JP2022071114A - 皮膚の炎症を処置するためのｐｕｆａの使用 - Google Patents

皮膚の炎症を処置するためのｐｕｆａの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】本明細書に記載の式（Ｉ）の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である化合物を提供すること。【解決手段】上記式（Ｉ）において、－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－、または－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であるなど。【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚の炎症、特にアトピー性湿疹、接触皮膚炎、乾癬または尿毒症性そう痒（ｕｒｅｍｉｃ ｐｒｕｒｉｔｉｓ）によって引き起こされる皮膚の炎症を処置する新規の方法に関する。
最も一般的な皮膚の障害および病訴は、多数の異なる構成要素を含む。従って、多くの皮膚の障害は、（ａ）過剰増殖（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、（ｂ）炎症および／または（ｃ）脱水に関与する。過剰増殖は、異常に高い細胞分裂の状態に関与し、それは、過剰な剥落皮膚をもたらし得る。炎症は、皮膚の腫れ、および赤み、ならびに増大した熱の感覚（ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｈｅａｔ）、および皮膚の痛みに関与する。脱水は、皮膚からの水の損失に関与し、例えば、皮膚（表皮）の通常は防水性の上層の損傷に起因し得る。
哺乳動物における皮膚（表皮）の炎症は、多数の異なる病因からもたらされ得る。皮膚炎は、湿疹、特にアトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、播種性神経皮膚炎、屈面性湿疹、乳児湿疹、妊娠性痒疹、接触皮膚炎、（例えば、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、および光接触皮膚炎）、乾燥性湿疹、脂漏性湿疹、発汗障害、円盤状湿疹、静脈性湿疹（ｖｅｎｏｕｓ ｅｃｚｅｍａ）、疱疹状皮膚炎、神経皮膚炎、および自己湿疹化により引き起こされ得る。皮膚炎はまた、放射線への曝露、特に紫外線への曝露からもたらされる皮膚の炎症により引き起こされ得る。皮膚炎の他の原因としては、尿毒症性そう痒および自己免疫疾患、特に狼瘡および乾癬が挙げられる。
皮膚の炎症は、発疹、赤み、皮膚浮腫（腫れ）、かゆみ、水疱形成、痛みおよび／または熱の感覚を引き起こし、それは見苦しいものであり得る。炎症によって引き起こされるかゆみは、ひっかくことになり得る。何らかの方法ですでに損傷を受けた皮膚をひっかくことは、容易に表皮のバリアを破り得、出血、および病原体による二次感染をもたらし得る。そのような二次感染は、抗生物質を用いた処置を必要とし得る。
多数の異なる構成要素、すなわち過剰増殖、炎症および／または脱水の構成要素を有する皮膚状態を処置するとき、多数の異なる処置が使用され得ることが周知である。従って、乾癬の処置において、例えば、抗過剰増殖剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）が、疾患の過剰増殖の構成要素を処置するために使用され得、抗炎症剤（ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）が炎症の構成要素を処置するために使用され得、そして軟化剤が、脱水の構成要素を処置するために使用され得る。
皮膚の炎症の処置の最も一般的な形態は、経口および／または局所ステロイドである。しかしながら、ステロイド処置に関連する不利益が存在する。ステロイドに関連する一般的な副作用としては、成長を妨げること、皮膚が薄くなること、筋肉の損失および骨粗しょう症が挙げられる。
本発明は、哺乳動物における、皮膚の炎症、特にアトピー性湿疹、接触皮膚炎、乾癬または尿毒症性そう痒によって引き起こされる皮膚の炎症を処置する新規の方法に関する。
エイコサ－８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ－トリエン酸（ジホモ－γ－リノレン酸、すなわちＤＧＬＡ）は、市販の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。ＤＧＬＡは、下に示される構造を有する。
Figure 2022071114000001
特許文献１は、止痒性リチウム塩と組み合わせたＤＧＬＡの使用を記載する。特許文献２は、抗炎症性グルココルチコイドと組み合わせたＤＧＬＡの使用を記載する。これらの出願において、リチウム塩およびグルココルチコイドを用いる処置は、リチウム塩およびグルココルチコイドの両方が、身体における内因性の貯蔵からのＤＧＬＡの放出を遮断すると考えられているので、ＤＧＬＡで補われる。
好都合なことに、現在、ＤＧＬＡが単独療法として有効に使用され得ることが発見されている。
５－ヒドロキシ－エイコサ－６Ｅ，８Ｚ，１１Ｚ－トリエン酸（５－ＨＥＴｒＥ））は、ミード酸に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。５－ＨＥＴｒＥは、下に示される構造を有する。
Figure 2022071114000002
８－ヒドロキシ－エイコサ－９Ｅ，１１Ｚ，１４Ｚ－トリエン酸（８－ＨＥＴｒＥ）は、エイコサ－８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ－トリエン酸（ジホモ－γ－リノレン酸、すなわちＤＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。８－ＨＥＴｒＥは、下に示される構造を有する。
Figure 2022071114000003
１５－ヒドロキシ－エイコサ－８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ－トリエン酸（１５－ＨＥＴｒＥ）は、エイコサ－８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ－トリエン酸（ジホモ－γ－リノレン酸、すなわちＤＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。１５－ＨＥＴｒＥは、下に示される構造を有する。
Figure 2022071114000004
１５－ＨＥＴｒＥは、皮膚に直接適用されるとき抗過剰増殖の特色を有することが公知である（非特許文献１）。
１３－ヒドロキシ－オクタデカ－６Ｚ，９Ｚ，１１Ｅ－γ－トリエン酸（１３－ＨＯＴｒＥ（γ））は、γ－リノレン酸（ＧＬＡ）に由来する市販のＰＵＦＡ誘導体である。１３－ＨＯＴｒＥ（γ）は、下に示される構造を有する。
Figure 2022071114000005
驚くことに、現在、ＤＧＬＡ、５－ＨＥＴｒＥ、８－ＨＥＴｒＥ、１５－ＨＥＴｒＥ、１３－ＨＯＴｒＥ（γ）およびそれらの誘導体が、皮膚の炎症、特にアトピー性湿疹、接触皮膚炎、乾癬または尿毒症性そう痒によって引き起こされる皮膚の炎症を哺乳動物における局所投与によって処置することにおいて、臨床的に有用であることが見出されている。本発明の特定の発見は、これらの化合物が局所的に適用されるとき、皮膚におけるＣＯＸ－２酵素のレベルを低減することである。酵素のＣＯＸ－２ファミリーは、炎症に強く関連づけられ、炎症した組織において増大した量で存在することが見出されている。
欧州特許出願公開第００８５５７９号明細書 欧州特許出願公開第０１７３４７８号明細書
Ｘｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ（２０００）６２（１），１３－１９
本発明は、従って、式（Ｉ）
Figure 2022071114000006
の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である化合物を提供し、ここで、
－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－または－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり；
Ｒ１は、水素原子であるか；あるいは
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか；あるいは
Ｒ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；あるいは
Ｒ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、１～２００の整数であり；
Ｒ２は、水素原子であるか；あるいは
Ｒ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか、あるいはＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；あるいは
Ｒ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、１～２００の整数であり；
そして、ここで、
上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および脂肪族基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個、２個もしくは３個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシ基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、－ＳＲ’基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキルを表し；
上記アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、および複素環式基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個、２個、３個もしくは４個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシ基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－ＳＲ’基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ４アルキルを表し；
そして、ここで、上記ＰＵＦＡ誘導体は、ラセミ化合物、立体異性体、または立体異性体の混合物の形態であって、この化合物は、哺乳動物における皮膚の炎症を局所投与により処置することにおける使用のためのものである。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）
Figure 2022071114000007
の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である化合物であって、ここで、
