CN102458391B9 - 多不饱和脂肪酸类用于治疗皮肤炎症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物，其是外消旋体，立体异构体或立体异构体的混合物形式的式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它们通过局部给药用于治疗哺乳动物的皮肤炎症

Description

多不饱和脂肪酸类用于治疗皮肤炎症的用途
技术领域
本发明涉及治疗皮肤炎症，尤其是由特应性湿疹、接触性皮炎、 牛皮癣或尿毒性瘙痒(uremic pruritis)引起的皮肤炎症的新方法。
背景技术
大多数一般皮肤障碍和不适包括许多不同组成部分 (component)。从而，许多皮肤障碍牵涉(a)过度增殖，(b)炎症和/ 或(c)脱水。过度增殖牵涉异常高的细胞分裂状态，其能够导致过度剥 落皮肤。炎症牵涉皮肤肿胀和发红，以及皮肤中增加的热感和痛感。 脱水牵涉皮肤水份损失并且可以归因于例如皮肤的通常防水的顶层 (表皮)的损害。
哺乳动物的皮肤炎症(皮炎)可以由许多不同的病原学导致。皮炎 能够由湿疹引起，尤其是特应性湿疹(特应性皮炎)，播散性神经性皮 炎，屈部湿疹，婴儿湿疹，痒疹(prurigo diathsique)，接触性皮炎， (例如刺激性接触性皮炎，变应性接触性皮炎和光接触性皮炎)，干燥 性湿疹，脂溢性湿疹，出汗障碍，盘形湿疹，静脉湿疹，疱疹样皮炎， 神经性皮炎和自身湿疹化。皮炎还能够由暴露于辐射、尤其是暴露于 紫外辐射所导致的皮肤炎症引起。皮炎的其它原因包括尿毒性瘙痒和 自身免疫性疾病，尤其是狼疮和牛皮癣。
皮肤炎症导致疹、发红、皮肤水肿(肿胀)、瘙痒、发疱、痛感和/ 或热感并且可以是不雅观的。由炎症引起的瘙痒能够导致抓挠。抓挠 已受一定损害的皮肤可以容易地导致表皮屏障破损，引起出血和继发 的病原体感染。所述继发感染能够需要用抗生素处理。
熟知的是，在治疗具有许多不同的组成部分，也即过度增殖、炎 性和/或脱水的组成部分的皮肤病症的情况下，可以使用许多不同的疗 法。因此，在牛皮癣治疗中可以使用例如抗过度增殖药来治疗疾病的 过度增殖组成部分，可以使用抗炎药来治疗炎性组成部分并且可以使 用软化剂来治疗脱水组成部分。
治疗皮肤炎症的最常见形式是口用和/或局部用类固醇 (steroids)。然而，类固醇治疗存在缺点。与类固醇有关的一般副作 用包括生长迟缓，皮肤变薄，肌肉损失和骨质疏松症。
本发明涉及用于治疗哺乳动物的皮肤炎症，尤其是由特应性湿疹、 接触性皮炎、牛皮癣或尿毒性瘙痒引起的皮肤炎症的新方法。
二十-8Z，11Z，14Z-三烯酸(双高-γ-亚麻酸或DGLA)是可商购的多 不饱和脂肪酸(PUFA)。DGLA具有如下所示的结构。
Figure BDA0000120295930000021
EP-A-0085579描述DGLA与止痒锂盐组合使用。EP-A-0173478 描述DGLA与抗炎性糖皮质激素类组合使用。在这些应用中，用 DGLA补充锂盐和糖皮质激素类治疗的原因是据信锂盐和糖皮质激素 类会阻断DGLA自内源储库于体内的释放。有利地，现已发现DGLA 能够有效地用作单一疗法。
5-羟基-二十-6E，8Z，11Z-三烯酸(5-HETrE)是可商购的衍生自蜜酒 酸(mead acid)的PUFA衍生物。5-HETrE具有如下所示的结构。
Figure BDA0000120295930000031
8-羟基-二十-9E，11Z，14Z-三烯酸(8-HETrE)是可商购的衍生自二 十-8Z，11Z，14Z-三烯酸(双高-γ-亚麻酸或DGLA)的PUFA衍生物。 8-HETrE具有如下所示的结构。
Figure BDA0000120295930000032
15-羟基-二十-8Z，11Z，13E-三烯酸(15-HETrE)是可商购的衍生自 二十-8Z，11Z，14Z-三烯酸(双高-γ-亚麻酸或DGLA)的PUFA衍生物。 15-HETrE具有如下所示的结构。
Figure BDA0000120295930000033
已知的是，在直接施用至皮肤的情况下，15-HETrE具有抗增殖 特性(Xi，et al；Prostaglandins，Leukotrienes and Essential Fatty Acids (2000)62(1)，13至19)。
13-羟基-十八-6Z，9Z，11E-γ-三烯酸(13-HOTrE(γ))是可商购的衍 生自γ-亚麻酸(GLA)的PUFA衍生物。13-HOTrE(γ)具有如下所示的 结构。
Figure BDA0000120295930000041
现在令人惊讶地发现，DGLA、5-HETrE、8-HETrE、15-HETrE、 13-HOTrE(γ)及其衍生物可在临床上通过在哺乳动物中局部给药用于 治疗皮肤炎症，尤其是由特应性湿疹、接触性皮炎、牛皮癣或尿毒性 瘙痒引起的皮肤炎症。本发明的特别发现是，在经局部施用的情况下， 这些化合物降低皮肤中的COX-2酶水平。COX-2家族的酶已强烈关 联于炎症并且已发现在发炎组织中以增加的量存在。
发明内容
因此，本发明提供化合物，其是式(I)的多不饱和脂肪酸(PUFA) 衍生物，
Figure BDA0000120295930000042
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-或-CH2-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；
R1是氢原子；或者
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基，5-至10- 元杂芳基，C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基；或者
R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4各自独立地 是氢原子或-(C＝O)-R6，其中R6是具有3至29个碳原子的脂族基团； 或者
R1是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m是1至200的整数；
R2是氢原子；或者
R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，C6-C10芳基，5-至10-元杂芳基，C3-C7碳环基或5-至10-元杂环 基，或R5是具有3至29个碳原子的脂族基团；或者
R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n是1至200的整数；
并且其中
所述烷基、烯基、炔基和脂族基团是相同或不同的并且各自是未 经取代的或用1、2或3个未经取代的取代基取代，所述取代基是相同 或不同的并且选自卤素原子和C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C4卤 代烷基，C2-C4卤代烯基，C1-C4卤代烷氧基，C2-C4卤代烯氧基，羟 基，-SR′，和-NR′R″基团，其中R′和R″是相同或不同的并且代表氢 或未经取代的C1-C2烷基；
-所述芳基，杂芳基，碳环基和杂环基是相同或不同的并且各自 是未经取代的或被1、2、3或4个未经取代的取代基取代，所述取代 基是相同或不同的并且选自卤素原子，和氰基，硝基，C1-C4烷基， C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，C2-C4烯氧基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代 烯基，C1-C4卤代烷氧基，C2-C4卤代烯氧基，羟基，C1-C4羟基烷基， -SR′和-NR′R″基团，其中各R′和R″是相同或不同的并且代表氢或未 经取代的C1-C4烷基；
