JP6363737B2 - 瘢痕形成を軽減する医薬組成物及び方法 - Google Patents
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Description
基礎的な知識を読者に提供するために、本開示の簡単な要約を以下に示す。この要約は、本開示の網羅的な概要ではなく、本発明の鍵となる/重要な要素を特定することでも本発明の範囲を詳細に描写することでもない。この唯一の目的は、後で示されるより詳細な説明の前書きとして、簡単な形で本願明細書に開示される幾つかの概念を提示することである。
添付の図面に関連して下記で提供する詳細な説明は、本実施例の記述を意図するものであり、本実施例を構成する又は利用することができる唯一の形態を表す意図はない。本記述は、実施例の機能並びに実施例を構成及び操作するためのステップの順序を記載する。しかしながら、同一又は等価な機能及び順序は、異なる実施例によっても達成することができる。
一次培養したヒト肥厚性瘢痕線維芽細胞(hHSF)を、5つの皮膚サンプル(4人の男性及び1人の女性(年齢36-86))から確立した。これらの皮膚サンプルの全ては、瘢痕整形手術由来の廃棄された瘢痕組織であった。サンプル収集プロトコールは、三軍総医院(台北、台湾、R.O.C)の施設内倫理委員会によって承認され、各ドナーから書面でのインフォームドコンセントを取得した。試料は、以下の通りに処理した。簡潔に述べれば、試料を小断片に切り取り、上皮を取り除くために0.2%のディスパーゼII(Roche Applied Science、マンハイム、ドイツ)及びリーボビッツL-15培地(Gibco、グランドアイランド、NY)中において消化させた。次に、真皮層を37℃、5%のCO2下で24時間、10%のウシ胎児血清(FBS)(Gibco)を補充した0.05%のコラゲナーゼを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco)においてインキュベートした。次に、得られた細胞を、10%のFBSを補充したDMEMに維持した。この培地を、2-3日毎に新しくした。3〜6継代の線維芽細胞を、その後の研究のために回収した。
処理した細胞の遺伝子発現を、siRNAトランスフェクションの72時間後に分析した。全RNAを、RNeasy Miniキット(Qiagen GmbH、ヒルデン、ドイツ)を使用して単離した。RNAの質及び量は、NanoDrop2000(Thermo Fisher Scientific、ウィルミントン、DE)によって決定した。次に、RNAを、MultiScript High Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(Applied Biosystems、フォスターシティー、CA)を用いてcDNAに変換した。遺伝子発現レベルは、キュアンチファスト(QuantiFast)(登録商標)Probe Assayキット(Qiagen)を用いた定量的リアルタイムPCRによって、TGFBRI及びグリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)に関して測定した。I型コラーゲン、III型コラーゲン、結合組織成長要因(CTGF)及びフィブロネクチンに関して、遺伝子発現レベルは、Power SYBR Green PCRマスターミックス(Invitrogen)を適切なプライマー(表1)と、内部標準の役目を果すGAPDH遺伝子発現を用いて定量化した。TaqManリアルタイムPCR及びSYBR Green定量的リアルタイムPCRは、LightCycler480システム(Roche Applied Science)において実行し分析した。
処理した細胞のTGFBRIタンパク質発現は、TGFBRI siRNAトランスフェクションの5日後にウェスタンブロット法によって分析した。細胞を、タンパク質分解酵素阻害剤(Roche Applied Science)を含むプロ-プレップタンパク質抽出溶液(Intron、ソウル、韓国)において溶解した。タンパク質抽出物を、4-20%のグラジエントゲル(BioRad、ヘラクレス、CA)にアプライして、次に、PVDF膜に転写した。PVDF膜を、ラビット抗ヒトTGFBRI抗体(GeneTex、サンアントニオ、TX)と内部標準としてマウス抗GAPDH(GeneTex、サンアントニオ、TX)を用いて免疫ブロットした。適切なHRP結合二次抗体を膜と共にインキュベートして、化学発光基質(Visual protein、台北、台湾)を活性化させた。タンパク質発現レベルは、UVP BioImaging System(UVP、アップランド、CA)によって検出して数量化した。
線維芽細胞増殖は、Cell Counting Kit-8(Boster Biological Technology、武漢、中国)を使用して定量化した。簡潔に述べれば、上記の通り、5つの皮膚サンプル由来のhHSFを、3つ一組となるように96ウエルプレートに5×103細胞/ウェルで播種して、60nMのTGFBRI siRNAで処理した。処理の1日後に、培地を、2ng/mlの追加のTGF-βIが有る培地又は無い培地に交換した。培地を、2日毎に新しくした。処理の3、7及び10日後に、フェノールレッドを含まない90μlのDMEM中の10μlのCCK-8溶液を各ウェルに加えた。1時間のインキュベーション後、吸光度を450nmで記録した。