－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－、または－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり；
Ｒ１は、水素原子であるか；あるいは
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか；あるいは
Ｒ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；あるいは
Ｒ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、１～２００の整数であり；
Ｒ２は、水素原子であるか；あるいは
Ｒ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか、あるいはＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；あるいは
Ｒ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、１～２００の整数であり；
そして、ここで、
該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および脂肪族基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個、２個もしくは３個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシ基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、－ＳＲ’基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキルを表し；
該アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、および複素環式基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個、２個、３個もしくは４個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシ基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、－ＳＲ’基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ４アルキルを表し；
そして、ここで、該ＰＵＦＡ誘導体は、ラセミ化合物、立体異性体、または立体異性体の混合物の形態であって、
該化合物は、哺乳動物における皮膚の炎症を局所投与により処置することにおける使用のためのものである、
化合物。
（項目２）
Ｒ１が水素原子である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
－Ａｌｋ－が、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
－Ａｌｋ－が、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－である、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が水素原子である、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
上記ＰＵＦＡ誘導体がＲ鏡像異性体として存在する、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
上記ＰＵＦＡ誘導体がＳ鏡像異性体として存在する、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
上記哺乳動物がヒトである、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
上記皮膚の炎症が、アトピー性湿疹、接触皮膚炎、乾癬または尿毒症性そう痒によって引き起こされる、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
項目１、３、４、６、および７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：（ａ）Ｒ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６を表し、ここでＲ６は、３個～２９個の炭素原子を有する飽和脂肪族基であり、ここでＲ３またはＲ４のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６である；あるいは
（ｂ）Ｒ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、項目１に定義される通りである；そして／あるいは
（ｃ）Ｒ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する飽和脂肪族基である；あるいは
（ｄ）Ｒ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、項目１に定義される通りである、
化合物。
（項目１１）
コルチコステロイドと同時投与される、前述の項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
上記皮膚の炎症が、電磁放射線への皮膚の曝露により引き起こされる、項目１～８、１０および１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
局所投与に適した薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、項目１または８に定義されるような哺乳動物において、項目１、９および１２のいずれか１項に定義されるような皮膚の炎症を処置することにおける使用のためのものであり、項目１～７および１０のいずれか１項に定義されるようなＰＵＦＡ誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１４）
ゲル、軟膏、乳剤、またはローション剤の形態である、項目１３に記載の薬学的組成物。（項目１５）
項目１または８に定義されるような哺乳動物において、項目１、９および１２のいずれか１項に定義されるような皮膚の炎症を処置する方法であって、該方法は、項目１～７および１０のいずれか１項に定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である化合物の治療上有効な量を該哺乳動物の皮膚に投与する工程を含む、方法。
（項目１６）
式（ＩＩ）
Figure 2022071114000008
の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬学的組成物であって、ここで
－Ａｌｋ－は、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－であり；そして
Ｒ１は、項目１、２および１０のいずれか１項に定義される通りであり；
該組成物は、哺乳動物における皮膚の炎症を局所投与により処置することにおける使用のためのものであり、リチウム塩およびグルココルチコイドを実質的に含まない、薬学的組成物。
（項目１７）
単一の活性成分として、上記式（ＩＩ）の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体を含む、項目１６に記載の薬学的組成物。
図１は、ジアミノベンジジンを用いた染色後０～６時間の、エクスビボでブタの耳の皮膚に存在するＣＯＸ－２酵素の量を決定するための免疫組織化学アッセイの結果を示す。 図２は、ジアミノベンジジンを用いた染色後０～６時間の、エクスビボでブタの耳の皮膚に存在するＣＯＸ－２酵素の量を決定するための免疫組織化学アッセイの結果を示しており、この皮膚は魚油におけるケトプロフェンを用いて処置された。 図３は、ジアミノベンジジンを用いた染色後０～６時間の、エクスビボでブタの耳の皮膚に存在するＣＯＸ－２酵素の量を決定するための免疫組織化学アッセイの結果を示しており、この皮膚は、本発明の代表化合物であるＤＧＬＡを用いて処置された。 図４は、ジアミノベンジジンを用いた染色後０～６時間の、エクスビボでブタの耳の皮膚に存在するＣＯＸ－２酵素の量を決定するための免疫組織化学アッセイの結果を示しており、この皮膚は、本発明の代表化合物である１５－ＨＥＴｒＥを用いて処置された。 図５は、水（最初の棒）と比較した、ＤＧＬＡ（２番目の棒）および１５－ＨＥＴｒＥ（３番目の棒）のブタの皮膚におけるＣＯＸ－２発現への影響を決定するためのウエスタンブロット分析の結果を示す。対照におけるレベルには、１００％の値を割り当てた。
好ましくは、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および脂肪族基は、非置換か、または１個、２個もしくは３個、好ましくは１個もしくは２個、より好ましくは１個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキルオキシ、および－ＮＲ’Ｒ’’から選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素またはＣ１～Ｃ２アルキルを表す。より好ましい置換基は、ハロゲン基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシル基、および－ＮＲ’Ｒ’’基であって、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキルを表す。特に好ましい置換基としては、ヒドロキシル基および－ＮＲ’Ｒ’’基であって、ここでＲ’およびＲ’’は、同じであり、および水素を表す。
上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および脂肪族基が２個または３個の置換基によって置換されるとき、２個以下の置換基がヒドロキシルから選択されることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がヒドロキシルから選択される。
