KR101365801B1 - 피부 염증 치료를 위한 ｐｕｆａ의 용도 - Google Patents

피부 염증 치료를 위한 ｐｕｆａ의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 국소 투여에 의해 포유동물에서의 피부 염증 치료에 사용하기 위한 것으로서, 라세미체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식 I의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

피부 염증 치료를 위한 ＰＵＦＡ의 용도{USE OF PUFAS FOR TREATING SKIN INFLAMMATION}
본 발명은 피부 염증, 특히 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 건선 또는 요독 가려움증에 의해 유발된 피부 염증의 신규한 치료 방법에 관한 것이다.
대개의 일반 피부 질병 및 징후는 다수의 다른 구성 요소들을 포함한다. 따라서, 많은 피부 질병은 (a) 과증식, (b) 염증 및/또는 (c) 건조화를 포함한다. 과증식은 비정상적으로 고도하게 세포 분열이 일어나고, 이를 통해 과도하게 피부가 벗겨질 수 있는 상태를 포함한다. 염증은 피부의 종창 및 발적 뿐만 아니라, 작열감 증가, 및 피부 통증을 포함한다. 건조화는 피부로부터의 수분 손실을 포함하며, 이는 예를 들어, 보통 방수성인 피부 최상위층 (표피)의 손상에 기인하는 것일 수 있다.
포유동물에서 피부 염증 (피부염)은 다수의 다른 병인으로부터 유발될 수 있다. 피부염은 습진, 특히 아토피성 습진 (아토피 피부염), 범발성 신경피부염, 굴측 습진, 영아 습진, 가려움 발진, 접촉성 피부염, (예를 들어, 자극 접촉성 피부염, 알레르기 접촉성 피부염 및 광접촉성 피부염), 건성 습진, 지루 습진, 발한이상, 화폐상 습진, 정맥 습진, 포진피부염, 신경피부염 및 자가습진화에 의해 유발될 수 있다. 피부염은 또한 방사선 노출, 특히 자외선 노출로부터 유발된 피부 염증에 의해 유발될 수 있다. 피부염의 다른 원인으로는 요독 가려움증 및 자가면역 질환, 특히 루푸스 및 건선을 포함한다.
피부 염증은 발진, 발적, 피부 부종 (종창), 소양증, 수포, 동통감 및/또는 열감을 유발하고, 이는 보기 흉한 형상을 띨 수 있다. 염증에 의해 유발된 가려움은 긁음을 유발할 수 있다. 이미 여러 방식으로 손상된 피부를 긁으면 표피 막은 쉽게 파괴될 수 있고, 이로써 출혈이 발생하게 되며, 병원체로 인한 2차 감염이 일어나게 된다. 상기와 같은 2차 감염에는 항생제 치료가 필요할 수 있다.
다수의 다른 구성 요소, 즉, 과증식성, 염증성 및/또는 건조화 구성 요소를 가진 피부 상태 치료시, 다수의 다른 치료법도 사용될 수 있다는 것은 주지되어 있다. 따라서, 건선 치료시, 예를 들어, 항과증식성 제제가 질환의 과증식성 구성 요소를 치료하는 데 사용될 수 있고, 항염증제가 염증성 구성 요소를 치료하는 데 사용될 수 있으며, 피부연화제가 건조화 구성 요소를 치료하는 데 사용될 수 있다.
피부 염증 치료법의 가장 일반적인 형태는 경구 및/또는 국소용 스테로이드를 사용하는 것이다. 그러나, 스테로이드 치료법과 관련해서는 단점이 존재한다. 스테로이드와 관련하여 일어나는 일반적인 부작용으로는 성장 발육 방해, 피부 얇아짐 및 근육 손실 및 골다공증을 포함한다.
본 발명은 포유동물에서 피부 염증, 특히 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 건선 또는 요독 가려움증에서 유발된 피부 염증의 신규한 치료 방법에 관한 것이다.
에이코사-8Z,11Z,14Z-트리엔산 (디호모-γ-리놀렌산 또는 DGLA)은 상업적으로 이용가능한 다중불포화 지방산 (PUFA)이다. DGLA는 하기 제시한 구조를 가진다.
Figure 112011091772653-pct00001
EP-A-0085579에는 항소양성 리튬 염과 조합되어 사용되는 DGLA의 용도가 기술되어 있다. EP-A-0173478에는 항염증성 글루코코르티코이드와 조합되어 사용되는 DGLA의 용도가 기술되어 있다. 상기 출원에서는 리튬 염 및 글루코코르티코이드 둘 다가 체내에서 내인성 저장소로부터의 DGLA의 방출을 차단하는 것으로 여겨지는 바, 리튬 염 및 글루코코르티코이드를 사용하는 치료법은 DGLA로 보충된다. 이롭게도, 현재는 DGLA가 단일요법제로서 효과적으로 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
5-히드록시-에이코사-6E,8Z,11Z-트리엔산 (5-HETrE)은 미드 산으로부터 유도된 것으로서, 상업적으로 이용가능한 PUFA 유도체이다. 5-HETrE는 하기 제시한 구조를 가진다.
Figure 112011091772653-pct00002
8-히드록시-에이코사-9E,11Z,14Z-트리엔산 (8-HETrE)은 에이코사-8Z,11Z,14Z-트리엔산 (디호모-γ-리놀렌산 또는 DGLA)으로부터 유도된 것으로서, 상업적으로 이용가능한 PUFA 유도체이다. 8-HETrE는 하기 제시한 구조를 가진다.
Figure 112011091772653-pct00003
15-히드록시-에이코사-8Z,11Z,13E-트리엔산 (15-HETrE)은 에이코사-8Z,11Z,14Z-트리엔산 (디호모-γ-리놀렌산 또는 DGLA)으로부터 유도된 것으로서, 상업적으로 이용가능한 PUFA 유도체이다. 15-HETrE는 하기 제시한 구조를 가진다.
Figure 112011091772653-pct00004
15-HETrE는 피부에 직접적으로 적용될 때 항증식성 특성을 가지는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Xi, et al.; Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (2000) 62(1), 13 to 19]).
13-히드록시-옥타데카-6Z,9Z,11E-γ-트리엔산 (13-HOTrE(γ))은 감마-리놀렌산 (GLA)으로부터 유도된 것으로서, 상업적으로 이용가능한 PUFA 유도체이다. 13-HOTrE(γ)는 하기 제시한 구조를 가진다.
Figure 112011091772653-pct00005
놀랍게도, DGLA, 5-HETrE, 8-HETrE, 15-HETrE, 13-HOTrE(γ) 및 그의 유도체는 국소 투여에 의해 포유동물에서의 피부 염증, 특히 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 건선 또는 요독 가려움증에 의해 유발된 피부 염증을 치료하는 데 있어 임상적으로 유용한 것으로 밝혀져 있다. 본 발명에서는 상기 화합물들이 국소적으로 적용되었을 때 피부에서 COX-2 효소의 수준을 감소시킨다는 것을 특별히 발견하게 되었다. COX-2 계열의 효소는 염증과 매우 강력한 연관성을 가지고 있으며, 이는 염증성 조직에서 증가된 양으로 존재하는 것으로 밝혀져 있다.