TGFBRI siRNAトランスフェクション後の線維芽細胞の上清中のI型コラーゲン生産を決定するために、siRNAトランスフェクション線維芽細胞を、37℃、5%のCO2下で、2ng/mlの追加のTGF-βIを有する培地においてインキュベートした。培地を、1日毎に新しくした。7日目に、培地を回収して、上清を、ヒトI型コラーゲンELISAキット(BlueGene、上海、中国)を使用した酵素免疫測定法(ELISA)で測定した。吸光度を、分光光度計(BioRad)による検量線に対して、450nmで記録した。全ての測定は、3つ一組で行い、5つのhHSF株において実施し、μg/mLで表した。
国防医学院の動物ケアセンターで飼育された成体ニュージーランドホワイトラビットを、行政院農業委員会家畜衛生試験所(新北市、台湾)から購入した。全ての外科手術アプローチ及び手順は、国防医学院の動物実験委員会の承認を得た。6月齢のラビット(3-3.5kg)を、ゾレチル(zoletil)(1mg/kg)及びキシラジン(3mg/kg)の筋肉内注入によって鎮静化して、1.5-4%のイソフルランを用いた吸入によって麻酔させた。ケトプロフェン(10mg/kg)を実験中の鎮痛剤として与えた。軟骨膜を除去した4つの1.8×1.8cm2の全層皮膚欠損創傷を、各耳の凹面側に形成した。創傷は、ワセリンガーゼを用いてカバーして、CoBan(3M Healthcare、セントポール、MN)を用いて固定し、2週間、創傷が感染しない限り交換しなかった。これらの手順によって、14日目に約5mmの肉芽組織が病変側の縁に形成された。88個の創傷を、TGFBRI siRNA治療グループとコントロールグループに分けた。TGFBRI siRNA治療グループにおいては、各創傷の肉芽部位へ、創傷の2、3及び4週間後に、2.5μlのPepMute試薬を用いて調製した40μlのトランスフェクション緩衝液中の240pmolのTGFBRI siRNAを注入した。コントロールグループは、siRNA注入のない同じ手順を使用して治療した。siRNA注入の前に、動物を上記の通りに鎮静化させた。修復された創傷は、皮膚欠損手術の6、10及び14週間後に、バンクーバー瘢痕スケール(VSS)(Fearmonti, R., Bond, J., Erdmann, D. & Levinson, H. (2010)A review of scar scales and scar measuring devices. Eplasty 10: e43.)によって評価した。次に、瘢痕試料を収集するために、動物を麻酔の過剰投与によって屠殺した。瘢痕試料を、10%のホルマリンで固定して、パラフィンに包埋し、スライドガラスにおいて5μmに切断し、マッソン三色染色法(Sigma-Aldrich、セントルイス、MO)で着色した。肥厚した真皮を、瘢痕隆起指数(SEI)(Kloeters, O., Tandara, A. & Mustoe, T. A. (2007). Hypertrophic scar model in the rabbit ear: a reproducible model for studying scar tissue behavior with new observations on silicone gel sheeting for scar reduction. Wound Repair Regen 15 Suppl 1: S40-45.)を使用して評価した。
全てのデータは、平均±標準偏差(SD)として表した。統計解析は、一方向ANOVAを使用して実行した。特に明記しない限り、0.05未満のP値を有する差異を、統計的に有意であるとみなした(P < 0.05)。*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001。
Claims (9)
- 有効量の第一核酸と、有効量の第二核酸と、有効量の第三核酸と、医薬的に許容可能なキャリアと、を有し、
前記第一核酸の配列は、配列番号1の配列又はそれに対応するDNA配列を含み、
前記第二核酸の配列は、配列番号2の配列又はそれに対応するDNA配列を含み、
前記第三核酸の配列は、配列番号3の配列又はそれに対応するDNA配列を含む、
瘢痕形成を軽減するための医薬組成物。 - トランスフェクションに有効な量のトランスフェクション試薬を更に有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記トランスフェクション試薬は、カチオン性脂質又は細胞透過ペプチドである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記トランスフェクション試薬は、1又は複数の細胞透過ペプチドを含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記第一核酸、前記第二核酸及び前記第三核酸のうちの少なくとも1つは、ウイルスベクターに構築されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスベクターは、アデノ随伴ウイルスベクター又はレンチウイルスベクターである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記第一核酸、前記第二核酸及び前記第三核酸は、それぞれ、3つの前記ウイルスベクターに構築されている、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記第一核酸、前記第二核酸及び前記第三核酸は、低分子干渉リボ核酸(siRNA)、低分子ヘアピン型リボ核酸(shRNA)又はマイクロリボ核酸(miRNA)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第一核酸、前記第二核酸及び前記第三核酸は、siRNAである、請求項8に記載の医薬組成物。
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