JPH0272157A - 局所的薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、要約すれば、次の通りである：式■の化合物
は、しわ、弾力線維症および早発の老化を包含する、光
線障害により生成した皮膚の疾患を防除するための局所
的薬剤として使用ことができる。式■の化合物は、 式中、Ｒはモノ−またジー（低級アルキル）カルバモイ
ルであり、そしてｎは１または２である、 である。

皮膚、とくにヒトにおける皮膚は、その弾性を維持する
働きをするエラスチン線維の精巧な網様構造を含有する
。太陽光線に過度に露出すると、弾性系は増殖性となり
、解体し、そして究極的に崩壊する。これは化学線弾力
線維症として知られており、そしてしわ、変色および弛
緩の主な原因である。皮膚はそれ自体ある程度修復する
ことができるが、それにもかかわらずこの早発の老化し
た皮膚の修復を促進することができる薬剤を有すること
は望ましい。

ＵＶＢ照射した無毛マウスは、皮膚における化学線弾力
線維症の便利なモデルであることが分かった［クリグマ
ン（Ｋ　ｌ　ｉ　ｇｍａ　ｎ）ら、ジャーナル・オブ・
インベスゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊ、Ｉｎｖｅｓ
ｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）、７８、（１９８２）］、ジ
ョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、ジャーナル・オブ
・インベスゲイティブ拳ダーマトロジ−（Ｊ、Ｉｎｖｅ
ｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、）、８２．５８７　（１９８
４）により、実際の太陽光線への露出を模擬するＵＶＢ
の低いレベルを使用する照射は、デスモシン含量により
測定したとき、皮膚のエラスチンの有意の増加に導くこ
とが示された。エラスチンの加水分解から分離される、
このアミノ酸の量は、皮膚中に存在するエラスチンに比
例する［ウィツト（Ｕｉｔｔｏ）ら、ラボラトリ−・イ
ンベスチゲイショ７（Ｌａｂ、Ｉｎｖｅｓｔ、）、４９
．１２１６（１６７３）］。局所的レチン酸を使用する
照射したマウスの処置は、皮膚の組織学的特徴を正常に
することが示され、ここで前に弾力線維症の真皮は照射
しない組織の外観を有する［クリグマン（Ｋ　ｌ　ｉ　
ｇｍａ　ｎ）ら、結合組織（Ｃｏｎｎ。

Ｔｉ５ｓｕｅ）、１２，１３９　（１９８４）、クリグ
マン（Ｋｌｉｇｍａｎ）、米国特許環４，６０３．１４
６号、１９８６年７月１゜したがって、このモデルは太
陽光線障害の皮膚の修復における化合物の効能を決定す
るために使用することができる。

本発明によれば、式 式中、Ｒはモノ−またジー（低級アルキル）カルバモイ
ルであり、そしてｎは１または２である、 の化合物は、患者の皮膚に局所的に適用すると。

光線障害に関連する状態を逆転する。それゆえ、太陽光
線への露出により損傷した患者に式Ｉの化合物を適用す
ることによって、しわ、弾力線維症および早発の老化の
作用を逆転して、皮膚の外観の改良に導くことができる
。

式■の化合物の化合物の局所的投与により、皮膚の損傷
の修復を促進して、皮膚を滑らかにかつ若くすることが
できる。

ここで使用する用語「低級」は、好ましくは１〜４個の
炭素原子を含有する基を意味する。アルキル基は直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。

好ましくは、低級アルキルはメチル、エチルおよびイソ
プロピルである。

１つの面における、本発明は製剤として使用するための
、上に定義した式■の化合物に関する。

ことに好ましい式Ｉの化合物は、Ｓ　−［ｐ　−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テ
トラメチル−２−ナフチル）プロペニル１フエニル］ジ
メチルチオカルバメートである。

式■の化合物は、式 の化合物を、式 式中、Ｒはモノ−またはジー低級アルキルである、 の化合物と反応させることによって調製することかでき
る。

本発明は、上に定義した式■の化合物を活性成分として
含有する製剤学的組成物、およびこのような組成物の調
製に関する。本発明は、また、光線障害により生成した
皮膚の状態の局所的処置のための製剤学的組成物の調製
における上に定義した式■の化合物の使用に関する。

式Ｉの化合物は、皮膚に局所的に適用したとき、光線障
害に関連する状態を逆転して、太陽光線への露出により
生成した皮膚の損傷を緩和および遅延する。太陽光線へ
の露出により生成する損傷は、早発の老化、弾力線維症
およびしわを包含する。