<발명의 개요>
따라서, 본 발명은 국소 투여에 의해 포유동물에서의 피부 염증 치료에 사용하기 위한 것으로서, 라세미체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식 I의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011091772653-pct00006
상기 식에서,
-Alk-는 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)- 또는 -CH2-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고;
R1은 수소 원자이거나; 또는
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나; 또는
R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)이거나; 또는
R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 정수 1 내지 200임)이고;
R2는 수소 원자이거나; 또는
R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나, 또는 R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)이거나; 또는
R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 정수 1 내지 200임)이고;
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 지방족 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐옥시, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C1-C4 할로알콕시, C2-C4 할로알케닐옥시, 히드록실, -SR', 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 비치환된 치환기로 치환되며;
상기 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐, C2-C4 알케닐옥시, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C1-C4 할로알콕시, C2-C4 할로알케닐옥시, 히드록실, C1-C4 히드록시알킬, -SR' 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 각각 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 비치환된 치환기로 치환된다.
도 1은 디아미노벤지딘으로 염색한 후 0 및 6시간이 경과하였을 때, 생체외의 돼지 귀 피부에 존재하는 COX-2 효소의 양을 측정하는 면역조직화학적 분석법 결과를 나타낸다.
도 2는 디아미노벤지딘으로 염색한 후 0 및 6시간이 경과하였을 때, 어유 중의 케토프로펜으로 치료를 받은 생체외의 돼지 귀 피부에 존재하는 COX-2 효소의 양을 측정하는 면역조직화학적 분석법 결과를 나타낸다.
도 3은 디아미노벤지딘으로 염색한 후 0 및 6시간이 경과하였을 때, 본 발명의 대표 화합물인 DGLA로 치료를 받은 생체외의 돼지 귀 피부에 존재하는 COX-2 효소의 양을 측정하는 면역조직화학적 분석법 결과를 나타낸다.
도 4는 디아미노벤지딘으로 염색한 후 0 및 6시간이 경과하였을 때, 본 발명의 대표 화합물인 15-HETrE로 치료를 받은 생체외의 돼지 귀 피부에 존재하는 COX-2 효소의 양을 측정하는 면역조직화학적 분석법 결과를 나타낸다.
도 5는 물 (1번째 막대)과 비교하여, DGLA (2번째 막대) 및 15-HETrE (3번째 막대)가 돼지 피부에서의 COX-2 발현에 미치는 효과를 측정하는 웨스턴 블롯팅 분석의 결과를 나타낸다. 대조군의 수준은 100% 값으로 지정하였다.
바람직하게는, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 지방족 기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-C4 알콕시, 히드록실, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C1-C4 할로알킬옥시 및 -NR'R" (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 C1-C2 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개, 바람직하게는, 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는, 1개의 비치환된 치환기로 치환된다. 더욱 바람직한 치환기는 할로겐, C1-C4 알콕시, 히드록실 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬을 나타냄)이다. 특히 바람직한 치환기로는 히드록실 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하고, 수소를 나타냄)를 포함한다.
상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 지방족 기가 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 때, 2개 이하의 치환기는 히드록실로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 1개 이하의 치환기가 히드록실로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 비치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-C6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들어, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 C1-C4 알킬기, 바람직하게는, 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유하는 C1-C2 알킬기이다. C1-C4 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 본 발명의 화합물 중 2개의 알킬기가 존재할 경우, 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, C2-C6 알케닐기는 해당되는 경우 시스 또는 트랜스 구조의 이중 결합을 적어도 하나 갖고, 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐기, 예를 들어, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 C2-C4 알케닐기, 예를 들어, -CH=CH2 또는 -CH2-CH=CH2, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH3 및 -CH2-C(CH3)=CH2, 바람직하게는, 2개의 탄소 원자를 가진 C2 알케닐기이다. 의문점을 피하기 위해, 본 발명의 화합물 중 2개의 알케닐기가 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, C2-C6 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알키닐기, 예를 들어, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 C2-C4 알키닐기, 바람직하게는, 2개의 탄소 원자를 함유하는 C2 알키닐기이다. 예시적인 알키닐기로는 -C≡CH 또는 -CH2-C≡CH 뿐만 아니라, 1- 및 2-부티닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및5-헥시닐을 포함한다. 의문점을 피하기 위해, 본 발명의 화합물 중 2개의 알키닐기가 존재할 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직하게는, 상기 C1-C6 알킬기는 C1-C2 알킬기이고, 상기 C2-C6 알케닐기는 C2 알케닐기이고, 상기 C2-C6 알키닐기는 C2 알키닐기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드이다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-C6 알콕시기 또는 C2-C6 알케닐옥시기는 전형적으로 각각 산소 원자에 부착되어 있는 상기 C1-C6 알킬 (예를 들어, C1-C4 알킬) 기 또는 상기 C2-C6 알케닐 (예를 들어, C2-C4 알케닐) 기이다.
할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시 또는 할로알케닐옥시 기는 전형적으로 각각 하나 이상의 상기 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 알킬, 알케닐, 알콕시 또는 알케닐옥시 기이다. 전형적으로는 1, 2 또는 3개의 상기 할로겐 원자에 의해 치환된다. 바람직한 할로알킬 및 할로알콕시 기로는 퍼할로알킬 및 퍼할로알콕시 기, 예를 들어, -CX3 및 -OCX3 (여기서, X는 상기 할로겐 원자, 예를 들어, 염소 및 불소임)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-C4 알킬티오 또는 C2-C4 알케닐티오 기는 전형적으로 각각 황 원자에 부착되어 있는 상기 C1-C4 알킬기 또는 C2-C4 알케닐기, 예를 들어, -S-CH3이다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-C4 히드록시알킬기는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 C1-C4 알킬기이다. 전형적으로, 이는 1, 2 또는 3개의 히드록시기로 치환된다. 단일의 히드록시기로 치환되는 것이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, C6-C10 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 바람직하게는, 모노시클릭, 방향족 환, 예를 들어, 6개의 탄소 원자를 함유하는 C6 아릴기이다. 상기와 같은 아릴기의 예로는 페닐, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 5- 내지 10-원 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 바람직하게는, 모노시클릭, 5- 내지 10-원 방향족 환, 예를 들어, O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 환이다. 환이 4개의 헤테로원자를 포함할 경우, 이들 모두가 질소 원자인 것이 바람직하다. 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 테르라졸릴 기를 포함한다. 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐 기가 바람직하고, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐 기가 바람직하다. 더욱 바람직한 기는 티에닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴 및 트리아지닐, 예를 들어, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴 및 트리아지닐이며, 가장 바람직한 기는 피리디닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기는 탄소 원자 중 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 부분으로 치환되고, 남은 탄소 원자 중 하나 이상이 임의로 -C(O)- 또는 -C(S)- 기로 치환된 비-방향족, 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 바람직하게는, 모노시클릭, C5 -10 카르보시클릭 환이다. 남은 탄소 원자 중 하나 이상이 -C(O)- 또는 -C(S)- 기로 치환될 경우, 단지 1 또는 2개 (더욱 바람직하게는, 2개)의 탄소 원자가 치환되는 것이 바람직하다. 전형적으로, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 환은 5- 내지 6-원 환이다.