より好ましくは、上記アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、非置換である。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、１個～６個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキル基であり、例えば、１個～４個の炭素原子を含むＣ１～Ｃ４アルキル基、好ましくは、１個～２個の炭素原子を含むＣ１～Ｃ２アルキル基である。Ｃ１～Ｃ４アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。不確かさを回避するために、本発明の化合物において２個のアルキル基が存在する場合、このアルキル基は同じか異なり得る。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基は、適用可能な場合、シス配置かまたはトランス配置のいずれかうちの少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝のアルケニル基であって、２個～６個の炭素原子を含み、例えば、２個～４個の炭素原子を含むＣ２～Ｃ４アルケニル基（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２または－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－ＣＨ３および－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、より好ましくは、２個の炭素原子を有するＣ２アルケニル基である。不確かさを回避するために、本発明の化合物において２個のアルケニル基が存在する場合、それらは同じかまたは異なり得る。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基は、２個～６個の炭素原子を含む直鎖または分枝のアルキニル基であって、例えば、２個～４個の炭素原子を含むＣ２～Ｃ４アルキニル基、好ましくは、２個の炭素原子を含むＣ２アルキニル基である。例示的なアルキニル基としては、－Ｃ≡ＣＨまたは－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、ならびに１－ブチニル、および２－ブチニル、２－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニルおよび５－ヘキシニルが挙げられる。不確かさを回避するために、本発明の化合物において２個のアルキニル基が存在する場合、それらは同じかまたは異なり得る。
好ましくは、上記Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、Ｃ１～Ｃ２アルキル基であり、上記Ｃ２～Ｃ６アルケニル基は、Ｃ２アルケニル基であり、および上記Ｃ２～Ｃ６アルキニル基は、Ｃ２アルキニル基である。
本明細書中で用いられる場合、ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素である。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、またはＣ２～Ｃ６アルケニルオキシ基は、代表的にそれぞれ、酸素原子に結合する、上記Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ４アルキル）基、または上記Ｃ２～Ｃ６アルケニル（例えば、Ｃ２～Ｃ４アルケニル）基である。
ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルコキシ基、またはハロアルケニルオキシ基は、代表的にそれぞれ、１個またはそれより多くの上記ハロゲン原子によって置換される、上記アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、またはアルケニルオキシ基である。代表的に、それは１個、２個、または３個の上記ハロゲン原子によって置換される。好ましいハロアルキル基、およびハロアルコキシ基としては、過ハロアルキル基、および過ハロアルコキシ基（例えば、－ＣＸ３および－ＯＣＸ３、ここでＸは上記ハロゲン原子（例えば、塩素またはフッ素））が挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、またはＣ２～Ｃ４アルケニルチオ基は、代表的にそれぞれ、硫黄原子に結合する、上記Ｃ１～Ｃ４アルキル基、またはＣ２～Ｃ４アルケニル基である（例えば、－Ｓ－ＣＨ３）。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基は、１個またはそれより多くのヒドロキシ基によって置換されるＣ１～Ｃ４アルキル基である。代表的に、それは１個、２個、または３個のヒドロキシ基によって置換される。好ましくは、それは、単一のヒドロキシ基によって置換される。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ６～Ｃ１０アリール基は、単環式または多環式、好ましくは、６個～１０個の炭素原子を含む単環式芳香族環、例えば、６個の炭素原子を含むＣ６アリール基である。そのようなアリール基の例としては、フェニル、ナフタレン、およびアズレンが挙げられる。フェニルが好ましい。
本明細書中で用いられる場合、５員～１０員のヘテロアリール基は、単環式または多環式、好ましくは単環式の、５員～１０員の芳香族環（例えば、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子）を含む５員または６員の環）である。環が４個のヘテロ原子を含むとき、これらは、好ましくは全て窒素原子である。例としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、およびテトラゾリル基が挙げられる。チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、およびピラジニル基が好ましく、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、およびピラジニル基である。より好ましい基は、チエニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、およびトリアジニル基、例えば、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基およびトリアジニル基であり、最も好ましくはピリジニル基である。
本明細書中で用いられる場合、５員～１０員の複素環式基は、非芳香族の、飽和または不飽和の単環式または多環式、好ましくは、単環式の、Ｃ５～１０炭素環式環であって、ここで、１個またはそれより多くの、例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２から選択される部分で置き換えられ、およびここで１個またはそれより多くの残りの炭素原子は必要に応じて、基－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｓ）－によって置き換えられる。１個またはそれより多くの残りの炭素原子が、基－Ｃ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｓ）－によって置き換えられるとき、好ましくは、１個または２個のみ（より好ましくは２個）のそのような炭素原子が置き換えられる。代表的に上記５員～１０員の複素環式環は、５員環～６員環である。
適切な複素環式基としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、チオモルホリニル、Ｓ－オキソ－チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ－ジオキソ－チオモルホリニル、モルホリニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、トリオキソラニル、トリチアニル、イミダゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、チオキソラニル、チオキソチアゾリジニル、１Ｈ－ピラゾール－５－（４Ｈ）－オンイル（１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－５－（４Ｈ）－ｏｎｙｌ）、１，３，４－チアジアゾール－２（３Ｈ）－チオニル、オキソピロリジニル、オキソチアゾリジニル、オキソピラゾリジニル、スクシンイミド、およびマレイミド基および部分が挙げられる。好ましい複素環式基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチオラニル、ジオキソラニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニル基および部分である。
不確かさを回避するために、ヘテロアリール基および複素環式基の上記の定義は、環に存在し得る「Ｎ」部分を指すが、熟練の化学者に明らかなように、Ｎ原子は、単結合を介して各隣接する環原子に結合される場合、プロトン化される（または下記に定義される置換基を有する）。
本明細書中で用いられる場合、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基は、３個～７個の炭素原子を有する、非芳香族の、飽和または不飽和の炭化水素環である。好ましくは、３個～７個の炭素原子を有する、より好ましくは３個～６個の炭素原子を有する、飽和または一不飽和の炭化水素環（すなわち、シクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分）である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、ならびにそれらの一不飽和改変体、より具体的にはシクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ３～Ｃ７炭素環式基としてはまた、上に記載されるＣ３～Ｃ７炭素環式基が挙げられるが、ここで、１個またはそれより多くの環炭素原子は、基－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられる。より好ましくは、０個、１個、または２個の環炭素原子（最も好ましくは０個）は、－Ｃ（Ｏ）－によって置き換えられる。最も好ましくは、上記Ｃ３～Ｃ７炭素環式基は、シクロヘキシルである。
代表的に、Ｒ１およびＲ５における上記アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、および炭素環式基は、非置換か、または１個、２個、３個もしくは４個の非置換の置換基によって置換されており、例えば、１個、２個もしくは３個の非置換の置換基によって置換されている。好ましい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシ基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ２～Ｃ４ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ２～Ｃ４ヒドロキシアルケニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ２～Ｃ４アルケニルチオ基、および－ＮＲ’Ｒ’’基が挙げられ、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ、同じかまたは異なっており、および水素またはＣ１～Ｃ４アルキルを表す。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、非置換の、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、－ＳＲ’基、および－ＮＲ’Ｒ’’基が挙げられ、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキルを表す。より好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ２アルキル基およびＣ１～Ｃ２アルコキシ基が挙げられる。
