NL8302346A

NL8302346A - 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-alfa-methylstyrylnaftaleen, preparaten die deze verbinding bevatten alsmede de toepassing ervan.

Info

Publication number: NL8302346A
Application number: NL8302346A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-07-02
Filing date: 1983-07-01
Publication date: 1984-02-01
Also published as: PT76974A; IL69118A; ZA834804B; DK291583D0; DK291583A; IL69118A0; AU565242B2; BE897195A; IT1169742B; BR8303529A; NO832417L; GB2123692B; SE8303732L; AU1646583A; JPS5921630A; GB2123692A; AR230180A1; MC1525A1; FI832432A0; CA1221032A

Description

* - N.0. 31.882 * * * 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetraaethyl-6-[a-me thyls tyryl]naftaleen, preparaten die deze verbinding bevatten alsmede de toepassing ervan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op methoden en samenstellingen, die kunnen worden gebruikt voor het verminderen van de afscheiding van sebum onder toepassing van l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-te-tramethyl-6-[<*-methylstyryl] naf taleen met de formule 1 als actief be-5 standdeel, waarbij het (E)-isomeer 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetrane-thyl-6-[ (E)-ct- me thy ls tyryl] naf taleen (verbinding la) de voorkeur verdient, hoewel het te voorzien is dat het (Z)-isomeer 1,2,3,4-tetrahy-dro-l,l,4,4-tetramethyl-6-](Z)-a-methylstyryl]naftaleen (verbinding lb) ook volgens de uitvinding in de praktijk als zodanig of in combinatie 10 met het voorkeur verdienende (E)-isomeer la kan worden gebruikt.

Het is bekend, dat verhoogde afscheiding van sebum optreedt bij verschijnselen zoals vet haar en een vette schedelhuid en acne vuLga-ris, een chronische aandoening van de pilosebaceuze eenheden, die in hoofdzaak voorkomt op het gezicht, de borst en de rug. Sebum wordt ge-15 produceerd door de talgklieren, die normaliter alleen in combinatie met haarfollikels worden gevonden (vandaar de uitdrukking pilosebaceus). De klier vormt continu het als sebum békende complexe vetmengsel, dat zijn weg vindt naar de haarfollikel.

Aandoeningen zoals acne treden vaak op wanneer sebum overmatig 20 wordt geproduceerd, wanneer de pilosebaceuze, follikulaire openingen te klein zijn om het sebum te laten passeren of wanneer beide omstandigheden aanwezig zijn. Bovendien herbergen acne^laesies in het algemeen Propionibacterium acnes als cultuur. J?. acnes lijkt de belangrijkste bron van lipolytische enzymen te zijn, die de trigljceriden van sebum 25 hydrolyseren, waarbij irriterende vrije vetzuren worden gevormd.

De voornaamste laesie van acne is de comedo. De open comedo (zwarte kop) bestaat uit een stevige massa van keratine en sebum, die de follikulaire porie blokkeert en verwijdt. Het bovenste deel van de zwarte kop wordt donker door langzame oxidatieve veranderingen (niet 30 door vuil), de onderste delen zijn wit. De gesloten comedo (wLtte kop), die een verzameling van keratine en sebum vormen, waarbij de follikulaire opening is geblokkeerd, vormen potentieel het begin van diepe ontstekingen.

Er zijn talrijke geneesmiddelen voorgesteld voor de symptomatische 35 behandeling van aandoeningen, die in verband staan met een verhoogde afscheiding van sebum, zoals een vette schedelhuid, vet haar en acne, door zowel plaatselijke als inwendige therapie. Er zijn reinigingsmid- 8302346 2 delen gebruikt, zoals schuurmiddelen, samentrék kende middelen, shampoo's en speciale zeepsoorten enz., maar deze verwijderen alleen lipi-den aan het oppervlak. Deze middelen geven de huid, schedelhuid en het haar tijdelijk een minder vet uiterlijk maar hebben slechts een tijde-5 lijk effect op de aandoening. Plaatselijke droogmiddelen, zoals zwavel, resorcinol, salicylzuur, zijn in diverse lotions en cremes toegepast voor de behandeling van acne. De werkzaamheid ervan ligt alleen in het vermogen erytheem (roodheid) en desquamatie (afschilfering) en voor het teweegbrengen van afschilfering van bestaande corned onen, papillen en 10 puistjes.