式■の化合物を光線障害に関連する状態を逆転するため
に有効な量で皮膚に局所的に適用することによって、皮
膚の修復が促進されて、なめらかなかつ若い外観をもつ
皮膚を増強する。式Ｉの化合物は、光線障害により影響
を受けた、あるいは処理を望む、皮膚の部分または区域
に適用すべきである。本発明による式■の化合物の使用
は、抗老化および抗しわの作用を提供し、ならびに光線
障害された皮膚の修復を増強することができる。

式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の組み合わせは、本発
明により、普通の局所的組成物でヒトの皮膚に適用する
ことができる。これらの組成物を利用して、式■の化合
物の化合物を体の皮膚、とくに顔、足、腕および手に適
用することができる。

最良の効果を生成するために式■の化合物を局所的に適
用する好ましい方法は、患者が３０〜５５才である場合
、弾力線維症が現れ始めかつより顕著になるとき、開始
すべきである。その後、この組成物を連続的に患者に適
用して、太陽光線への露出に関連する影響および障害を
減少することができる。一般に、処置は患者がほぼ３０
才に到達したとき開始し、そして彼の生涯にわたって続
けて、弾力線維症を減少し、そして光線障害のそれ以上
の進行をもつ防止することが好ましい。

式■の化合物は、本発明に従い、任意の適当な局所的調
製物で、すなわち、局所的投与に有用な任意の適当な普
通の担体と組み合わせて投与することができる。したが
って、式■の化合物は、本発明に従い、任意の適当な局
所的組成物、例えば、クリーム、軟膏、石鹸、溶液、ロ
ーション、乳濁液、シャンプーなどの形態で投与するこ
とができる。一般に、最も効能ある結果を得るためには
、これらの組成物は合計の組成物の約０．００００１〜
約１．０重量％の式Ｉの化合物を含有し、組成物の約０
．００１〜約０．１重量％の量は好ましい。必要に応じ
て、より高い濃度を弾力線維症の性質および程度に依存
して利用することができる。

これらの組成物の配合において、式■の化合物がその中
で安定である、任意の普通の無毒の皮膚科学的に許容さ
れ得る基剤または担体を利用することができる。本発明
における使用に好ましい組成物は、普通の化粧的組成物
であり、ヒトの皮膚に局所的に投与して化粧作用を提供
する、化粧的に活性な成分を含有することができる。こ
の組成物において利用することができる、普通の化粧的
に活性な物質は、次のものを包含する：日焼は止め、浸
透増強剤、モイスチャーライザー、界面活性剤、殺菌剤
、アストリンゼント、洗浄剤など。

本発明の局所的組成物は、必要に応じて、適当な日焼は
止め剤を含有することができる。任意の普通の日焼は止
め剤を利用して、本発明に従い利用できる式■の化合物
を含有する配合物を配合することができる。

式■の化合物を含有するこれらの局所的組成物は、局所
的組成物の調製において通常使用する、任意の増量剤お
よび添加剤を含有することができる。本発明に従いこれ
らの化粧組成物の調製において利用できる、普通の添加
剤および増量剤の例は、防腐剤、増粘剤、香料などであ
る。さらに、普通の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビルパルミテー
ト、プロピルガレート、クエン酸、ブチル化ヒドロキシ
トルエン（ＢＨＴ）、トキシクィン、トコフェロールな
どをこれらの組成物に混入することができる。これらの
組成物は、これらの組成物において一般に利用されてい
る局所的適用のための、普通の許容され得る担体を含有
することができる。

これらの組成物は、増粘剤、湿潤剤、乳化剤および粘度
安定剤、例えば、一般に利用されているものを含有する
ことができる。さらに、これらの組成物は香味剤、着色
剤、および化粧組成物の調製において普通である香料を
含有することができる。

式Ｉの化合物を含有する局所的組成物は、皮膚に適用す
ることができ、そして少なくとも週２または３回につき
少なくとも１日１回皮膚に適用することが好ましい。弾
力線維症を逆転して皮膚になめらかなかつ若い外観を付
与するために、局所的組成物は、好ましくは、少なくと
も５月間適用する。その後、式■の化合物を含有する組
成物は、若いおよびなめらかな皮膚を維持するために連
続的に適用すべきである。これらの調製物は、処方する
医師により決定された、患者の必要性に従い適用するこ
とができる。いずれにしても、患者へのこの組成物の適
用の養生法は、典型的には、個人の年令、体重および皮
膚の状態に依存するであろう。