并且其中所述PUFA衍生物是外消旋体、立体异构体或立体异构 体的混合物形式，
该化合物通过局部给药用于治疗哺乳动物的皮肤炎症。
发明详述
图1显示免疫组织化学测定的结果，该测定确定在用二氨基联苯 胺染色之后0和6小时离体猪耳皮肤中存在的COX-2酶的量。
图2显示免疫组织化学测定的结果，该测定确定在用二氨基联苯 胺染色之后0和6小时已用鱼油中的酮洛芬处理的离体猪耳皮肤中存 在的COX-2酶的量。
图3显示免疫组织化学测定的结果，该测定确定在用二氨基联苯 胺染色之后0和6小时已用本发明代表化合物DGLA处理的离体猪耳 皮肤中存在的COX-2酶的量。
图4显示免疫组织化学测定的结果，该测定确定在用二氨基联苯 胺染色之后0和6小时已用本发明代表化合物15-HETrE处理的离体 猪耳皮肤中存在的COX-2酶的量。
图5显示蛋白质印迹法分析的结果，该分析确定DGLA(第二带) 和15-HETrE(第三带)相对于水(第一带)对猪皮肤中COX-2表达的效 果。对照中的水平定为100％的值。
优选，烷基、烯基、炔基和脂族基团是未经取代的或用1、2或3 个，优选1或2个，更优选1个未经取代的取代基取代，所述取代基 是相同或不同的并且选自卤素原子和C1-C4烷氧基，羟基，C1-C4卤代 烷基，C2-C4卤代烯基，C1-C4卤代烷氧基和-NR′R″，其中R′和R″ 是相同或不同的并且代表氢或C1-C2烷基。更优选，取代基是卤素， C1-C4烷氧基，羟基和-NR′R″基团，其中R′和R″是相同或不同的并 且代表氢或未经取代的C1-C2烷基。特别优选的取代基包括羟基和 -NR′R″基团，其中R′和R″相同且代表氢。
在上述烷基、烯基、炔基和脂族基团被二或三个取代基取代的情 况下，优选不超过两个取代基选自羟基。更优选，不超过一个取代基 选自羟基。
最优选，上述烷基，烯基和炔基是未经取代的。
如本文所用，C1-C6烷基是含有1至6个碳原子的线性或支化烷 基，例如含有1至4个碳原子的C1-C4烷基，优选含有1至2个碳原 子的C1-C2烷基。C1-C4烷基的实例包括甲基，乙基，正-丙基，异-丙 基，正-丁基，异-丁基和叔丁基。为了避免疑问，在本发明化合物中 存在两个烷基的情况下，所述烷基可以是相同或不同的。
如本文所用，C2-C6烯基是具有至少一个视情况为顺式或反式构 型双键并且含有2至6个碳原子的线性或支化烯基，例如含有2至4 个碳原子的C2-C4烯基，比如-CH＝CH2或-CH2-CH＝CH2， -CH2-CH2-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝C(CH3)-CH3和 -CH2-C(CH3)＝CH2，优选具有2个碳原子的C2烯基。为了避免疑问， 在本发明化合物中存在两个烯基的情况下，它们可以是相同或不同的。
如本文所用，C2-C6炔基是含有2至6个碳原子的线性或支化炔 基，例如含有2至4个碳原子的C2-C4炔基，优选含有2个碳原子的 C2炔基。示范性炔基包括-C≡CH或-CH2-C≡CH，以及1-和2-丁炔基， 2-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基，3-己炔 基，4-己炔基和5-己炔基。为了避免疑问，在本发明化合物中存在两 个炔基的情况下，它们可以是相同或不同的。
优选，所述C1-C6烷基是C1-C2烷基，所述C2-C6烯基是C2烯基 和所述C2-C6炔基是C2炔基。
如本文所用，卤素原子是氯，氟，溴或碘。
如本文所用，C1-C6烷氧基或C2-C6烯氧基一般分别是连接至氧原 子的所述C1-C6烷基(例如C1-C4烷基)基团或所述C2-C6烯基(例如 C2-C4烯基)基团。
卤代烷基，卤代烯基，卤代烷氧基或卤代烯氧基一般分别是被一 个或多个所述卤素原子取代的所述烷基，烯基，烷氧基或烯氧基。一 般地，其被1、2或3个所述卤素原子取代。优选，卤代烷基和卤代烷 氧基包括全卤代烷基和全卤代烷氧基，比如-CX3和-OCX3，其中X是 所述卤素原子例如氯和氟。
如本文所用，C1-C4烷硫基或C2-C4烯硫基一般分别是连接至硫原 子的所述C1-C4烷基或C2-C4烯基，例如-S-CH3。
如本文所用，C1-C4羟基烷基是被一个或多个羟基取代的C1-C4 烷基。一般地，其被一个、两个或三个羟基取代。优选，其被单个羟 基取代。
如本文所用，C6-C10芳基是含有6至10个碳原子的单环或多环的， 优选单环的，芳族环，例如含有6个碳原子的C6芳基。所述芳基的实 例包括苯基，萘和薁。苯基是优选的。
如本文所用，5-至10-元杂芳基是含有至少一个杂原子，例如1、 2、3或4个选自O、S和N的杂原子的单环或多环的，优选单环的， 5-至10-元芳族环比如5-或6-元环。在所述环含有4个杂原子的情况 下，它们优选全部是氮原子。实例包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪 唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，噻 二唑基，噁二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基和四 唑基。噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，噁唑 基，异噁唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基是优选的， 例如吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑 基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和吡嗪基。更优选的基团是噻 吩基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基和三嗪基，例如吡 啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基和三嗪基，最优选吡啶基。
如本文所用，5-至10-元杂环基是非芳族饱和或不饱和单环或多环 的，优选单环的，C5-10碳环，其中碳原子中的一个或多个例如1、2、 3或4个用选自N，O，S，S(O)和S(O)2的部分替换，并且其中其余 碳原子中的一个或多个任选地用基团-C(O)-或-C(S)-替换。在其余碳原 子中的一个或多个用基团-C(O)-或-C(S)-替换的情况下，优选替换仅一 个或两个(更优选两个)所述碳原子。一般地，所述5-至10-元杂环基环 是5-至6-元环。
适宜的杂环基包括氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基， 吡咯烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷 基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，二硫杂环 戊基，二氧杂环戊基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，六氢嘧啶基，亚 甲基二氧基苯基，亚乙基二氧基苯基，硫吗啉基，S-氧代-硫吗啉基， S，S-二氧代-硫吗啉基，吗啉基，1，3-二氧杂环戊基，1，4-二氧杂环戊基， 三氧杂环戊基，三硫杂环己基，咪唑啉基，吡喃基，吡唑啉基，硫杂 氧杂环戊基，硫杂氧杂噻唑烷基，1H-吡唑啉-5-(4H)-酮基，1，3，4-噻二 唑-2(3H)-亚硫酰，氧代吡咯烷基，氧代噻唑烷基，氧代吡唑烷基，琥 珀酰亚氨基和马来酰亚胺的基团和部分。优选的杂环基是吡咯烷基， 咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，四氢呋 喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，二硫杂环戊基，二氧 杂环戊基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，六氢嘧啶基，硫吗啉基和吗 啉的基团和部分。
