DE3800101A1 - Verwendung einer wirkstoffkombination zur behandlung rheumatischer erkrankungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Wirkstoffkombination aus Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivates mit Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten zur topischen, d. h. äußerlichen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, d. h. akut- entzündlicher und chronisch-entzündlicher Prozesse des rheumatischen Formenkreises in Gelenken und Weichteilen des Menschen.

Nach neuerer medizinisch-wissenschaftlicher Erkenntnis werden der unkontrollierte Abbau von Arachidonsäure und die in der Folge gebildeten Abbauprodukte in den betroffenen Geweben als Hauptursache des rheumatisch-entzündlichen Prozesses angesehen. Der Abbau vollzieht sich auf zwei getrennten Reaktionswegen (in der Folge Weg 1 und Weg 2 genannt), da die Arachidonsäure das Substrat für die zwei Enzyme Cyclooxygenase (Weg 1) und Lipoxygenase (Weg 2) ist. Abbauprodukte sind die Prostaglandine (Weg 1) und die Leukotriene (Weg 2); beide Substanzgruppen gelten als Mediatoren für rheumatisch-entzündliche Prozesse im Organismus.

Die bisher verfügbaren antirheumatisch wirksamen Substanzen lassen sich in der Hauptsache in zwei größere Gruppen aufteilen, nämlich in die hormonartigen bzw. steroidalen und in die nichtsteroidalen Antirheumatica. Zu den hormonartigen bzw. steroidalen Antirheumatica zählen z. B. Corticosteroide, wie z. B. Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon. Zu den nichtsteroidalen Antirheumatica zählen insbesondere Salicylsäure und Salicylsäurederivate. Daneben werden in einzelnen Fällen z. B. noch Goldpräparate, Penicillamin, Zytostatica, hydrolytische Enzyme und Immunmodulatoren zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt.

Während die steroidalen Antirheumatica wegen zahlreicher Nebenwirkungen der Rezeptpflicht unterliegen und nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden, stehen zur freien Verfügung des Patienten lediglich einige Substanzen mit nichtsteroidaler chemischer Struktur bereit. In den meisten Fällen handelt es sich bei diesen um Salicylsäure bzw. ihre Derivate, die allein oder kombiniert mit anderen chemischen Wirkstoffen, pflanzlichen Extrakten oder ätherischen Ölen, innerlich oder äußerlich zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen angewendet werden.

Nach derzeit vorliegenden Erkenntnissen hemmen die Salizylsäure und ihre Derivate lediglich die Prostaglandinbildung aus Arachidonsäure (Weg 1). Um eine sichere Wirkung, vor allem bei chronischen Formen von Rheuma, zu erzielen, ergibt sich, insbesondere bei ihrer innerlichen Verabreichung, eine zwangsläufig hohe Dosierung mit bei Daueranwendern steigender Tendenz. Negative Auswirkungen auf den Verdauungstrakt, z. B. Magenblutungen durch Salicylsäure und Salicylate, sind medizinisch belegt und als Risikofaktoren anzusehen.

Zur Hemmung der Leukotrienbildung (Weg 2) werden im Markt einige höherdosierte Vitamin-E-Präparate, alle zum Einnehmen, angeboten. Eine topische Anwendung von Vitamin-E zur Behandlung von rheumatischen Entzündungen wurde bisher nicht verwirklicht.

Die antirheumatische und schmerzlindernde Wirkung der Salicylsäure und ihrer Derivate ist, zumal bei topischer Anwendung, nur mäßig ausgeprägt. Entsprechendes gilt nach durchgeführten Versuchen auch für die topische Anwendung von Vitamin-E und seinen Derivaten.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Wirkstoffkombination von Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivat mit Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivat bei topischer Anwendung eine unerwartet starke, d. h. synergistische, den Cortisonen vergleichbare, antirheumatische, entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung entfaltet.

Demgemäß betrifft die Erfindung die Verwendung einer Wirkstoffkombination von Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivates mit Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivat zur topischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.

