JP2009522303A - 瘢痕を生じない皮膚創傷治癒を促進するsiRNA組成物および創傷処置の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚の瘢痕形成を促進する遺伝子の発現をノックダウンするsiRNA薬剤を用いての、創傷治癒プロセスの間の皮膚の瘢痕形成の予防および最小化のための概念、組成物、および方法に関する。このsiRNA薬剤は、単一の二本鎖または複数の二本鎖(カクテル)のいずれかとして、単一または複数の遺伝子のいずれかを標的として、トランスフェクションキャリアを伴って、あるいは伴わずに、用いられ得る。トランスフェクション薬剤が他のスキンケア物質と共に適用される場合、そのトランスフェクション薬剤としては、合成ポリマー、リポソームおよび糖などが挙げられるが、それらに限定されない。このsiRNA薬剤はまた、同じ適用において、他の物質(例えば、低分子およびモノクローナル抗体インヒビター、免疫調節剤、および他の型のオリゴ)と共に用いられ得る。siRNA薬剤の注射、局所的投与および経皮的投与は、皮膚組織障害および皮膚移植に続く創傷治癒プロセスのために、全て適用可能である。本発明は、火傷、慢性皮膚潰瘍、一般的な手術、成形術および不慮の切り傷などによって生じる創傷からの、皮膚の瘢痕を生じない治癒を増強する新規の処置である。本発明は、製薬産業および化粧品産業にとって有用である。
皮膚の第一の機能は、環境に対する防御バリアとして働くことである。障害または疾病の結果としての皮膚の大きな部分の完全性の欠損は、大きな障害または死さえも導き得る。米国では、毎年、125万人以上が火傷を負い、そして650万人以上が圧迫、静脈うっ滞、または真性糖尿病により生じる慢性皮膚潰瘍にかかる。創傷の処置の第一の目標は、迅速な創傷の閉鎖ならびに機能的および美学的に満足のできる瘢痕である。細胞生物学および分子生物学における最近の進展が、創傷の修復および組織の再生に関与する生物学的プロセスの本発明者らの理解を大きく広げ、そして創傷管理における改善を導いた。創傷治癒は、可溶性媒介物、血球、細胞外マトリックス、および実質細胞を含む動的で相互に影響しあうプロセスである。創傷治癒には、時期の重なる三つの段階(炎症、組織形成、および組織再構築)がある(1〜3)。
Manus,M.T. and P.A.Sharp(2002)Nature Review,Genetics.3(10):737−747 Lu,P.Y. et al.(2003)Current Opinion in Molecular Therapeutics.5(3):225−234
本発明は、損傷した皮膚の組織の細胞に存在する炎症調節遺伝子または炎症エフェクター遺伝子を標的とする、siRNAのような標的指向ポリヌクレオチドを提供する。これらのポリヌクレオチドは、一本鎖の直鎖状構造、二本鎖の直鎖状構造、またはヘアピン構造であり得る。これらの標的指向ポリヌクレオチドの配列は、表1〜表9(下記参照)に列挙された配列に由来し得る。
本発明は、手術および外傷性の皮膚の創傷に対する炎症性応答を抑制し、したがって瘢痕を生じない治癒を促進する、一つまたはそれより多いsiRNA治療薬剤の使用を開示する。治療用ポリヌクレオチドは以下に示す標的の一つまたはそれより多くを指向する:TGF−β−1(GenBank登録番号CR601792)、TGF−β−2(GenBank登録番号Y00083)、Cox−2(GenBank登録番号M90100)、IL−6(GenBank登録番号M18403)、IL−8(GenBank登録番号NM_000584)、Hoxb13(GenBank登録番号BC070233)、フィブロネクチン(U42594)、Smad3(U68019)、およびSfrs3(GenBank登録番号AF107405)。
本発明よって、炎症調節因子遺伝子標的または炎症エフェクター遺伝子標的の遺伝子発現が、RNA干渉により弱められる。炎症調節因子遺伝子または炎症エフェクター遺伝子の標的配列の少なくとも一部分に相補的な、特異的な二本鎖siRNAヌクレオチド配列により、この炎症調節因子遺伝子または炎症エフェクター遺伝子の発現産物が標的とされる。その標的配列は、15ヌクレオチドと30ヌクレオチドの間のいずれかの数のヌクレオチドを含有するか、または多くの場合、21ヌクレオチドと25ヌクレオチドの間のいずれかの数のヌクレオチドを含有する。その標的は、5’非翻訳(UT)領域中に存在してもよいし、コード配列中に存在してもよいし、または3’UT領域中に存在し得る。例えば、本明細書においてその全体が参考として援用される、国際公開第00/44895号、同第99/32619号、同第01/75164号、同第01/92513号、同第01/29058号、同第01/89304号、同第02/16620号、および同第02/29858号を参照のこと。
a) 第1のヌクレオチド配列と実質的に同じ長さを有し、そして
b) 第1のヌクレオチド配列に実質的に相補的である。
a) 以下の表1aから表9bに記載される配列から選択される配列を標的とする標的指向配列;
b) 項目a)で与えられた配列より長い、表1aから表9bより選択された配列を標的とする標的指向配列。
e) a)からd)で与えられるいずれかの配列の相補体。
本発明は、RNA干渉(siRNA)を導入することによる標的遺伝子発現のサイレンシングまたはダウンレギュレーションにより、皮膚の組織の損傷に対する炎症反応による創傷治癒プロセスの間の瘢痕形成を予防するための方法を提供する。本発明の方法において、siRNAまたはsiRNAカクテルが、治癒プロセスの間に皮膚の創傷の領域に適用または投与される。この処置は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に提供され得る。細胞生物学および分子生物学における最近の進歩のために、本発明者らは、創傷の修復および組織の再生に関与する生物学的なプロセスの理解を大きく広げ、そして創傷管理における改善を導いた。創傷治癒は、可溶性メディエーター、血球、細胞外マトリックス、および実質細胞、ならびにそれらの細胞おける多くの遺伝子の機能を含む、動的で相互に影響し合うプロセスである。本発明者らは、特定の炎症アクチベーター(例えば、TGF−β1、TGF−β2、Cox−2、IL−6、IL−8、Hoxb13、フィブロネクチン、Smad3、およびSfrs3等)の発現を制御する、単独または組み合わせのいずれかで使用されるsiRNAインヒビターの使用が、瘢痕形成の少ない理想的な創傷治癒プロセスを導くと考える。最適のレジメンでの、このsiRNAで媒介される処置は、炎症を最小化し、皮膚組織の形成および組織の再構築を増強する。これらは、創傷治癒プロセスの三つの主要なステップである。