Antibiotica behoorden tot de meest effectieve middelen bij de behandeling van acne. Een therapie op langere termijn met antibiotica is echter om een aantal redenen niet bevredigend, waarbij de meest op de voorgrond tredende reden het gevaar van de ontwikkeling van resistente 15 organismen is, die dan Immuun zouden zijn voor de behandeling met het antibioticum in andere therapeutische situaties. Symptomatische therapie van acne met antibiotica wordt ook gekenmerkt door het opnieuw terugkomen van symptomen en terugval, wanneer de medicatie wordt onderbroken. Ook het gevaar van sensibilisatiereacties met betrekking tot 20 antibiotica bestaat, hetgeen bij een aantal pati'énten kan optreden.

Volgens de stand van de techniek zijn ook stilbeenderivaten en re-tinezuren gebruikt voor de behandeling van dermatologische aandoeningen, vergelijk bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 4.326.055.

De werking van retinoiden berust op de verhoging van de follikulaire 25 epitheliale produktie van niet-klevende cellen, waarbij de inhoud van de comedones wordt losgemaakt en verwijderd. Retinoiden blijken ook de » grootte van de talgklieren te verminderen en de afscheiding van sebum tegen te gaan. Deze retinoiden kunnen nadelige bijwerkingen teweegbrengen, zoals hypervitaminose.

30 Zoals boven reeds is vermeld, is het bekend dat de inhibitie van de produktie en/of secretie van sebum effectief is voor de behandeling en/of preventie van aandoeningen zoals acne. Een verhoogde afscheiding van sebum veroorzaakt ook dermatologische aandoeningen, zoals seborroe, met inbegrip van roos, een vette huid, vet haar en comedonen met witte 35 en zwarte koppen.

Volgens de onderhavige uitvinding werd gevonden, dat door de toediening van de verbinding met de formule 1 aan pati'énten de afscheiding van sebum wordt verminderd. De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de bovenbeschreven vinding en heeft derhalve betrekking op de verbin-40 ding met de formule 1 als farmaceutisch werkzame stof, op preparaten 8302346 * * 3 die de verbinding net de formule 1 bevatten en op de toepassing van de verbinding met de formule 1 voor de profylaxe van aandoeningen, die morden veroorzaakt door een overmatige afscheiding van sebum, zoals acne of een vette schedelhuid en haar, of voor de behandeling ervan.

5 De preparaten volgens de uitvinding zijn zowel plaatselijk als in wendig effectief met betrekking tot het verminderen van de afscheiding van sebum, in het bijzonder met betrekking tot het tegengaan van acne en hebben verrassenderwijs niet de nadelige bijwerkingen, die optreden bij de verbindingen volgens de stand van de techniek. De verbinding 10 volgens de onderhavige uitvinding leidt niet tot de bijwerkingen, die worden veroorzaakt door de therapeutische middelen volgens de stand van de techniek, zoals giftigheid, vorming van littekens of hypervitamf.no-se. Verder heeft de toepassing van de verbinding met de formule 1 geen sensibilisatiereacties of de ontwikkeling van resistente organismen tot 15 gevolg. In tegenstelling tot een aantal andere voor de behandeling van acne gebruikte middelen is deze verbinding niet teratogeen en bij topi-sche toepassing niet irriterend voor de huid.

Volgens de onderhavige uitvinding kan de verbinding met de formtile 1 worden toegepast als middel voor het verminderen van de afscheiding 20 van sebum en kan daarom worden gebruikt als profylactisch middel of als middel voor het behandelen van aandoeningen zoals acne door deze verbinding toe te dienen in farmaceutisch aanvaardbare orale, injecteerba-. re of voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten en gebruiksvor-men. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten de 25 verbinding met de formule 1 in combinatie met een verenigbaar farmaceutisch aanvaardbaar dragermateriaal. Elk gebruikelijk dragermateriaal kan worden toegepast. Het dragermateriaal kan een organisch of anorganisch inert dragermateriaal zijn, dat geschikt is voor enterale, percu-tane of parenterale toediening. Tot geschikte dragers behoren water, 30 gelatine, Arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleenglycolen, vaseline en dergelijke. Verder kunnen de farmaceutische preparaten worden gesteriliseerd en/of kunnen ze andere farmaceutisch werkzame middelen bevatten. Aanvullende toevoegsels, zoals smaakstoffen, verduurzamingsmiddelen, stabiliseer-35 middelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen, zouten voor het variëren van de osmotische druk, buffers en dergelijke kiamen volgens de voor farmaceutische samenstellingen gebruikelijke praktijk worden toegevoegd.