本発明を次の実施例においてさらに説明する。

これらの実施例は例示を目的とし、そして本発明を限定
しない。

実施例１ ９９ｇの［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，
５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エチル］ト
ルフェニルホスホニウムプロミドを、２５．２ｇのＳ−
（ホルミルフェニル）ジメチルチオカルバメートととも
に、ＩＱのブチルオキシド中で４０時間還流加熱する。

この混合物を冷却し、ｌｆ２のメタノール／水（６：　
４）　中に注ぎ、そしてヘキサンで３回抽出する。有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させる。粗生成物をシリカゲルで濾過し、ヘキサン／酢
酸エチル（４：　ｌ）で溶離し、そして酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶化する。３９ｇのＳ−［ｐ　−［２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ５．５．８．８−テト
ラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル］ジメ
チルチオカルバメートが無色結晶の形態、融点１０７−
１０９°Ｃ１で得られる。

出発物質として使用したＳ−（ホルミルフェニル）ジメ
チルチオカルバメート（融点７８−８０℃）は、Ｍ、Ｓ
、ニューマン（Ｎｅｗｍａｎｎ）およびＨ，Ａ、カーン
ス（Ｋａｒｎｅｓ）、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー（Ｊ。

○ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、３１，３９８０　（１９６６
）に記載されている手順に従い、ｐ−ヒドロキシベンズ
アルデヒドから０−（ｐ−ホルミルフェニル）ジメチル
チオカルバメート（融点９４−９６°Ｃ）を経て調製す
ることができる。

実施例２ 無毛マウス（ＨＲ５／Ｊ系統、ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ
、実験の開始時、生後５〜７週）を、８個のウェスチン
グハウス・サンランプ（Ｗｅｓｔｉｎｇｈｏｕｓｅ　　
Ｓｕｎｌａｍｐ）（ＦＳ４０）の列を使用して３回／週
で照射した。放射線量はインターナショナル・ライト（
Ｉｎｔｅｒｎａｔ　１ｏｎａｌ　　Ｌｉｇｈｔ）ＩＬ８
４４Ａフォトセラピー・エキスポウジャー・コントロー
ル（Ｐｈｏｔｏｔｈｅｒａｐｙ　　ＥｘｐｏｓｕｒｅＣ
ｏｎｔｒｏｌ）および検出器により調節した。

ＵＶＢの線量のスケジュールは、個々の線量が０゜０６
　Ｊ　／　ｃ　ｍ　”を決して越えず、最小の紅斑を生
成するが、やけどまたは鍛痕を生成しないようなもので
あった。約３．５Ｊ／ｃｍ”の合計の線量後、組織学に
より検出して、有意の弾力線維症が存在した；これはデ
スモシンについての放射線免疫アッセイにより、皮膚全
体におけるエラスチンの測定において確証された。デス
モシンはエラスチンの加水分解において見いだされ、そ
してエラスチン分子の架橋から誘導される；それは合計
のエラスチンの信頼性ある指数である。典型的には、３
．５Ｊ／ｃｍ”のＵＶＢの照射後、デスモシンは約２〜
３倍増加した。皮膚の損傷を修復するため、ＵＶＢ照射
を中止し、そして動物を３回／週でアセトン中に溶解し
た種々の濃度の式■の化合物で処置した。投与量が１０
０μＱのアセトン中で供給されるような濃度で溶液を毎
週新しく調製し、そしてプラスチックピペットで動物の
背中の約１０ｃｍ２の区域に局所的に適用した；アセト
ンで処置した対照群をまた含めた。

処置の１０週後、動物を殺し、皮膚の試料を取り、そし
て標準の方法で処理した。動物の各々からの６ミクロン
の区画をルナ（Ｌｕｎａ）着色でエラスチンについて着
色し、そして修復の程度を定量的に測定した。このモデ
ルにおいて、修復は表皮から圧縮したエラスチンの層へ
及ぶ、正常化した皮膚の外観により定義した。修復の程
度は、このゾーンの幅により反映された。これらの研究
において、組織学的区画の標準の長さについてのゾーン
の面積を映像分析器により測定し、そして結果を２０の
顕微鏡の場当たり合計の面積（ｍｍ２）として与える。

データをスチューデント式テストにより分析した。結果
を表１に記載する。表１および表２において、特定の濃
度の式Ｉの化合物を投与された各群は６〜ｌＯ匹の動物
を含有した。