本明細書で用いる場合、薬学的組成物に言及する「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的な投与に適した任意かつ全ての溶媒、分散媒体、被覆物、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含むことが意図される。適切なキャリアは、テキスト(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Gennaro AR (Ed.)20th edition (2000) Williams & Wilkins PA,USAおよびWilson and Gisvold’s Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry,Delgado and Remers,Lppincott−Raven.)に記載され、それらは本明細書で参考として援用される。そのようなキャリアまたは希釈剤中で用いられ得る組成物の好ましい例としては、水、生理食塩水、リン酸塩、カルボン酸塩、アミノ酸溶液、リンガー液、ブドウ糖(グルコースの同義語)溶液、および5%ヒト血清アルブミンが挙げられるが、それらに限定されない。非限定的な例として、ブドウ糖は、5%または10%水性溶液として用いられ得る。リポソームおよび固定油のような非水性ビヒクルもまた用いられ得る。薬学的に活性な物質のための、そのような媒体および薬剤の使用は当該分野で周知である。補足的な活性化合物がまた、その組成物中に組み込まれ得る。
siRNAインヒビターのインビトロおよびインビボでの遺伝子ノックダウンの有効性を評価するための、よく確立された方法は、siRNA処置前と処置後のmRNAレベルを測定する定量的逆転写PCR(QRT−PCR)である。種々の実施形態において、QRT−PCRのために有用なプライマーが、細胞培養実験、ならびにマウスモデル、ウサギモデルおよびブタモデルの皮膚組織サンプルから採集された全RNAサンプル由来のTGF−β1、TGF−β2、Cox−2、IL−6、IL−8、Hoxb13、フィブロネクチン、Smad3、およびSfrs3等のmRNAレベルの測定に特異的に設計された。
瘢痕形成をともなわない皮膚の創傷治癒改善のための、注射可能な溶液またはクリームを用いる局所的または皮下のいずれかの局所的適用での、特定の遺伝子標的(例えば、TGF−β1、TGF−β2、Cox−2、IL−6、IL−8、Hoxb13、フィブロネクチン、Smad3、およびSfrs3等)のそれぞれを標的とするsiRNA二本鎖の使用に加えて、本発明は、瘢痕を生じない創傷治癒のより良い臨床的な結果のための治療用物質として、三つ以上のそれらの遺伝子を選択的に標的とするsiRNAオリゴカクテル(siRNA−OC)を用いるための概念、方法および組成物を提供する。このsiRNAオリゴカクテルは、少なくとも三つのmRNA標的を標的とする少なくとも三つの二本鎖を含有する。本発明は、二つの重要な局面に基づく:第一には、siRNA二本鎖は、たいへん有力な遺伝子発現インヒビターであり、そしてそれぞれのsiRNA分子は、同じ化学的特性を持つ短い二本鎖RNAオリゴ(21nt〜23nt、または24nt〜25nt、または26nt〜29nt)から作られる;第二には、皮膚の創傷治癒プロセスは、炎症、組織形成、および組織再構築において機能する複数の因子とともに、可溶性媒体、血球、細胞外マトリックス、および実質細胞が関与する。したがって、複数の疾患原因遺伝子を標的とするsiRNA−OCを用いることは、siRNA二本鎖の化学的均一性、および複数の疾患原因遺伝子のダウンレギュレーションに由来する相乗効果により、有利な治療上のアプローチを意味する。siRNA−OCは、種々の割合および種々の物理的形態(溶液または粉末)での、そして同時に同じ経路により、または異なる経路および時間(例えば、損傷からの回復の間)で疾患組織に適用される、少なくとも三つの遺伝子を標的とするsiRNA二本鎖の組み合わせであると、本発明は定義する。
示された配列を標的とする以下の三つのオリゴヌクレオチドを等量(w/w/w)で組み合わせる。
示された配列を標的とする以下の三つのオリゴヌクレオチドを等量(w/w/w)で組み合わせる。
示された配列を標的とする以下の三つのオリゴヌクレオチドを等量(w/w/w)で組み合わせる。
示された配列を標的とする以下の三つのオリゴヌクレオチドを等量(w/w/w)で組み合わせる。
Claims (46)
- 損傷した皮膚組織の細胞に存在する炎症調節遺伝子または炎症エフェクター遺伝子を標的とする、標的特異的ポリヌクレオチド(例えば、siRNA)。
- 前記ポリヌクレオチドは一本鎖直鎖ポリヌクレオチド、二本鎖直鎖ポリヌクレオチド、またはヘアピンポリヌクレオチドである、請求項1に記載の標的指向ポリヌクレオチド。
- 表1〜9に開示される配列から選択される配列を標的とする第1のヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の標的指向ポリヌクレオチド。
- 皮膚の創傷治癒プロセスの間の瘢痕形成を抑制する方法であって、該損傷した組織または細胞を、手術、創傷処置、損傷回復または皮膚移植のときに、請求項1に記載の標的指向ポリヌクレオチドを含む組成物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは請求項2に記載されたものである、請求項4に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは請求項3に記載されたものである、請求項4に記載の方法。
- 前記接触させる工程が、前記組成物の局所的適用を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記接触させる工程が、前記組成物の局部的注射を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、請求項1に記載の複数の標的指向ポリヌクレオチドを含む、請求項4に記載の方法。