为了避免疑问，尽管杂芳基和杂环基的上述定义指出环中可以存 在″N″部分，如果其经由单键连接至各相邻的环原子，本领域技术人 员将明了所述N原子是质子化的(或携带下文所定义的取代基)。
如本文所用，C3-C7碳环基团是具有3至7个碳原子的非芳族饱 和或不饱和烃环。优选，其是饱和或单不饱和烃环(也即环烷基部分或 环烯基部分)，具有3至7个碳原子，更优选具有3至6个碳原子。实 例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基及其单不饱和变体，更特别 是环戊基和环己基。C3-C7碳环基也包括上述C3-C7碳环基，但是其中 一个或多个环碳原子用基团-C(O)-替换。更优选，0、1或2个环碳原 子(最优选0个)用-C(O)-替换。最优选，所述C3-C7碳环基是环己基。
一般地，R1和R5中的芳基、杂芳基、杂环基和碳环基是未经取 代的或被1、2、3或4个未经取代的取代基取代，例如被1、2或3 个未经取代的取代基取代。优选的取代基包括卤素原子和C1-C4烷基， C2-C4烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤 代烯基，C1-C4卤代烷氧基，C2-C4卤代烯氧基，羟基，巯基，氰基， 硝基，C1-C4羟基烷基，C2-C4羟基烯基，C1-C4烷硫基，C2-C4烯硫基 和-NR′R″基团，其中各R′和R″是相同或不同的并且代表氢或C1-C4 烷基。更优选的取代基包括卤素原子和未经取代的C1-C4烷基，C1-C4 烷氧基，羟基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4羟基烷基， 氰基，硝基，-SR′和-NR′R″基团，其中R′和R″是相同或不同的并且 代表氢或未经取代的C1-C2烷基。更优选的取代基包括卤素原子，羟 基和C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
最优选，上述芳基，杂芳基，杂环基和碳环基是未经取代的。
在R1和R5中的芳基，杂芳基，杂环基和碳环基被二、三或四个 取代基取代的情况下，优选不超过两个取代基选自羟基，氰基和硝基。 更优选，不超过一个取代基选自羟基，氰基和硝基。
如本文所用，药学上可接受的盐是与药学上可接受的酸或碱的盐。 药学上可接受的酸包括无机酸比如盐酸，硫酸，磷酸，二磷酸，氢溴 酸或硝酸；和有机酸比如柠檬酸，富马酸，马来酸，苹果酸，抗坏血 酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸 或对-甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金 属(例如钙或镁)氢氧化物；和有机碱比如烷基胺，芳烷基胺和杂环胺。
术语″溶剂化物″是指溶质即本发明化合物或其药学上可接受的 盐的一个或多个分子与溶剂的一个或多个分子形成的复合物或聚集 体。所述溶剂化物一般是具有基本上固定的溶质/溶剂摩尔比的结晶固 体。代表性的溶剂包括，例如水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸，等。 在溶剂是水的情况下，形成的溶剂化物是水合物。
本发明化合物可以含有手性中心。相应地，它们能够以外消旋混 合物、对映体或一个或多个立体异构体富集的混合物的形式使用。上 述的和要求保护的本发明范围涵盖本发明化合物的外消旋形式以及单 独的对映体，和立体异构体-富集的混合物。
应认识到术语″或其药学上可接受的盐或溶剂化物″期望包括盐 和溶剂化物的全部构成方式，比如本发明化合物的药学上可接受的盐 的溶剂化物。
R5和R6可以是具有3至29个碳原子的脂族基团。一般地，脂族 基团不是环状。脂族基团一般是线性或支化的，优选线性的。一般地， 脂族基团具有7至25个碳原子，更优选11至25个碳原子。脂族基团 一般是未经取代的或用一个羟基取代。脂族基团优选是未经取代的。
脂族基团可以是饱和的，单不饱和的或多不饱和的。饱和的脂族 基团是优选的。
一般地，饱和的脂族基团具有7至25个碳原子，优选11至17 个碳原子。
单不饱和的脂族基团一般含有单个C＝C双键。双键具有顺式或反 式构型。单个双键可以在脂族基团中任意位点存在，但该位点一般在 自脂族基团连接的(C＝O)基团远侧的脂族基团末端的第7或9个碳原 子。一般地，单不饱和的脂族基团具有7至25个碳原子，优选15至 23个碳原子。
多不饱和的脂族基团一般含有两个或更多个C＝C双键，例如2， 3，4，5或6个C＝C双键。各双键可以具有顺式或反式构型。双键可 以在脂族链中的任意位点存在，但一般地，离脂族基团连接的(C＝O) 基团最远的C＝C双键位于自脂族基团连接的(C＝O)基团远侧的脂族基 团末端的第3、6或9个碳原子。一般地，多不饱和的脂族基团具有7 至25个碳原子，优选15至23个碳原子。
一般地，所述脂族基团是基团R，其中R-CO2H是脂肪酸。优选， 所述脂肪酸是月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，棕榈油酸，顺式- 异油酸，油酸，二十碳烯酸，芥酸，神经酸，α-亚麻酸，十八碳四烯 酸，二十碳三烯酸，二十碳四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳五烯酸， 二十二碳六烯酸，二十四碳五烯酸，二十四碳六烯酸，亚油酸，γ-亚 麻酸，二十碳二烯酸，双高-γ-亚麻酸，花生四烯酸，二十二碳二烯酸， 肾上腺酸，二十二碳五烯酸，或蜜酒酸(mead acid)。更优选，所述脂 肪酸是月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，或硬脂酸。
在一种实施方式中，具有3至29个碳原子的脂族基团是如本文所 定义的式(I)PUFA衍生物的脂族基团，也即其中-Alk-如本文所定义的 式-(CH2)3-Alk-(CH2)4CH3的脂族基团。
在优选的实施方式中，具有3至29个碳原子的脂族基团是双高-γ- 亚麻酸或15-羟基二十碳三烯酸的脂族基团，也即脂族基团是 -(CH2)6-CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4CH3，其中C＝C双 键全部具有顺式构型，或-(CH2)6-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3。优选，具有3至29 个碳原子的脂族基团是15-羟基二十碳三烯酸的脂族基团，也即脂族 基团是-(CH2)6-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反 式]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3。
在更优选的实施方式中，式(I)的PUFA衍生物是式 R′(C＝O)O-CH2-CH(O(C＝O)R′)-CH2-O(C＝O)R′，其中各R′是15-羟基 二十碳三烯酸的脂族基团，也即R′是-(CH2)6-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OH)-(CH2)4CH3。从而，式(I)的PUFA 衍生物优选是