적합한 헤테로시클릴 기로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티올라닐, 디옥솔라닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리미디닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥솔라닐, 트리옥솔라닐, 트리티아닐, 이미다졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 티옥솔라닐, 티옥소티아졸리디닐, 1H-피라졸-5-(4H)-오닐, 1,3,4-티아디아졸-2(3H)-티오닐, 옥소피롤리디닐, 옥소티아졸리디닐, 옥소피라졸리디닐, 숙신이미도 및 말레이미도 기 및 부분을 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 디티올라닐, 디옥솔라닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리미디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐 기 및 부분이다.
의문점을 피하기 위해, 숙련된 화학자에게 자명한 바와 같이, 비록 상기의 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기에 대한 정의에서는 환 중에 존재할 수 있는 "N" 부분을 의미하기는 하지만, N 원자가 단일 결합을 통해 인접한 환 원자들 각각에 부착될 경우, N 원자는 양성자화될 것이다 (또는 하기 정의되는 바와 같이 치환기를 수반하게 될 것임).
본원에 사용된 바와 같이, C3-C7 카르보시클릭 기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진 비-방향족 포화 또는 불포화 탄화수소 환이다. 3 내지 7개의 탄소 원자를 가진, 더욱 바람직하게는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 포화 또는 모노-불포화 탄화수소 환 (즉, 시클로알킬 부분 또는 시클로알케닐 부분)이 바람직하다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 및 그의 모노-불포화 변이체, 더욱 특히, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. C3-C7 카르보시클릴 기는 또한 하나 이상의 환 탄소 원자가 -C(O)- 기로 치환된 상기 기술된 바와 같은 C3-C7 카르보시클릴 기를 포함한다. 0, 1 또는 2개의 환 탄소 원자 (가장 바람직하게는, 0개)가 -C(O)-에 의해 치환되는 것이 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 C3-C7 카르보시클릴 기는 시클로헥실이다.
전형적으로, R1 및 R5에서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 비치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 비치환된 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 비치환된 치환기에 의해 치환된다. 바람직한 치환기로는 할로겐 원자 및 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐옥시, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C1-C4 할로알콕시, C2-C4 할로알케닐옥시, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 니트로, C1-C4 히드록시알킬, C2-C4 히드록시알케닐, C1-C4 알킬티오, C2-C4 알케닐티오 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 각각 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 C1-C4 알킬을 나타냄)를 포함한다. 더욱 바람직한 치환기로는 할로겐 원자 및 비치환된 C1-C4알킬, C1-C4 알콕시, 히드록실, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 히드록시알킬, 시아노, 니트로, -SR' 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬을 나타냄)를 포함한다. 더욱 바람직한 치환기로는 할로겐 원자, 히드록실기 및 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시 기를 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기는 비치환된다.
R1 및 R5에서 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 기가, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 경우, 2개 이하의 치환기가 히드록실, 시아노 및 니트로로부터 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 1개 이하의 치환기가 히드록실, 시아노 및 니트로로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 또는 염기와의 염이다. 제약상 허용되는 산으로는 무기산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬산, 질산, 및 유기산, 예를 들어, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 둘 다를 포함한다. 제약상 허용되는 염기로는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 및 알칼리토 금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들어, 알킬 아민, 아르알킬 아민, 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
"용매화물"이라는 용어는 하나 이상의 용질 분자, 즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 용매 분자로 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 그러한 용매화물은 전형적으로 용질 및 용매를 실질적으로 고정된 몰비로 포함하는 결정질 고체이다. 대표적인 용매에 대한 일례로 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함한다. 용매가 물일 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 이는 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 또는 하나 이상의 입체이성질체가 풍부하게 존재하는 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 기술되어 있고, 청구하는 바와 같은 본 발명의 범주는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라, 개별 거울상이성질체, 및 입체이성질체가 풍부하게 존재하는 혼합물의 라세미 형태를 포함한다.
"또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물"이라는 용어가 염 및 용매화물의 모든 치환, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염의 용매화물을 포함하고자 한다는 것을 이해할 것이다.
R5 및 R6은 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기일 수 있다. 전형적으로, 지방족 기는 시클릭이 아니다. 지방족 기는 전형적으로 선형 또는 분지형, 바람직하게는, 선형이다. 전형적으로, 지방족 기는 7 내지 25개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 11 내지 25개의 탄소 원자를 가진다. 지방족 기는 전형적으로 비치환되거나, 또는 하나의 히드록실기로 치환된다. 바람직하게는, 지방족 기는 비치환된다.
지방족 기는 포화, 단일불포화 또는 다중불포화일 수 있다. 포화 지방족 기가 바람직하다.
전형적으로, 포화 지방족 기는 7 내지 25개의 탄소 원자, 바람직하게는, 11 내지 17개의 탄소 원자를 가진다.
단일불포화 지방족 기는 전형적으로 단일의 C=C 이중 결합을 포함한다. 이중 결합은 시스 또는 트랜스 구조를 가진다. 단일의 이중 결합은 지방족 기 중 임의 지점에 존재할 수 있지만, 이는 전형적으로 지방족 기가 부착되어 있는 (C=O) 기에서 원위부에 있는 지방족 기 말단으로부터 7 또는 9번 탄소 원자에 있다. 전형적으로, 단일불포화 지방족 기는 7 내지 25개의 탄소 원자, 바람직하게는, 15 내지 23개의 탄소 원자를 가진다.
다중불포화 지방족 기는 전형적으로 2개 이상의 C=C 이중 결합, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C=C 이중 결합을 포함한다. 각각의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 구조를 가질 수 있다. 이중 결합은 지방족 쇄 중 임의 지점에 존재할 수 있지만, 전형적으로는 지방족 기가 부착되어 있는 (C=O) 기로부터 가장 먼 위치에 있는 C=C 이중 결합은 지방족 기가 부착되어 있는 (C=O) 기에서 원위부에 있는 지방족 기 말단으로부터 3, 6 또는 9번 탄소 원자에 있다. 전형적으로, 다중불포화 지방족 기는 7 내지 25개의 탄소 원자, 바람직하게는, 15 내지 23개의 탄소 원자를 가진다.
전형적으로, 상기 지방족 기는 R 기이되, 여기서 R-CO2H는 지방산이다. 바람직하게는, 상기 지방산은 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 팔미톨레산, 시스-박센산, 올레산, 에이코세노산, 에루스산, 네르본산, 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 리놀레산, 감마-리놀렌산, 에이코사디엔산, 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 도코사디엔산, 아드레닌산, 도코사펜타엔산, 또는 미드 산이다. 더욱 바람직하게는, 상기 지방산은 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 또는 스테아르산이다.
한 실시양태에서, 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체의 지방족 기이고, 즉, 지방족 기는 화학식 -(CH2)3-Alk-(CH2)4CH3 (여기서, -Alk-는 본원에서 정의된 바와 같음)이다.
