JP2804014B2 - Ｒｘｒ受容体に対して特異的なリガンドを含む製薬組成物 - Google Patents

Ｒｘｒ受容体に対して特異的なリガンドを含む製薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、全身に投与される
薬品組成物の調製における、ＲＸＲ受容体に対して特異
的な、少なくとも一のリガンドの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】全トランス-レチノイン酸は、数多くの
通常もしくは形質転換した細胞タイプの分化及び増殖
の、効果的な調節剤（すなわち、処理する細胞の性質に
応じて、阻害剤、もしくは逆に刺激剤）であることが知
られている。例えば、前記レチノイン酸は、表皮ケラチ
ン細胞等の上皮細胞の分化を阻害する。これはまた、メ
ラノーマ細胞等の数多くの形質転換した細胞の増殖を阻
害する。
【０００３】一般的に、全トランス-レチノイン酸は、
細胞核中に含まれるＲＡＲ（レチノイン酸受容体）と呼
称される核受容体と相互作用することにより、細胞の分
化及び増殖に作用することが知られている。現在３つの
ＲＡＲ受容体サブタイプが存在することが確認されてお
り、これらはそれぞれ、ＲＡＲ-α、ＲＡＲ-β及びＲＡ
Ｒ-γと呼称される。これらの受容体は、リガンド（す
なわち、レチノイン酸）の結合の後に、特定応答元素
（specific responce elements）においてレチノイン酸
によって制御される遺伝子のプロモーター領域と相互作
用する。応答元素を結合させるために、ＲＡＲは、ＲＸ
Ｒの名で知られる他のタイプの受容体と異種二量体化す
る。ＲＸＲの本来のリガンドは、９-シス-レチノイン酸
である。ＲＸＲは、ビタミンＤ3受容体（ＶＤＲ）、ト
リヨードチロキサン受容体（ＴＲ）及びＰＰＡＲ（ペル
オキシサム増殖活性化受容体）等のようなＲＡＲ等のス
テロイド／甲状腺の受容体のスーパーファミリーの、他
のメンバーと相互作用し、異種二量体を形成することか
ら、“親調節タンパク質（master regulatoryprotein
s）”とみなされる。さらにまた、ＲＸＲは、同種二量
体の形態の特定応答元素と相互作用することもできる。
【０００４】通常“レチノイド”と呼称される、全トラ
ンス-レチノイン酸もしくは９-シス-レチノイン酸の数
多くの合成構造類似体が、現在までの文献に記載されて
いる。これら分子の中には、特異的にＲＡＲもしくは、
逆にＲＸＲと結合してこれを活性化することのできるも
のがある。さらにまた、類似体の中には、ＲＡＲ受容体
の特定のサブタイプ（α、βもしくはγ）の一つと結合
してこれを活性化することができるものがある。最後
に、他の類似体は、これら様々な受容体に対して、特定
の選択的な活性を全く示さない。これに関連して、例え
ば、９-シス-レチノイン酸はＲＡＲ及びＲＸＲをいずれ
も活性化し、これらの受容体のいずれか一方に顕著な選
択性を示すことがない（非特異的リガンド）が、一方で
は全トランス-レチノイン酸は、サブタイプ間は識別し
ないが、選択的にＲＡＲを活性化する（ＲＡＲ特異的リ
ガンド）。一般的に、定性的に言って、与えられたサブ
スタンス（もしくはリガンド）が、与えられた受容体の
ファミリーに対して（もしくはこのファミリーの、それ
ぞれ特定の受容体に対して）特異的と呼称されるのは、
前記サブスタンスがこのファミリーの全ての受容体に対
して（もしくはこのファミリーの、それぞれ特定の受容
体に対して）高い親和性を示す場合及び、さらに、他の
ファミリーのあらゆる受容体に対して（もしくは、この
同じまたは別のファミリーの、全ての受容体に対して）
弱い親和性を示す場合である。
【０００５】前述の活性により、レチノイン酸、ビタミ
ンＤもしくはこれらの類似体が様々な皮膚疾患の局所の
治療のため、もしくは化粧品の分野で使用されているこ
ともまた知られている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の使用は、例えば、ＲＡＲ受容体に対して選択的なリガ
ンドによる奇形遺伝性及び／又は刺激、ビタミンＤ又は
この類似体による高カルシウム血症等のこれらに類する
かなりの副作用を引き起こす恐れがある。ＲＸＲ受容体
に対して選択的なリガンド自身は、奇形遺伝性、刺激及
び／又は高カルシウム血症の活性を僅かしか、さらに
は、全くもたないことは知られている。
【０００７】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】出
願人は、全く驚くべきことに、ＲＸＲ受容体に対して特
異的であるリガンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容
体のスーパーファミリーの少なくとも一の受容体であっ
て、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に対
するリガンドを局所的に投与した場合、その活性が、Ｒ
ＸＲ受容体に対して特異的な少なくとも一のリガンドの
全身的な（非経口の、経腸の、さらに経口の投与を含
み、局所的ではない）投与によって相乗的に向上しうる
ことを見出した。リガンドが単独で、また同程度の量で
用いられる限りにおいては、ＲＸＲに対して特異的なリ
ガンドが、全くもしくは、本質的には全く活性をもたな
いというこの結果は、予期せぬものであった。使用され
た２種類の化合物が異なるルートから投与されたことか
ら、ここに得られた相乗効果が観察されるということは
ますます驚くべきである。
【０００８】従って、本発明の主題は、ＲＸＲ受容体に
対して特異的であるリガンド以外の、ステロイド／甲状
腺の受容体のスーパーファミリーの少なくとも一の受容
体であって、ＲＸＲと異種二量体化することができる受
容体に対するリガンドであり、局所的に適用される少な