Figure BDA0000120295930000131
应理解-Alk-部分的左手侧键合至带有-COOR1部分的不饱和碳链 而-Alk-基团的右手侧键合至饱和碳链。
一般地，-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，或-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-。优选，-Alk-是-(CH2)3-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-。
一般地，R1是氢原子；或R1是C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4 炔基，C6芳基，5-至6-元杂芳基，C3-C6碳环基或5-至6-元杂环基； 或R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4如本文所定 义；或R1是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m如本文所定义，其中所 述烷基，烯基和炔基是相同或不同的并且各自是未经取代的或用1或 2个未经取代的取代基取代，所述取代基是相同或不同的并且选自卤 素原子，C1-C4烷氧基，羟基，和-NR′R″基团，其中R′和R″是相同 或不同的并且代表氢或未经取代的C1-C2烷基；而所述芳基，杂芳基， 碳环基和杂环基是相同或不同的并且各自是未经取代的或被1、2或3 个未经取代的取代基取代，所述取代基是相同或不同的并且选自卤素 原子，和氰基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，和-NR′R″基团， 其中各R′和R″是相同或不同的并且代表氢或未经取代的C1-C2烷基。
优选，R1是氢原子；或R1是未经取代的C1-C4烷基；或R1是式 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4如本文所定义；或R1 是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m如本文所定义。
更优选，R1是氢原子；或R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团， 其中R3和R4如本文所定义，而其中R3或R4中至少一个是-(C＝O)-R6， 其中R6如本文所定义。
最优选，R1是氢原子。
m一般是5至150，优选10至50的整数。
R3一般是-(C＝O)-R6，其中R6如本文所定义。
R4一般是-(C＝O)-R6，其中R6如本文所定义。
优选，R3和R4都是-(C＝O)-R6，其中各R6可以是相同或不同的并 且如本文所定义。
一般地，在R3和R4都是-(C＝O)-R6的情况下，那么R5不是具有 3至29个碳原子的脂族基团。
R6是具有3至29个碳原子的脂族基团，如本文所定义。一般地， 所述脂族基团是饱和的。一般地，R6是具有7至25个碳原子，优选 11至17个碳原子的脂族基团。优选，R6是基团R，其中R-CO2H是 月桂酸(auric acid)，肉豆蔻酸，棕榈酸，或硬脂酸。
一般地，R2是氢原子；或R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是C1-C4 烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C6芳基，5-至6-元杂芳基，C3-C6碳 环基或5-至6-元杂环基，或R5是具有3至29个碳原子的脂族基团； 或R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n如本文所定义，其中所述烷 基，烯基和炔基是相同或不同的并且各自是未经取代的或用1或2个 未经取代的取代基取代，所述取代基是相同或不同的并且选自卤素原 子，C1-C4烷氧基，羟基，和-NR′R″基团，其中R′和R″是相同或不 同的并且代表氢或未经取代的C1-C2烷基；而所述芳基，杂芳基，碳 环基和杂环基是相同或不同的并且各自是未经取代的或被1、2或3 个未经取代的取代基取代，所述取代基是相同或不同的并且选自卤素 原子，和氰基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，和-NR′R″基团， 其中各R′和R″是相同或不同的并且代表氢或未经取代的C1-C2烷基。
优选，R2是氢原子；或R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是未经取代 的C1-C4烷基；或R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是具有3至29个碳 原子的脂族基团；或R2是式-(CH2OCH2)nOH的基团，其中n如本文 所定义。
更优选，R2是氢原子；或R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是具有3 至29个碳原子的脂族基团；或R2是式-(CH2OCH2)nOH的基团，其中 n如本文所定义。
最优选，R2是氢原子。
n一般是5至150，优选10至50的整数。
在R5是具有3至29个碳原子的脂族基团的情况下，所述脂族基 团如本文所定义。一般地，所述脂族基团是饱和的。一般地，R5是具 有7至25个碳原子，优选11至17个碳原子的脂族基团。优选，R5 是基团R，其中R-CO2H是月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，或硬脂酸。
在一种实施方式中，式(I)的PUFA衍生物作为R和S对映体的外 消旋混合物存在。
在又一实施方式中，式(I)的PUFA衍生物作为R对映体存在。
在又一实施方式中，式(I)的PUFA衍生物作为S对映体存在。
一般地，哺乳动物是人类。
在优选的实施方式中，-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反 式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，或-(CH2)3-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；R1是氢原 子，未经取代的C1-C4烷基，或式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其 中R3和R4各自独立地是氢原子或-(C＝O)-R6，其中R6是具有11至25 个碳原子的线性脂族基团，该脂族基团是未经取代的或用一个羟基取 代，或R1是式-(CH2OCH2)mOH的基团，其中m是5至150的整数； 而R2是氢原子，基团-(C＝O)-R5，其中R5是未经取代的C1-C4烷基， 或基团-(C＝O)-R5，其中R5是具有11至25个碳原子的线性脂族基团， 该脂族基团是未经取代的或用一个羟基取代；或者R2是式 -(CH2OCH2)nOH基团，其中n是5至150的整数。
