JP2003500432A

JP2003500432A - ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法

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Publication number: JP2003500432A
Application number: JP2000620924A
Authority: JP
Inventors: ツァン，リシン・リリー; ヤングクウィスト，ロバート・スコット
Original assignee: UT Southwestern Medical Center
Current assignee: UT Southwestern Medical Center
Priority date: 1999-06-01
Filing date: 2000-03-01
Publication date: 2003-01-07
Also published as: US20030166731A1; EP1185230A1; CA2374263A1; WO2000072812A1; MXPA01012493A; AR018698A1; US6525094B1; AU3507700A

Abstract

(57)【要約】本開示は、脱毛症を停止及び／または後退させること、並びに毛髪の成長を促進することを含む、哺乳動物の脱毛症を処置するための方法を記載する。この方法は本明細書中に記載のように化学式（Ｉ）の構造を有する心臓寛容化合物及び薬学的に受容可能な担体の投与を含む。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の技術分野本発明は哺乳動物の脱毛症を処置するための方法であって、脱毛症を停止及び
／または後退させること、並びに毛髪の成長を促進することを含む、前記方法に
関する。

【０００２】技術背景脱毛症は、例えば自然の過程によって生じたり、あるいはしばしば癌のような
状態を緩和するために設計された一定の処置薬の使用を通じて化学的に促進され
る一般的な問題である。しばしばそのような脱毛症は部分的或いは完全な禿頭を
引き起こす毛髪の再生の欠如を伴う。

【０００３】当該技術分野に周知のように、毛髪の成長は成長と休息の交互の期間を含む活
動周期により起こる。この周期はしばしば３つの主要段階に分けられ、それらは
発育期（ａｎａｇｅｎ）、中間期（ｃａｔａｇｅｎ）、休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ
）として知られる。発育期は周期の成長期であり、毛髪を形成するために分化す
る細胞の速い増殖とともに毛胞（ｈａｉｒｆｏｌｌｉｃｌｅ）が真皮に深く侵
入することによって特徴づけられることが可能である。次の段階は中間期で、細
胞分化の休止によって記される移行段階であり、その間は毛胞は真皮から退行し
、毛髪の成長が止まる。次の段階、休止期はしばしば休息段階として特徴づけら
れ、その間退行した胞は、堅くまるまった真皮乳頭細胞（ｄｅｒｍａｌｐａｐ
ｉｌｌａｃｅｌｌｓ）とともに胚を含む。休止期においては、新しい発育期の
開始は胚における急速な細胞増殖、真皮の乳頭の拡大、及び基部膜構成要素の同
化によってによって引き起こされる。毛髪の成長が止まるとき、ほとんどの毛胞
は休止期にあり、発育期は保証されないため、完全或いは部分的な禿頭の始まり
が引き起こされる。

【０００４】文献ではこれまでに、例えば発育期を促進したり、延期することにより毛髪の
再生を願う多くの試みがなされてきた。現在壮年性脱毛症（ｍａｌｅｐａｔｔ
ｅｒｎｂａｌｄｎｅｓｓ）の処置には、米国食品薬品局によって認可された２
つの医薬品がある：局所的なミノキシジル（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏ
ｈｎ社によりロガイン（商標）として市販されている）及び経口のフィナステラ
イド（Ｍｅｒｃｋ社によりプロペシア（商標）として市販されている）である。
しかし、安全性の関心、及び／または有効性の欠如を含むいくつかの理由により
、効験のある毛髪成長誘発物質の探索が進行中である。