くとも一のリガンドの、細胞増殖及び／又は細胞分化の
調節活性を増大させることを目的として全身的に投与さ
れる製薬組成物の調製における使用である。
【０００９】本発明は、ＲＸＲ受容体に対して特異的で
あるリガンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のス
ーパーファミリーの少なくとも一の受容体に対するリガ
ンドであって、ＲＸＲと異種二量体化することができる
受容体に対するリガンドの、局所への投与量を減少させ
たとしても、同様の活性、すなわち同様の効果を有し、
また、副作用、特に、それぞれＲＡＲもしくはＶＤＲ受
容体に特異的なリガンドのような、これらのリガンドの
うち数種の奇形遺伝性もしくは高カルシウム血症効果を
減少させることができる。
【００１０】本発明の他の特性、態様、主題及び利点
は、様々な具体例とともに、下記の詳細な説明を読むに
つれてさらに明らかになるであろうが、これらは、本発
明を詳説するためのものであって何ら限定するものでは
ない。
【００１１】ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガン
ド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファ
ミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドであっ
て、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に対
するリガンドは、ＲＡＲ（レチノイン酸受容体）、ＶＤ
Ｒ（ビタミンＤ3受容体）、ＰＰＡＲ（ペルオキシサム
増殖体活性化受容体（peroxisome proliferator activa
ted receptors））もしくはＴＲ（トリヨードチロキシ
ン）等に対するリガンドより選択されることが好まし
い。さらには、このリガンドが、ＲＡＲに対するリガン
ド及びＶＤＲに対するリガンドから選択されることが好
ましい。
【００１２】ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガン
ド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファ
ミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドであっ
て、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に対
するリガンドは、これらの受容体の一つに対して特異的
である。このリガンドの特異性は、下記の方法により決
定される。
【００１３】一またはそれ以上の与えられた核もしくは
シトゾルの受容体に関して与えられたサブスタンスの特
異的もしくは非特異的性質は、当業者には標準的である
試験により決定することができる。これらの試験は、特
に以下の文献に記載されている。
【００１４】（１） Retinoids誌、“Selective Synth
etic Ligands for Nuclear RetinoicAcid Receptor Sub
types”：Progress in Research and Clinical Applica
tions、19章（261-267頁）、Marcel Dekker Inc.、Mari
a A. Livrea 及び LesterPacker編； （２） Parmacol.誌、“Synthetic Retinoids: Recept
or Selectivity andBiological Activity”、Skin, Bas
le, Karger、1993、第5巻、117-127頁； （３） Skin Pharmacology誌、“Selective Synthetic
Ligands for HumanNuclear Retinoic Acid Receptor
s”、1992、第5巻、57-65頁； （４） Biochemical and Biophysical Research Commu
nications誌、“Identification of Synthetic Retinoi
ds with Selectivity for HumanNuclear Retinoic Acid
Receptor-γ”、第186巻、No. 2、1992 7月、977-983
頁； （５） Mol. Parmacol.誌、“Selective High Affinit
y RAR-α or RAR-βRetinoic Acid Receptor Ligand
s”、第40巻、556-562頁。
【００１５】定量的には、与えられた第一の受容体に対
する解離定数（Ｋｄ）が、与えられた第二の受容体に対
するＫｄに対して、少なくとも１０分の一、好ましくは
少なくとも１５分の一であるあらゆるサブスタンスが許
容され、この第二の受容体に比べて、この第一の受容体
に対して特異的なサブスタンスとみなすことができる。
【００１６】ＲＡＲに対して特異的であり、本発明の状
況に使用することのできるリガンドの例としては、特に
以下のものを挙げることができる。 ・ 全トランス-レチノイン酸、 ・ ２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，
８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオ
フェンカルボン酸、 ・ ４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボキシアミ
ド］安息香酸、 ・ ４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルバモイル］安
息香酸。
【００１７】ＶＤＲ受容体に対して特異的であり、挙げ