De farmaceutische preparaten kunnen in alle gebruikelijke vormen 40 worden bereid, met inbegrip van: 1) een vaste vorm voor orale toedie- 8302346 4

» I

è 5 ning, zoals tabletten, capsules, pillen, poeders, granulaten en dergelijke, b) een vloeibare vorm voor orale toediening zoals oplossingen, siropen, suspensies, elixers en dergelijke, c) preparaten voor parente-rale toediening zoals steriele oplossingen, suspensies of emulsies, en 5 d) preparaten voor plaatselijke toepassing, zoals oplossingen, suspensies, zalven, cremes, gelen, verstoven poeders, aerosolen en dergelijke.

Voor plaatselijke toepassing op de huid wordt het bovengenoemde derivaat bij voorkeur als zalf, tinctuur, creme, gel, oplossing, lotion, sproeipreparaat, suspensie, shampoo, haarzeep, parfum en derge-10 lijke bereid. In feite kan elke gebruikelijke samenstelling, die wordt gebruikt voor toepassing op de schedelhuid of de huid, volgens de uitvinding worden gebruikt. Een voorkeur verdienende methode van het toepassen van de samenstelling, die de verbinding met de formule 1 bevat, is de methode, waarbij de samenstelling in de vorm van gelen, lotions 15 en cremes wordt toegepast. Het farmaceutische preparaat voor plaatselijke toepassing op de huid kan worden bereid door het bovengenoemde werkzame bestanddeel te mengen met niet-giftdge, therapeutisch inerte, vaste of vloeibare dragers, die gewoonlijk in dergelijke preparaten worden gebruikt. Deze preparaten dienen ten minste ongeveer 0,0005 gew.% 20 van het werkzame bestanddeel, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling, te bevatten. Omdat het werkzame bestanddeel, de verbinding met de formule 1, niet-giftig, niet-teratogeen en niet-irriterend is, kan deze in voor plaatselijke toepassing geschikte samenstellingen worden gebruikt in hoeveelheden, die aanzienlijk hoger zijn dan 10 gew.%. 25 De toepassing van de verbinding met de formule 1 in hoeveelheden van meer dan 10 gew.% van de totale samenstelling brengt echter geen aanzienlijke therapeutische voordelen met zich mee ten opzichte van de resultaten, die worden verkregen met hoeveelheden van maximaal 10 gew.%. Derhalve bevatten 30 Derhalve bevatten deze preparaten bij voorkeur ongeveer 0,01-10 gew.% van het werkzame bestanddeel, betrokken op het totale gewicht van de samenstelling. Het verdient ook de voorkeur, dat deze preparaten eenmaal of tweemaal per dag op de huid worden aangebracht. Deze preparaten kunnen afhankelijk van de behoefte van de patiënt worden aangebracht.

35 Bij deze toepassing volgens de uitvinding kan het werkzame bestanddeel in een oplossing in water of in een alcohol, zoals ethanol, worden aangebracht.

Voor de bereiding van de bovenbeschreven, voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten kunnen toevoegsels, zoals verduurzamings-40 middelen, verdikkingsmiddelen, reukstoffen en dergelijke, die gebruike- 8302346 5 * lijk zijn. bij het samenstellen van farmaceutische preparaten voor plaatselijke toepassing, worden gebruikt. Bovendien kunnen gebruikelijke antioxydantia of mengsels van gebruikelijke antioxydantia in de voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten, die het bovengenoemde 5 werkzame middel bevatten, worden opgenomen. Tot de gebruikelijke antioxydantia, die in deze preparaten kunnen worden gebruikt, behoren N-methyl-a-tocoferolamine, tocoferolen, gebutyleerd hjdroxjeni sool, ge-butyleerd hydroxytolueen, ethoxyquin en dergelijke. Volgens de onderhavige uitvinding gebruikte farmaceutische formuleringen, die het werkza-10 me middel bevatten, op basis van een creme, bestaan uit emulsies in water, die bij voorkeur een vetzuuralcohol, halfvaste aardolie-toolwter-stof, 1,2-ethyleenglycol en een emulgeermiddel bevatten.