바람직한 실시양태에서, 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기는 디호모-감마-리놀렌산 또는 15-히드록시에이코사트리엔산의 지방족 기이고, 즉, 지방족 기는 -(CH2)6-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4CH3 (여기서, C=C 이중 결합 모두 시 스 구조를 가짐), 또는 -(CH2)6-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜 스]CH=CH-CH(OH)-(CH2)4CH3이다. 바람직하게는, 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기는 15-히드록시에이코사트리엔산의 지방족 기이고, 즉, 지방족 기는 -(CH2)6-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OH)-(CH2)4CH3이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 PUFA 유도체는 화학식 R'(C=O)O-CH2-CH(O(C=O)R')-CH2-O(C=O)R' (여기서, 각각의 R'은 15-히드록시에이코사트리엔산의 지방족 기이고, 즉, R'은 -(CH2)6-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OH)-(CH2)4CH3임)의 것이다. 따라서, 화학식 I의 PUFA 유도체는 하기의 것인 것이 바람직하다.
Figure 112011091772653-pct00007
-Alk- 부분의 좌측은 -COOR1 부분을 포함하는 불포화 탄소 쇄에 결합되어 있고, -Alk- 기의 우측은 포화 탄소 쇄에 결합되어 있음을 이해하여야 한다.
전형적으로, -Alk-는 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이다. 바람직하게는, -Alk-는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-이다.
전형적으로, R1은 수소 원자이거나; 또는 R1은 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C6 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-C6 카르보시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기이거나; 또는 R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같음)이거나; 또는 R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 본원에서 정의된 바와 같음)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, 히드록실, 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 비치환된 치환기로 치환되며; 상기 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 -NR'R" 기 (여기서, 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 비치환된 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R1은 수소 원자이거나; 또는 R1은 비치환된 C1-C4 알킬기이거나; 또는 R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기( 여기서, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같음)이거나; 또는 R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 본원에서 정의된 바와 같음)이다.
더욱 바람직하게는, R1은 수소 원자이거나; 또는 R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 본원에서 정의된 바와 같고, 여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 -(C=O)-R6이며, 여기서 R6은 본원에서 정의된 바와 같음)이다.
R1이 수소 원자인 것이 가장 바람직하다.
m은 전형적으로 정수 5 내지 150, 바람직하게는, 10 내지 50이다.
R3은 전형적으로 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
R4는 전형적으로 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 본원에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R3 및 R4 둘 다가 -(C=O)-R6이고, 여기서 각각의 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 본원에서 정의된 바와 같다.
전형적으로, R3 및 R4 둘 다가 -(C=O)-R6일 경우, R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기가 아니다.
R6은 본원에 정의된 바와 같이, 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기이다. 전형적으로, 상기 지방족 기는 포화된 것이다. 전형적으로, R6은 7 내지 25개의 탄소 원자, 바람직하게는, 11 내지 17개의 탄소 원자를 가진 지방족 기이다. 바람직하게는, R6은 R 기이되, 여기서 R-CO2H는 금산, 미리스트산, 팔미트산, 또는 스테아르산이다.
전형적으로, R2는 수소 원자이거나; 또는 R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C6 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-C6 카르보시클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기임)이거나, 또는 R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기이거나; 또는 R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 본원에서 정의된 바와 같음)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, 히드록실, 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1 또는 2개의 비치환된 치환기로 치환되며; 상기 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 -NR'R" 기 (여기서, 각각의 R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 비치환된 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R2는 수소 원자이거나; 또는 R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 비치환된 C1-C4 알킬임)이거나; 또는 R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)이거나; 또는 R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 본원에서 정의된 바와 같음)이다.
더욱 바람직하게는, R2는 수소 원자이거나; 또는 R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)이거나; 또는 R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 본원에서 정의된 바와 같음)이다.
R2가 수소 원자인 것이 가장 바람직하다.
n은 전형적으로 정수 5 내지 150, 바람직하게는, 10 내지 50이다.
R5가 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기일 경우, 상기 지방족 기는 본원에서 정의된 바와 같다. 전형적으로, 상기 지방족 기는 포화된 것이다. 전형적으로, R5는 7 내지 25개의 탄소 원자, 바람직하게는, 11 내지 17개의 탄소 원자를 가진 지방족 기이다. 바람직하게는, R5는 R 기이되, 여기서 R-CO2H는 금산, 미리스트산, 팔미트산, 또는 스테아르산이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 PUFA 유도체는 R 및 S 거울상이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 PUFA 유도체는 R 거울상이성질체로서 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 PUFA 유도체는 S 거울상이성질체로서 존재한다.
전형적으로, 포유동물은 인간이다.
바람직한 실시양태에서, -Alk-는 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고; R1은 수소 원자, 비치환된 C1-C4 알킬기, 또는 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 11 내지 25개의 탄소 원자를 가진 것으로서, 비치환되거나, 또는 하나의 히드록실기로 치환된 선형 지방족 기임)이거나; 또는 R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 정수 5 내지 150임)이고; R2는 수소 원자, 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 비치환된 C1-C4 알킬임), 또는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 11 내지 25개의 탄소 원자를 가진 것으로서, 비치환되거나, 또는 하나의 히드록실기로 치환된 선형 지방족 기임)이거나; 또는 R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 정수 5 내지 150임)이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, -Alk-는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고; R1은 수소 원자, 비치환된 C1-C4 알킬기, 또는 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 11 내지 25개의 탄소 원자를 가진 것으로서, 비치환되거나, 또는 하나의 히드록실기로 치환된 선형 지방족 기임)이거나; 또는 R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 정수 5 내지 150임)이고; R2는 수소 원자, 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 비치환된 C1-C4 알킬임), 또는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 11 내지 25개의 탄소 원자를 가진 것으로서, 비치환되거나, 또는 하나의 히드록실기로 치환된 선형 지방족 기임)이거나; 또는 R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 정수 5 내지 150임)이다.
가장 바람직한 실시양태에서, -Alk-는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고; R1은 수소 원자, 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 11 내지 17개의 탄소 원자를 가진 비치환된 선형, 포화 지방족 기이고, 여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 -(C=O)-R6임)이고; R2는 수소 원자, 또는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 11 내지 17개의 탄소 원자를 가진 비치환된 선형, 포화 지방족 기임)이거나, 또는 R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 정수 10 내지 50임)이다.
전형적으로, 상기 기술된 바람직한 실시양태를 비롯한, 본 발명의 화합물에서,
(a) R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6을 나타내고, 여기서 R6은 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 기이고, 여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 -(C=O)-R6임)이거나; 또는
(b) R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 본원에서 정의된 바와 같음)이고/거나;
(c) R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 기임)이거나; 또는
(d) R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 본원에서 정의된 바와 같음)이다. 상기 화합물은 특히 친유성일 것이며, 이는 일부 경우에서는 이로울 것이다.
이러한 바람직한 실시양태에서, (a) R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 기이고, 여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 -(C=O)-R6임)이고/거나; (c) R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 기임)인 것이 바람직하다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2 둘 다가 수소 원자이다.