ることのできる化合物の例としては、下記のビタミンＤ
誘導体がある。 ・ １α，２５-ジヒドロキシビタミン Ｄ３、 ・ １α-ヒドロキシビタミン Ｄ３、 ・ ２５-ヒドロキシビタミン Ｄ３、 ・ １α，２５-ジヒドロキシビタミン Ｄ２、 ・ １α，２４-ジヒドロキシビタミン Ｄ２。
【００１８】ＰＰＡＲ受容体に対して特異的であるリガ
ンドの中で、特に挙げることのできるものは、ブロモパ
ルミチン酸及びその類似体である。
【００１９】最後に、ＲＸＲに対して特異的であり、本
発明に適切に用いられるリガンドの例としては、以下の
ものを特に挙げることができる。 ・ ４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボニルエチレ
ンアセタール］安息香酸、 ・ （Ｅ）-２-［２-（３，５，５，８，８-ペンタメチ
ル-５，６，７，８-テトラヒドロ-２-ナフチル）-１-プ
ロペニル］-４-チオフェンカルボン酸、 ・ ４-［（３，５，５，８，８-ペンタメチル-５，
６，７，８-テトラヒドロ-２-ナフチル）カルボニル］
安息香酸。
【００２０】下記の及び上記の本文において、局所的ル
ートという用語は、皮膚、頭皮、爪もしくは粘膜等の身
体の表面部（もしくは外部）に対するこの製品の直接の
適用による製品のあらゆる投与の技術を表すと理解さ
れ、全身的ルートという用語は、局所以外の、例えば経
腸の及び／又は非経口のルートによる、製品のあらゆる
投与の技術を表すと理解される。全身的ルートの場合に
は、経口のルートを用いることが好ましい。
【００２１】経腸のルート、さらには経口のルートで
は、ＲＸＲに対して特異的なリガンドを含む組成物は、
錠剤、ゼラチンカプセル、被覆錠剤、シロップ、懸濁
液、溶液、パウダー、粒剤、エマルション、もしくは制
御された放出が可能な、ミクロ小球（microspheres）ま
たはナノ小球（nanospheres）もしくはポリマー性ベシ
クルまたは脂質ベシクルである。非経口のルートでは、
これらの組成物は輸液もしくは注射のための溶液もしく
は懸濁液の形態をとることができる。
【００２２】本発明のＲＸＲに対して特異的なリガンド
は、一般的に、一日毎の投与量として、体重に対して約
０．０１mg／kg〜１００mg／kg、好ましくは１０mg／kg
〜５０mg／kgが投与され、これらの投与量は１〜３回／
日で摂取される。
【００２３】局所のルートでは、ＲＸＲ受容体に対して
特異的であるリガンド以外の、ステロイド／甲状腺の受
容体のスーパーファミリーの少なくとも一の受容体に対
するリガンドであって、ＲＸＲと異種二量体化すること
ができる受容体に対するリガンドを含み、特に皮膚もし
くは粘膜治療を目的とした組成物が、軟膏（ointments
及びsalves）、クリーム、乳剤、パウダー、含浸パッド
（impregnatedpads）、溶液、ゲル、スプレー、ローシ
ョンもしくは懸濁液の形態をとることができる。この組
成物はまた、活性物質の制御された放出が可能な、ミク
ロ小球またはナノ小球もしくはポリマー性ベシクルまた
は脂質ベシクルもしくはポリマー性パッチ（polymeric
patches）及びヒドロゲルの形態をとることもできる。
さらにまた、これらの局所的ルートのための組成物は、
臨床指示により、無水の形態もしくは含水の形態のいず
れであってもよい。
【００２４】本発明の局所の使用のための組成物は、Ｒ
ＸＲ受容体に対して特異的であるリガンド以外の、ステ
ロイド／甲状腺の受容体のスーパーファミリーの少なく
とも一の受容体に対するリガンドであって、ＲＸＲと異
種二量体化することができる受容体に対するリガンドを
含み、このリガンドの濃度は、一般的に、組成物全重量
に対して０．００１〜１０重量％、さらに、０．０１〜
１重量％であることが好ましい。
【００２５】ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガン
ド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファ
ミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドであっ
て、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に対
するリガンドを含む、局所の使用を目的とする組成物、
もしくは、ＲＸＲに対して特異的なリガンドを含む全身
の使用のための組成物はまた、明らかに、不活性な添加
剤もしくは薬力学的に活性な添加剤もしくはこれら添加
剤の配合物さえも含むことができ、このような添加剤
は、特に以下のようなものである：湿潤剤；ヒドロキノ
ン等の脱色剤、アゼライン酸、カフェイン酸もしくはコ
ウジ酸；柔軟剤：グリセリン、ＰＥＧ ４００、チアモ
ルフォリン及びその誘導体あるいはまた尿素等のモイス
チュア剤；Ｓ-カルボキシメチルシステイン、Ｓ-ベンジ
ルシステアミン、これらの塩もしくは誘導体、もしくは
過酸化ベンゾイル等の抗脂漏性剤もしくは抗ざ瘡剤；ケ
トコナゾールもしくはポリ（４，５-メチレン-３-イソ
チアゾリドン）等の抗真菌性剤；カロテノイド、特にβ
-カロチンのような抗菌性剤；アントラリン及びその誘
導体等の抗乾せん剤；及び、最後に、エイコサ-５，
８，１１，１４-テトライノイック酸及びエイコサ-５，
８，１１-トリノイック酸及びこれらのエステル及びア
ミド。
【００２６】本発明の組成物はまた、調味料（flavor e
nhancers）、パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル等の保
存料、安定剤、湿度制御剤、ｐＨ制御剤、浸透圧修正
剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーン剤、及び
α-トコフェロール、ブチル化ヒドロキシル化アニソー