Zalfformuleringen, die het werkzame bestanddeel volgens de onderhavige uitvinding bevatten, omvatten mengsels van een halfvaste aard-15 olie-koolwaterstof met een dispersie van het werkzame materiaal in een oplosmiddel. Voor toepassing volgens de uitvinding geschikte creme-samenstellingen, die het werkzame bestanddeel bevatten, omvatten bij voorkeur emulsies, die worden gevormd uit een waterfase van een bevoch-tigingsmiddel, een middel voor het stabiliseren van de viscositeit en 20 water, en een oliefase van een vetzuuralcohol, een halfvaste aardolie-koolwaterstof en een emulgeermiddel en een fase, die het werkzame middel, gedispergeerd in een stabiliseetmiddel-bufferoplossing in water bevat. Stabiliseermiddelen kunnen aan de voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten worden toegevoegd. Elk gebruikelijk stabiliseer-25 middel kan volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. In de oliefase dienen de vetzuuralcoholcomponenten als stabiliseermiddelen.

Deze vetzuuralcoholcomponenten zijn gevormd door reductie van een ver-zadigd vetzuur met een keten van ten minste ongeveer 14 koolstofatomen.

Ook gebruikelijke reukstoffen en lotions, die in het algemeen in voor 30 plaatselijke toepassing geschikte preparaten voor het haar worden toegepast, kunnen volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt. Verder kunnen desgewenst gebruikelijke emulgeermiddelen worden toegepast in de voor plaatselijke toepassing geschikte preparaten volgens de uitvinding .

35 Parenterale doseringsvormen kunnen infusies of injeeteerbare op lossingen zijn, welke intraveneus of intramusculair kunnen worden geïnjecteerd. Deze preparaten kunnen ook andere farmaceutisch werkzame stoffen bevatten. Voor parenterale formuleringen zal een dagelijkse dosering van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 mg per kg lichaansgewicht, bij 40 voorkeur van ongeveer 0,025 mg tot 0,5 mg per kg lichaamsgewicht van de 8302346 6 ' ί

i 'Z

patient worden gebruikt. Aanvullende toevoegsels, zoals smaakstoffen, verduurzamingsmiddelen, stabiliseemiddelen, emulgeemiddelen, buffers en dergelijke kunnen volgens de gebruikelijke praktijk voor het samenstellen van farmaceutische preparaten worden toegevoegd.

5 Een voorkeur verdienende orale doseringsvorm omvat capsules van harde of zachte gelatine-methylcellulose of van andere geschikte materialen, die gemakkelijk oplossen in het spijsverteringskanaal. De ente-rale doseringen, die volgens de onderhavige uitvinding in aanmerking komen, zullen afhankelijk zijn van de behoeften van de individuele pa-10 tient en worden vastgesteld door de behandelende arts. In het algemeen wordt echter een dagelijkse dosering van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 mg per kg lichaamsgewicht en bij voorkeur van ongeveer 0,025 mg tot ongeveer 0,5 mg per kg lichaamsgewicht van de patient gebruikt. Deze dosering kan worden toegediend volgens elk doserings schema, dat door de 15 arts in overeenstemming met de behoeften van de patient wordt vastgesteld.

Binnen het kader van de onderhavige uitvinding is het geschikt de in deze beschrijving genoemde therapeutisch werkzame stof voor enterale toediening in elke gewenste hoeveelheid in de orale eenheidsdoserings-20 vorm op te nemen. Het verdient echter de voorkeur preparaten te formuleren, die de werkzame stof volgens de uitvinding in een zodanige hoeveelheid bevatten, dat elke dosis ongeveer 0,05 mg tot ongeveer 100 mg, in het bijzonder ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 10 mg van de werkzame stof met geschikte therapeutisch inerte vulstoffen en verdunningsmidde-25 len bevat. Het verdient bijzondere voorkeur een dergelijke dosering op te nemen in zachte gelatinecapsules en tabletten.

De dosering voor de behandeling is met name afhankelijk van de toedieningsweg, de leeftijd, het gewicht en de toestand van de acne van de individuéle patient. In de volgende voorbeelden worden farmaceuti-30 sche preparaten toegelicht, die het voorkeur verdienende naftaleenderi-vaat volgens de onderhavige uitvinding bevatten.