在更优选的实施方式中，-Alk-是-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；R1是氢原子，未经取代的C1-C4 烷基，或式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4各自独立地 是氢原子或-(C＝O)-R6，其中R6是具有11至25个碳原子的线性脂族 基团，该脂族基团是未经取代的或用一个羟基取代，或R1是式 -(CH2OCH2)mOH的基团，其中m是5至150的整数；而R2是氢原子， 基团-(C＝O)-R5，其中R5是未经取代的C1-C4烷基，或基团-(C＝O)-R5， 其中R5是具有11至25个碳原子的线性脂族基团，该脂族基团是未经 取代的或用一个羟基取代；或者R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中 n是5至150的整数。
在最优选的实施方式中，-Alk-是-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-；R1是氢原子，式 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)的基团，其中R3和R4各自独立地是氢原子 或-(C＝O)-R6，其中R6是具有11至17个碳原子的未经取代的线性饱 和脂族基团，而其中R3或R4中至少一个是-(C＝O)-R6；并且R2是氢 原子，或基团-(C＝O)-R5，其中R5是具有11至17个碳原子的未经取 代的线性饱和脂族基团，或者R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n 是10至50的整数。
一般地，在包括上述优选实施方式的本发明化合物中，(a)R1是 式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4各自独立地代表氢原 子或-(C＝O)-R6，其中R6是具有3至29个碳原子的饱和脂族基团，其 中R3或R4中至少一个是-(C＝O)-R6；或者
(b)R1是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m如本文所定义；和/或
(c)R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是具有3至29个碳原子的饱和 脂族基团；或者
(d)R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n如本文所定义。所述化 合物特别亲脂，这在某些情况下是有利的。
在该优选的实施方式中，优选(a)R1是式 -CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4各自独立地是氢原子或 -(C＝O)-R6，其中R6是具有3至29个碳原子的饱和脂族基团，其中 R3或R4中至少一个是-(C＝O)-R6；和/或(c)R2是基团-(C＝O)-R5，其中 R5是具有3至29个碳原子的饱和脂族基团。
在更优选的实施方式中，R1和R2都是氢原子。
在特别优选的实施方式中，-Alk-是-(CH2)3-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-，而R1和 R2都是氢原子。在该实施方式中，式(I)的PUFA衍生物是15-HETrE 并且由下式代表：
Figure BDA0000120295930000191
一般地，本发明化合物作为一次或多次治疗/天，优选1至4次治 疗/天，更优选1至2次治疗/天进行给予。
一般地，本发明化合物以0.1mg/m2/天至1kg/m2/天，优选1mg /m2/天至100g/m2/天，更优选10mg/m2/天至10g/m2/天，最优 选100mg/m2/天至1g/m2/天的日剂量给予。
皮肤炎症包括疹、荨麻疹、水疱和/或风疹块并且可以由湿疹、暴 露于辐射、自身免疫疾病和/或尿毒性瘙痒引起。
在优选的实施方式中，皮肤炎症由特应性湿疹，接触性皮炎，牛 皮癣或尿毒性瘙痒引起。
在又一优选的实施方式中，皮肤炎症由皮肤暴露至电磁辐射引起。 这包括，例如暴露于日光、热、X射线或放射性物质。从而，在该实 施方式中，本发明化合物一般地用来治疗晒斑。
术语湿疹应用至具有各种病原学的宽范围皮肤病症。通常，湿疹 按表皮炎症归类。与湿疹有关的一般症状包括干燥、复发性皮疹、发 红、皮肤水肿(肿胀)、瘙痒、干燥、结痂、剥落、发疱、开裂、渗液 和出血。湿疹包括特应性湿疹(特应性皮炎)，接触性皮炎，干燥性湿 疹，脂溢性皮炎，出汗障碍，盘形湿疹，静脉湿疹，疱疹样皮炎 (dermatitis herpetiformus)，神经性皮炎，和自身湿疹化。湿疹一 般是特应性湿疹或接触性皮炎。
特应性湿疹主要通过接触或摄入变应原引起恶化，所述变应原包 括动物毛发和垢屑，食品变应原例如坚果或贝类，或药物例如青霉素。
接触性皮炎包括变应性接触性皮炎，刺激性接触性皮炎和光接触 性皮炎。
电磁辐射包括无线电波，微波，万亿赫兹辐射，红外辐射，可见 光，紫外辐射，X射线和γ射线。电磁辐射优选是红外辐射，可见光， 紫外辐射，X射线和γ射线，更优选紫外辐射，X射线和γ射线。
自身免疫性疾病能够牵涉对皮肤的自身免疫应答。所述自身免疫 性疾病的实例是狼疮和牛皮癣。
尿毒性瘙痒是与慢性肾衰竭有关的皮肤障碍。其还频繁地影响进 行透析治疗的患者。
一般地，本发明化合物与皮质类固醇联用。
用于与本发明化合物联用的适宜皮质类固醇是氯倍他索二丙酸 盐，倍他米松二丙酸盐，halbetasol丙酸盐，二氟拉松双乙酸盐，醋 酸氟轻松，哈西奈德，安西奈德，去羟米松，曲安奈德，糠酸莫米松， 氟替卡松丙酸盐，氟轻松，氢化可的松戊酸盐，氢化可的松丁酸盐， 曲安西龙丙酮化合物，地奈德，泼尼卡酯，泼尼松龙，甲泼尼龙，地 塞米松，萘非可特，地夫可特，卤泼尼松乙酸盐，布地奈德，倍氯米 松二丙酸盐，氢化可的松，氯可托龙特戊酸盐，醋丙甲泼尼龙，地塞 米松棕榈酸盐，替泼尼旦，醋丙氢可的松，阿氯米松二丙酸盐，卤米 松，磺庚甲泼尼龙，利美索龙，泼尼松龙法尼基盐，环索奈德，地泼 罗酮丙酸盐，氯替泼诺碳酸乙酯，倍他米松丁酸盐丙酸盐，氟尼缩松， 泼尼松，地塞米松磷酸钠，曲安西龙，倍他米松17-戊酸盐，倍他米 松，倍他米松二丙酸盐，氢化可的松乙酸盐，氢化可的松琥珀酸钠， 泼尼松龙磷酸钠和丙丁氢化可的松(hydrocortisone probutate)。
用于与本发明化合物联用的优选皮质类固醇类皮质类固醇是氯倍 他索二丙酸盐，倍他米松二丙酸盐，halbetasol丙酸盐，二氟拉松双 乙酸盐，醋酸氟轻松，哈西奈德，安西奈德，去羟米松，曲安奈德， 糠酸莫米松，氟替卡松丙酸盐，氟轻松，氢化可的松戊酸盐，氢化可 的松丁酸盐，曲安西龙丙酮化合物，地奈德，和泼尼卡酯。
在本发明范围内，任意提及皮质类固醇之处都包括提及可以自皮 质类固醇形成的其盐或衍生物。可能盐或衍生物的实例包括：钠盐， 磺基苯甲酸盐，磷酸盐，异烟酸盐，乙酸盐，丙酸盐，二氢磷酸盐， 棕榈酸盐，新戊酸盐，法尼基盐，醋丙酸盐，磺庚盐，泼尼卡盐，糠 酸盐或丙酮化合物。在某些情况下，皮质类固醇还可以以其水合物形 式出现。
本发明特别发现将本发明化合物与皮质类固醇联用使得可以减少 待给予的皮质类固醇的量，而不降低治疗效力。从而，在优选的实施 方式中，本发明化合物与皮质类固醇联用，其中皮质类固醇以所述皮 质类固醇在所述哺乳动物中的推荐日剂量的50％或更少，优选25％或 更少，更优选10％或更少，最优选5％或更少的日剂量给予。
本领域技术人员熟知皮质类固醇在哺乳动物中的推荐日剂量。例 如，氢化可的松在人类中的推荐日剂量是大约0.35g/m2/天。氯倍他 索丙酸盐在人类中的推荐日剂量是0.009至0.018g/m2/天。
从而，本发明化合物一般与氢化可的松联用，其中氢化可的松的 日剂量是0.175g/m2/天或更少，优选0.0875g/m2/天或更少，更优 选0.035g/m2/天，最优选0.0175g/m2/天或更少。本发明化合物一 般与氯倍他索丙酸盐联用，其中氯倍他索丙酸盐的日剂量是0.009g/ m2/天或更少，优选0.0045g/m2/天或更少，更优选0.0018g/m2/天 或更少，最优选0.0009g/m2/天或更少。
