças de temperatura) são despoietadores bem conhecidos da doença. Na literatura, existem igualmente relatos de um possível envolvimento da função imunitária alterada e iípidos na superfície da pele anormaimente baixos na patogénese da rosácea. A chave para gerir com sucesso a rosácea é um diagnóstico e tratamento precoce, O tratamento é geralmente dirigido ao controlo dos sintomas, fazendo com que a pele tenha melhor aspecto. No presente, a rosácea não pode ser curada, embora a frequência do seu surgimento possa ser diminuída e a sua gravidade aliviada. A maior parte dos casos de rosácea podem ser controlados com medicação anti-infiamatória, combinada com uma prevenção de estilos de vida e factores ambientais que possam agravar a desordem em casos individuais. O tratamento geralmente resulta melhor na melhoria das borbulhas e inchaços da rosácea; a vermelhidão da pele é rnais difícil de tratar. Os agentes terapêuticos para condições inflamatórias de rosácea são geralmente classificados em dois grupos: (1) antibióticos sistémicos e tópicos; e (2) retinóides. Os antibióticos sistémicos e tópicos incluem tetraciclina, metronidazoie, eritromicina, minociclina e ciindamicina, mas a utilização destes agentes é frequentemente acompanhada por efeitos secundários da droga, o desenvolvimento de resistência, e alterações na flora microbiana normal. Os retinóides incluem tretinoina (vitamina A ou ácido retinóico), que é aplicada topicamente para inibir a queratinização folicular, e isotretinoína (ácido 13-cis-retinóico), que é administrada sistemícamente para suprimir a actividade das glândulas sebáceas. Os retinóides são muitas vezes irritantes e não recomendados para indivíduos com pele sensível. Os retinóides podem também ser fototóxicos e podem induzir uma pele fina, frágil e facilmente danificável. 3

ΕΡ 1 515 710 /PT Ο metronidazoie (5-metíl-5-nítroim.Ídazol --l --eta.noI), ura antibacteriano, é correntemente ura dos tratamentos mais frequentemente prescritos para rosácea nos Estados Unidos. Está disponível como creme tópico sob a marca Metrogel™ de Gaiderma. O metronidazoie é estruturalmente similar a alguns materiais que se crê serem cancerígenos e é, de facto, listado peia U.S. Environmentai Protection Agency como razoavelmente previsível como cancerígeno humano. Ver índice Merck, 1996, pp. 1051.

Assim, existe a necessidade de um tratamento tópico seguro e eficaz para os sintomas de rosácea, que náo apenas actue rápida e eficazmente, mas que estando presente reduza os efeitos secundários quando comparado com as modalidades de tratamento actuais. Têm sido descritos métodos para o tratamento de rosácea na literatura de patentes. Exemplos recentes incluem as patentes seguintes. A Patente U.S. 5932215, de De Lacharriere et al., concedida em 3 de Agosto de 1999, descreve um método para o tratamento tópico e sistémico de rosácea, utilizando um antagonista de CGRP ípéptido relacionado com o gene de calcitonina). A Patente U.S. 5972993, de Ptchelintsev, concedida em 26 de Outubro de 1999, descreve um método para o tratamento de rosácea e condições de pele sensível utilizando certos materiais antioxidantes especificamente definidos. A Patente U.S. 5952372, de McDaniel, concedida em 14 de Setembro de 1999, descreve um método para o tratamento de rosácea utilizando ivermectina aplicada orai ou topicamente. Este método de tratamento é dirigido à redução ou eliminação de organismos Demodex que são frequentemente encontrados sobre a pele de pacientes com rosácea. A Patente U.S. 5654312, de Andrulis, Ur, et ai., concedida em 5 de Agosto de 1997, descreve um método para o tratamento sistémico ou tópico de dermatoses inflamatórias ou autoimunes utilizando talidomida, isoladamente ou em 4