Voorbeeld I

Er worden tabletten vervaardigd, die de volgende bestanddelen bevatten: 8302346 » 7

Si <v nr. Bestanddeel mg/tablet 1. verbinding la 1,0 5,0 10,0 2. lactose, watervrij 127,0 142,5 182,0 5 3. microkristallijne cellulose 40,0 50,0 60,0 4. gemodificeerd zetmeel 10,0 12,5 15,0 5. maïszetmeel 20,0 25,0 30,0 6. magnesiumstearaat 2,0 2,5 3,0 totaal 200,0 mg 237,5 mg 300,0 mg 10

De bestanddelen nr. 1, 2, 3, 4 en 5 worden gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 15 min. gemengd. Vervolgens wordt bestanddeel nr. 6 toegevoegd en het verkregen mengsel wordt nog gedurende ongeveer 5 min. gemengd. Het verkregen mengsel wordt in de vorm van tabletten geperst.

15 Voorbeeld II

Er worden capsules vervaardigd, die de volgende bestanddelen bevatten: nr. Bestanddeel mg/capsule 20 1. verbinding la 100 2. lactose 99 3. maïszetmeel 20 4. talk 5 5. magnesiumstearaat 1_ 25 vulgewicht van de capsule 225 mg

De bestanddelen nr. 1, 2 en 3 worden gemengd en vervolgens gemalen. Het verkregen mengsel wordt vervolgens met de bestanddelen nr. 4 en 5 gemengd en vervolgens af gevuld in caps tiles van geschikte grootte.

30 Voorbeeld III

Er worden tabletten bereid, die de volgende bestanddelen bevatten: 8302346 δ nr. Bestanddeel mg/tablet 1. verbinding la 1,0 5,0 10,0 2. lactose 195,0 230,0 264,0 5 3. tevoren gelatineerd zetmeel 12,5 15,0 17,5 4. maïszetmeel 25,0 30,0 35,0 5. gemodificeerd maïszetmeel 12,5 15,0 17,5 6. magnesiumstearaat 4,0 5,0 6,0 totaal 250,0 mg 300,0 mg 350,0 mg 10

De bestanddelen nr. 1, 2, 3, 4 en 5 worden gemengd, gegranuleerd met water en vervolgens gedroogd. Het gedroogde mengsel wordt vervolgens gemalen, bestanddeel nr. 6 wordt vervolgens aan het gemalen mengsel toegevoegd en het verkregen mengsel wordt vervolgens in de vorm van 15 tabletten geperst.

De verbinding met de formule 1 is effectief bij de toepassing bij acne bij diverse zoogdieren, zoals uit. de volgende proeven blijkt: A) Het effect van de verbinding la op de afscheiding van sebum bij ratten werd volgens het volgende voorschrift vastgesteld. Ifannelijke 20 ratten met een gewicht van ongeveer 50-60 g van 21-22 dagen werden gecastreerd. Een week .na de ingreep werden de ratten gemssen ineen oplossing van detergens an "sebum" te verwijderen, dat vbör de proefperiode was afgescheiden. Een groep ratten ward alleen met de gebruikte dragermaterialen behandeld. Andere groepen ratten ontvingen gelijktij-25 dig alleen testosteron-propionaat in sesamolie, 100 yg/0,2 ml/rat/dag. Aan andere ratten werd testosteron-propionaat in sesamolie (100 pg/0,2 ml/rat/dag, subcutaan) en verbinding la met verschillende hoeveelheden van de proefstof toegediend, waarbij de toediening oraal aan elk van de andere groepen in een hoeveelheid van 0,2 ml/rat/dag, 30 propyleenglycol, plaatsvond. De ratten werden gedurende 14 dagen met de verbindingen behandeld. Op de 15de dag rerd het lichaam volledig ondergedompeld in een vastgesteld volume aceton, waarbij gedurende 2 min. werd gemengd om zich aan het oppervlak bevindend "sebum" van de huid en de vacht te verwijderen. Een gelijke hoeveelheid van het oplosmiddelbad 35 werd verdampt en het vaste residu werd gravimetrisch gemeten. De inhibitie van de door testosteron gestimuleerde toenme van "sebum" ten opzichte van uitsluitend met testosteron-propionaat gestimuleerde ratten werd als respons-parameter gebruikt. De resultaten worden weergegeven in tabel A.