ルもしくはブチル化ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤も
含むことができる。
【００２７】明らかに、当業者であれば、添加しても本
発明に本来付随する有利な特性に変化もしくは本質的な
変化を与えることがない任意の化合物を、注意深く選択
することができるであろう。
【００２８】ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガン
ド以外の、ＲＸＲと異種二量体化することができ、ステ
ロイド／甲状腺の受容体のスーパーファミリーの少なく
とも一の受容体に対するリガンドの、細胞増殖及び／又
は細胞分化の調節活性により、前記リガンドを下記の治
療の分野において使用することができるのである。
【００２９】１） 増殖及び分化に関連する角質化障害
に類する皮膚病の治療、特に、一般的なざ瘡、コメド、
多形核球、酒さ性ざ瘡、結節性嚢腫性ざ瘡（nodulocyst
icacne）、集そう性ざ瘡、老人性ざ瘡及び、日光、薬物
関連もしくは職業による、二次的なざ瘡等の治療。
【００３０】２） 他のタイプの角質化障害の治療、特
に、魚鱗せん、魚鱗様状態、ダリエ徴候、掌しょ角皮症
（palmoplantar keratoderma）、ロイコ形成（leucopla
sias）及びロイコ様状態（leucoplasiform states）、
及び皮膚の苔せんもしくは（頬の）粘膜の苔せん等の治
療。
【００３１】３） 炎症性の成分及び／又は免疫アレル
ギー性成分による角質化障害に類する皮膚病の治療、特
に、皮膚、粘膜もしくは爪に関わらず、あらゆる形態で
の乾せん、さらにまた、リューマチ性乾せん、あるいは
また、湿疹のような皮膚アトピーもしくは呼吸性アトピ
ーあるいはまた歯肉肥大等の治療；該化合物は、角質化
障害を全く示さないある種の炎症性疾患にも用いること
ができる。
【００３２】４） 良性か悪性かに関わらず、ウィルス
起源かそれ以外かに関わらず、尋常性ゆうぜい、いぼ、
扁平いぼ及びいぼ状の表皮異形成等の、すべての皮膚も
しくは表皮の増殖の治療。口腔の、もしくは葉状の乳頭
腫症及び紫外線により誘発される増殖、特に、バソ細胞
（basocellular）及びスピノ細胞（spinocellular）の
上皮腫の場合にも用いることができる。
【００３３】５） 水疱（bullosis）及び膠原病等の他
の皮膚疾患の治療。 ６） ある種の眼科障害、特に角膜の障害（corneopath
ies）の治療。 ７） 光誘発性か、経時的かに関わらず、皮膚の老化の
回復もしくは皮膚の老化との闘い、あるいは、化学的角
化症及び化学的色素沈着の抑制、あるいは経時的な、も
しくは化学的な老化に関連するあらゆる異常の抑制。
【００３４】８） 局所もしくは全身のコルチコステロ
イドにより誘発される表皮の及び／又は皮膚の萎縮症、
もしくは他のあらゆる形態の皮膚萎縮症の徴候のを防止
もしくは治療。 ９） はん痕化障害の治療もしくはヴィビシス（vibice
s）の防止又は治療、あるいはまた、はん痕化の改善。 １０） ざ瘡の極度の脂漏もしくは単純な脂漏のよう
な、皮脂機能の障害との闘い。
【００３５】１１） 癌性状態もしくは前癌状態の治療
もしくは防止。 １２） 関節炎のような炎症性障害の治療。 １３） ウィルス起源の、あらゆる皮膚病もしくは一般
的な病気の治療。 １４） 脱毛症の防止もしくは治療。 １５） 免疫成分を有する、皮膚病もしくは一般的な病
気の治療。
【００３６】１６） 動脈硬化症のような心臓血管の病
気の治療。 １７） 蜂巣炎、肥満もしくは糖尿病等の治療もしくは
予防。 １８） 爪真菌症のような真菌症の治療。
【００３７】ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーフ
ァミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドで、
ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガンド以外で、Ｒ
ＸＲと二量体化することができる受容体に対するリガン
ドは、化粧品分野にも、特に身体及び髪の衛生及び、特
にざ瘡傾向のタイプの皮膚の治療、髪の再生、髪の損失
の防止、皮膚もしくは髪の脂ぎった外観との闘い、態様
の有害な影響に対する保護もしくは生理的乾燥肌タイ
プ、及び光誘発性もしくは経時的老化の防止及び／又は
前記老化との闘いにおいてもその適用を見出すものであ
る。
【００３８】従って、本発明の別の主題は、ステロイド
／甲状腺の受容体のスーパーファミリーの少なくとも一
の受容体に対するリガンドで、ＲＸＲ受容体に対して特
異的なリガンド以外であり、ＲＸＲと異種二量体化する
ことのできる受容体に対するリガンドを、局所に適用
し、細胞増殖及び／又は細胞分化調節活性を増大させる
ことを目的とする美容方法において、ＲＸＲに対して特
異的な少なくとも一のリガンドが全身のルートより使用
されることを特徴とする方法である。
【００３９】化粧品分野においては、製薬分野のよう
に、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファミリー
の少なくとも一の受容体に対するリガンドで、ＲＸＲ受
容体に対して特異的であるリガンド以外であり、ＲＸＲ
もしくはＲＸＲに特異的なリガンドと異種二量体化する
ことができる受容体に対するリガンドは、他のレチノイ
ド、他のＤビタミンもしくはその誘導体、コルチコステ
ノイド、あるいはまた、抗フリーラジカル剤、ヒドロキ
シ酸もしくはケト酸もしくはその誘導体と組み合わせ
て、あるいはまた、イオンチャネルブロッカーと組み合
わせて用いることができる。
【００４０】本発明に付随する効果を示すためのもので
ある一方で、本発明による様々な具体的な製剤を詳説す
るための、いくつかの実施例をここに与えるが、いかな
る限定を加えるものではない。
【００４１】