【０００５】興味深いことにサイロキシン（”Ｔ４”）として知られる甲状腺ホルモンは脱
ヨウ素酵素Ｉ、セレノタンパク質によってヒトの皮膚中でサイロニン（”Ｔ３”
）に変換する。セレニウムの欠乏が脱ヨウ素酵素Ｉの活性の減少のためにＴ３レ
ベルの減少を引き起こす；このＴ３レベルの減少が脱毛症に強く関連している。
この観察と一致して、毛髪の成長はＴ４の投与の報告されている副作用である。例えばＢｅｒｍａｎ， ”ＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＥｆｆｅｃｔｓｏｆＬ−Ｔ
ｈｙｒｏｘｉｎｅｏｎＨａｉｒＧｒｏｗｔｈａｎｄＣｏｌｏｒａｔｉ
ｏｎｉｎＣａｔｔｌｅ”，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ．２８２−２９２（１９６０）；及びＧｕｎａｒａｔｎａｍ， ”ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆＴｈｙｒｏｘｉｎｅｏｎＨａｉｒ
ＧｒｏｗｔｈｉｎｔｈｅＤｏｇ”，Ｊ．ＳｍａｌｌＡｎｉｍ．
Ｐｒａｃｔ．，Ｖｏｌ．２７，ｐｐ．１７−２９（１９８６）参照。さらにＴ
３及びＴ４は脱毛症の処置に関するいくつかの特許公開の主題となってきた。例
えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ等、ＤＥ１，６１７，４７７号，１９７０年１月８日公開
；Ｍｏｒｔｉｍｅｒ、ＧＢ２，１３８，２８６号、１９８４年１０月２４日公開
；及び、ＬｉｆｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ社に譲渡されたＬｉｎｄｅｎｂａｕｍ、のＷＯ９６／２５９４３号、１９９６年８月２９日に公開参照。

【０００６】残念ながら、しかし、Ｔ３及び／またはＴ４の脱毛症の処置のための投与は、
これらの甲状腺ホルモンが重大な心臓毒性を引き起こすこともまた知られている
ために実用的でない。例えば、Ｓｙｎｔｅｘに譲渡された、Ｗａｌｋｅｒ等、米
国特許第５，２８４，９７１号、１９９４年２月８日発行及びＳｍｉｔｈＫｌ
ｉｎｅ＆ＦｒｅｎｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに譲渡された、Ｅｒｒｕｎｅｔ等、米国特許第５，０６１，７９８号、１９９１年１０月２９日発行参照。しかしながら、驚くべきことに、本発明者等は心臓毒性を引き起こさずに毛髪
の成長を促進するビフェニル誘導体を発見した。この発見と一致して、しかし理
論的に制限されることを目的とはせずに、本発明者等は驚くべきことに本発明に
有効なビフェニル誘導体が、毛髪−選択性サイロイドホルモン受容体と強く相互
作用するが、心臓−選択性のホルモン受容体とはそれほど強くなく、或いは全く
相互作用しないことを発見した。これらの独特の特徴は、もちろん、Ｔ３及び／
またはＴ４とは共有していない。そのため、本明細書中に方法及び組成物におけ
る使用のために記載されたビフェニル誘導体は、脱毛症を停止及び／または後退
させること、並びに毛髪の成長を促進することを含む脱毛症の処置に有用な心臓
寛容な（ｃａｒｄｉａｃ−ｓｐａｒｉｎｇ）化合物である。

【０００７】発明の開示本発明は、本発明者等によって、脱毛症を停止及び／または後退させること、
並びに毛髪の成長を促進することを含む、哺乳動物の脱毛症の処置に特に有用で
あることが発見された、心臓寛容な化合物の投与を含む、脱毛症の処置方法に関
する。本方法において使用される化合物は以下の構造式を持つビフェニル誘導体
：

【０００８】

【化５】

【０００９】及びその薬学的に受容可能な塩、水和物、並びに生体加水分解可能なアミド、エ
ステル、及びイミドであり、ここにおいて、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆ 、Ｒ₇、Ｘ、Ｗ、及びＺは本明細書中で定義される。

【００１０】発明の詳細な記載本発明は、脱毛症を停止及び／または後退させること、並びに毛髪の成長を促
進することを含む、哺乳動物の脱毛症の処置にとって特に有用な化合物及び組成
物の使用方法に関する。