8302346 9

Tabel A

T.P. Verbinding la Aantal Gemiddelde + S.E.

5 pg/rat/dag, s.c. pg/rat/dag, p.o. ratten "Sebum" (pg/100 μΐ) 008 15,5 + 1,4 *** 100 0 8 25,1 + 1,4

100 0,5 8 25,1 + 1,9 NS

100 1 8 26,8 + 1,6 NS

10 100 2 8 22,1 + 1,2 NS

100 4 8 21,6 + 1,6 NS

0 0 9 19,1 + 0,7 *** 100 0 9 30,1 + 1,0 15 100 10 9 23,4 + 1,6 ** (61X1) 100 20 9 22,4 + 1,6 ** (70X1) 100 40 9 22,1 + 0,9 *** (73X1) 100 100 9 19,9 + 1,2 *** (93X1) 20 **p <0,01, ***p ¢0,001, NS * niet significant in vergelijking met een groep die alleen T.P. (testosteron-propionaat) ontvangt.

X I = X inhibitie van door testosteron-gestimuleerde toename van "sebum".

25 Zoals uit deze resultaten blijkt werd de afscheiding van sebum tot feitelijk normale niveaus verminderd bij ratten, waaraan 100 pg/rat/dag p.o. van de verbinding la en 100 pg/rat/dag testosteron-propionaat sub-cutaan werden toegediend, in vergelijking met het niveau van de afscheiding van sebum, dat wordt bereikt bij ratten, waarvan de afschei-30 ding van sebum was gestimuleerd en tot boven normale waarden was toegenomen met 100 pg/rat/dag, subcutaan, alleen testosteron-propionaat.

B) Het effect van de verbinding la op talgklieren bij zoogdieren werd verder vastgesteld bij ratten volgens de volgende methode. Mannelijke hamsters werden op een leeftijd van 8 weken gecastreerd en 1 week 35 na de ingreep werden ze op de flankorganen plaatselijk behandeld met 4 pg testosteron-propionaat en verbinding la in aceton. De dieren werden gedurende 14 dagen behandeld en de respons werd gemeten door ge-wichtsveranderingen van de flankorganen, die bij sectie werden verwijderd. Afzonderlijke groepen hansters dienden als controlegroepen voor 40 de drager en testosteron als zodanig. De werkzaamheid werd gemeten door 8302346 t t 10

Inhibitie van de gewichtstoename, die optreedt als respons op de stimulatie met testosteron-propionaat. De resultaten warden weergegeven in tabel 6.

5 Tabel B

Behandeling Aantal Gemiddelde + S.E.

hamsters flankorgaan (mg) aceton 7 13,2 + 0,7 *** 10 T.P., 5 pg 8 33,8+2,0 — T.P., 5 pg + verbinding la, 0,5 pg 9 26,0 + 1,6 *** (38%I) ***p <0,001, NS = niet significant in vergelijking met een groep die 15 alleen T.P. (testosteron-propionaat) ontvangt.

% I = % inhibitie van door testosteronrgestimuleerde gewichtstoename van het flankorgaan.

Zoals uit deze resultaten blijkt werd bij plaatselijke toepassing 20 van verbinding la in een dosering van 0,5 pg/dier/dag met 5 pg T.P. een inhibitie van ongeveer 38% van de gewichtstoename van het flankorgaan verkregen in vergelijking met het gewicht van het flankorgaan van hamsters, die alleen met testosteron behandeld waren.

C) Het effect van de verbinding la op talgklieren bij zoogdieren 25 werd volgens de onderstaande methode verder onderzocht onder toepassing van gerbils (knaagdieren van de soort Gerbillus). tfennelijke gerbils werden op een leeftijd van 8 weken gecastreerd en een wek na de ingreep op de abdominale talgklieren van de poten plaatselijk behandeld met 5 pg vrij testosteron en verbinding la in aceton. De dieren werden 30 gedurende 14 dagen behandeld en de respons werd gemeten door gewichts-veranderingen van deze organen, die bij sectie werden verwijderd. Afzonderlijke groepen van gerbils dienden als controlegroepen voor de drager en testosteron als zodanig. De werkzaamheid werd gemeten door inhibitie van de gewichtstoename, die optreedt als respons op de stimu-35 latie met testosteron. De resultaten worden weergegeven in tabel C.