In der Wirkstoffkombination kann die Salicylsäure in freier Form oder insbesondere in Form eines pharmakologisch annehmbaren Salzes mit einer anorganischen und/oder organischen Base vorliegen. Geeignete Salze sind z. B. das Lithium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, insbesondere das Natriumsalz, ferner z. B. Cholinsalicylat und Cholinmagnesium-tri(salicylat). Als weitere Salicylsäurederivate, die in der Wirkstoffkombination vorliegen können, sind z. B. zu nennen: Acetylsalicylsäure (=2-Acetoxybenzoesäure) und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, wie z. B. das Lithium-, Magnesium-, Calcium-, oder Aluminiumsalz: Lysinmonoacetylsalycylat; Salicylsäureester und Salicylamid.

Geeignete Salicylsäureester sind z. B. solche, die durch Veresterung der Salicylsäure mit Alkanolen mit 1 bis 5 C-Atomen entstehen, wie z. B. Salicylsäure-methylester. Geeignet ist auch der Salicylsäurephenylester und vor allem der Salicylsäure-2-hydroxyethylester (=Ethylenglykolmonosalicylat). Der Salicylsäure-2-hydroxyethylester ist ganz besonders bevorzugt.

Neben Salicylamid sind auch Salicylamide geeignet, deren Hydroxylgruppe durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 C-Atomen ersetzt ist, z. B. 2-Ethoxybenzamid.

In der Wirkstoffkombination kann Salicylsäure allein oder in Mischung mit einem oder mehreren Salicylsäurederivaten vorliegen. Ebenso kann auch ein Salicylsäurederivat allein oder in Mischung mit anderen Salicylsäurederivaten vorliegen.

Vitamin-E kommt in der Natur in Samenölen und Keimen von Samen als Gemisch mehrerer strukturähnlicher Verbindungen vor. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter dem Begriff Vitamin-E Substanzen mit Vitamin-E-Wirkung verstanden, die sich vom Tocol der nachstehenden Formel I (mit R¹ = R² = R³ = H) oder vom Tocotrienol der nachstehenden Formel II (mit R¹ = R² = R³ = H) ableiten. Die wichtigsten dieser Substanzen sind unter den Formeln I und II angegeben.

(Ia), α-Tocopherol: R¹ = R² = R₃ = CH₃,
(Ib), β-Tocopherol: R¹ = R³ = CH₃, R² = H,
(Ic), γ-Tocopherol: R¹ = H; R² = R³ = CH₃,
(Id), δ-Tocopherol: R¹ = R₂ = H, R³ = CH₃,
(Ie), ε-Tocopherol: R¹ = CH₃, R² = R³ = H,
(If), Zeta-Tocopherol: R¹ = R² = CH₃, R³ = H,
(Ig), Eta-Tocopherol: R¹ = R³ = H, R² = CH₃.

(IIa), α-Tocotrienol: R¹ = R² = R³ = CH₃,
(IIb), β-Tocotrienol: R¹ = R³ = CH₃, R² = H,
(IIc), γ-Tocotrienol: R¹ = H; R² = R³ = CH₃,
(IId), δ-Tocotrienol: R¹ = R² = H, R³ = CH₃.

Die Tocopherole besitzen jeweils 3 Chiralitätszentren und kommen dabei in verschiedenen Konfigurationen vor. Auch bei den Tocotrienolen sind verschiedene Konfigurationen möglich.

Häufig wird das α-Tocopherol als das Vitamin-E bezeichnet.

Die Tocopherole und Tocotrienole besitzen unterschiedliche biologische Vitamin-E-Wirkung. Die stärksten biologischen Vitamin-E-Wirkungen besitzen die verschieden konfigurierten α-Tocopherole und ihre Derivate, wie Acetate und Succinate. Die α-Tocopherole und ihre Derivate werden dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt.

Die vorstehend genannten Verbindungen mit Vitamin-E-Wirkung können auch in Form pharmakologisch annehmbarer Derivate in der Wirkstoffkombination vorhanden sein. Geeignete Derivate sind z. B. Ester mit pharmakologisch annehmbaren Mono- oder Dicarbonsäuren, wie z. B. das bevorzugte α-Tocopherolacetat und der bevorzugte Halbester von α-Tocopherol und Bernsteinsäure.

In der Wirkstoffkombination können auch zwei und mehr Verbindungen mit Vitamin-E-Wirkung in freier Form und/ oder in Form von Derivaten vorhanden sein.

In der erfindungsgemäß anzuwendenden Wirkstoffkombination kann das Gewichtsverhältnis zwischen (Salicylsäure und/ oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) zu (Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-derivaten) beispielsweise 1 : (0,025 bis 40), vorzugsweise 1 : (0,25 bis 4) und ganz besonders bevorzugt 1 : (0,5 bis 2) betragen.