특히 바람직한 실시양태에서, -Alk-는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고, R1 및 R2 둘 다가 수소 원자이다. 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 PUFA 유도체는 15-HETrE이고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure 112011091772653-pct00008
전형적으로, 본 발명의 화합물은 1일 1회 이상의 치료법으로서, 바람직하게는, 1일 1 내지 4회의 치료법으로서, 더욱 바람직하게는, 1일 1 내지 2회의 치료법으로서 투여된다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 0.1 mg/㎡/일 내지 1 kg/㎡/일, 바람직하게는, 1 mg/㎡/일 내지 100 g/㎡/일, 더욱 바람직하게는, 10 mg/㎡/일 내지 10 g/㎡/일, 가장 바람직하게는, 100 mg/㎡/일 내지 1 g/㎡/일의 1일 용량으로 투여된다.
피부 염증은 발진, 두드러기, 수포 및/또는 부스럼을 포함하고, 이는 습진, 방사선 노출, 자가면역 질환, 및/또는 요독 가려움증에 의해 유발될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 피부 염증은 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 건선 또는 요독 가려움증에 의해 유발된다.
추가로 바람직한 실시양태에서, 피부 염증은 전자기 방사선에의 피부 노출에 의해 유발된다. 이는 예를 들어, 일광, 열, X-선, 또는 방사성 물질에의 노출을 포함한다. 따라서, 상기 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전형적으로 일광화상을 치료하는 데 사용된다.
습진이라는 용어는 다양한 병인으로 인한 광범위한 피부 상태에 적용된다. 일반적으로는 습진은 표피 염증에 의해 분류된다. 습진과 관련된 일반 증상으로는 건조증, 재발성 피부 발진, 발적, 피부 부종 (종창), 소양증, 건조증, 각질화, 벗겨짐, 수포, 갈라짐, 삼출, 및 출혈을 포함한다. 습진으로는 아토피성 습진 (아토피 피부염), 접촉성 피부염, 건성 습진, 지루성 피부염, 발한이상증, 화폐상 습진, 정맥 습진, 포진피부염, 신경피부염, 및 자가습진화를 포함한다. 습진은 전형적으로 아토피성 습진 또는 접촉성 피부염이다.
아토피성 습진은 주로 알레르겐과의 접촉 또는 그의 섭취에 의해 악화되는데, 이러한 알레르겐으로는 동물의 털 및 비듬, 음식물 알레르겐, 예를 들어, 견과류 또는 조개, 또는 약물, 예를 들어, 페니실린을 포함한다.
접촉성 피부염은 알레르기 접촉성 피부염, 자극 접촉성 피부염 및 광접촉성 피부염을 포함한다.
전자기 방사선으로는 라디오파, 마이크로파, 테라헤르츠 방사선, 적외선, 가시광선, 자외선, X-선 및 감마선을 포함한다. 전자기 방사선은 바람직하게 적외선, 가시광선, 자외선, X-선 및 감마선이고, 더욱 바람직하게는, 자외선, X-선 및 감마선이다.
자가면역 질환으로는 피부에 대한 자가면역 반응을 포함할 수 있다. 그러한 자가면역 질환의 예로는 루푸스 및 건선이 있다.
요독 가려움증은 만성 신부전증과 관련된 피부 질환이다. 이는 또한 빈번하게는 투석 치료를 받고 있는 환자에게 영향을 미친다.
전형적으로, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 공동투여된다.
본 발명의 화합물과 함께 공동투여하는 데 사용되는 적합한 코르티코스테로이드는 클로베타솔 디프로프리오네이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 할베타솔 프로프리오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시노니드, 할시노니드, 암시노니드, 데속시메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로프리오네이트, 플루오시놀론 아세토니드, 히드로코르티손 발레레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 트리암시날론 아세토니드, 데소니드, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 클로코르티톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 트리프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 데프로돈 프로피오네이트로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 인산나트륨, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 숙신산나트륨, 프레드니솔론 인산나트륨 및 히드로코르티손 프로부테이트이다.
본 발명의 화합물과 함께 공동투여하는 데 사용되는 바람직한 코르티코스테로이드는 클로베타솔 디프로프리오네이트, 베타메타손 디프로프리오네이트, 할베타솔 프로프리오네이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시노니드, 할시노니드, 암시노니드, 데속시메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로프리오네이트, 플루오시놀론 아세토니드, 히드로코르티손 발레레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 트리암시날론 아세토니드, 데소니드, 및 프레드니카르베이트이다.
본 발명의 범주 내에 포함된 코르티코스테로이드에 관해 언급되는 임의의 내용은 코르티코스테로이드로부터 형성될 수 있는 그의 염 또는 유도체에 관해 언급되는 내용을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예로는 나트륨 염, 술포벤조에이트, 인산염, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 이수소 인산염, 팔미테이트, 피발레이트, 파르네실레이트, 아세포네이트, 설렙타네이트, 프레드니카르베이트, 푸르케이트 또는 아세토니드를 포함한다. 일부 경우에, 코르티코스테로이드는 그의 수화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 코르티코스테로이드와 함께 공동투여하면 치료 효능은 감소시키지 않으면서, 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 공동투여되며, 여기서 코르티코스테로이드는 상기 포유동물에서 상기 코르티코스테로이드의 1일 권장량의 50% 이하, 바람직하게는, 25% 이하, 더욱 바람직하게는, 10% 이하, 가장 바람직하게는, 5% 이하인 1일 용량으로 투여된다.
당업자는 포유동물에서의 코르티코스테로이드의 1일 권장량을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 인간에서의 히드로코르티손의 1일 권장량은 대략 0.35 g/㎡/일이다. 인간에서의 클로베타솔 프로프리오네이트의 1일 권장량은 0.009 내지 0.018 g/㎡/일이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전형적으로 히드로코르티손과 함께 공동투여되며, 여기서 히드로코르티손의 1일 용량은 0.175 g/㎡/일 이하, 바람직하게는, 0.0875 g/㎡/일 이하, 더욱 바람직하게는, 0.035 g/㎡/일, 가장 바람직하게는, 0.0175 g/㎡/일 이하이다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 클로베타솔 프로프리오네이트와 함께 공동투여되며, 여기서 클로베타솔 프로프리오네이트의 1일 용량은 0.009 g/㎡/일 이하, 바람직하게는, 0.0045 g/㎡/일 이하, 더욱 바람직하게는, 0.0018 g/㎡/일 이하, 가장 바람직하게는, 0.0009 g/㎡/일 이하이다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 코르티코스테로이드를 제외한, 피부 상태/질환 치료에 유효한 추가 치료제와 함께 공동투여된다. 그러한 치료제는 당업자에게 주지되어 있고, 면역 조절제, 항생제, 면역억제제, 및 항소양증제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 상업적으로 이용가능하거나, 또는 공지 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, DGLA 및 15-HETrE 둘 다가 상업적으로 이용가능하다. 공지 방법에 의해 이와 같이 이용가능한 지방산을 쉽게 유도시킴으로써 화학식 I의 PUFA 유도체를 수득할 수 있다.