本发明化合物一般与不是皮质类固醇但有效治疗皮肤病症/疾病 的其它治疗剂联用。所述治疗剂是技术人员熟知的，包括但不限于免 疫调节剂，抗生素，免疫抑制剂和抗痒药物。
本发明化合物一般是可商购的，或可以用已知方法类似地制备。 例如DGLA和15-HETrE都是可商购的。这些可获得的脂肪酸能够容 易地通过已知方法衍生化以获得式(I)PUFA衍生物。
例如，如本文所定义的式(I)的PUFA衍生物，其中R1是C1-C6 烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基，5-至10-元杂芳基，C3-C7 碳环基或5-至10-元杂环基；或R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团， 其中R3和R4如本文所定义；或R1是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中 m如本文所定义，能够这样制备：用式R1′-OH醇酯化下式化合物
Figure BDA0000120295930000221
其中-Alk-如本文所定义而X是离去基团，例如卤素原子、甲苯磺 酸酯或甲磺酸酯基团；其中R1′是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基， C6-C10芳基，5-至10-元杂芳基，C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基；或 R1′是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4如本文所定义； 或R1′是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m如本文所定义，获得如本 文所定义的式(I)的PUFA衍生物。另选地，X可以是羟基。在此情况 下，反应优选在酸性条件下或在适宜催化剂例如吡啶存在下进行。式 R1′-OH化合物一般是可商购的或可以用已知方法类似地制备。
在-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，或-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-的情况下，如本文所定义的式(I) 的PUFA衍生物，其中R2是基团-(C＝O)-R5，其中R5是C1-C6烷基， C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基，5-至10-元杂芳基，C3-C7碳环 基或5-至10-元杂环基，或R5是具有3至29个碳原子的脂族基团， 能够这样制备：用羧酸衍生物Y-(C＝O)-R′5处理如本文所定义的式(I) 化合物，其中-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，或-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-，而R2是氢原子；其中R′5是 C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基，5-至10-元杂芳基， C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基，或R′5是具有3至29个碳原子的脂 族基团，而Y是离去基团，例如卤素原子，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基 团。式Y-(C＝O)-R′5化合物一般是可商购的或可以用已知方法类似地 制备。
在-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，或-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-的情况下，如本文所定义的式(I) 的PUFA衍生物，其中R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n如本文 所定义，能够这样制备：用式Z-(CH2OCH2)nOH化合物处理如本文所 定义的式(I)化合物，其中-Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH＝CH-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反 式]CH＝CH-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-，或-(CH2)3-[顺 式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-[反式]CH＝CH-CH(OR2)-，和R2是氢 原子；其中n如本文所定义而Z是良好的离去基团，例如卤素原子， 甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。式Z-(CH2OCH2)nOH化合物一般是可商 购的或可以用已知方法类似地制备。
本发明也提供适于局部给药的药物组合物，其包含如本文所定义 的PUFA衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受 的稀释剂或载体，用于治疗如本文所定义的哺乳动物中的如本文所定 义的皮肤炎症。
优选的药物组合物是无菌的且不含热原。
药物组合物一般地是凝胶，软膏剂，霜剂或洗液形式。
在所述药物组合物是凝胶的情况下，其一般包含亲水聚合物比如 交联的聚乙二醇，交联的淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。
软膏剂，霜剂或洗液一般含有水相和油相的混合物。
药物组合物可以额外地含有一种或多种软化剂、乳化剂、增稠剂 和/或防腐剂，特别是在其是霜剂或软膏剂的情况下。
适于包含进入本发明霜剂或软膏剂的软化剂一般是长链醇，例如 C8-C22醇比如鲸蜡醇，硬脂醇和鲸蜡硬脂醇，烃比如凡士林和轻矿物 油，或者乙酰化的羊毛脂。药物组合物中的软化剂总量优选是约5重 量％至约30重量％，和更优选约5重量％至约10重量％，按药物组 合物的总重计。
乳化剂一般是非离子表面活性剂，例如，聚山梨酯60(得自ICI Americas)，去水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚甘油-4油酸酯和聚氧乙烯(4) 月桂基醚。一般地，乳化剂总量是约2重量％至约14重量％，和更优 选约2重量％至约6重量％，按药物组合物的总重计。
可以使用药学上可接受的增稠剂比如Veegum.TM.K(得自R.T. Vanderbilt Company，Inc.)，和长链醇(也即C8-C22醇比如鲸蜡醇， 硬脂醇和鲸蜡硬脂醇)。存在增稠剂总量优选是约3重量％至约12重 量％，按药物组合物的总重计。
防腐剂比如羟苯甲酯，羟苯丙酯和苯甲醇能够存在于药物组合物 中。所述防腐剂的适当量是本领域技术人员已知的。药物组合物还可 以包含脂溶性抗氧化剂比如在卵磷脂存在下的抗坏血酸基棕榈酸酯、 维生素E和/或维生素C。
任选地，额外的增溶剂比如苯甲醇、乳酸、乙酸、硬脂酸或盐酸 可以包括在药物组合物中。如果使用额外的增溶剂，其存在量优选是 约1重量％至约12重量％，按药物组合物的总重计。