ΕΡ 1 515 710 /PT combinação com um inibidor de citóquina ου. um .inibidor do factor de crescimento. A Patente U.S. 5998395, de Kligman, concedida em 7 de Dezembro de 1999, descreve um método para suprimir a inflamação numa dermatose inflamatória, tal como a rosácea, utilizando uma composição aplicada topicamente contendo um corticosteróide e um retinóíde. A Patente U.S. 6028118, de Dupont et al., de 22 de Fevereiro de 2G0G, descreve a utilização de um extracto de cartilagem de tubarão como material anti-angiogénico, anti-infiamatórío e anti-colagenoiítico, que pode ser utilizado no tratamento de rosácea, A Patente U.S. 5994330, de EI Khoary, concedida em 30 de Novembro de 1999, descreve o tratamento de acne e outras condições inflamatórias da peie utilizando agentes muscarinicos administrados topicamente. Refere-se que os efeitos terapêuticos do invento incluem uma diminuição na vermelhidão, entumescimentc e inflamação. A Patente U.S. 5968532, de De Lacharriere et al., concedida em 19 de Outubro de 1999, descreve a utilização de um derivado de etilenodiamina numa composição cosmética ou dermatológica contendo um material possuindo um efeito secundário irritante. Refere-se que o derivado de etilenodiamina minimiza a irritação da peie, o eritema e as sensações de inflamação ou rosácea que surgem da utilização do produto cosmético/dermatológico. A Patente U.S. 6071955, de Elias et al., concedida em 6 de Junho de 2000, descreve a utilização da hormona juvenil III para tratamento do acne ou condições acneiformes. Diz-se que o composto actua como activador dos receptores XFR, PPARA e LXRA, A Patente U.S. 5885595, de Corey et ai., concedida, em 23 de Março de 1999, descreve uma composição cosmética que inclui um éster de ácido gordo de retinoi. Refere-se que a composição é eficaz para o tratamento de condições de cronoenvelhecimento da pele e desordens dermatológicas 5

ΕΡ 1 515 710 /PT incluindo acne, pápulos lesionais e foliculares, queratoses actínicas, pele oleosa e rosácea. A Patente U.S. 5895649, de De Lacharriere et ai., concedida era 20 de Abril de 1999, descreve ura método para o tratamento de manchas de pele vermelha neurogénica, incluindo os presentes cora rosácea, utilizando a aplicação tópica de um antagonista de TNF-alfa. A Patente U.S. 6071541, de Murad, concedida era 6 de Junho de 2000, descreve a utilização de uma composição tópica que contém um hidroxiácido ou ácido tânico para esfoliar uma porção da pele, peróxido de hidrogénio estabilizado para facilitar a limpeza da pele, e ura agente antiraicrobiano para inibir ou reduzir raícroorganismos sobre a pele. Refere-se que a composição é eficaz no tratamento e gestão de condições inflamatórias da peie, caís coirio acne e rosácea acneiiorme. A Patente U.S. 5972892, de De Lacharriere et al., concedida era 26 de Outubro de 1999, descreve uma composição terapêutica para aplicação tópica, contendo pelo menos um material possuindo um eleito secundário irritante juntamente com um antagonista de substância P para reduzir ou eliminar o efeito irritante deste material. O antagonista da substância P pode ser um composto de péptido ou um composto contendo azoto ou um composto neterocíclico contendo azoto, enxofre ou oxigénio. A Patente U.S. 6057341, de Charpentier, concedida em 2 de Maio de 2000, descreve composições farmacêuticas ou cosméticas que incluem novos derivados bi-aromáticos de dibenzofurano. Diz-se que as composições exibem respostas farmacológicas do tipo agonista de retinóide e refere-se ainda que são eficazes no tratamento de desordens de queratinização, incluindo rosácea de acne. A Patente U.S. 6054475, de Martin et al., concedida era 25 de Abril de 2000, descreve a utilização de inibidores substituídos de fcsfodiesterase-4 baseados em di-hidrc-benzofurano para o tratamento de dermatoses proliferativas, inflamatórias e alérgicas, incluindo rosácea de acne. 6