【実施例】
実施例１ この実施例の目的は、イン・ビボの経口のルートを経て
与えられた、ＲＸＲに対して特異的なリガンドにより、
マウスの耳に局所的に適用した、ＲＡＲに対して特異的
なリガンドの作用に生じる相乗効果を示すことである。
【００４２】レチノイン酸が様々な皮膚病の局所的な治
療に使用されると、マウスの耳への一度の局所的投与に
より、この耳の皮膚の増殖（Arch. Dermatol, Res. 199
2, 284:418-423）、湿疹及び水腫が誘発されるが、こう
した反応が、その投与量に応じて異なることが、実際に
示されている。通常、このような臨床例は、ヒトへのレ
チノイン酸の局所的投与の間にも観察される。
【００４３】さらにまた、これらの効果は特にＲＡＲ受
容体アンタゴニストによって抑制されることが示されて
いるが、これは、その受容体とリガンドとの相互作用
と、誘発される臨床効果との間の、機構論的な関連に因
っている。
【００４４】従って、この相乗効果を評価するために用
いられる試験は、２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-
５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベン
ゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（レチノイン酸類似体）
の、体積に対する重量として０．００３％の濃度での局
所への投与により誘発されるマウスの耳の水腫について
のものである。このモデルに従ったところ、耳への２-
（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，８-テト
ラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオフェンカ
ルボン酸の局所的投与は、耳の厚みを増大させることを
特徴とする炎症を引き起こし、この厚みは投与後５日で
最大に達した。従って、この反応は、オディテスト（od
itest）により耳の厚さを測定することによって評価す
ることができる。
【００４５】実際の操作は、下記の通りである。１０匹
のマウスを、まず２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-
５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベン
ゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（化合物Ａ）を用いて片
方の耳に局所的投与を行うことによって処理し、この時
間をｔ＝０とした。２-（５，６，７，８-テトラヒドロ
-５，５，８，８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベン
ゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸は、体積に対する重量と
して０．００３％のアセトン溶液２０μlとして用い
た。クレモフォル（cremophor）タイプのオイルに溶解
した４-［（３，５，５，８，８-ペンタメチル-５，
６，７，８-テトラヒドロ-２-ナフチル）カルボニル］
安息香酸（化合物Ｂ）（ＥＬ２５％）を、前期の通り処
理した１０匹のマウスのうち５匹（グループ２）に、ｔ
＝０の時点、及びその後１１日間に渡って一日に一回、
経口により与えた。化合物Ｂを投与されていないマウス
をグループ１とした。水腫反応をｔ＝５日もしくは６日
の時点で耳の厚さを測定することにより評価した。この
結果は、下記の式から算出した相乗効果の％値として表
される。
【００４６】この結果は、下記の表１にまとめた。ｗ／
ｖは、体積に対する重量を表す。
【００４７】
【表１】
【００４８】さらにまた、化合物ＢのようにＲＸＲのみ
に特異的であるリガンドのみの、マウスへの経口のルー
トによる類似の投与では、何の反応も誘発されなかっ
た。
【００４９】従って、この試験により、ＲＸＲ受容体に
特異的なリガンド以外の、ＲＸＲと異種二量体化するこ
とができ、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファ
ミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドと、Ｒ
ＸＲに対して特異的であるリガンドとの組み合わせによ
れば、ＲＸＲ受容体に特異的なリガンド以外の、ＲＸＲ
と異種二量体化することができ、ステロイド／甲状腺の
受容体のスーパーファミリーの少なくとも一の受容体に
対するリガンドの足裏からの局所的投与単独の場合と比
べて、マウスの耳の反応はかなり増大されることが明ら
かに示された。
【００５０】実施例２ 多様な具体的な製剤例が、この例に示される（化合物Ａ
及びＢは、実施例１に前述したものである。）化合物Ａ
を含む製剤は、局所的な投与のためのものであり、化合
物Ｂを含む製剤は、経口の投与のためのものであり、い
ずれの製剤も、治療の際には組み合わせて使用すること
が必要である。従って、化合物Ａを含む製剤の局所的な
投与の前後、もしくは投与中に、化合物Ｂを含む製剤を
投与することができる。
【００５１】 Ａ−経口のルート （ａ） ０．２g錠剤 ・化合物Ｂ 0.002g ・デンプン 0.113g ・リン酸二カルシウム 0.020g ・シリカ 0.020g ・乳糖 0.030g ・タルク 0.010g ・ステアリン酸マグネシウム 0.005g (b) 10mlのアンプルとした内服可能な懸濁液 ・化合物Ｂ 0.1g ・グリセリン 1.000g ・７０％ソルビトール 1.000g ・サッカリンナトリウム 0.010g ・メチル=パラ-ヒドロキシベンゾアート 0.080g ・調味料 適量 ・純水 全体を10mlとする量