最も好ましくは、上記アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、および炭素環式基は、非置換である。
Ｒ１およびＲ５における上記アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、および炭素環式基が、２個、３個または４個の置換基によって置換されるとき、２個以下の置換基がヒドロキシル、シアノ、およびニトロから選択されることが好ましい。より好ましくは、１個以下の置換基がヒドロキシル、シアノ、およびニトロから選択される。
本明細書中で用いられる場合、薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な酸または塩基を有する塩である。薬学的に受容可能な酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸）、および有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ－トルエンスルホン酸）の両方が挙げられる。薬学的に受容可能な塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、またはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、またはマグネシウム）の水酸化物、ならびに有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキルアミン、および複素環式アミン）が挙げられる。
用語「溶媒和物」は、溶質（すなわち本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩）の１個またはそれより多くの分子、および溶媒の１個またはそれより多くの分子によって形成される錯体または凝集体を指す。そのような溶媒和物は、代表的に、溶質と溶媒の実質的に固定されたモル比を有する結晶性の固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および酢酸などが挙げられる。溶媒が水のとき、形成される溶媒和物は、水和物である。
本発明の化合物は、キラル中心を含み得る。従って、それらはラセミ混合物、鏡像異性体、または１個もしくはそれより多くの立体異性体において濃縮される混合物の形態で使用され得る。記載および特許請求されるような本発明の範囲は、本発明の化合物のラセミ形態、ならびに個々の鏡像異性体、および立体異性体濃縮混合物を包含する。
用語「またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物」は、塩および溶媒和物の全ての組み合わせ（例えば、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことを意図することが正しく理解される。
Ｒ５およびＲ６は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であり得る。代表的に、脂肪族基は環式ではない。脂肪族基は、代表的に直鎖または分枝であり、好ましくは直鎖である。代表的に、脂肪族基は７個～２５個の炭素原子を有し、より好ましくは１１個～２５個の炭素原子を有する。脂肪族基は、代表的に非置換か、または１個のヒドロキシル基で置換される。脂肪族基は、好ましくは非置換である。
脂肪族基は、飽和、一不飽和、または多不飽和であり得る。飽和脂肪族基が好ましい。
代表的に、飽和脂肪族基は、７個～２５個の炭素原子を有し、好ましくは１１個～１７個の炭素原子を有する。
一不飽和脂肪族基は、代表的に単一のＣ＝Ｃ二重結合を含む。二重結合は、シス配置またはトランス配置を有する。単一の二重結合は、脂肪族基における任意の場所に存在し得るが、代表的に、脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基に対して遠位である脂肪族基の末端から７つ目または９つ目の炭素原子である。代表的に、一不飽和脂肪族基は、７個～２５個の炭素原子、好ましくは１５個～２３個の炭素原子を有する。
多不飽和脂肪族基は、代表的に、２個またはそれより多くのＣ＝Ｃ二重結合、例えば、２個、３個、４個、５個または６個のＣ＝Ｃ二重結合を含む。各二重結合は、シス配置またはトランス配置を有し得る。二重結合は、脂肪族鎖における任意の場所に存在し得るが、代表的に、脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基から最も遠いＣ＝Ｃ二重結合は、脂肪族基が結合する（Ｃ＝Ｏ）基に対して遠位である脂肪族基の末端から３つ目、６つ目または９つ目の炭素原子である。代表的に多不飽和脂肪族基は、７個～２５個の炭素原子、好ましくは１５個～２３個の炭素原子を有する。
代表的に、上記脂肪族基は、基Ｒであって、ここで、Ｒ－ＣＯ２Ｈは脂肪酸である。好ましくは、上記脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルチミン酸、ステアリン酸 パルミトレイン酸、シス－バクセン酸、オレイン酸、エイコセン酸、エルカ酸、ネルボン酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、リノール酸、γ－リノレン酸、エイコサジエン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、またはミード酸である。より好ましくは、上記脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、またはステアリン酸である。
１つの実施形態において、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基は、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の脂肪族基、すなわち式－（ＣＨ２）３－Ａｌｋ－（ＣＨ２）４ＣＨ３の脂肪族基であって、ここで、－Ａｌｋ－は本明細書中で定義される通りである。
好ましい実施形態において、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基は、ジホモ－γ－リノレン酸、または１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸の脂肪酸基、すなわち、この脂肪族基は、－（ＣＨ２）６－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）４ＣＨ３（ここで、全てのＣ＝Ｃ二重結合はシス配置である）か、または－（ＣＨ２）６－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＨ）－（ＣＨ２）４ＣＨ３である。好ましくは、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基は、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸の脂肪酸基、すなわち、この脂肪族基は、－（ＣＨ２）６－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＨ）－（ＣＨ２）４ＣＨ３である。
より好ましい実施形態において、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、式Ｒ’（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’）－ＣＨ２－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’であって、ここで、Ｒ’はそれぞれ、１５－ヒドロキシエイコサトリエン酸の脂肪族基、すなわち、Ｒ’は、－（ＣＨ２）６－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＨ）－（ＣＨ２）４ＣＨ３である。従って、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、好ましくは、
Figure 2022071114000009
である。
－Ａｌｋ－部分の左側は、－ＣＯＯＲ１部分を有する不飽和炭素鎖に結合し、－Ａｌｋ－基の右側は、飽和炭素鎖に結合することが理解されるべきである。
代表的に、－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－である。好ましくは、－Ａｌｋ－は、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－である。
代表的に、Ｒ１は、水素原子であるか；あるいはＲ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基、Ｃ２～Ｃ４アルキニル基、Ｃ６アリール基、５員～６員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ６炭素環式基、または５員～６員の複素環式基であるか；あるいはＲ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、本明細書中で定義される通りであるか；あるいはＲ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、本明細書中で定義される通りであり；ここで、上記アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個もしくは２個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシル基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキルを表し；ならびに上記アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、および複素環式基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個、２個もしくは３個の非置換の置換基によって置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ１は、水素原子であるか；またはＲ１は、非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基であるか；または、Ｒ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、本明細書中で定義される通りであるか；またはＲ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、本明細書中で定義される通りである。