【００１１】本化合物が脱毛症の処置に有用であることの発見に加えて、本発明者等はまた
驚くべきことに好ましい化合物が心臓寛容であることも発見した。本発明の方法
に有用な好ましい化合物は、それ故、以下の本明細書中で定義されているように
心臓寛容である。

【００１２】刊行物及び特許はこの開示を通じて引用される。本明細書中に記載のすべての
参考文献は、本明細書よって参考文献として援用される。本明細書中で使用されるすべての百分率、比、及び割合は特に特定のない限り
重量による。

【００１３】本発明の記載においては、様々の実施態様及び／または個々の特徴が開示され
る。通常の当業者に明らかであるように、そのような実施態様及び特徴のすべて
の組み合わせが可能であり、本発明の好ましい実施に帰することも可能である。

【００１４】本明細書中で使用される場合、任意の変数、部、基、あるいは類似体は任意の
変数若しくは構造において一より多く起こるが、それぞれが起こるときのその定
義は、他のいかなる場合で起こるものとも独立である。

【００１５】用語の定義及び用法以下は本明細書中で使用される用語の定義一覧である：本明細書中で使用される場合、”塩”は任意の酸性（例えばカルボニル）基で
形成されるカチオン性塩、又は任意の塩基性（例えばアミノ）基で形成されるア
ニオン性塩である。多くのそのような塩が当業者に知られている。好ましいカチ
オン性塩はアルカリ金属塩（例えば、例としてナトリウム及びカリウム）、アル
カリ土類金属塩（例えば、例としてマグネシウム及びカルシウム）、及び有機塩
を含む。好ましいアニオン性塩はハライド（例として、例えば塩化物塩）を含む
。そのような受容可能な塩は投与される際、哺乳動物の使用にふさわしくなけれ
ばならない。

【００１６】本明細書中で使用される場合、”アルキル”は飽和、直鎖若しくは分岐鎖の一
価の炭化水素ラジカルである。他に特に特定のない限り、アルキルは１から約１
０の炭素原子（Ｃ₁−Ｃ₁₀）を有する。好ましいアルキルは例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及
びイソブチルを含む。

【００１７】本明細書中で使用される場合、”アリール”という単語は炭素環式若しくは複
素環式のアリールである。炭素環式アリールは所望により置換フェニル若しくは
所望により置換ナフチルでもよい。複素環式アリールは、アリール環を形成する
少なくとも一つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、若しくはＳ）を有する、所望により置換
フェニル若しくは所望により置換ナフチルでもよい。

【００１８】本明細書中で使用される場合、”アリール−低級アルキル”という単語は少な
くとも１つのアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、若しくはト
リフルオロメチルで置換されたアリールである。

【００１９】本明細書中で使用される場合、”生体加水分解可能な（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙ
ｚａｂｌｅ）アミド”は本発明で使用される化合物のアミドで、その化合物の活
性に干渉せず、あるいは哺乳動物の対照によってインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）で
容易に変換されて活性化合物を産する。

【００２０】本明細書中で使用される場合、”生体加水分解可能なエステル”は本発明で使
用される化合物のエステルで、その化合物の活性に干渉せず、あるいは哺乳動物
の対象によってインビボで容易に変換されて活性化合物を産する。

【００２１】本明細書中で使用される場合、”生体加水分解可能なイミド”は本発明で使用
される化合物のイミドで、その化合物の活性に干渉せず、あるいは哺乳動物の対
象によってインビボで容易に変換されて活性化合物を産する。

【００２２】本明細書中で使用される場合、”シクロアルキル”は飽和環状炭化水素ラジカ
ル、好ましくはＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルを指す。もっとも好ましくは、シクロア
ルキルはシクロペンチルあるいはシクロヘキシルである。