【００５２】 Ｂ−局所的なルート （a）軟膏 ・化合物Ａ 0.2g ・ミリスチン酸イソプロピル 81.520g ・流動ワセリン 9.100g ・シリカ（Degussa社の“Ａｅｒｏｓｉｌ ２００”） 9.180g （b）非イオン性油中水型クリーム ・化合物Ａ 0.100g ・乳化ラノリンアルコール、ワックス及びオイルの混合物 （BDF社の“ａｎｈｙｄｒｏｕｓ Ｅｕｃｅｒｉｎ”） 39.900g ・パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g ・パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g ・無菌脱イオン水 全体を100gとする量 （c）ローション ・化合物Ａ 0.200g ・ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００） 69.800g ・９５％エタノール 30.000g
【００５３】 （d）疎水性軟膏 ・化合物Ａ ０．６００
ｇ ・ミリスチン酸イソプロピル
36.400g ・シリコーンオイル（Rhone-Poulenc社の 36.400g “Ｒｈｏｄｏｒｓｉｌ ４７ Ｖ ３００”） ・ビーズワックス 13.600g ・シリコーンオイル（Goldschmidt社の 全体を100gとする量 “Ａｂｉｌ ３００，０００ ｃｓｔ”） （e）非イオン性水中油型クリーム ・化合物Ａ 1.000g ・セチルアルコール 4.000g ・モノステアリン酸グリセリル 2.500g ・ＰＥＧ ５０ステアラート 2.500g ・カリテバター 9.200g ・プロピレングリコール 2.000g ・パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g ・パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g ・無菌脱イオン水 全体を100gとする量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＥ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/38 ＡＤＡ 31/38 ＡＤＡ // Ｃ０７Ｄ 333/68 Ｃ０７Ｄ 333/68 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 7/00 A61K 7/48 A61K 31/19 C07D 333/68 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＲＸＲ受容体に特異的な少なくとも一の
    リガンドを含み、ＲＡＲ−α受容体に対する選択活性を
    示すリガンドを含まない、全身投与される製薬組成物で
    あって、 局所投与されるステロイド／甲状腺の受容体のスーパー
    ファミリーの少なくとも一の受容体で、かつＲＸＲと異
    種二量体化することができる受容体に対するリガンドで
    あって、ＲＸＲ受容体に対して特異的なリガンド以外の
    リガンドの細胞増殖及び／または細胞分化の調節活性を
    増大させることを特徴とする製薬組成物。
  2. 【請求項２】 ・皮膚の病気もしくは皮膚の障害の治
    療、 ・ある種の眼の障害の治療、 ・化学的角化症及び化学的色素沈着の回復もしくは前記
    症状との闘い、あるいは経時的もしくは化学的な老化に
    関連するあらゆる異常の治療、 ・表皮の萎縮症及び／又は皮膚の萎縮症の徴候の防止も
    しくは治療、 ・はん痕化障害の防止もしくは治療あるいはヴィビシス
    の防止もしくは治療、あるいはまた、はん痕化の改善、 ・皮脂機能の障害との闘い、 ・癌性状態もしくは前癌状態の治療もしくは防止、 ・炎症性障害の治療、 ・ウィルス起源の病気、あらゆる皮膚病の治療、 ・脱毛症の防止もしくは治療、 ・免疫成分を有する病気、皮膚病の治療、 ・動脈硬化症を含む心臓血管の病気の治療、 ・蜂巣炎、肥満もしくは糖尿病の治療もしくは予防、ま
    たは、 ・真菌症の治療のための局所用製薬組成物に含有され
    る、 ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーファミリーの少
    なくとも一の受容体で、かつＲＸＲと異種二量体化する
    ことができる受容体に対するリガンドであって、ＲＸＲ
    受容体に対して特異的なリガンド以外のリガンドの細胞
    分化及び／または増殖を調節する機能を増大させること
    を特徴とする請求項１記載の製薬組成物。
  3. 【請求項３】 ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガ
    ンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーフ
    ァミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドであ
    って、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に
    対するリガンドが、ＲＡＲ、ＶＤＲ及びＰＰＡＲに対す
    るリガンドより選択されることを特徴とする請求項１又
    は２に記載の製薬組成物。
  4. 【請求項４】 ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガ
    ンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーフ
    ァミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドであ
    って、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に