より好ましくは、Ｒ１は、水素原子であるか；またはＲ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、本明細書中で定義される通りであり、ならびにここで、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
最も好ましくは、Ｒ１は、水素原子である。
ｍは、代表的に５～１５０、好ましくは１０～５０の整数である。
Ｒ３は、代表的に－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
Ｒ４は、代表的に－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、本明細書中で定義される通りである。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４の両方は、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６はそれぞれ、同じかまたは異なっていてもよく、本明細書中で定義される通りである。
代表的に、Ｒ３およびＲ４が、両方とも－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であるとき、Ｒ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基ではない。
Ｒ６は、本明細書中で定義されるように３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基である。代表的に、上記脂肪族基は、飽和である。代表的に、Ｒ６は、７個～２５個の炭素原子、好ましくは１１個～１７個の炭素原子を有する脂肪族基である。好ましくは、Ｒ６は基Ｒであって、ここでＲ－ＣＯ２Ｈは、金酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、またはステアリン酸である。
代表的に、Ｒ２は、水素原子であるか；あるいはＲ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ４アルケニル基、Ｃ２～Ｃ４アルキニル基、Ｃ６アリール基、５員～６員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ６炭素環式基、または５員～６員の複素環式基であるか；あるいはＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；あるいはＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、本明細書中で定義される通りであり、ここで、上記アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個もしくは２個の非置換の置換基で置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、ヒドロキシル基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキルを表し；ならびに上記アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、および複素環式基は、同じかまたは異なっており、およびそれぞれ非置換か、または１個、２個もしくは３個の非置換の置換基によって置換されており、この置換基は、同じかまたは異なっており、ならびにハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ基、および－ＮＲ’Ｒ’’基から選択され、ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ、同じかまたは異なっており、および水素または非置換のＣ１～Ｃ２アルキル基を表す。
好ましくは、Ｒ２は、水素原子であるか；またはＲ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基であるか；またはＲ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；またはＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、本明細書中で定義される通りである。
より好ましくは、Ｒ２は、水素原子であるか；またはＲ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるか；またはＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、本明細書中で定義される通りである。
最も好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
ｎは、代表的に５～１５０、好ましくは１０～５０の整数である。
Ｒ５が、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であるとき、上記脂肪族基は、本明細書中で定義される通りである。代表的に、上記脂肪族基は飽和である。代表的に、Ｒ５は、７個～２５個の炭素原子、好ましくは１１個～１７個の炭素原子を有する脂肪族基である。好ましくは、Ｒ５は、基Ｒであって、ここでＲ－ＣＯ２Ｈは、金酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、またはステアリン酸である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態において、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｒ鏡像異性体として存在する。
別の実施形態において、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、Ｓ鏡像異性体として存在する。
代表的に、哺乳動物はヒトである。
好ましい実施形態において、－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり；Ｒ１は、水素原子、非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基、または式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、１１個～２５個の炭素原子を有する直鎖の脂肪族基であって、この脂肪族基は、非置換か、または１個のヒドロキシル基で置換されているか、あるいはＲ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、５～１５０の整数であり；そしてＲ２は、水素原子、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、非置換のＣ１～Ｃ４アルキルであるか、または基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、１１個～２５個の炭素原子を有する直鎖の脂肪族基であって、この脂肪族基は、非置換か、もしくは１個のヒドロキシル基で置換されているか；またはＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、５～１５０の整数である。
より好ましい実施形態において、－Ａｌｋ－は、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり；Ｒ１は、水素原子、非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基、または式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、１１個～２５個の炭素原子を有する直鎖の脂肪族基であって、この脂肪族基は、非置換か、もしくは１個のヒドロキシル基で置換されているか、あるいはＲ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、５～１５０の整数であり；そしてＲ２は、水素原子、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、非置換のＣ１～Ｃ４アルキルであるか、または基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、１１個～２５個の炭素原子を有する直鎖の脂肪族基であって、この脂肪族基は、非置換か、もしくは１個のヒドロキシル基で置換されているか；またはＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、５～１５０の整数である。
最も好ましい実施形態において、－Ａｌｋ－は、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり；Ｒ１は、水素原子、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、１１個～１７個の炭素原子を有する非置換の直鎖の飽和脂肪族基であり、ここでＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であり；そしてＲ２は、水素原子、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、１１個～１７個の炭素原子を有する非置換の直鎖の飽和脂肪族基であるか、またはＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、１０～５０の整数である。
代表的に、本発明の化合物（上述される好ましい実施形態が挙げられる）において、（ａ）Ｒ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６を表し、ここでＲ６は、３個～２９個の炭素原子を有する飽和脂肪族基であり、ここでＲ３またはＲ４のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６である；あるいは
（ｂ）Ｒ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、本明細書中で定義される通りである；そして／あるいは
（ｃ）Ｒ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する飽和脂肪族基である；あるいは
（ｄ）Ｒ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、本明細書中で定義される通りである。そのような化合物は、特に親油性であり、このことは、いくつかの例において、好都合である。
この好ましい実施形態において、好ましくは、（ａ）Ｒ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であって、ここでＲ６は、３個～２９個の炭素原子を有する飽和脂肪族基であり、ここでＲ３またはＲ４のうちの少なくとも１つは、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ６であり；および／または（ｃ）Ｒ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する飽和脂肪族基である。