ΕΡ 1 515 710 /PT A Patente U.S, 6057453, de Yang et al., concedida em 9 de Maio de 2000, e a Patente U.S. 6060604, de Yang et ai., concedida em 9 de Maio de 2000, descrevem uma nova classe de poiiamínas substituídas com grupos com afinidade electrónica. Diz-se que estes materiais sáo eficazes no tratamento de condições dermatológicas causadas por microorganismos anaeróbicos e microaerofilicos. Têm sido divulgados álcoois, dióis e polióis orgânicos para utilização no tratamento de uma variedade de condições dermatológicas. A Patente U.S. 6290937, de Brown et al., concedida em 18 de Setembro de 2001, e que ioi retirada de publicação pelo Patent Office, descreve uma série de composições farmacêuticas que se refere aumentarem o teor de melanina de meianócitos de mamífero e que também se refere serem úteis para o tratamento de desordens prolíferativas da pele, tais como acne vulgaris. As composições divulgadas podem utilizar dióis C3-C50 como agente £armaeeuticamente aciivo; o 1,2-cís-e 1,2-trans-ciclo-hexanodicl são especificamente divulgados como ingredientes activos. Além disso, o 1,2-cis-ciclo-pentanodiol estava entre os compostos activos preferidos, Q tratamento de rosácea não foi divulgado ou sugerido, A Patente U,S, 6184422, de Barbier et al., concedida em 6 de Fevereiro de 2001, divulga um grupo de derivados de cicio-hexanodici insaturados de cadeia comprida (por exemplo, C12) . Refere-se que estes materiais são úteis topicamente para o tratamento de doenças hiperproiiferativas e doenças das glândulas sebáceas, tais como o acne. Ver também a Patente U.S. 5969190 relacionada. A Patente U.S, 5886233, de Steinmeyer et ai., concedida em 23 de Março de 1999, descreve derivados de ciclo-hexanona utilizados para sintetizar compostos de vitamina D. Refere-se que os compostos são úteis para tratamento da pele, tal como no tratamento do acne. A Patente U.S. 6277837, de DeLuca, Jr. et al., concedida em 21 de Agosto de 2001, descreve um. grupo de compostos relacionados com a vitamina D que inclui uma porção ciclo- 7

ΕΡ 1 515 710 /PT hexanodiol, Diz-se que as composições são úteis para o tratamento de doenças de proliferação celular, tal como a psoríase. Ver também as Patentes U.S. 6127559; 5945410; 5936133; e 5843928 relacionadas. A Patente U.S, 5641809, de Hagen ei al,, concedida em 24 de Junho de 1997, descreve uma composição para o tratamento da pele que inclui lanolina juntamente com um éster de um ácido lanolínico. A Patente ensina que a lanolina inclui dióis Cçi—C22 como um dos seus componentes. O tratamento da rosácea não é divulgado ou sugerido.

Browninç, D.J, et al,, em "Ocular rosacea", Survey o£ Qphtalmology, Survey of Ophthaimology Inc., XX, voi. 31, nc3, Novembro de 1986, pp. 145-158, descrevem que hexaciorociclo-hexano em combinação com benzólio de benzilio aliviou a rosácea em 18 pacientes,

Mulier-Decker et al., em "The release of inflammatory mediators from human keratinocvtes in cell cultures as an indication of skin irritation: Development of a replacement from animai studies", AkLuelle Dermatologíe, 1997, Alemanha, voi. 23, n°3, 1997, pp. 72-77, mostram que o cicio-hexanol estimula a libertação de mediadores inflamatórios sob condições in vitrc, usando uma linha celular de queratinócito.