表１ 群　　　　　　　　　修復ゾーン、ｍｍ’対照　　　　
　　　　　０．００７＋／−０，００３０，１ｐｇの化
合物Ａ　　　Ｏ，Ｏ０５＋／−０，００１０，５μｇ ２．０ｐｇ １０．０ｐｇ ５０．０ｐ　ｇ ０．００６＋／−０，００３ ０，０２１＋／−０，００３＊ ０、Ｏ１５＋／−０，００４ ０，０２５＋／−０゜００７＊ ＊Ｐ＜０．０５対対照 明細書を通じて、 化合物ＡはＳ　−［ｐ　−［２−（５，ａ；７．８−テ
トラヒトｏ−５，５，８，８−テトラメチル２−ナフチ
ル）プロペニル］フェニル１ジメチルチオカルバメート
である。

実施例３ 無毛マウスにおいて皮膚の損傷を誘発するために十分な
ＵＶＢの線量は、露出した皮膚上にしわを出現させるこ
とが分かった。動物の各々についての１つの皮膚のレプ
リカを、これらの区域から、液体デンタルインプレッシ
ョン（ｄｅｎｔａｌｉｍｐ　ｒｅ　ｓ　ｓ　ｉ　ｏｎ）
材料（ＳＩＬＦＬＯＦｌｅｘｉｃｏ　　　Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔｓＬｔｄ、、英国）を使用して取った。しわ
はこれらのインプレッションにおいてうねとして現れ、
これらのうねは小さい角度の光で照明するとき影を投げ
かけた。しわのパターンの特性は、約２ｍｍの間隔で規
則的に離れた列のうねの発生であった。

しわの程度をこの線のパターンを使用して視的に評価し
、モして０〜４の値（しわ指数）を割り当て、０はしわ
の完全な消滅を表し、モして４は最大の程度のしわを表
す。式■の化合物は投与量依存性のしわの消滅を起こし
、μｇの範囲のＥＤ５゜値をもつことが観察された。結
果を表２に示す。

表２ しわ指数 １．９＋／−０，３ １，４＋／−０，５ １，０＋／−０，３＊ ０．８＋／−０，２＊＊ ０．３＋／−０，１＊＊＊ 群 対照 ０、’＊ｐｇの化合物Ａ ０．５μｇ ２．０ｐｇ １０．０μｇ ５０、０μｇ ０．　３＋／−０，１＊＊＊ ＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜Ｏ，Ｏｌ。

＊＊＊ｐ＜ｏ。００１対対照。

下の実施例４〜８に記載する比率の範囲内の成分を含有
するクリームおよびゲルを、普通の手段により配合する
ことができる。

実施例４ クリーム ｗ／ｗ％ 式Ｉの化合物　　　　　　０．０００１−１．３セチル
アルコール　　　　　　　　　１．５ステアリルアルコ
ール　　　　　　　２．５３ｐａｎ　　６０　（ソルビ
タン ステアレート）２．０ 鉱油　　　　　　　　　　　　　　　　２．０Ａｒｌａ
ｃｅｌ　　１６５（グリセ リル／ＰＥＧ１００ステアレート）４．０Ｔｗｅｅｎ　
　６０（ポリソルベート ８０）　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０Ｍ１
ｇ１ｙｏｌ　　８１８（カプリリック／カプリツク／リ
ルイツクトリ グリセリド）５．０ ソルビトール溶液　　　　　　　　　４．０ジソジウム
エデテート　　　　　　　０．ＩＢＨＡ　（ブチル化ヒ
ドロキシアニ ソール　　　　　　　　　　　　　　　０．０５メチル
パラベン　　　　　　　　　　　０．１８プロピルパラ
ベン　　　　　　　　　　０．０５水　十分量　　　　
　　　　　　１００．００実施例５ クリーム 式Ｉの化合物 セチルアルコール Ｃｔｙｅｌ　　１６５（グリセ リル／ＰＥＧ１００ステアレート） ｗ／ｗ％ ０．００００１−１．０ ５．２５−８．７５ ３．７５−６．２５ Ｔｗｅｅｎ６０（ポリソルベート Ｍ　ｉ　ｇ　ｌ　ｙ　ｏ　Ｉ　８１８　（カブリリック
／カブリツク／リルイックトリ グリセリド） ソルビトール溶液 ジンジウムエデテート Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４Ｐ （Ｃａｒｂｏｍｅｒ　　９３４Ｐ） ＢＨＡ　（ブチル化ヒドロキシアニ ソール メチルパラベン プロビルパラベン 水酸化ナトリウム 蒸留水　十分量 ０．０３７５−０．０６２５ ０．１３５−０．２２５ ０．０３７５−０．０６２５ ０．１５−０．２５ ｔｏｏ、ｏ。