より好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方は、水素原子である。
特に好ましい実施形態において、－Ａｌｋ－は、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－、ならびにＲ１およびＲ２は、両方とも水素原子である。この実施形態において、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体は、１５－ＨＥＴｒＥであり、式
Figure 2022071114000010
によって表される。
代表的に、本発明の化合物は、１日当たり１回またはそれより多くの処置、好ましくは１日当たり１回～４回の処置、より好ましくは１日当たり１回～２回の処置として投与される。
代表的に、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｍ２／日～１ｋｇ／ｍ２／日、好ましくは１ｍｇ／ｍ２／日～１００ｇ／ｍ２／日、より好ましくは１０ｍｇ／ｍ２／日～１０ｇ／ｍ２／日、最も好ましくは１００ｍｇ／ｍ２／日～１ｇ／ｍ２／日の１日量で投与される。
皮膚の炎症としては、発疹、蕁麻疹、水疱、および／または膨疹が挙げられ、湿疹、放射線への曝露、自己免疫疾患、および／または尿毒症性そう痒により引き起こされ得る。
好ましい実施形態において、上記皮膚の炎症は、アトピー性湿疹、接触皮膚炎、乾癬、または尿毒症性そう痒により引き起こされる。
さらなる好ましい実施形態において、上記皮膚の炎症は、電磁放射線への皮膚の曝露により引き起こされる。これには、例えば、太陽光、熱、Ｘ線、または放射性物質への曝露が挙げられる。従って、この実施形態において、本発明の化合物は、代表的に、日焼けを処置するために使用される。
用語 湿疹は、多様な病因を有する幅広い皮膚の状態に適用される。一般に湿疹は、表皮の炎症によって分類される。湿疹に関連する一般的な症状としては、乾燥、繰り返し発症する皮膚の発疹、赤み、皮膚浮腫（腫れ）、かゆみ、乾燥、かさぶた形成（ｃｒｕｓｔｉｎｇ）、剥落、水疱形成、亀裂、滲出、および出血が挙げられる。湿疹としては、アトピー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、接触皮膚炎、乾燥性湿疹、脂漏性皮膚炎、発汗障害、円盤状湿疹、静脈性湿疹、疱疹性皮膚炎、神経皮膚炎、および自己湿疹化が挙げられる。湿疹は、代表的に、アトピー性湿疹または接触皮膚炎である。
アトピー性湿疹は、主として、アレルゲンの接触または取り込みによりさらに悪化し、このアレルゲンとしては、動物の毛およびふけ、食物アレルゲン（例えば、木の実もしくは貝・甲殻類）、または薬物（例えば、ペニシリン）が挙げられる。
接触皮膚炎としては、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、および光接触皮膚炎が挙げられる。
電磁放射線としては、電波、マイクロ波、テラヘルツ波、赤外線、可視光線、紫外線、Ｘ線およびガンマ線が挙げられる。電磁放射線は、好ましくは、赤外線、可視光線、紫外線、Ｘ線およびガンマ線、より好ましくは、紫外線、Ｘ線およびガンマ線である。
自己免疫疾患は、皮膚に対する自己免疫応答に関与し得る。そのような自己免疫疾患の例としては、狼瘡および乾癬である。
尿毒症性そう痒は、慢性腎不全に関連する皮膚の障害である。それはまた、透析処置を受けている患者に頻繁に影響する。
代表的に、本発明の化合物は、コルチコステロイドと同時投与される。
本発明の化合物との同時投与のために使用される適切なコルチコステロイドは、クロベタゾールジプロピオネート（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ベタメタゾンジプロピオネート、ハロベタゾールプロピオネート（ｈａｌｂｅｔａｓｏｌ ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンブチレート、トリアムシナロン（ｔｒｉａｍｃｉｎａｌｏｎｅ）アセトニド、デソニド、プレドニカルベート、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ナフロコート、デフラザコート、ハロプレドンアセテート、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、クロコルトロンピバレート、メチルプレドニゾロンアセポネート、デキサメタゾンパルミテート（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、ヒドロコルチゾンアセポネート、アルクロメタゾンジプロピオネート、ハロメタゾン、メチルプレドニゾロンスレプタネート（ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、リメキソロン、プレドニゾロンファルネシレート（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｅ）、シクレソニド、デプロドンプロピオネートロテプレドノールエタボネート（ｄｅｐｒｏｄｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、ベタメタゾンブチレートプロピオネート、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、ベタメタゾン１７－バレレート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、およびヒドロコルチゾンプロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）である。
本発明の化合物との同時投与のために使用される好ましいコルチコステロイドは、クロベタゾールジプロピオネート、ベタメタゾンジプロピオネート、ハロベタゾールプロピオネート、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロエート、フルチカゾンプロピオネート、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンブチレート、トリアムシナロンアセトニド、デソニド、およびプレドニカルベートである。
本発明の範囲におけるコルチコステロイドへの任意の参照としては、それらの塩または誘導体への参照が挙げられ、それらは、コルチコステロイドから形成され得る。可能な塩または誘導体の例としては：ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、二水素ホスフェート、パルミテート、ピバレート（ｐｉｖａｉａｔｅ）、ファルネシレート、アセポネート、スレプタネート、プレドニカルベート、フロエート、またはアセトニドが挙げられる。いくつかの場合、上記コルチコステロイドはまた、それらの水和物の形態で起こり得る。
本発明の化合物のコルチコステロイドとの同時投与が、処置の効力を低減することなく投与されるコルチコステロイドの量を低減させることを可能にするということが本発明の特定の発見である。従って、好ましい実施形態において、本発明の化合物は、コルチコステロイドと同時投与され、ここで、このコルチコステロイドは、上記哺乳動物において、上記コルチコステロイドの推奨される１日量の、５０％またはそれより少ない１日量、好ましくは２５％またはそれより少ない１日量、より好ましくは１０％またはそれより少ない１日量、最も好ましくは５％またはそれより少ない１日量で投与される。
当業者は、哺乳動物におけるコルチコステロイドの推奨される１日量を十分承知している。例えば、ヒトにおけるヒドロコルチゾンの推奨される１日量は、約０．３５ｇ／ｍ２／日である。ヒトにおけるクロベタゾールプロピオネートの推奨される１日量は、０．００９ｇ～０．０１８ｇ／ｍ２／日である。
従って、本発明の化合物は、代表的にヒドロコルチゾンと同時投与され、ここで、ヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｘｏｒｔｉｓｏｎｅ）の１日量は、０．１７５ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない、好ましくは０．０８７５ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない、より好ましくは０．０３５ｇ／ｍ２／日、最も好ましくは０．０１７５ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない。本発明の化合物は、代表的にクロベタゾールプロピオネートと同時投与され、ここで、クロベタゾールプロピオネートの１日量は、０．００９ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない、好ましくは０．００４５ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない、より好ましくは０．００１８ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない、最も好ましくは０．０００９ｇ／ｍ２／日またはそれより少ない。
本発明の化合物は、代表的に、さらなる治療剤と同時投与され、それはコルチコステロイドではなく、皮膚の状態／疾患を処置することにおいて有効である。そのような治療剤は、当業者に周知であり、免疫調節因子、抗生物質、免疫抑制薬、およびかゆみを抑制する薬物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、代表的に市販されているか、または公知の方法に類似するものによって調製され得る。従って、例えば、ＤＧＬＡおよび１５－ＨＥＴｒＥの両方は、市販されている。これらの入手可能な脂肪酸は、公知の方法によって式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体を得るために容易に誘導化され得る。
例えば、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体（ここでＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか；あるいはＲ１は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、本明細書中で定義される通りであるか；あるいは、Ｒ１は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、本明細書中で定義される通りである）は、式の化合物
Figure 2022071114000011