Sumário do invento O presente invento refere-se à utilização de certos álcoois no fabrico de um medicamento para o tratamento de rosácea em humanos, como reivindicado na reivindicação 1, O tratamento compreende a aplicação tópica a um paciente com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade segura e eficaz (por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 1 mg/cm2) do composto que possui a fórmula seguinte, no local da referida rosácea ou onde o referido paciente é mais propenso a exibir rosácea: 8

ΕΡ 1 515 710 /PT R’

em que R/L é seleccionado de --OH e alquil-Ci-Cs-OH (alcanóis), e Rd, Fr*, r\ R.° e R6 são cada. um. independentemente seiecoionados de -K, -OH, alquilo CL —Cí; e cicioaiquiio C3-Ce,.

Compostos particularmente preferidos são cicio-hexanol, i,2-ciclo-hexanodioI, 1,3-cicio-hexanodiol, e 1,4-ciolo-hexanodiol, e misturas destes materiais. O material activo pode ser administrado com um transportador farmacêutico. O presente fascículo também descreve um método para o tratamento de acne vuigaris em humanos, que compreende a aplicação tópica no iocai afectado de um paciente com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade segura e eficaz de um composto activo aqui definido, tal como as 1,3-ciclo-hexanodi oi, 1,4-ciclo-hexanodioi, e misturas destes.

Finaimente, o presente fascículo descreve o tratamento de condições caracterizadas por sintomas inflamatórios ou alérgicos, cais como constipações, gripe, sinusite, e infecções no ouvido, através cia aplicaçào tópica de uma quantidade eficaz dos materiais activos aqui definidos.

Todas as percentagens e razões aqui dadas são em peso, excepto se indicadas de outro modo.

Todas as patentes e outras publicações citadas neste pedido são aqui incorporadas por referência,

Descrição detalhada do invento

Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade segura e eficaz" pretende definir a quantidade de material activo, ou de uma composição farmacêutica contendo o referido material activo, que é utilizada para proporcionar um tratamento eficaz para a condição a ser tratada, tal como rosácea, acne 9

ΕΡ 1 515 710 /PT vulgarís ou condições caracterizadas por sintomas de inflamação e alergia {tais como constipações, gripe, sinusite ou infecções no ouvido), sem causar ao utilizador um risco significativo de efeitos secundários que acompanha a utilização de qualquer material farmaceuticamente activo. O presente invento proporciona a utilização de certos álcoois no fabrico de um medicamento para o tratamento de rosácea utilizando a aplicação tópica de um material farmaceuticamente activo. O material farmaceuticamente activo possui a seguinte fórmula:

Nesta fórmula, Ft é seieccionado de OH e alquii-Ci-C3-OH {aieanóis C1-C3); e R3, R3, R% R3 e R° são seleccionados independentemente de -H, -OH, alquilo Ci-Cs e cicloalquilo C3-C6. Nesta fórmula é preferido que R3, RJ, R% R" e R6 sejam seleccionados de -H e -OH, e ainda que a molécula na sua totalidade contenha não mais que dois grupos hidroxilo. Os compostos preteridos para utilização no presente invento são seleccionados de cício-hexanol, 2-ciclo-hexiIetanol, ciclo-hexilmetanol, 3-ciclo-hexil-l-propanol, 1,4-cicio-hexanodiol (ambos isómeros cis e trans), 1,3-ciclo-hexanodiol (ambos isómeros cis e trans), 1,2-ciclo-hexanodiol (ambos isómeros cis e trans), 4-cicio-hexilciclo-hexanol, e 4-metilciclo-hexanol (ambos isómeros eis e trans). Também podem ser utilizadas misturas destes materiais. Pretende-se que os isómeros estereoquimicos estejam incluídos nestas definições do composto,