【００２３】本明細書中で使用される場合、”シクロアルキル−低級アルキル”という用語
は少なくとも１つのアルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、若し
くはトリフルオロメチルによって置換されたシクロアルキルである。シクロアル
キル−低級アルキルの非制限な例は、１−又は２−（シクロペンチル又はシクロ
ヘキシル）エチル；１−、２−又は３−（シクロペンチル）又はシクロヘキシル
）プロピル；あるいは１−、２−、３−又は４−（シクロペンチル又はシクロヘ
キシル）ブチルを含む。

【００２４】本明細書中で使用される場合、”ハロゲン”、”ハロ”等は、塩素、臭素、ヨ
ウ素、及びフッ素を、好ましくはフッ素と塩素を指す。本明細書中で使用される場合、有機ラジカル若しくは化合物に関連する”低級
”という用語は７以下、好ましくは４以下、もっとも好ましくは１つ或いは２つ
の炭素原子で定義される。”低級”ラジカル若しくは化合物は直線若しくは分岐
されていてもよい。

【００２５】本明細書中で使用される場合、”薬学的に受容可能な”はヒト及び他の哺乳動
物で使用に適することを意味する。本明細書中で使用される場合、”化合物の安全で効果的な量”（若しくは組成
物等）は哺乳動物被験者の活性部位（単数又は複数）において、（例えば毒性、
炎症、若しくはアレルギー反応のような）過度に不利な副作用なしに、本発明の
やり方で使用される場合、妥当な利益／危険性比に比例した生物学的な活性を示
すのに効果的な量を意味し、好ましくはここにおいて生物学的活性は脱毛症を停
止及び／または後退させること、或いは毛髪の成長を促進することである。

【００２６】アシルは好ましくは低級アルカノイル、炭素環アリール−低級アルカノイル、
若しくは炭素環アロイルである。低級アルカノイルは好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、若しくは
ピバロイルである。

【００２７】低級アルキアノイルオキシは好ましくはアセトキシ、ピバロイルオキシ、若し
くはプロピオニルオキシである。

【００２８】本発明の方法本発明は脱毛症を処置するための方法であって、以下の構造：

【００２９】

【化６】

【００３０】［式中、（ａ）Ｒは、水素、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、及びエーテル化ヒ
ドロキシからなるグループから選択され；（ｂ）Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は各々、独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル及び低級アルキルからなるグループから選択され；（ｃ）Ｒ₃は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、アリール、
アリール−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、及
び、

【００３１】

【化７】

【００３２】からなるグループから選択され；（ｄ）Ｒ₈は、水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール
−低級アルキル、及びシクロアルキル−低級アルキルからなるグループから選択
され；（ｅ）Ｒ₉は、ヒドロキシ及びアシルオキシからなるグループから選択され
；（ｆ）Ｒ₁₀は、水素及び低級アルキルからなるグループから選択され；ある
いは、Ｒ₉及びＲ₁₀が一緒にオキソを表し；（ｇ）Ｗは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなるグループから選択され；（ｈ）Ｘは、−ＮＲ₇、Ｓ及びＯからなるグループから選択され；（ｉ）Ｒ₅は、水素、低級アルキル及びアリール−低級アルキルからなるグ
ループから選択され、そしてＲ₆は、水素であり；但し、Ｘが−ＮＲ₇の場合、Ｒ ₅ 及びＲ₆は一緒に所望によりオキソであり；（ｊ）Ｒ₇は、水素及び低級アルキルからなるグループから選択され；そし
て（ｋ）Ｚは、カルボキシル、及び薬学的に受容可能なエステル又はアミドと
して誘導体化されたカルボキシルである］並びにその薬学的に受容可能な塩、水和物、並びに生物加水分解可能なアミド、
エステル及びイミド、を含む組成物を投与することを含む。