（ここで－Ａｌｋ－は、本明細書中で定義される通り、およびＸは脱離基であって、例えば、ハロゲン原子、トシレート基またはメシレート基である）を式Ｒ１’－ＯＨのアルコール（ここでＲ１’は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか；あるいはＲ１’は、式－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－（ＯＲ４）の基であって、ここでＲ３およびＲ４は、本明細書中で定義される通りであるか；あるいはＲ１’は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｍＯＨの基であって、ここでｍは、本明細書中で定義される通りである）でエステル化することによって調製され得、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体が得られ得る。代替的にＸは、ヒドロキシル基であり得る。その場合、反応は、好ましくは酸性状態下か、または適切な触媒（例えば、ピリジン）の存在下で実施される。式Ｒ１’－ＯＨの化合物は、代表的に市販されているか、または公知の方法に類似するものによって調製され得る。
－Ａｌｋ－が、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－のとき、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体（ここでＲ２は、基－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ５であって、ここでＲ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか、あるいはＲ５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基である）は、本明細書中で定義されるよう式（Ｉ）の化合物（ここで－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり、Ｒ２は、水素原子である）をカルボン酸誘導体Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’５（ここでＲ’５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、５員～１０員のヘテロアリール基、Ｃ３～Ｃ７炭素環式基、または５員～１０員の複素環式基であるか、あるいはＲ’５は、３個～２９個の炭素原子を有する脂肪族基であり、Ｙは脱離基であって、例えば、ハロゲン原子、トシレート基またはメシレート基である）で処理することによって調製され得る。式Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ’５の化合物は、代表的に市販されているか、または公知の方法に類似するものによって調製され得る。
－Ａｌｋ－が、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－のとき、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体（ここでＲ２は、式－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの基であって、ここでｎは、本明細書中で定義される通りである）は、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）の化合物（ここで－Ａｌｋ－は、－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ３Ｈ６－、－（ＣＨ２）３－ＣＨ（ＯＲ２）－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－、または－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－［トランス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＯＲ２）－であり、Ｒ２は、水素原子である）を式Ｚ－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの化合物（ここでｎは、本明細書中で定義される通りであり、Ｚは良好な脱離基であって、例えば、ハロゲン原子、トシレート基またはメシレート基である）で処理することによって調製され得る。式Ｚ－（ＣＨ２ＯＣＨ２）ｎＯＨの化合物は、代表的に市販されているか、または公知の方法に類似するものによって調製され得る。
本発明はまた、本明細書中で定義されるような哺乳動物において、本明細書中で定義されるような皮膚の炎症を処置することにおける使用のための、本明細書中で定義されるようなＰＵＦＡ誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを含む局所投与に適した薬学的組成物を提供する。
好ましい薬学的組成物は、滅菌状態であるか、または発熱物質を含まない。
薬学的組成物は、代表的にゲル、軟膏、乳剤、またはローション剤の形態である。
上記薬学的組成物がゲルであるとき、それは、代表的に親水性ポリマー（例えば、架橋したポリエチレングリコール、架橋したデンプンまたはポリビニルピロリドン）を含む。
軟膏、乳剤、またはローション剤は、代表的に、混合剤に水相および油脂相（ｏｌｅａｇｉｎｏｕｓ ｐｈａｓｅ）を含む。
上記薬学的組成物は、特にそれが乳剤、またはローション剤のとき、追加的に１つまたはそれより多くの軟化剤、乳化剤、増粘剤、および／または保存剤を含み得る。
本発明の乳剤、または軟膏における含有物に適した軟化剤は、代表的に長鎖のアルコールであって、例えば、Ｃ８～Ｃ２２アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセテアリルアルコール）、炭化水素（例えば、ペトロラタムおよび軽油）、またはアセチル化ラノリンである。上記薬学的組成物における軟化剤の総量は、上記薬学的組成物の総重量に基づいて、好ましくは約５重量％～約３０重量％、およびより好ましくは約５重量％～約１０重量％である。
乳化剤は、代表的に非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート６０（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓから入手可能）、モノステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ポリグリセリル－４、およびポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル）である。一般に、乳化剤の総量は、上記薬学的組成物の総重量に基づく重量で約２重量％～約１４重量％、およびより好ましくは約２重量％～約６重量％である。
薬学的に受容可能な増粘剤（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ．ＴＭ．Ｋ（Ｒ．Ｔ．Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能））、および長鎖のアルコール（すなわち、Ｃ８～Ｃ２２アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセテアリルアルコール））が使用され得る。存在する増粘剤の総量は、上記薬学的組成物の総重量に基づいて、好ましくは約３重量％～約１２重量％である。
保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコール）は、上記薬学的組成物において存在し得る。そのような保存剤（複数可）の適切な量は、当業者に公知である。上記薬学的組成物はまた、レシチンの存在下で脂溶性の抗酸化剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、および／またはアスコルビン酸）を含み得る。
必要に応じて、追加の可溶化剤（例えば、ベンジルアルコール、乳酸、酢酸、ステアリン酸、または塩酸）が、上記薬学的組成物に含まれ得る。追加の可溶化剤が使用される場合、存在する量は、上記薬学的組成物の総重量に基づいて、好ましくは約１重量％～約１２重量％である。
必要に応じて、上記薬学的組成物は、湿潤剤（例えば、グリセリン）、および皮膚浸透促進剤（例えば、ステアリン酸ブチル、尿素、およびＤＭＳＯ）を含み得る。
乳剤において単一の成分が１つより多くの機能を果たし得る（すなわち、セチルアルコールが軟化剤、および増粘剤の両方として働き得る）ことが当業者に公知である。
１つの実施形態において、上記薬学的組成物は乳剤の形態である。上記乳剤は、代表的に、エマルジョンを形成するために一緒に混合される油相および水相からなる。好ましくは、上記乳剤は水中油型エマルジョンを含む。好ましくは、本発明の乳剤に存在する水の量は、上記乳剤の総重量に基づいて、約４５重量％～約８５重量％である。
上記薬学的組成物が軟膏の形態の場合、それは代表的に薬学的に受容可能な軟膏基剤（例えば、ポリエチレングリコール３３５０（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能）と組み合わせた、ペトロラタムまたはポリエチレングリコール４００（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能））を含む。本発明の軟膏において存在する軟膏基剤の量は、上記軟膏の総重量に基づいて、好ましくは約６０重量％～約９５重量％である。
本発明の薬学的組成物において、式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体の量は、上記薬学的組成物の総重量に基づいて、代表的に、０．０１重量％～５０重量％、好ましくは０．５重量％～２５重量％、より好ましくは１重量％～１０重量％、例えば約５重量％である。
本発明の化合物／組成物は局所投与のために処方され、それは処置されている領域の１ｍ２当たり、０．００００１ｇ～１０ｇ、好ましくは０．０００１ｇ～１ｇの活性成分が、送達され得るような量で患者に投与され得る。
本発明の薬学的組成物は、本明細書中で定義されるような１つまたはそれより多くのコルチコステロイドを追加的に含み得る。本発明の薬学的組成物に存在するコルチコステロイドの量は、代表的に、市販の処方物における上記コルチコステロイドの推奨される量の、５０％またはそれより少ない、好ましくは２５％またはそれより少ない、より好ましくは１０％またはそれより少ない、最も好ましくは５％またはそれより少ない。当業者は、種々の局所処方物に存在するコルチコステロイドの量を十分承知している。例えば、ほとんどの市販の処方物に存在するヒドロコルチゾンの量は、代表的に１％ｗ／ｗである。ほとんどの市販の処方物に存在するクロベタゾールプロピオネートの量は、代表的に０．０５２５％ｗ／ｗである。
従って、本発明の薬学的組成物は、代表的に、０．５％ｗ／ｗまたはそれより少ない量、好ましくは０．０２５％ｗ／ｗまたはそれより少ない量、より好ましくは０．０１％ｗ／ｗまたはそれより少ない量、最も好ましくは０．００５％ｗ／ｗまたはそれより少ない量でヒドロコルチゾンを含む。本発明の薬学的組成物は、代表的に、０．０２６％ｗ／ｗまたはそれより少ない量、好ましくは０．０１３％ｗ／ｗまたはそれより少ない量、より好ましくは０．００５３％ｗ／ｗまたはそれより少ない量、最も好ましくは０．００２６％ｗ／ｗまたはそれより少ない量でクロベタゾールプロピオネートを含む。