8302346 t 11

'S

Tabel C

Behandeling Aantal Gemiddelde + S.E.

5 gerbils talgklier van de poot, mg aceton, 50 μΐ 9 22,4 + 3,3 *** testosteron, 5 pg 10 72,5 + 5,8 — testosteron, 5 pg + verbinding la, 1 pg 10 45,6 + 6,9 *** (54ZI) 10 **p<0,01, ***p< 0,001, NS » niet significant in vergelijking met een groep die alleen testosteron ontvangt.

Z I - % inhibitie van door testosteron-gestimuleerde gewichtstoename van de talgklieren van de poot 15

Zoals uit deze resultaten blijkt werd bij plaatselijke toepassing van verbinding la in een dosering van 1,0 pg/dler/dag met 5 pg testosteron, plaatselijk toegepast, een inhibitie van ongeveer 54Z van het gewicht van de talgklier van de poot verkregen ten opzichte van het ni-20 veau van de afscheiding van talg, wanneer gerbils alleen met 5 pg testosteron plaatselijk werden behandeld.

Het l,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetranethyl-6-[(E)-a-methylstyryl]-naftaleen la vertoont in farmaceutisch geschikte doseringen geen ongewenste bijwerkingen, zoals hypervitaminose. Dit wordt ook in de litera-25 tuur opgemerkt, zie Loeliger c.s., "Arotinoids, a new class of highly active retinoids". Eur. J. Med. Chem., 15, 9 (1980), waarin wordt aangetoond dat deze verbinding geen remmend effect heeft op de papilloom-groei. Uit dit artikel blijkt inderdaad, dat na intraperitoneale toediening van deze verbinding er een toename van de papilloangrootte bij 30 het proefdier was. Het ontbreken van ongewenste bijwerkingen wordt verder toegelicht aan de hand van de volgende proef.

Een hypervitaminose A proef werd uitgevoerd met muizen met een gewicht van 25-27 g, die gedurende een periode van 14 dagen i.p. injecties van verbinding la in arachide-olie ontvingen. Hypervitaminose A 35 wordt gedefinieerd als die toestand van de dieren, waarbij de opgetelde symptomen (gewichtsverlies, desquamatie van de huid, haaruitval, bot-fracturen van ledematen) ten minste een factor 3, overeenkomstig W.Bollag, Cancer, 1974, 10, 731 bereiken. Bij deze proef leidt de toepassing van verbinding la niet tot hypervitaminose A, zelfs bij een do-40 sering van maximaal 400 mg/kg.

8302346 12

Om verder de veiligheid van de verbinding la te bepalen werden te-ratogenie-proeven betreffende foetale abnormaliteiten volgens de volgende methode uitgevoerd. De verbinding la werd op de 8ste en 9de dag van de dracht toegediend aan Charles River CD ratten, waarbij een dage-5 lijkse dosis van 10, 50 of 150 mg/kg van deze stof, opgelost of gesuspendeerd in een polyethyleenglycolformulering, die sporen antioxydantia (ascorbylpalmitaat en gebutyleerd hydroxyanisool) bevatte, toegepast.

De verbinding werd in een constant volume van 5 ml/kg oraal toegediend. De ratten werden vervolgens op de 20ste dag van de dracht gedood en on-10 derzocht. Bij al deze proeven waren er geen nadelige effecten op het lichaamsgewicht van de moeder-ratten, de absorptiesnelheid of het gewicht van de foetussen; tevens werden bij geen van de 187 foetussen uitwendige misvormingen waargenomen, waardoor de veiligheid van deze verbinding verder wordt aangetoond.

15 Het niet optreden van huidirritatie van de verbinding la, toege past in een voor plaatselijke toepassing geschikt preparaat, werd door de volgende methode aangetoond. Verbinding la werd in aceton in een hoeveelheid van 25 μΐ/dag gedurende zeven opeenvolgende dagen plaatselijk aangebracht op de oren van mannelijke Charles River CD-I muizen 20 van 21 dagen oud. Tijdens de behandeling werden de muizen geobserveerd met betrekking tot de vorming van erytheem op de oren en bij de sectie op de 8ste dag werden gelijkvormige huidmonsters genomen. Het gewicht van de huidmonsters in vochtige en droge toestand werd vastgesteld en vergeleken met het gewicht van monsters van met drager behandelde con-25 troledieren. De toename van de vloeistofinhoud van de huidmonsters diende als maat voor de oedeem, wanneer irritatie en inflammatie was opgetreden. Verbinding la bleek geen nadelige effecten te bezitten bij plaatselijke toepassing in doses tot 100 yg/dag, waarbij het ontbreken van huidirritatie van de verbinding la wordt aangetoond, wanneer deze 30 in een voor plaatselijke toepassing geschikt preparaat wordt gebruikt.