任选地，药物组合物能够含有保湿剂比如甘油和皮肤穿透增强剂 比如硬脂酸丁酯，尿素和DMSO。
本领域技术人员已知在霜剂中单一成分能够发挥多于一种作用， 也即鲸蜡醇能够充当软化剂和增稠剂。
在一种实施方式中，药物组合物是霜剂形式。霜剂一般地包括油 相和水相，其一起混合形成乳液。优选，霜剂包含水包油乳液。优选， 本发明霜剂中存在的水量是约45重量％至约85重量％，按霜剂的总 重计。
在药物组合物是软膏剂形式的情况下，其一般包含药学上可接受 的软膏剂基质，比如凡士林或聚乙二醇400(得自Union Carbide)与聚 乙二醇3350(得自Union Carbide)的组合。本发明软膏剂中存在的软 膏剂基质的量优选是约60重量％至约95重量％，按软膏剂总重计。
在本发明药物组合物中，式(I)的PUFA衍生物的量一般是0.01 重量％至50重量％，优选0.5重量％至25重量％，更优选1重量％ 至10重量％，例如约5重量％，按药物组合物的总重计。
本发明的化合物/组合物配制用于局部给药，并且其可以以递送 0.00001至10g，优选0.0001至1g活性成分/m2处理面积的量给予至 患者。
本发明的药物组合物可以额外地包含如本文所定义的一种或多种 皮质类固醇。本发明药物组合物中存在的皮质类固醇的量一般是可商 购配制剂中所述皮质类固醇的推荐量的50％或更少，优选25％或更 少，更优选10％或更少，最优选5％或更少。技术人员熟知各种局部 配制剂存在的皮质类固醇的量。例如，大多数可商购配制剂中存在的 氢化可的松的量一般是1％w/w。大多数可商购配制剂中存在的氯倍 他索丙酸盐的量一般是0.0525％w/w。
从而，本发明药物组合物一般包含0.5％w/w或更少，优选 0.025％w/w或更少，更优选0.01％w/w或更少，最优选0.005％w/w 或更少的量的氢化可的松。本发明药物组合物，一般包含0.026％w/w 或更少，优选0.013％w/w或更少，更优选0.0053％w/w或更少，最 优选0.0026％w/w或更少的量的氯倍他索丙酸盐。
本发明药物组合物一般包含一种或多种不是皮质类固醇的如本文 所定义的其它治疗剂。组合物存在的一种或多种不是皮质类固醇的其 它治疗剂的量对本领域技术人员是明显的。
本发明的药物组合物可以通过以适宜方式混合各成分来简单制 备。
本发明也提供化合物在制备通过局部给药用于治疗如本文所定义 的哺乳动物的如本文所定义的皮肤炎症的药物中的用途，所述化合物 是如本文所定义的式(I)的PUFA衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物。
本发明也提供治疗如本文所定义的哺乳动物的如本文所定义的皮 肤炎症的方法，该方法包括向所述哺乳动物的皮肤给予治疗有效量的 化合物，所述化合物是如本文所定义的式(I)的PUFA衍生物或其药学 上可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供药物组合物，其包含式(II)的多不饱和脂肪酸(PUFA) 衍生物，
Figure BDA0000120295930000271
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
--Alk-是-(CH2)3-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺式]CH＝CH-CH2-[顺 式]CH＝CH-；和
R1如本文所定义；
该组合物通过局部给药用于治疗哺乳动物的皮肤炎症，并且基本 上不含锂盐和糖皮质激素类。
技术人员将理解，在该实施方式中，式(II)的PUFA衍生物的药 学上可接受的盐不是锂盐。
一般地，包含式(II)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物的药物组合 物含有式(II)的PUFA衍生物作为唯一活性成分。
优选，包含式(II)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物的药物组合物 包括式(II)的PUFA衍生物和如本文所定义的药学上可接受的稀释剂 或载体。
优选，式(II)的PUFA衍生物是式 R″(C＝O)O-CH2-CH(O(C＝O)R″)-CH2-O(C＝O)R″，其中各R″是相同 的并且是双高-γ-亚麻酸的脂族基团，也即R″是 -(CH2)6-CH＝CH-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4CH3，其中全部 C＝C双键具有顺式构型。从而，式(II)的PUFA衍生物是优选的。
Figure BDA0000120295930000281
在特别优选的实施方式中，R1是氢原子。在该实施方式中，式(II) 的PUFA衍生物是DGLA并且由下式代表：
Figure BDA0000120295930000282
本发明也提供包含如本文所定义的式(II)的多不饱和脂肪酸 (PUFA)衍生物的药物组合物在制备通过局部给药用于治疗如本文所 定义的哺乳动物的如本文所定义的皮肤炎症的药物中的用途，其中所 述组合物基本上不含锂盐和糖皮质激素类。
本发明也提供治疗如本文所定义的哺乳动物的如本文所定义的皮 肤炎症的方法，该方法包括向所述哺乳动物的皮肤给予治疗有效量的 包含如本文所定义的式(II)的多不饱和脂肪酸(PUFA)衍生物的药物组 合物，其中所述组合物基本上不含锂盐和糖皮质激素类。
具体实施方式
进行免疫组织化学分析以测量离体猪耳皮肤中COX-2酶的表达 程度。COX-2家族的酶强烈相关于炎症，并且已发现在发炎组织中以 增加的量存在。从而，皮肤中降低的COX-2水平对应于减少的皮肤炎 症。
实施例1
将新切的猪耳浸入冰冷的Hank缓冲剂中，从而自屠宰场运输至 实验室。到达后，首先用流动自来水洗涤猪耳，用解剖刀进行钝剥离 将全层皮肤自下层软骨剥离，用电剃刀除去毛发。在处死之后2小时 内使用皮肤。将全层皮肤切成大约2cm×2cm，置于Hanks平衡盐中 以保持皮肤活力。
用外科解剖刀切得2mm皮肤条，皮肤条然后用40％甲醛溶液固 定，脱水，置于熔化蜡中。用Shandon Finesse切片机(Thermo Scientific，Waltham，MA，USA)切出厚度5μm的切片，并置于2.5cm x7.5cmx1mm预先清洁的显微镜载玻片上。用二氨基联苯胺将皮肤 切片染色，其与COX-2酶结合，用图像捕捉装置将载玻片在光学显微 镜上可视化。
将皮肤膜安装在用Hanks缓冲液作接受相的Franz扩散池中。将 水用作供给相。在6小时之后，将皮肤自Franz池设备除去，除去过 量供给相，用清洁纸巾擦净皮肤。然后，将扩散区域用外科解剖刀切 成大约2mm的条，然后用40％甲醛溶液固定皮肤条，脱水，置于熔 化蜡中。用Shandon Finesse切片机(Thermo Scientific，Waltham， MA，USA)切出厚度5μm的切片，置于2.5cmx7.5cmx1mm预先清 洁的显微镜载玻片上。用二氨基联苯胺将皮肤切片染色，其结合至 COX-2酶，用图像捕捉装置将载玻片在光学显微镜上可视化。
该实验的结果示于图1中。在0小时和6小时之后样品中均出现 深染色，这表明COX-2在皮肤中的持续存在。这表明水不具有抗炎活 性。
实施例2
如实施例1的描述进行实验，但是供给相含在鱼油中的酮洛芬， 一种已知COX-2抑制剂。
该实验的结果示于图2中。在六小时之后，深染色的量减少，这 表明酮洛芬穿入有活力的表皮并且针对皮肤中COX-2的表达有活性。
实施例3
按实施例1的描述进行实验，但是供给相含本发明的代表化合物 DGLA。
该实验的结果示于图3中。在六小时之后，深染色的量减少，这 表明DGLA穿入有活力的表皮并且针对皮肤中COX-2的表达有活性。