Die Wirkstoffkombination wird durch Mischen der Einzelwirkstoffe in den genannten Gewichtsverhältnissen hergestellt. Um Überdosierungen und damit möglicherweise verbundene Sekundär- und Nebenwirkungen, z. B. Hautreizungen bei der Anwendung, zu vermeiden, ist es zweckmäßig, die Wirkstoffkombination bzw. die Einzelwirkstoffe in inerte Trägerstoffe einzuarbeiten und sie in Form pharmazeutischer Zubereitungen anzuwenden. Durch die Wahl geeigneter Trägerstoffe kann gleichzeitig auch das Eindringvermögen der Wirksubstanzen in die Haut bedeutend gesteigert werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen für die topische Anwendung können z. B. fest, halbfest oder flüssig sein. Sie können z. B. Puder, Fett-Pasten, Salben, Cremes oder Schüttelmixturen sein, oder auch in Form von Salbenstiften oder Pflastern angewandt werden.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Mischen der Trägerstoffe mit einer pharmakologisch wirksamen Menge der Wirkstoffkombination.

Zur Herstellung von Pudern können z. B. als Trägerstoffe verwendet werden: Zinkoxyd, Talcum, Calciumkarbonat, Zinkcarbonat, Diatomeenerde, Aluminiumoxid, Aluminiumsilicat, Zinkstearat, Maisstärke, Zellulosederivate wie Methylcellulose und Carboxymethylcellulose, Gelatine. Zur Herstellung von Pudern eignen sich besonders feste Wirkstoffe, wie z. B. der Halbester von α-Tocopherol und Bernsteinsäure.

Als Trägerstoffe für die Herstellung von flüssigen Darreichungsformen, wie Lösungen, Emulsionen oder Linimenten, eignen sich z. B. alle natürlichen und synthetischen neutralen fetten Öle, pharmazeutischen Emulgatoren, Wasser, wäßrigen Gele wie Polyacrylatgel, alle hautverträglichen Alkohole, Glycerin und andere Polyole.

Als Trägerstoffe für die Herstellung von halbfesten, pharmazeutischen Zubereitungen, wie z. B. Salben, Cremes, Gelen oder Pasten eignen sich z. B. Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, pflanzliche Öle und tierische Fette, synthetische Glyzeride, Wollwachsprodukte, Wachse, flüssige Polyalkylsiloxane und pharmazeutisch verwendbare, viskositätserhöhende Grundstoffe.

Trägerstoffe für hydrophobe Gele sind üblicherweise flüssiges Paraffin mit Zusatz von Polyethylen oder fette Öle, die durch Zusatz von kolloidalem Siliciumdioxid oder Aluminium- oder Zinkseifen geliefert werden.

Trägerstoffe für hydrophile Gele sind z. B. Wasser, Glycerin oder Propylenglykol, die mit geeigneten Quellstoffen, wie z. B. Cellulosederivaten, Stärke, Traganth geliert werden.