    対するリガンドが、ＲＡＲ及びＶＤＲに対するリガンド
    より選択されることを特徴とする請求項３に記載の製薬
    組成物。
  5. 【請求項５】 ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリガ
    ンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパーフ
    ァミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドであ
    って、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体に
    対するリガンドが、これら受容体の一つに対して特異的
    であることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項
    に記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】 ＲＡＲに特異的なリガンドが、下記の群
    より選択されることを特徴とする請求項１から５のいず
    れか一項に記載の製薬組成物。 ・ 全トランス-レチノイン酸、 ・ ２-（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，８，
    ８-テトラメチル-２-ナフチル）-６-ベンゾ［ｂ］チオ
    フェンカルボン酸、 ・ ４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
    ８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボキシアミ
    ド］安息香酸、 ・ ４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
    ８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルバモイル］安
    息香酸。
  7. 【請求項７】 ＲＸＲに対して特異的なリガンドが、下
    記の群より選択されることを特徴とする請求項１から６
    のいずれか一項に記載の製薬組成物。 ・ ４-［（５，６，７，８-テトラヒドロ-５，５，
    ８，８-テトラメチル-２-ナフチル）カルボニルエチレ
    ンアセタール］安息香酸、 ・ （Ｅ）-２-［２-（３，５，５，８，８-ペンタメチ
    ル-５，６，７，８-テトラヒドロ-２-ナフチル）-１-プ
    ロペニル］-４-チオフェンカルボン酸、 ・ ４-［（３，５，５，８，８-ペンタメチル-５，
    ６，７，８-テトラヒドロ-２-ナフチル）カルボニル］
    安息香酸。
  8. 【請求項８】 ＶＤＲ受容体に対して特異的なリガンド
    が、下記の群より選択されることを特徴とする請求項１
    から７のいずれか一項に記載の製薬組成物。 ・ １α，２５-ジヒドロキシビタミン Ｄ３、 ・ １α-ヒドロキシビタミン Ｄ３、 ・ ２５-ヒドロキシビタミン Ｄ３、 ・ １α，２５-ジヒドロキシビタミン Ｄ２、 ・ １α，２４-ジヒドロキシビタミン Ｄ２。
  9. 【請求項９】 少なくとも一のＲＸＲ受容体に対して特
    異的な、少なくとも一のリガンドを含み、経口のルート
    により投与されることを特徴とする請求項１から８のい
    ずれか一項に記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】 少なくとも一のＲＸＲ受容体に対して
    特異的なリガンドの一日当たりの投与量が、体重に対し
    て約０．０１〜１００mg/kgの量であることを特徴とす
    る請求項１から９のいずれか一項に記載の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリ
    ガンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパー
    ファミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドで
    あって、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体
    に対するリガンドが、組成物全重量に対して約０．００
    １〜１０重量％の濃度にて含まれることを特徴とする請
    求項１から１０のいずれか一項に記載の製薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＲＸＲ受容体に対して特異的であるリ
    ガンド以外の、ステロイド／甲状腺の受容体のスーパー
    ファミリーの少なくとも一の受容体に対するリガンドで
    あって、ＲＸＲと異種二量体化することができる受容体
    に対するリガンドの細胞増殖及び／又は細胞分化の調節
    活性を増大させるための美容方法であって、ＲＸＲ受容
    体に対して特異的な少なくとも一のリガンドを、全身の
    ルートを経て専ら美容のために投与することを特徴とす
    る美容方法。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2753091B1 (fr) * 1996-09-09 2001-03-16 Oreal Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
JP2001509165A (ja) * 1997-01-24 2001-07-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア バリヤ機能の回復、表皮の分化の促進及び増殖の抑制のためのＦＸＲ、ＰＰＡＲα及びＬＸＲαの活性剤の使用