式Ｉの化合物 実施例６ クリーム １１．２５−１８．７５ ３．７５−６．２５ ０．０７５−０．１２５ ０．１５−０．２５ ｗ／ｗ％ ０．００００１−１．０ ＣｕｔｉｎＭＤ（グリセリ ルステアレート） ４．５−７．５ Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ−１２ セチルアルコール Ｇｅｎｅｒｏｌ　　１２２Ｅ（エト キシル化大豆ステロール） Ｇｅｔｉｏｌ　　ＬＣ（オレイン酸 デシルエステル） ＢＨＡ　（ブチル化ヒドロキシアニ ソール ソルビトール溶液 ジンジウムエデテート メチルパラベン プロビルパラベン 蒸留水　十分量 ３．０−５．０ ３．０−５．０ ２．２５−３．７５ ７．５−１２．５ ０．０３７５−０．０６２５ ３．７５−６．２５ ０．０７５−０．１２５ ０．１３５−０．２２５ ０．０３７５−０．０６２５ １００．００ 実施例７ クリーム ｗ／ｗ％ 式■の化合物　　　　　０．００００１−１．０Ａｒｌ
ａｔｏｎｅ　　　９８３　　（ＰＥＧ３０／グリセリル
ステアレート）７，０セチルアルコール　　　　　　　
　　　１．０ステアリン酸 Ｎｅｏｂｅｅ　　Ｏｉ　Ｉ　　（中程度の鎖長のトリグ
リセリド） プロピレングリコール ２−フェノキシエタノール 蒸留水　十分量 実施例８ ゲル ４゜ ■　７゜ ５゜ ０゜ １００゜ Ｎｅｏｂｅｅ　　Ｏ４ｌ　（中程度 の鎖長のトリグリセリド） Ｅｕｈａｎｏ　ｌ　　Ｇ　（オクチ ルドデカノール）　十分量 １５、０ ｔｏｏ、　　ｏ。

ｗ／ｗ％ 式ｒの化合物　　　　　ｏ、ｏｏｏｏ　ｌ−１，０Ｐｕ
ｌｏｒｏｎｉｃ　　　Ｌ １０　１　　（Ｐｏ　　ｌ　　ｏｘａｍｅ　　ｒ３１＋
）　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０Ａｅｒ
ｏｓｉｌ　　　２００ （シリカ）　　　　　　　　　　　　　　　８．００Ｐ
ＣＬ　　Ｌｉｑｕｉｄ（脂肪酸 エステル）　　　　　　　　　　　　　１５．００Ｃｅ
ｔｉｏｌ　　Ｖ（デシル オレエート）　　　　　　　　　　　　２０．００実施
例４および６のクリームおよび実施例８のゲル中に成分
の比率を、必要に応じて、変更して、得られるクリーム
およびゲルの物理学的性質を変化させることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、製剤として使用するための、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒはモノ−またジ−（低級アルキル）カルバモイ
   ルであり、そしてｎは１または２である、 の化合物。 ２、上記第１項に従い使用するための、Ｓ−［ｐ−［２
   −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−
   テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル］
   ジメチルチオカルバメートである式 I の化合物。 ３、活性成分として上記第１項記載の式 I の化合物を
   含有する局所的適用のための製剤学的組成物。 ４、活性成分はＳ−［ｐ−［２−（５，６，７，８−テ
   トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   チル）プロペニル］フェニル］ジメチルチオカルバメー
   トである上記第３項記載の製剤学的組成物。 ５、式 I の化合物を組成物の約０．０００１〜約０．
   １重量％の量で含有する上記第３または４項記載の製剤
   学的組成物。 ６、化粧的に活性な成分を含有する上記第５項記載の組
   成物。 ７、前記化粧的に活性な成分は日焼け止めである上記第
   ６項記載の組成物。 ８、ゲル、クリームまたは軟膏である上記第３〜７項の
   いずれかに記載の組成物。 ９、光線障害により生成した皮膚疾患の局所的処置のた
   めの製剤学的調製物の調製物のための上記第１項記載の
   式 I の化合物の使用。 １０、式 I の化合物はＳ−［ｐ−［２−（５，６，７
   ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
   ２−ナフチル）プロペニル］フェニル］ジメチルチオカ
   ルバメートである上記第９項記載の使用。 １１、皮膚疾患はしわ、弾力線維症または早発の老化で
   ある上記第９または１０項記載の使用。