Uit het bovenstaande blijkt duidelijk, dat het 1,2,3,4-tetrahydro- l,l,4,4-tetramethyl-6-[(E)-a-methylstyryl]naftaleen la in de farmacologisch geschikte doseringen zonder toxische symptomen goed wordt verdragen en verder dat de werkzaamheid van het genoemde naftaleenderivaat 35 bij de behandeling van acne wordt ondersteund.

Ofschoon verbinding la een bekende verbinding is, wordt de bereiding ervan volledigheidshalve in het onderstaande beschreven.

10 g benzaldehyd (vers gedestilleerd) werden toegevoegd aan 60 g trifenyl-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetranethyl-2-naftyl)ethyl}-40 fosfoniumbromide. Het mengsel werd gedurende 30 uren onder argon onder 8302346 fc> 13 terugvloeikoeling verwarmd. De zo verkregen heldere, gele oplossing werd gekoeld en in 600 ml methanol/water (vol.verhouding 6:4) gegoten. Het mengsel werd vier maal met hexaan geëxtraheerd, de organische fase werd eenmaal met methanol/water (vol.verhouding 6:4) en drie maal met 5 water gewassen, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt. Het olieachtige residu werd door een korte kolom met silicagel gefiltreerd onder toepassing van 5% ethylacetaat bevattend hexaan en herkristalliseerd uit hexaan, wat 1,2,3,4-tetrahydro-l,l,4,4-tetramethyl-6-[(E)-a-methyl-styryl]naftaleen als kleurloze kristallen, smeltpunt 83-85°C, gaf.

8302346

Claims

3. Preparaat voor het verminderen van de afscheiding van sebum, gekenmerkt doordat deze een werkzame hoeveelheid 1,2,3,4-tetrahydro- l,l,4,4-tetramethyl-6-[a-methylstyryl]naftaleen als werkzaam bestand- 10 deel en een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
4. Preparaat volgens conclusie 3 voor orale toediening, gekenmerkt doordat deze ongeveer 0,05 tot ongeveer 100 mg, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-[α-me-thyls tyryl] naftaleen als werkzaam bestanddeel en een farmaceutisch aan- 15 vaardbare drager bevat.
5. Preparaat volgens conclusie 3 voor plaatselijke toepassing, gekenmerkt doordat deze ongeveer 0,0005 tot ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 10 gew.% 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-te-tramethy1-6-[α-methylstyryl]naftaleen als werkzaam bestanddeel en een 20 farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
6. Preparaat volgens conclusie 3, gekenmerkt doordat 1,2,3,4-te- t rahydro-1,1,4,4-t etramethyl-6-[ α-me thyl s tyryl ] naf taleen aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is om een dagelijkse dosis van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2 mg per kg lichaaasgewicht te leveren.
7. Preparaat volgens conclusie 3-6, gekenmerkt doordat het werkza me bestanddeel 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-[(E)-a-methyl-styryl]naftaleen is.
8. Werkwijze voor het verminderen van de afscheiding van sebum, met het kenmerk, dat men hiervoor een verbinding volgens conclusie 1 of 30. of een preparaat volgens conclusie 3-7 gebruikt.
9. Werkwijze voor de behandeling of preventie van acne, met het kenmerk, dat men hiervoor een verbinding volgens conclusie 1 of 2 of een preparaat volgens conclusie 3-7 gebruikt.
10. Werkwijze voor het verminderen van de vetheid van de schedel- 35 huid en haar, met het kenmerk, dat men hiervoor een verbinding volgens conclusie 1 of 2 of een preparaat volgens conclusie 3-7 gebruikt.
11. Werkwijze voor de behandeling of preventie van seborroe met inbegrip van roos, met het kenmerk, dat men hiervoor een verbinding volgens conclusie 1 of 2 of een preparaat volgens conclusie 3-7 gebruikt. 8302346 Λ 'V ^O^cs"s 8302346