예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체 (여기서, R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나; 또는 R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음)이거나; 또는 R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 본원에 정의된 바와 같음)임)는 하기 화학식의 화합물:
Figure 112011091772653-pct00009
(상기 식에서, -Alk-는 본원에 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자, 토실레이트 또는 메실레이트 기임)을 화학식 R1'-OH의 알콜 (여기서, R1'은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나; 또는 R1'은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같음)이거나; 또는 R1'은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 본원에 정의된 바와 같음)임)로 에스테르화함으로써 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체를 수득함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, X는 히드록실기일 수 있다. 상기와 같은 경우, 반응을 산성 조건하에서, 또는 적합한 촉매, 예를 들어, 피리딘의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 화학식 R1'-OH의 화합물은 전형적으로 상업적으로 이용가능하거나, 공지 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
-Alk-가 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시 스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-일 때, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체 (여기서, R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나, 또는 R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 (여기서, -Alk-는 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고, R2가 수소 원자임)을 카르복실산 유도체 Y-(C=O)-R'5 (여기서, R'5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나, 또는 R'5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기이고, Y는 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자, 토실레이트 또는 메실레이트 기임)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 Y-(C=O)-R'5의 화합물은 전형적으로 상업적으로 이용가능하거나, 공지 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
-Alk-가 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-일 때, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체 (여기서, R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 본원에서 정의된 바와 같음)는 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 (여기서, -Alk-는 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-이고, R2은 수소 원자임)을 화학식 Z-(CH2OCH2)nOH의 화합물 (여기서, n은 본원에서 정의된 바와 같고, Z는 우수한 이탈기, 예를 들어, 할로겐 원자, 토실레이트 또는 메실레이트 기임)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 Z-(CH2OCH2)nOH의 화합물은 전형적으로 상업적으로 이용가능하거나, 공지 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 포유동물에서 본원에서 정의된 바와 같은 피부 염증 치료에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 바와 같은 PUFA 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 국소 투여용으로서 적합한 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 제약 조성물은 멸균성이고, 발열성 물질을 함유하지 않는 것이다.
제약 조성물은 전형적으로 겔, 연고, 크림 또는 로션 형태이다.
상기 제약 조성물이 겔 형태일 경우, 이는 전형적으로 친수성 중합체, 예를 들어, 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜, 가교결합된 전분 또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다.
연고, 크림 또는 로션은 전형적으로 혼합물 중의 수성상 및 유성상을 함유한다.
제약 조성물은 특히 크림 또는 연고일 경우, 추가로 하나 이상의 피부연화제, 유화제, 증점제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 크림 또는 연고에 포함시키기에 적합한 피부연화제는 전형적으로 장쇄 알콜, 예를 들어, C8-C22 알콜, 예를 들어, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 세테아릴 알콜, 탄화수소, 예를 들어, 페트롤라툼 및 경광유, 또는 아세틸화된 라놀린이다. 제약 조성물 중 피부연화제의 총량은 바람직하게는 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 wt% 내지 약 30 wt%, 및 더욱 바람직하게는, 약 5 wt% 내지 약 10 wt%이다.
유화제는 전형적으로 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리소르베이트 60 (ICI 어메리카스(ICI Americas)로부터 이용가능), 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리글리세릴-4 올레에이트 및 폴리옥시에틸렌(4)라우릴 에테르이다. 일반적으로 유화제의 총량은 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 wt% 내지 약 14 wt%, 및 더욱 바람직하게는, 약 2 wt% 내지 약 6 wt% (중량)이다.
제약상 허용되는 증점제, 예를 들어, 비검(Veegum).TM.K (R. T. 밴더빌트 컴퍼니, 인코포레이티드(R. T. Vanderbilt Company, Inc.)로부터 이용가능), 및 장쇄 알콜 (즉, C8-C22 알콜, 예를 들어, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 세테아릴 알콜)이 사용될 수 있다. 증점제의 총 존재량은 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는, 약 3 wt% 내지 약 12 wt%이다.
보존제, 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜이 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 상기 보존제(들)의 적절한 량은 당업자에게 공지되어 있다. 제약 조성물은 또한 렉시틴 존재하에 지용성 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤 및/또는 아스코르브산을 포함할 수 있다.
임의로, 추가의 가용화제, 예를 들어, 벤질 알콜, 락트산, 아세트산, 스테아르산 또는 염산이 제약 조성물 중에 포함될 수 있다. 추가의 가용화제가 사용될 경우, 존재량은 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는, 약 1 wt% 내지 약 12 wt%이다.
임의로, 제약 조성물은 보습제, 예를 들어, 글리세린 및 피부 침투 증진제, 예를 들어, 부틸 스테아레이트, 우레아 및 DMSO를 포함할 수 있다. 크림 중에서 단일 성분이 1 초과의 기능을 수행할 수 있다는 것, 즉, 세틸 알콜이 피부연화제와 증점제로서의 두 역할을 모두 수행할 수 있다는 것을 당업자는 알고 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 크림 형태이다. 크림은 전형적으로 함께 혼합되어 에멀젼을 형성하는 오일상 및 수상으로 구성된다. 바람직하게는, 크림은 수중유 에멀젼을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 크림 중 물의 존재량은 크림 총 중량을 기준으로 하여 약 45 wt% 내지 약 85 wt%이다.
제약 조성물이 연고 형태일 때, 이는 전형적으로 제약상 허용되는 연고기제, 예를 들어, 페트롤라툼, 또는 폴리에틸렌 글리콜 3350 (유니언 카바이드(Union Carbide)로부터 이용가능)와 조합된 폴리에틸렌 글리콜 400 (유니언 카바이드로부터 이용가능)을 포함한다. 본 발명의 연고 중 연고기제의 존재량은 연고 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는, 약 60 wt% 내지 약 95 wt%이다.
본 발명의 제약 조성물 중 화학식 I의 PUFA 유도체의 양은 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 전형적으로 0.01 wt% 내지 50 wt%, 바람직하게는, 0.5 wt% 내지 25 wt%, 더욱 바람직하게는, 1 wt% 내지 10 wt%, 예를 들어, 약 5 wt%이다.