Materiais relacionados que foram testados e se verificou não serem úteis no presente invento incluem ciclo-bexano, ciclo-hexeno, acetato de ciclo-hexilo, cloreto de ciclo-h e x 11 o, 4 - c. í c. .1 o - h e x i 1. -1 - bu t a η o 1, ácido c 1 c 1 o - he x i 1 c ar b o x 111 c o, 1-metilciclo-hexanol, e mentol. De facto, o mentol não apenas não proporciona um benefício para utilização no tratamento de 10

ΕΡ 1 515 710 /PT rosácea, mas também pode irritar íe portanto avermelhar) a pele à qual é aplicado. Outros materiais que não funcionam no presente invento incluem 1,2-ciclopentanediol (ambos isómeros cis e trans), 5-norboreno-2,2-dimetanol, e (IR,2R,3S,53-(-))-pinanodiol.

Compostos partioularmente preferidos para utilização no presente invento incluem 1,2-cício-hexanodiol (seus isómeros cis e trans), 1,3-ciclo-hexanodiol (seus isómeros cis e trans), 1, 4--cicio-hexanodíol (seus isómeros cis e trans), e misturas destes materiais. Os vários isómeros ópticos destes materiais são igualmente activos no presente invento. O material activo é aplicado topicamente à pele no local da rosácea, ou no local em que o paciente é propenso a exibir rosácea se o invento á usado de modo profilático/preventivo. O material activo é tipicamente aplicado à pele numa quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 1 rng/cnó, preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 0,5 rag/crrh, mas isto pode variar, dependendo da formulação, do paciente e da natureza da condição específica a ser tratada. O material activo pode ser aplicado em combinação com um transportador tópico. Cs transportadores tópicos são bem conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, na Patente U.S. 6316514, de Degenhardt, et ai., concedida em 23 de Abril de 2002; na Patente U.S. 6380168, de Kubo, et al., concedida em 30 de Abril de 2002; e na Patente U.S. 6368831, de Maurer, et al,, concedida em 9 de Abril de 2002; todas aqui incorporadas por referência. Quando utilizado com um transportador tópico, o material activo e o transportador tópico em conjunto compreendem uma composição tópica. Em tais composições tópicas, o material activo geralmente compreende cerca de 1% a cerca de 50% da composição, preferivelmente cerca de 1% a cerca de 20% da composição, muito preferivelmente cerca de 2% a cerca de 10% da composição, com o balanço da composição geralmente compreendendo o transportador tópico. O transportador tópico é um material ou mistura de materiais que é compatível com o material activo, não é irritante quando aplicado à pele e pode proporcionar benefícios cosméticos ou ajuda à penetração do material activo na pele. 11

ΕΡ 1 515 710 /PT Ο transportador pode compreender um único ingrediente ou uma combinação de dois ou mais ingredientes. Os transportadores tópicos preferidos compreendem um ou mais ingredientes seleccionados do grupo que inclui água, álcoois, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propilenoglicol, polipropilenoglicol, propionato de 2-miristilo, dimetilisossorbida, e combinações destes. Transportadores particuiarmente preferidos incluem propilenoglicol, dimetilisossorbida, água, e misturas destes materiais, O transportador tópico pode compreender um ou mais ingredientes seleccionados do grupo que consiste em emolientes, propulsores, solventes, humectantes, espessantes, pós e fragrâncias para além, ou em vez, dos ingredientes preferidos do transportador tópico listados anteriormente. Um perito na especialidade será capaz de seleccionar e optimizar os ingredientes do transportador para as composições tópicas utilizadas no presente invento sem experimentação indevida.