AU6895198A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Sidney Kimmel Cancer Center Retinoid related molecules for the inhibition of endothelin-1 overproduction in disease
FR2767058B1 (fr) * 1997-08-05 2000-05-05 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose de type retinoide, notamment l'acide retinoique pour la preparation d' un medicament destine au traitement de l'obesite.
EP0908179A1 (en) * 1997-08-23 1999-04-14 Werner Bollag Treatment of cell-mediated immune diseases
US8541469B2 (en) * 1997-08-23 2013-09-24 Glaxo Group Limited Treatment of cell-mediated immune diseases
CN1247192C (zh) * 1998-05-06 2006-03-29 盖尔德马研究及发展公司 鉴别促进黑色素生成的化合物的检定法及有关化合物
US20030113281A1 (en) * 1998-05-06 2003-06-19 Galderma Research & Development, S.N.C. Assay for identification of compounds that promote melanin production and retinoid-like compounds identified by said assay
JP2003500432A (ja) * 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
MXPA01012494A (es) 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Metodo para tratar perdida capilar con el uso de compuestos sulfonil tiromimeticos.
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
CA2374266A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6436993B1 (en) * 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
US20060079490A1 (en) * 2001-01-25 2006-04-13 Deluca Hector F Method of treatment of type I diabetes
US20030018017A1 (en) * 2001-01-25 2003-01-23 Deluca Hector F. Method of treatment of type I diabetes
JP4473491B2 (ja) * 2002-05-28 2010-06-02 株式会社資生堂 毛穴縮小剤
JP2004020220A (ja) * 2002-06-12 2004-01-22 Pioneer Electronic Corp 通信システム及び方法、通信端末装置、通信センタ装置、並びにコンピュータプログラム
US20050202055A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Koichi Shudo, Tokyo, Japan Anti-wrinkle agent
CN101316584A (zh) * 2005-09-27 2008-12-03 北海道公立大学法人札幌医科大学 用于预防及治疗由血管通透性亢进引起的眼病的医药

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0859511A (ja) * 1994-07-27 1996-03-05 Cird Galderma ＲＸＲ特異性リガンドとＲＡＲ−α特異性リガンドの混合組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995004036A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors
WO1994015901A1 (en) * 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0859511A (ja) * 1994-07-27 1996-03-05 Cird Galderma ＲＸＲ特異性リガンドとＲＡＲ−α特異性リガンドの混合組成物

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CA2179426A1 (fr) 1996-12-20
AU5470396A (en) 1997-01-16
DE69621076D1 (de) 2002-06-13
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US6004987A (en) 1999-12-21
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