Als Emulgatoren für die Herstellung von z. B. Emulsionen, Salben und Cremes kommen z. B. in Betracht: Sorbitanester, Wollwachsalkohole, Fettalkohole, Monoglyzeride, Natrium- oder Triethanolaminseifen, Polysorbate oder sulfatierte Fettalkohole.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können neben den Wirk- und Trägersubstanzen und den gegebenenfalls vorhandenen Emulgatoren noch andere pharmazeutisch unbedenkliche und mit den Wirkstoffen verträgliche Hilfs- und/oder Zusatzstoffe, wie z. B. Füll-, Streck-, Binde-, Netz-, Stabilisierungs-, Färbe-, Puffer- und Riechstoffe enthalten. Weiterhin können mikrobiologisch aktive chemische Verbindungen, wie z. B. Konservierungsmittel oder Antiseptica, zur Verbesserung der mikrobiellen Stabilität in den pharmazeutisch üblichen Konzentrationen in den Zubereitungen enthalten sein.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination aus Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten mit Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten in einer therapeutisch wirksamen Konzentration. Üblicherweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen die beiden wirksamen Bestandteile der Wirkstoffkombination zu je 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise zu je 5 bis 20 Gew.-%. Das Verhältnis der beiden wirksamen Bestandteile (Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) : (Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten) beträgt dabei, wie bereits erwähnt, normalerweise 1 : (0,025 bis 40), vorzugsweise 1 : (0,25 bis 4) und ganz besonders bevorzugt 1 : (0,5 bis 2). Die angegebenen Prozente und Verhältnisse gelten dabei auch, wenn nicht nur zwei wirksame Bestandteile zum Einsatz kommen, sondern auch, wenn aus den Gruppen Salicylsäure/Salicylsäure-Derivat und Vitamin-E/Vitamin-E-Derivat jeweils zwei oder mehr Vertreter eingesetzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Mischen der beiden wirksamen Bestandteile (Salicylsäure und/oder Salicylsäurederivat) einerseits und (Vitamin-E und/oder Vitamin-E-Derivat andererseits) mit einem oder mehreren, gegebenenfalls lösenden oder emulgierenden Trägerstoffen und gegebenenfalls einem oder mehreren Zusatz- und/oder Hilfsstoffen. Insbesondere bei der Herstellung von Lösungen oder Emulsionen ist die Zuhilfenahme eines schnellaufenden Rührwerks oder Homogenisators zweckmäßig. Bei der Herstellung der Zubereitungen können auch noch eine oder mehrere andere pharmakologisch wirksame Substanzen zugesetzt werden.

Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, insbesondere in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, zur topischen Behandlung akut-entzündlicher und chronisch-entzündlicher rheumatischer Erkrankungen in Gelenken und Weichteilen sind dabei, sofern keine Salicylsäure-Allergie vorliegt, aufgrund der bisherigen Studien keine gravierenden Nebenwirkungen zu erwarten. Durch topische Application direkt über dem Entzündungsherd werden Verdauungstrakt und Pfortaderkreislauf umgangen und somit Verdünnung und vorzeitiger Abbau der wirksamen Substanzen vermieden. Mit Hilfe einer geeigneten, gut penetrierenden Grundlage durchdringen die lipophilen Wirkstoffe schnell und vollständig die Haut und die tieferliegenden Gewebe, so daß ein konzentriertes Anfluten am Ort der rheumatischen Entzündung, z. B. im Bereich der Gelenke, ermöglicht wird.

Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung flüssiger und halbfester erfindungsgemäßer Zubereitungen. Prozentangaben, soweit sie in den folgenden Beispielen vorkommen, beziehen sich immer auf Massenprozente, falls nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden.

Beispiel 1

Zur Herstellung von 100 g einer klaren öligen Lösung werden 5 g Ethylenglycolmonosalicylat und 10 g α-Tocopherolacetat in 85 g Neutralöl eingetragen und die Mischung bis zur Homogenität gerührt. Man erhält ein klares, farbloses geruchloses Öl, welches in braune Medizinflaschen abgefüllt wird. Anwendung: 3- bis 5mal täglich einreiben.

Beispiel 2

Zur Herstellung von 100 g einer gut haftenden Salbe werden in einer Salben-Reibschale 7 g Ethylenglycolsalicylat und 14 g α-Tocopherolacetat in 79 g Weißes Vaselin eingearbeitet und homogen gerührt. Man erhält eine weißliche konsistente geruchlose Salbe, die in Salbenkruken aus Porzellan oder Kunststoff oder in Tuben abgefüllt wird. Anwendung: 4mal täglich, gut einmassieren.

Beispiel 3

Zur Herstellung von 100 g einer cremigen Salbe werden 10 g Ethylenglycolmonosalicylat und 17 g α-Tocopherolacetat in 73 g Wollwachsalkoholsalbe (DAB 9) eingearbeitet und homogen gerührt. Man erhält eine weiße geruchlose weiche Salbe, die in Kruken, Dosen oder Tuben abgefüllt wird. Anwendung: 3- bis 5mal täglich einreiben.