본 발명의 화합물/조성물은 국소 투여용으로서 제조될 수 있고, 치료하고자 하는 부위의 면적 1 ㎡당 0.00001 내지 10 g, 바람직하게는, 0.0001 내지 1 g의 활성 성분이 전달될 수 있도록 하는 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 추가로 본원에서 정의된 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 중 코르티코스테로이드의 존재량은 상업적으로 이용가능한 제제 중의 상기 코르티코스테로이드에 대한 권장량의 전형적으로는 50% 이하, 바람직하게는, 25% 이하, 더욱 바람직하게는, 10% 이하, 가장 바람직하게는, 5% 이하이다. 당업자는 각종 국소용 제제 중 코르티코스테로이드의 존재량에 대해 잘 알고 있다. 예를 들어, 상업적으로 이용가능한 제제 중 히드로코르티손의 존재량은 전형적으로 1%w/w이다. 상업적으로 이용가능한 제제 중 클로베타솔 프로프리오네이트의 존재량은 전형적으로 0.0525%w/w이다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 0.5%w/w 이하, 바람직하게는, 0.025%w/w 이하, 더욱 바람직하게는, 0.01%w/w 이하, 가장 바람직하게는, 0.005%w/w 이하의 양으로 히드로코르티손을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 0.026%w/w 이하, 바람직하게는, 0.013%w/w 이하, 더욱 바람직하게는, 0.0053%w/w 이하, 가장 바람직하게는, 0.0026%w/w 이하의 양으로 클로베타솔 프로프리오네이트를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본원에 정의된 바와 같이, 코르티코스테로이드를 제외한, 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다. 조성물 중 코르티코스테로이드를 제외한, 하나 이상의 추가의 치료제의 존재량은 당업자에게는 자명할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 적합한 방식으로 성분들을 혼합함으로써 간단히 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 국소 투여에 의해 본원에서 정의된 바와 같은 포유동물에서의 본원에서 정의된 바와 같은 피부 염증 치료에 사용될 수 있는 치료용 약제 제조에서, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 PUFA 유도체인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 치료 유효량으로 본원에서 정의된 바와 같은 포유동물의 피부에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 본원에서 정의된 바와 같은 피부 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 국소 투여에 의해 포유동물에서의 피부 염증 치료에 사용하기 위한 것으로서, 실질적으로 리튬 염 및 글루코코르티코이드는 함유하지 않는, 하기 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112011091772653-pct00010
상기 식에서,
-Alk-는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-이고;
R1은 본원에서 정의된 바와 같다.
당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 본 실시양태에서, 화학식 II의 PUFA 유도체의 제약상 허용되는 염은 리튬 염은 아니다.
전형적으로, 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체를 포함하는 제약 조성물은 단일 활성 성분으로서 화학식 II의 PUFA 유도체를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체를 포함하는 제약 조성물은 화학식 II의 PUFA 유도체 및 본원에서 정의된 바와 같은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체로 구성된다.
바람직하게는, 화학식 II의 PUFA 유도체는 화학식 R"(C=O)O-CH2-CH(O(C=O)R")-CH2-O(C=O)R" (여기서, 각각의 R"은 동일하고, 디호모-감마-리놀렌산의 지방족 기이며, 즉, R"은 -(CH2)6-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4CH3이고, 여기서 모든 C=C 이중 결합은 시스 구조를 가짐)의 것이다. 따라서, 화학식 II의 PUFA 유도체는 바람직하게는 하기와 같다.
Figure 112011091772653-pct00011
특히 바람직한 실시양태에서, R1은 수소 원자이다. 상기 실시양태에서, 화학식 II의 PUFA 유도체는 DGLA이고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure 112011091772653-pct00012
본 발명은 또한 국소 투여에 의해 본원에서 정의된 바와 같은 포유동물에서의 본원에서 정의된 바와 같은 피부 염증 치료에 사용될 수 있는 치료용 약제 제조에서, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체를 포함하되, 여기서 실질적으로 리튬 염 및 글루코코르티코이드는 함유하지 않는 것인 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체는 포함하되, 여기서 실질적으로 리튬 염 및 글루코코르티코이드는 함유하지 않는 것인 제약 조성물을 치료 유효량으로 본원에서 정의된 바와 같은 포유동물의 피부에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 본원에서 정의된 바와 같은 피부 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
실시예
생체외의 돼지 귀 피부에서의 COX-2 효소의 정도를 측정하기 위해 면역조직화학적 분석을 수행하였다. COX-2 계열의 효소는 염증과 매우 강력한 연관성을 가지고 있으며, 이는 염증성 조직에서 증가된 양으로 존재하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 피부에서의 COX-2 수준 감소가 피부 염증 감소에 상응한다.
실시예 1
도살장에서 실험실로 수송하기 위해 새로 절개한 돼지 귀를 얼음에 차게 식힌 행크 완충액(Hank's buffer) 중에 침지시켰다. 도착하면, 돼지 귀를 먼저 흐르는 수돗물에 세척하고, 매스를 사용하여 무딘 박리에 의해서 밑에 있는 연골로부터 전체 두께의 피부를 유리시키고, 전기 레이저를 사용하여 털을 제거하였다. 도살 후 2h 이내에 피부를 사용하였다. 전체 두께의 피부를 대략 2 cm x 2 cm로 절단하고, 행크 평형 염에 놓고 피부 생존가능성을 유지시켰다.
수술용 매스를 사용하여 2 mm 피부 스트립을 수득한 후, 40% 포름알데히드 용액을 사용하여 피부 스트립을 고정시키고, 탈수시키고, 용융 왁스 중에 세팅시켰다. 샹동 피네스(Shandon Finesse) 마이크로톰 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific: 미국 매사추세츠주 월섬)을 사용하여 절편을 5 ㎛ 두께로 절단하고, 미리 세정된 2.5 cm x 7.5 cm x 1 mm 마이크로슬라이드 상에 놓았다. 피부 절편을 COX-2 효소에 결합하는 디아미노벤지딘으로 염색하고, 영상 포착 설비를 사용하여 광학 현미경 상에서 슬라이드를 시각화하였다.
리셉터 상으로서 행크 완충액을 사용하여 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)에 피부 막을 탑재시켰다. 물을 도너 상으로서 사용하였다. 6시간 경과 후, 피부를 프란츠 셀 장치로부터 제거하고, 과량의 도너 상을 제거하고, 세정용 화장지를 사용하여 피부를 깨끗하게 닦았다. 이어서, 수술용 매스를 사용하여 확산 부위를 대략 2 mm 스트립으로 절단한 후, 40% 포름알데히드 용액을 사용하여 피부 스트립을 고정시키고, 탈수시키고, 용융 왁스 중에 세팅시켰다. 샹동 피네스 마이크로톰 (써모 사이언티픽: 미국 매사추세츠주 월섬)을 사용하여 절편을 5 ㎛ 두께로 절단하고, 미리 세정된 2.5 cm x 7.5 cm x 1 mm 마이크로슬라이드 상에 놓았다. 피부 절편을 COX-2 효소에 결합하는 디아미노벤지딘으로 염색하고, 영상 포착 설비를 사용하여 광학 현미경 상에서 슬라이드를 시각화하였다.
상기 실험 결과는 도 1에 제시되어 있다. 어둡게 염색된 부분이 0시간 및 6시간 경과 후의 샘플 둘 다에 존재하였는데, 이는 피부 중에 COX-2가 계속하여 존재하였다는 것을 시사한다. 이는 물이 항염증성 활성은 갖지 않는다는 것을 시사한다.
실시예 2
실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 실험을 수행하였는데, 단, 예외적으로 도너 상으로는 어유 중의, 공지된 COX-2 억제제인 케토프로펜을 포함하였다.
상기 실험 결과는 도 2에 제시되어 있다. 6시간 경과 후, 어둡게 염색된 부분의 면적은 감소되어 있는데, 이는 케토프로펜의 생존가능한 표피 내로의 침투 및 피부에서 COX-2 발현에 대한 활성을 시사한다.