实施例4
如实施例1的描述进行实验，但是供给相含本发明的代表化合物 15-HETrE。
该实验的结果示于图4中。在六小时之后，深染色的量减少，这 表明15-HETrE穿入有活力的表皮并且针对皮肤中COX-2的表达有活 性。
实施例5
进行蛋白质印迹法实验以确定局部施用本发明的代表本发明化合 物DGLA和15-HETrE对猪皮肤中的COX-2表达的效果。用水作对 照。
用去离子水轻柔地清洁猪皮肤膜(如实施例1所述)，随后在 (Silverson，Chesham，UK)RIPA裂解缓冲液[50mM Tris-HCl(pH 7.4)，150mM NaCl，1mM PMSF，1mM EDTA，5μg mL-1抑肽酶， 5μg mL-1亮肽素，1％Triton X-100，1％脱氧胆酸钠，0.1％SDS]中匀 化。在冰上温育15分钟之后，于14000xg离心2x15分钟以澄清溶 解产物，在-80℃储存上清液用于后续蛋白质分析。
通过SDS-PAGE将30μg总蛋白质的等分部分分开，用Trans-Blot 电泳转移池转移至硝基纤维素膜，用Ponceau S简单染色以确认有效 转移。在室温下，将免疫印迹在封闭溶液[Tris-缓冲盐水(TBS)-含5％ (w/v)商业脱脂乳粉末(Marvel)的吐温20]中温育1小时。洗涤之后，在 4℃用(1∶20和1∶100蛋白质封闭剂和叠氮化钠溶液，分别用TBS吐温 补足至体积)中的1∶1000的COX-2抗体、1∶1000的5-LOX和1∶500 的iNOS探测膜过夜。然后，用1∶10000的HRP-缀合的抗兔温育膜1 小时。对于β-肌动蛋白，在室温下用抗肌动蛋白和抗小鼠(各1∶10000) 探测膜1h。在TBS吐温中洗涤3x10分钟之后，最终将其暴露于新鲜 制备的用于化学发光的Dura底物，持续适当时间，随后进行放射自 显影术。
该实验的结果示于图5中。可以看到，相对于对照，在给药DGLA 和15-HETrE之后观察到COX-2表达的显著降低。

Claims (15)

1.式(I)的多不饱和脂肪酸衍生物或其药学上可接受的盐在制 备用于局部治疗哺乳动物皮肤炎症的药物中的用途，
Figure FFW0000008817380000011
其中
--Alk-是-CH(OR2)-[反式]CH=CH-[顺式]CH=CH-CH2-[顺 式]CH=CH-C3H6-，-(CH2)3-CH(OR2)-[反式]CH=CH-[顺 式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-，-(CH2)3-[顺式]CH=CH-CH2-[顺 式]CH=CH-[反式]CH=CH-CH(OR2)-或-(CH2)3-[顺 式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-；
-R1是氢原子；或者
R1是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C6-C10芳基，5-至10- 元杂芳基，C3-C7碳环基或5-至10-元杂环基；或者
R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4各自独立地 是氢原子或-(C=O)-R6，其中R6是具有3至29个碳原子的脂族基团； 或者
R1是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m是1至200的整数；
-R2是氢原子；或者
R2是基团-(C=O)-R5，其中R5是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，C6-C10芳基，5-至10-元杂芳基，C3-C7碳环基或5-至10-元杂环 基，或R5是具有3至29个碳原子的脂族基团；或者
R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n是1至200的整数；
并且其中
-所述烷基、烯基、炔基和脂族基团是相同或不同的并且各自是 未经取代的或被1、2或3个未经取代的取代基取代，所述取代基是相 同或不同的并且选自卤素原子和C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C4 卤代烷基，C2-C4卤代烯基，C1-C4卤代烷氧基，C2-C4卤代烯氧基，羟 基，-SR′，和-NR′R″基团，其中R′和R″是相同或不同的并且代表氢 或未经取代的C1-C2烷基；
-所述芳基，杂芳基，碳环基和杂环基是相同或不同的并且各自 是未经取代的或被1、2、3或4个未经取代的取代基取代，所述取代 基是相同或不同的并且选自卤素原子，和氰基，硝基，C1-C4烷基， C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，C2-C4烯氧基，C1-C4卤代烷基，C2-C4卤代 烯基，C1-C4卤代烷氧基，C2-C4卤代烯氧基，羟基，C1-C4羟基烷基， -SR′和-NR′R″基团，其中各R′和R″是相同或不同的并且代表氢或未 经取代的C1-C4烷基；
并且其中所述多不饱和脂肪酸衍生物是外消旋体，立体异构体或 立体异构体的混合物形式。
2.根据权利要求1的用途，其中R1是氢原子。
3.根据权利要求1或2的用途，其中-Alk-是-(CH2)3-[顺 式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-[反式]CH=CH-CH(OR2)-。
4.根据权利要求1或2的用途，其中R2是氢原子。
5.根据权利要求1或2的用途，其中所述多不饱和脂肪酸衍生 物作为R对映体存在。
6.根据权利要求1或2的用途，其中所述多不饱和脂肪酸衍生 物作为S对映体存在。
7.根据权利要求1或2的用途，其中所述哺乳动物是人类。
8.根据权利要求1或2的用途，其中所述皮肤炎症是由特应性 湿疹，接触性皮炎，牛皮癣或尿毒性瘙痒引起的。
9.根据权利要求1或2的用途，其中：
(a)R1是式-CH2-CH(OR3)-CH2-(OR4)基团，其中R3和R4各自独 立地代表氢原子或-(C=O)-R6，其中R6是具有3至29个碳原子的饱和 脂族基团，其中R3或R4中至少一个是-(C=O)-R6；或者
(b)R1是式-(CH2OCH2)mOH基团，其中m如权利要求1所定义； 和/或
(c)R2是基团-(C=O)-R5，其中R5是具有3至29个碳原子的饱和 脂族基团；或者
(d)R2是式-(CH2OCH2)nOH基团，其中n如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1或2的用途，其与皮质类固醇联用。
11.根据权利要求1或2的用途，其中所述皮肤炎症是由皮肤暴 露至电磁辐射引起的。
12.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物进一步包含药学 上可接受的稀释剂或载体。
13.根据权利要求12的用途，其中所述药物是凝胶，软膏剂，霜 剂或洗液形式。
14.式(II)的多不饱和脂肪酸衍生物或其药学上可接受的盐在制 备用于局部治疗哺乳动物皮肤炎症的药物中的用途，
Figure FFW0000008817380000041
其中
--Alk-是-(CH2)3-[顺式]CH=CH-CH2-[顺式]CH=CH-CH2-[顺 式]CH=CH-；和
R1如权利要求1或2所定义；
并且其中所述药物不含锂盐和糖皮质激素类。
15.根据权利要求14的用途，其中所述药物含有式(II)的多不饱 和脂肪酸衍生物作为唯一活性成分。
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