Beispiel 4

Zur Herstellung von 100 g einer dünnflüssigen Emulsion auf Zellulosebasis werden 2,22 g ®Tylose MH 300 (handelsüblicher wasserlöslicher Celluloseether der HOECHST AG) unter Rühren in 71,75 g gereinigtes Wasser gegeben und die Mischung 12 Stunden bedeckt zum Quellen stehen gelassen. Danach wird der Ansatz mit 0,03 g eines Konservierungsmittels auf der Basis 4-Hydroxybenzoesäure-Na-Salz konserviert und nacheinander mit 1 g eines Emulgators auf der Basis eines Umsetzungsproduktes von Ethylenoxid und Ricinusöl und 15 g Neutralöl versetzt. Durch schnelles Rühren, gegebenenfalls mit einer geeigneten Maschine, erhält man eine Emulsion, in die nacheinander 5 g α-Tocophenolacetat und 5 g Ethylenglycolmonosalicylat eingearbeitet werden. Man erhält eine dünnflüssige Emulsion, die in braune Medizinflaschen abgefüllt wird. Vor Gebrauch zu schütteln.

Anwendung: 4- bis 6mal täglich gründlich einreiben, bis das Präparat in die Haut eingezogen ist.

Beispiel 5

Zur Herstellung von 100 g eines Emulsionsgels auf Polyacrylbasis werden 0,625 g Polyacrylsäure (DAB 9) in eine Mischung aus 5 g 1,2-Propandiol und 30 g gereinigtem Wasser gebracht und 3 Tage verschlossen zum Quellen stehen gelassen. Danach werden unter Rühren 0,07 g Ammoniaklösung 10%ig, 11,305 g gereinigtes Wasser, 5 g Glycerol 86% und 1 g des Emulgators auf der Basis eines Umsetzungsproduktes von Ethylenoxid und Ricinusöl zum Ansatz gegeben. Zu dem so erhaltenen Gel mischt man eine Lösung von 5 g Ethylenglycolmonosalicylat in 32 g 2-Propanol und zuletzt 10 g α-Tocophenolacetat. Anschließend wird z. B. mit einem Homogenisator die Emulsion hergestellt. Man erhält ein weißliches, flüssiges geruchloses Gel, welches in braune Medizinflaschen abgefüllt wird. Vor Gebrauch schütteln.

Anwendung: 4- bis 6mal täglich gründlich einreiben, bis das Präparat in die Haut eingezogen ist.

Claims (10)

1. Verwendung einer Wirkstoffkombination aus Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Sylicylsäurederivaten mit Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E- Derivaten zur äußerlichen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.

2. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination in Form einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegt.

3. Verwendung einer Wirkstoffkombination nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Wirkstoffkombination das Gewichtsverhältnis von (Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) : Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten) = 1 : (0,025 bis 40), vorzugsweise 1 : (0,25 bis 4) und ganz besonders bevorzugt 1 : (1 bis 2) beträgt.

4. Verwendung einer Wirkstoffkombiantion nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombination Salicylsäure-2-hydroxyethylester und/oder α-Tocopherol und/oder ein α-Tocopherol-Derivat enthält.

5. Wirkstoffkombination zur äußerlichen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, bestehend aus (Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) und (Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten) im Gewichtsverhältnis von (Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) : (Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten) = 1 : (0,025 bis 40), vorzugsweise 1 : (0,25 bis 4) und ganz besonders bevorzugt 1 : (1 bis 2).

6. Pharmazeutische Zubereitung zur äußerlichen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine pharmakologisch wirksame Menge einer Wirkstoffkombination aus (Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) und (Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten) neben einem oder mehreren pharmakologisch annehmbaren Trägerstoffen und gegebenenfalls einem oder mehreren Hilfs- und/oder Zusatzstoffen und gegebenenfalls einem oder mehreren zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Substanzen enthält.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie die beiden wirksamen Bestandteile der Wirkstoffkombination zu je 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise zu je 5 bis 20 Gew.-%, enthält.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 und/oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von (Salicylsäure und/oder einem oder mehreren Salicylsäurederivaten) : (Vitamin-E und/oder einem oder mehreren Vitamin-E-Derivaten) = 1 : (0,025 bis 40),vorugsweise 1 : (0,25 bis 4) und ganz besonders bevorzugt 1 : (1 bis 2) beträgt.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Salicylsäure-2-hydroxyethylester und/oder α-Tocopherol und/oder ein α-Tocopherol-Derivat enthält.

10. Verfahren zur Herstellung der in einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 9 angegebenen pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß Salicylsäure und/oder ein oder mehrere Salicylsäurederivate und Vitamin-E und/oder ein oder mehrere Vitamin-E-Derivate in an sich bekannter Weise mit einem oder mehreren Trägerstoffen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Zusatz-und/oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen gemischt wird.