【００３３】本明細書中の方法に有用な化合物はさらに、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社に譲渡さ
れたＹｏｋｏｙａｍａ等、米国特許第５，４０１，７７２号、１９９５年３月２
８日発行；Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社に譲渡されたＹｏｋｏｙａｍａ等、欧州特許
第０，５８０，５５０号、１９９４年１月２６日公開；及びＹｏｋｏｙａｍａ等、”ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲ
ｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆＯｘａｍｉｃＡｃｉｄａｎｄＡｃｅｔ
ｉｃＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅＲｅｌａｔｅｄｔｏＬ−Ｔｈｙｒ
ｏｎｉｎｅ”、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ、Ｖｏｌ．３８，ｐｐ．６９５−７０７（１９９５）にさらに記述される。し
かし、便宜のため、その化合物は本明細書中で以下に、より完全に記述される。

【００３４】Ｒ部Ｒ部は水素、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、及びエーテル化ヒドロキシ
から選択される。本明細書中で使用される場合、”エステル化ヒドロキシ”はア
シルオキシ、例えば、有機カルボン酸から誘導されたアシルオキシを指す。好ま
しいエステル化ヒドロキシは低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、及びア
リール−低級アルカノイルオキシを含む。本明細書中で使用される場合、”エー
テル化ヒドロキシ”は好ましくは低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、Ｃ₅
−Ｃ₇シクロアルキルオキシ、炭素環状アリール−低級アルコキシ、テトラヒド
ロピラニルオキシ、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル−低級アルコキシ等を意味する。

【００３５】より好ましくは、Ｒ部はヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、及びエーテル化
ヒドロキシから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ部はヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシ、低級アルコキシ、及びテトラヒドロピラニルオキシから選択
される。より好ましくはＲ部はヒドロキシである。好ましくは本明細書中に示されるように、Ｒ部は４’位を置換する。

【００３６】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₄部Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₄はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
、及び低級アルキルから選択される。

【００３７】好ましくはＲ₁及びＲ₂はそれぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、及
びＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択される。より好ましくはＲ₁及びＲ₂はそれぞれ独立
に、ハロゲン及びＣ₁−Ｃ₃アルキルから選択される。まださらに好ましくは、Ｒ ₁ 及びＲ₂はそれぞれ独立に、塩素及びメチルから選択される。好ましくは、Ｒ₁
及びＲ₂は等価である。もっとも好ましくはＲ₁及びＲ₂はそれぞれメチルである
。

【００３８】Ｒ₄は好ましくは水素である。好ましくは本明細書中に示されるように、Ｒ₁部は３位で置換する。好ましく
は本明細書中に示されるように、Ｒ₂部は５位で置換する。好ましくは本明細書
中に示されるように、Ｒ₄部は５’位で置換する。

【００３９】Ｒ₃部Ｒ₃部はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、アリール、アリール
−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、及び：

【００４０】

【化８】

【００４１】から選択される。Ｒ₈は水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アリ
ール−低級アルキル、及びシクロアルキル−低級アルキルから選択される。Ｒ₉
はヒドロキシ及びアシルオキシから選択される。本明細暑中で使用される場合、
”アシルオキシ”という用語は−Ｏ−アシル、ここにおいてアシルは好ましくは
低級アルカノイル、炭素環アリール−低級アルカノイル、及び炭素環アロイルか
ら選択される。Ｒ₁₀は水素、及び低級アルキルから選択され；或いはここにおい
て、Ｒ₉及びＲ₁₀は一緒にオキソ（２重に結合された酸素）を表す。

【００４２】好ましくはＲ₃部は低級アルキル、アリール−低級アルキル、シクロアルキル
−低級アルキル、及び：

【００４３】

【化９】

【００４４】から選択される。より好ましくは、Ｒ₃部はイソプロピル、ベンジル、ハロゲン
で置換されたベンジル、及びトリフルオロメチルから選択される。もっとも好ま
しくは、Ｒ₃部はイソプロピルである。

【００４５】好ましくは本明細書中で示されるように、Ｒ₃部は３’位を置換する。Ｗ部Ｗは−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される。もっとも好ましくはＷは−Ｏ−である
。