Se um emoliente é incluído no transportador, estará tipicamente incluído a um nível de cerca de 5% a cerca de 95% do transportador total. Emolientes adequados incluem, por exemplo, álcool estearílico, mono-ricinoleato de glicerilo, mono-estearato de glicerilo, propano-1,2-diol, butano-1,3-dioif óleo de marta, álcool cetlilco, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, álcool oleíiico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, álcool isocetílico, palmitato de cetiio, sebacato de di-n-butilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato cie butilo, polietilenoglicol, trietilenoglicol, lanolina, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, óleo de rícino, álcoois de lanolina acetilados, vaselina, óleo minerai, miristato de butilo, áciclo isoestearico, ácido paimítíco, iinoieato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, miristato de rairistilo, polidimetilsíioxano, e misturas destes materiais. Os emolientes preferidos incluem álcool estearílico e polidimetil.siloxano. 12

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Se é utilizado um. propulsor, este é tipicamente utilizado de cerca de 5% a cerca de 95% do transportador tópico. Propulsores adequados incluem propano, butano, isobutano, éter dimetílico, dióxido de carbono, óxido nitrico, azoto, e misturas destes materiais.

Se é utilizado um solvente, este é tipicamente utilizado de cerca de 5% a cerca de 95% do transportador tópico. Solventes adequados incluem, por exemplo, água, etanol, cloreto de metileno, isopropanol, óleo de rícino, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monobutílico de dietilenoglicoi, éter monoetílico de dietilenoglicol, dimetilsulf óxido, dime t i 1 f ormamida, tetra hidrof urano, giicóis, incluindo propilenoglicoi, e misturas destes materiais. Os solventes preferidos incluem álcool etílico, água, giicóis, e misturas destes materiais.

Se é utilizado um humectante no transportador tópico, ele é tipicamente utilizado de cerca de 5% a cerca de 95%, Humectantes adequados incluem, por exemplo, glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxiiatc de sódio, cclagénio solúvel, ftalato de dibutilo, gelatina, e misturas destes materiais. Um humectante preterido é glicerina.

Se é utilizado um espessante no transportador tópico, eie é tipicamente utilizado de cerca de 0,1% a cerca de 95% da composição do transportador. A composição do transportador pode compreender também pós com o objectivo de proporcionar várias propriedades reológicas desejadas na composição final. Tipicamente, esses materiais em pó são utilizados a níveis relativamente baixos, geralmente de cerca de 0% a cerca de 25% do transportador tópico. Pós exemplares incluem giz, talco, argila esmética, caulino, amido, gomas, dióxido de silício coloidal, poliacriiato de sódio, esmectites de tetra-aiquilamónio, esmectites de trialquilarilo, aluminossilicato de magnésio quimicamente modificado, argila de montmorilonite organicamente modificada, aluminossilicato hidratado, sílica fumada, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulose de sódio, mcnc-estearato de etilenoglicol, e misturas destes materiais. Se é incluída uma fragrância no transportador tópico, é tipicamente utilizada de cerca de 0,001% a cerca de 0,5% do transportador. 13

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Também podem ser incluídas ceras no transportador tópico, principalmente pela sua capacidade para proporcionar propriedades reoiógícas desejadas ao transportador, tais como viscosidade. Exemplos de ceras adequadas incluem ceras animais, ceras vegetais, ceras minerais, diversas fracções de ceras naturais, ceras sintéticas, ceras de petróleo, polímeros etiiénicos, tipos de hidrocarbonetos tais como ceras de Fischer-Iropsch, ceras de silicone e misturas de tais materiais possuindo um ponto de fusão entre cerca de 400C e 100°C. Técnicas para formuiar transportadores tópicos e composições farmacêuticas tópicas que podem ser utilizadas no presente invento são descritas nas seguintes referências: "Modern Pharmaceutics", capítulos 9 e 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Fornis" (1981); e Ansel, "Introduction to Pharmaceuticai Dosage Forms", 28 edição, (1976), todas aqui incorporadas por referência. As composições tópicas que podem ser aplicadas localmente à pele podem estar em qualquer forma, incluindo soluções, óleos, cremes, unguentos, géis, loções, "sprays", pensos dérmicos, e similares, Q presente fascículo também descreve um método para o tratamento de acne vaigaris em humanes, que compreende a aplicação tópica (no local que requer tratamento) a um paciente com necessidade de um tal tratamento, de uma quantidade segura e eficaz de um composto seleccionado de ciclo-hexanol e derivados de ciclo-hexanoi, tais como 1,3-c.iclo-hexanodioi, 1,4-ciclo-hexanodiol, e misturas destes. Geralmente, o material activo é aplicado numa quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 1 mg/cm2, preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 0,5 mg/cm2. Os materiais activos podem ser utilizados em combinação com um transportador tópico como os descritos anteriormente, Podem ser utilizados esLereoisómeros e isómeros ópticos dos materiais activos. Fínalraente, foi verificado que a aplicação tópica dos materiais activos aqui definidos pode ser utilizada para tratar condições caracterizadas por sintomas de inflamação e de alergia, tais como constipações, gripe, sinusite, e infecções no ouvido, G material activo é aplicado num local 14