本発明の薬学的組成物は、代表的に、本明細書中で定義されるような１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を含み、この治療剤は、コルチコステロイドではない。コルチコステロイドではない、上記組成物に存在する上記１つまたはそれより多くのさらなる治療剤の量は、当業者に明らかである。
本発明の薬学的組成物は、適切な様式で、ただ単に成分を混ぜることにより調製され得る。
本発明はまた、本明細書中で定義されるような哺乳動物において、本明細書中で定義されるような皮膚の炎症を局所投与により処置することにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である化合物の使用を提供する。
本発明はまた、本明細書中で定義されるような哺乳動物において、本明細書中で定義されるような皮膚の炎症を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書中で定義されるような式（Ｉ）のＰＵＦＡ誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である化合物の治療上有効な量を上記哺乳動物の皮膚に投与する工程を含む。
本発明はまた、式（ＩＩ）
Figure 2022071114000012
の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含む薬学的組成物を提供し、ここで
－Ａｌｋ－は、－（ＣＨ２）３－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－［シス］ＣＨ＝ＣＨ－であり；そして
Ｒ１は、本明細書中で定義される通りであり；
この組成物は、哺乳動物における皮膚の炎症を局所投与により処置することにおける使用のためのものであり、リチウム塩およびグルココルチコイドを実質的に含まない。
当業者が正しく理解するように、この実施形態において、上記式（ＩＩ）のＰＵＦＡ誘導体の薬学的に受容可能な塩は、リチウム塩ではない。
代表的に、式（ＩＩ）の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体を含む薬学的組成物は、単一の活性成分として、上記式（ＩＩ）のＰＵＦＡ誘導体を含む。
好ましくは、式（ＩＩ）の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体を含む上記薬学的組成物は、本明細書中で定義されるような、式（ＩＩ）のＰＵＦＡ誘導体、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアからなる。
好ましくは、上記式（ＩＩ）のＰＵＦＡ誘導体は、式Ｒ’’（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’）－ＣＨ２－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’のものであって、ここで各Ｒ’’は、同じであり、ジホモ－γ－リノレン酸の脂肪族基である、すなわちＲ’’は、－（ＣＨ２）６－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）４ＣＨ３であって、ここで全てのＣ＝Ｃ二重結合は、シス配置を有する。従って、式（ＩＩ）のＰＵＦＡ誘導体は、好ましくは、
Figure 2022071114000013
である。
特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素原子である。この実施形態において、式（ＩＩ）のＰＵＦＡ誘導体は、ＤＧＬＡであり、式
Figure 2022071114000014
によって表される。
本発明はまた、本明細書中で定義されるような哺乳動物において、本明細書中で定義されるような皮膚の炎症を局所投与により処置することにおける使用のための医薬の製造における、本明細書中で定義されるような式（ＩＩ）の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体を含む薬学的組成物の使用を提供し、ここで上記組成物は、リチウム塩およびグルココルチコイドを実質的に含まない。
本発明はまた、本明細書中で定義されるような哺乳動物において、本明細書中で定義されるような皮膚の炎症を処置する方法を提供し、この方法は、本明細書中で定義されるような式（ＩＩ）の多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）誘導体を含む薬学的組成物の治療上有効な量を上記哺乳動物の皮膚に投与する工程を含み、ここで、この組成物は、リチウム塩およびグルココルチコイドを実質的に含まない。
免疫組織化学分析を実施し、エクスビボでブタの耳の皮膚におけるＣＯＸ－２酵素の発現の程度を測定した。酵素のＣＯＸ－２ファミリーは、炎症に強く関連づけられ、炎症した組織において増大した量で存在することが見出されている。従って、皮膚におけるＣＯＸ－２のレベルの減少は、皮膚の炎症の低減に対応する。
（実施例１）
新鮮に切除されたブタの耳を、屠殺場から研究所まで移動するために冷やしたハンクスバッファーに浸した。到着すると、上記ブタの耳をまず流水で洗い、メスを用いて下にある軟骨から全層皮膚をブラントジセクション（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）によって剥離し、毛を電気かみそりを用いて取り除いた。その皮膚を屠殺の２時間以内に使用した。全層皮膚を約２ｃｍ×２ｃｍに切り出し、ハンクス平衡塩溶液中に置き、皮膚の生存力を維持した。
２ｍｍ細片の皮膚を外科用メスを用いて取得し、その皮膚細片を次に４０％のホルムアルデヒド溶液を用いて固定し、脱水し、融解した蝋にセットした。Ｓｈａｎｄｏｎ Ｆｉｎｅｓｓｅミクロトーム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、切片を５μｍの厚さに切り、２．５ｃｍ×７．５ｃｍ×１ｍｍの前もって清潔にしたマイクロスライドの上に置いた。皮膚の切片をＣＯＸ－２酵素に結合するジアミノベンジジンを用いて染色し、そのスライドを画像キャプチャ装置を備える光学顕微鏡上で可視化した。
皮膚の膜を、レセプター相としてハンクスバッファーを用いて、フランツ型拡散セルに取り付けた。水をドナー相として使用した。６時間後、フランツセル機器から上記皮膚を取り除き、過剰なドナー相を取り除き、上記皮膚を清潔なティッシュペーパーできれいにふき取った。拡散領域を次に、外科用メスを用いて約２ｍｍ細片に切り、その皮膚細片を次に４０％のホルムアルデヒド溶液を用いて脱水し、融解した蝋にセットした。Ｓｈａｎｄｏｎ Ｆｉｎｅｓｓｅミクロトーム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、切片を５μｍの厚さに切り、２．５ｃｍ×７．５ｃｍ×１ｍｍの前もって清潔にしたマイクロスライドの上に置いた。皮膚の切片をＣＯＸ－２酵素に結合するジアミノベンジジンを用いて染色し、そのスライドを画像キャプチャ装置を備える光学顕微鏡上で可視化した。
この実験の結果を図１として示す。０時間後および６時間後の両方のサンプルにおいて濃い染色が存在し、これは皮膚におけるＣＯＸ－２の連続した存在を示す。このことは、水が抗炎症活性を有さないことを示す。
（実施例２）
ドナー相が、魚油中の、ＣＯＸ－２インヒビターとして公知のケトプロフェンを含むことを除いて、実施例１において記載するように実験を実施した。
この実験の結果を図２として示す。６時間後、濃い染色の量が低減し、これは生存表皮へのケトプロフェンの浸透、および皮膚におけるＣＯＸ－２発現に対する活性を示す。
（実施例３）
ドナー相が、本発明の代表化合物であるＤＧＬＡを含むことを除いて、実施例１において記載するように実験を実施した。
この実験の結果を図３として示す。６時間後、濃い染色の量が低減し、これは生存表皮へのＤＧＬＡの浸透、および皮膚におけるＣＯＸ－２発現に対する活性を示す。
（実施例４）
ドナー相が、本発明の代表化合物である１５－ＨＥＴｒＥを含むことを除いて、実施例１において記載するように実験を実施した。
この実験の結果を図４として示す。６時間後、濃い染色の量が低減し、これは生存表皮への１５－ＨＥＴｒＥの浸透、および皮膚におけるＣＯＸ－２発現に対する活性を示す。
（実施例５）
ウエスタンブロット実験を実施し、局所的に適用される本発明の代表化合物であるＤＧＬＡおよび１５－ＨＥＴｒＥの、ブタの皮膚におけるＣＯＸ－２発現への影響を決定した。対照として水を使用した。
ブタの皮膚の膜（実施例１において記載されるような）をＲＩＰＡ溶解バッファー［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５μｇ ｍＬ－１アプロチニン、５μｇ ｍＬ－１ロイペプチン、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、１％ デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ ＳＤＳ］において均質化（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ，Ｃｈｅｓｈａｍ，ＵＫ）する前に脱イオン水でやさしく清潔にした。１５分間の氷上インキュベーション後、溶解産物を１４０００×ｇで２×１５分間の遠心分離によって清澄化し、その上清を、続くタンパク質分析のために－８０℃で保存した。
３０μｇの全タンパク質の一部分をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離し、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｃｅｌｌを用いてニトロセルロース膜へと移動し、Ｐｏｎｃｅａｕ Ｓで少しの間染色し、有効な移動を確かめた。免疫ブロットを、ブロッキング溶液［５％（ｗ／ｖ）の市販のスキムミルク粉（Ｍａｒｖｅｌ）を含有するトリス緩衝化食塩水（ＴＢＳ）－Ｔｗｅｅｎ ２０］において、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、上記膜を、溶液（ＴＢＳ ｔｗｅｅｎでそれぞれの体積にされた１：２０および１：１００のウエスタンブロッキング試薬およびアジ化ナトリウム溶液）において、１：１０００のＣＯＸ－２抗体、１：１０００の５－ＬＯＸ、および１：５００のｉＮＯＳで、４℃で一晩プローブした。膜を次に１：１００００のＨＲＰ結合 抗ウサギで１時間インキュベートした。β－アクチンについて、膜を抗アクチンおよび抗マウスで、それぞれ１時間、室温で１：１００００でプローブした。ＴＢＳ Ｔｗｅｅｎにおいて３×１０分間の洗浄後、最終的に、オートラジオグラフィを行う前に、化学発光のために新鮮に調製されたＤｕｒａ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅにそれらを適切な時間、曝した。
この実験の結果を図５として示す。対照と比較して、ＤＧＬＡおよび１５－ＨＥＴｒＥの投薬後のＣＯＸ－２発現の顕著な低減が見られることが分かり得る。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の方法。
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