실시예 3
실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 실험을 수행하였는데, 단, 예외적으로 도너 상으로는 본 발명의 대표적인 화합물인 DGLA를 포함하였다.
상기 실험 결과는 도 3에 제시되어 있다. 6시간 경과 후, 어둡게 염색된 부분의 면적은 감소되어 있는데, 이는 DGLA의 생존가능한 표피 내로의 침투 및 피부에서 COX-2 발현에 대한 활성을 시사한다.
실시예 4
실시예 1에 기술되어 있는 바와 같이 실험을 수행하였는데, 단, 예외적으로 도너 상으로는 본 발명의 대표적인 화합물인 15-HETrE를 포함하였다.
상기 실험 결과는 도 4에 제시되어 있다. 6시간 경과 후, 어둡게 염색된 부분의 면적은 감소되어 있는데, 이는 15-HETrE의 생존가능한 표피 내로의 침투 및 피부에서 COX-2 발현에 대한 활성을 시사한다.
실시예 5
본 발명의 대표적인 화합물인 DGLA 및 15-HETrE이 국소적으로 적용되었을 때, 이들이 돼지 피부에서의 COX-2 발현에 미치는 효과를 측정하기 위해 웨스턴 블롯팅 실험을 수행하였다. 물을 대조군으로서 사용하였다.
(실시예 1에 기술되어 있는 것과 같은) 돼지 피부 막을 탈이온수로 천천히 세정한 후, RIPA 용해 완충액 [50 mM 트리스(Tris)-HCl (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1 mM PMSF, 1 mM EDTA, 5 ㎍ mL-1 아프로티닌, 5 ㎍ mL-1 류펩틴, 1% 트리톤(Triton) X-100, 1% 데옥시콜산나트륨, 0.1% SDS] 중에 균질화시켰다 (실버손(Silverson): 영국 쳬셤). 얼음 상에서 15min 동안 인큐베이션시킨 후, 2 x 15min 동안 14000 x g으로 원심분리하여 용해물을 정화시키고, 이후의 단백질 분석을 위해 상등액을 -80℃에서 보관하였다.
30 ㎍의 총 단백질의 분취량을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 트랜스-블롯(Trans-Blot) 전기영동 트랜스퍼 셀(Transfer Cell)을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮기고, 간단히 폰소 S(Ponceau S)로 염색하여 유효 이동을 확인하였다. 차단액 [5% (w/v) 시판용 탈지 분유 (마벨(Marvel))를 함유하는 트리스-완충처리된 염수 (TBS)-트윈(Tween) 20] 중에서 1h 동안 실온하에 면역블롯을 인큐베이션시켰다. 세척 후, 각각 TBS 트윈으로 해당 부피로 채워진 1:20 및 1:100의 웨스턴 차단 시약 및 아지드화나트륨 중 1:1000의 COX-2 항체, 1:1000의 5-LOX, 1:500의 iNOS를 사용하여 4℃에서 밤새도록 막을 프로빙하였다. 이어서, 막을 1:10000의 HRP-접합된 항-토끼와 함께 1h 동안 인큐베이션시켰다. β-액틴의 경우, 각각 1h 동안 실온에서 1:10000으로 항-액틴 및 항-마우스를 사용하여 막을 프로빙하였다. TBS 트윈 중에서 3x10min 동안 세척한 후, 마지막으로 적절한 시간 동안 화학발광을 위한 새로 제조된 두라(Dura) 기질에 노출시킨 후, 방사능 사진 촬영을 수행하였다.
상기 실험 결과는 도 5에 제시되어 있다. 대조군과 비교하여 DGLA 및 15-HETrE 투여 이후에 COX-2 발현이 현저하게 감소된 것이 관찰되었음을 알 수 있다.

Claims (17)

  1. 라세미체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식 I의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는, 포유동물에서의 피부 염증 치료에 사용하기 위한 국소 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112013069914894-pct00013

    상기 식에서,
    - -Alk-는 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)- 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]-CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-이고;
    - R1은 수소 원자이거나; 또는
    R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나; 또는
    R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)이거나; 또는
    R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 정수 1 내지 200임)이고;
    - R2는 수소 원자이거나; 또는
    R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-C7 카르보시클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴 기이거나, 또는 R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 지방족 기임)이거나; 또는
    R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 정수 1 내지 200임)이고;
    - 여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 지방족 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐옥시, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C1-C4 할로알콕시, C2-C4 할로알케닐옥시, 히드록실, -SR', 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C2 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 비치환된 치환기로 치환되며;
    - 상기 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 기는 동일하거나 상이하고, 이는 각각 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 및 시아노, 니트로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C2-C4 알케닐, C2-C4 알케닐옥시, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C1-C4 할로알콕시, C2-C4 할로알케닐옥시, 히드록실, C1-C4 히드록시알킬, -SR' 및 -NR'R" 기 (여기서, R' 및 R"은 각각 동일하거나 상이하고, 이는 수소 또는 비치환된 C1-C4 알킬을 나타냄)로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1, 2, 3 또는 4개의 비치환된 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -Alk-가 -CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-C3H6-, -(CH2)3-CH(OR2)-[트랜스]CH=CH-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-, 또는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, -Alk-가 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-[트랜스]CH=CH-CH(OR2)-인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소 원자인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, PUFA 유도체가 R 거울상이성질체로서 존재하는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, PUFA 유도체가 S 거울상이성질체로서 존재하는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 포유동물이 인간인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 피부 염증이 아토피성 습진, 접촉성 피부염, 건선 또는 요독 가려움증에 의해 유발된 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    (a) R1은 화학식 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)의 기 (여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 -(C=O)-R6이고, 여기서 R6은 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 기이고, 여기서 R3 또는 R4 중 적어도 하나는 -(C=O)-R6임)이거나; 또는
    (b) R1은 화학식 -(CH2OCH2)mOH의 기 (여기서, m은 제1항에서 정의된 바와 같음)이고/거나;
    (c) R2는 기 -(C=O)-R5 (여기서, R5는 3 내지 29개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 기임)이거나; 또는
    (d) R2는 화학식 -(CH2OCH2)nOH의 기 (여기서, n은 제1항에서 정의된 바와 같음)인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드와 함께 공동투여되는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 피부 염증이 전자기 방사선에의 피부 노출에 의해 유발된 것인 조성물.
  13. 포유동물에서 피부 염증 치료에 사용하기 위한, 제1항에서 정의된 바와 같은 PUFA 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 국소 투여용으로서 적합한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 겔, 연고, 크림 또는 로션 형태인 제약 조성물.
  15. 삭제
  16. 국소 투여에 의해 포유동물에서의 피부 염증 치료에 사용하기 위한 것으로서, 실질적으로 리튬 염 및 글루코코르티코이드는 함유하지 않는, 하기 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 II>
    Figure 112011091772653-pct00014

    상기 식에서,
    - -Alk-는 -(CH2)3-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-CH2-[시스]CH=CH-이고;
    R1은 제1항, 제2항 및 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제16항에 있어서, 단일 활성 성분으로서 화학식 II의 다중불포화 지방산 (PUFA) 유도체를 함유하는 제약 조성물.
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