- 損傷した皮膚組織を接触させる前記工程が、処置における前記創傷治癒プロセスの間に前記炎症調節遺伝子または前記炎症エフェクター遺伝子をダウンレギュレートするのに有効である、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドは前記組織の細胞における標的遺伝子の発現を阻害する、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は皮膚の領域に関連する、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は火傷によって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は化学薬品によって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記組織はレーザーによって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は形成外科術によって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は皮膚移植によって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は手術によって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記組織は身体の切開によって損傷したものである、請求項4に記載の方法。
- 前記細胞は、上皮細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、心筋層(心臓)の細胞および創傷の治癒時に皮膚の組織に存在するパッセンジャー白血球である、請求項4に記載の方法。
- 前記処置はヒトのためのものであるか、または非ヒト哺乳動物のためのものである、請求項4に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表1aおよび表1bに列挙される配列から選択されるCox−2(シクロオキシゲナーゼ−2)配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表2aおよび表2bに列挙される配列から選択されるフィブロネクチン配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表3aおよび表3bに列挙される配列から選択されるHoxb13遺伝子配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表4aおよび表4bに列挙される配列から選択されるIL−6(インターロイキン−6)配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表5aおよび表5bに列挙される配列から選択されるIL−8(インターロイキン−8)配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表6aおよび表6bに列挙される配列から選択されるSfrs3(スプライシング因子、アルギニン/セリン−リッチ3)配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、表7aおよび表7bに列挙される配列から選択されるTGF−β1(トランスホーミング増殖因子β1)配列を標的とする、請求項6に記載の方法。
- 前記組成物はさらにPolyTranポリマー溶液を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物はさらにTargeTranナノ粒子溶液を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記siRNAは1またはそれより多い遺伝子配列に対する1またはそれより多いsiRNA二本鎖を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、低分子薬、モノクローナル抗体薬、または他の免疫調節剤と組み合わせて使用される、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物は複数の標的指向ポリヌクレオチドを含む、該ポリヌクレオチドは複数の遺伝子配列を標的とする、請求項4に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β1およびIL−8遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β1およびIL−6遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β2およびIL−8遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β2およびIL−6遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、Hoxb13およびIL−8遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、Hoxb13およびIL−6遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Hoxb13、TGF−β1およびSfrs3遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β1およびフィブロネクチン遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β2およびフィブロネクチン遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、Cox−2、TGF−β1およびsmad3遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、3つの遺伝子配列の他の組み合わせを標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、3つより多くの遺伝子配列を標的とする、請求項31に記載の方法。
- 前記標的指向ポリヌクレオチドは、治療結果に基づいて、等しい比率で、または異なる比率で混合され得る、請求項31に記載の方法。
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