ΕΡ 1 515 710 /PT próximo do nariz, boca e/ου ouvidos do paciente. Os materiais activos preferidos incluem ciclo-hexanol, 5-ciclo-h e x i1e t aη o1, ciclo-hexilmetanol, 3 ~ c í c1o-h e x i i-1-p r op a η o1, 1,4-oiolo-hexanodiol (ambos isómeros cis e trans), 1,3-ciclo-hexanodiol (ambos isómeros cis e trans), 1,2-cicIo-hexanodíoI (ambos isómeros cis e trans), 4-cicio-hexilciclo-hexanol, e 4-metilcíclo-hexanoi (ambos isómeros cis e trans), e misturas destes. Os materiais preferidos incluem ciclo-hexanol, 1,3-ciclo-hexanodiol, 1,4-cicio-hexanodiol, e misturas destes. Geraimente, o material activo é aplicado numa quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 1 mg/enh, preferivelmente de cerca de 0,3 a cerca de 0,5 mg/cnru

Lisboa,

Claims (9)

1. ΕΡ 1 515 710 /PT 1/2 rh; iv indicações 1. utilização cie um composto activo que possui a fórmula secruinte s!

   em que R1 é seieccionado de -OH, e aiquil-Ci-Ct-OH; e R', R~, R4, R5 e R” sáo cada um independentemente seleccionados de -H, -OK, alquilo Íl-Cl e cicloaiquiio C3-C6, na preparação de um medicamento para o tratamento de rosácea em humanos, a ser aplicado topicamente muna quantidade segura e eficaz no local da referida rosácea num paciente ou onde o referido paciente é propenso a exibir rosácea.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o composto activo é aplicado à pele numa quantidade de 0,05 a cerca de 1 mg7cnd.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação Ξ, em que o referido medicamento compreende um transportador farmaceuticamente aceitável.
4. 4. utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o composto activo é seieccionado de ciclo-hexanol, 2-ciclo-hexiletanol, cicio-hexilmetanol, 3-ciclo-hexii-i-propanol, 1f4-ciclo-hexanodioi (isómeros cis e/ou trans), 1,3-ciclo-hexanodiol (isómeros cis e/ou trans), 1,2-ciclo-hexanodiol, 4-ciclc-hexilciclo-hexanol, 4-metilcicio-hexanol, e misturas destes.
5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o composto activo não contém mais de 2 grupos hidroxilo.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o composto activo é seieccionado de 1,2-ciclo-hexanodiol, 1,3-ciclo-hexancdiol, 1,4-ciclo-hexanodiol, e misturas destes. ΕΡ 1 515 710 /PT 2/2
7. 7. Utilização cie acordo com a reivindicação 3, em que R:q R% r4 Ra e R° são independentemente seleccionados de -H e -OH.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 3f em que o transportador farmacêutico é seleccionado de propiienoglicol, água, dimetiiisossorbida, e misturas destes.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 6f em que o transportador farmacêutico é seleccionado de propilenoglicol, água, dimetiiisossorbida, e misturas destes. Lisboa,