【００４６】Ｘ部Ｘは−ＮＲ₇−、−Ｓ−及び−Ｏ−から選択される。好ましくはＸは−ＮＲ₇−
若しくは−Ｏ−である。もっとも好ましくはＸは−ＮＲ₇−である。

【００４７】Ｒ₅及びＲ₆部Ｒ₅部は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキルから選択さ
れる。Ｒ₆部は水素である。あるいは、そしてもっとも好ましくは、Ｒ₅及びＲ₆
は一緒にオキソ部（＝Ｏ）である。

【００４８】Ｒ₇部Ｒ₇部は水素及び低級アルキルから選択される。もっとも好ましくはＲ₇部は水
素である。

【００４９】Ｚ部Ｚはカルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ）及び薬学的に受容可能なエステル若しくはア
ミドとして誘導されたカルボキシルから選択される。本明細書中で使用される場
合、”薬学的に受容可能なエステルとして誘導されたカルボキシル”はエステル
化カルボキシルを指し、好ましくは加溶媒分解（ｓｏｌｖｏｌｙｓｉｓ）若しく
は生理的な条件下で対応する遊離カルボン酸に変換できるプロドラッグエステル
を示す。同様に、”薬学的に受容可能なアミドとして誘導されたカルボキシル”
はアミドとして官能基化されたカルボキシルを指し、好ましくは加溶媒分解若し
くは生理的な条件下で相当する遊離カルボン酸に変換できるプロドラッグアミド
を示す。そのアミドは第一級アミド、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂でもよい。

【００５０】好ましくはＺはカルボキシル及び薬学的に受容可能なエステルとして誘導され
たカルボキシルから選択される。最も好ましくは、Ｚはカルボキシルである。好ましい、薬学的に受容可能なエステルとして誘導されたカルボキシルは、低
級アルコキシカルボニル；（アミノ、アシルアミノ、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ）−低級アルコキシカルボニル；カルボキシル−低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、α−カルボキシル−低級アルコキシカルボニル；低級アルコ
キシカルボニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、α−低級アルコキシカル
ボニル−低級アルコキシカルボニル；α−（ジ−低級アルキルアミノ、アミノ、
モノ−低級アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、１−低級
アルキル−ピペラジノ）−カルボニル−低級アルコキシカルボニル；炭素環及び
複素環アリール−低級アルコキシカルボニル、好ましくは所望により（ハロ、低
級アルキル、若しくは低級アルコキシ）−置換ベンジルオキシカルボニル、又は
ピリジルメトキシカルボニル；１−（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ若し
くは低級アルコキシ）−低級アルコキシカルボニル、例えば、ピバロイルオキシ
メトキシカルボニル；（ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ若しくは低級アル
コキシ）−低級アルコキシメトキシカルボニル；１−（低級アルコキシカルボニ
ルオキシ）−低級アルコキシカルボニル；５−インダニルオキシカルボニル；３
−フタリドオキシカルボニル及び（低級アルキル、低級アルコキシ、若しくはハ
ロ）−置換３−フタリドオキシカルボニル；ジヒドロキシプロピルオキシカルボ
ニル、ここにおいてヒドロキシ基は遊離若しくはケタールの形体で保護されてお
り、例えば、低級アルキリデン、ベンジリデン、或いは５−若しくは６−員環シ
クロアルキリデン誘導体、好ましくは（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）−メトキシカルボニルである。

【００５１】薬学的に受容可能なプロドラッグエステルとして誘導されたカルボキシルはも
っとも好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、所望により低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロ、若しくはトリフルオロメチルでフェニルを置換されたベン
ジルオキシカルボニル、１−（Ｃ₂−Ｃ₄−アルカノイルオキシ）−エトキシカル
ボニル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メトキシカ
ルボニル、５−インダニルオキシカルボニル、１−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカル
ボニルオキシ）−エトキシカルボニル或いは３−ピリジルメトキシカルボニルで
ある。

【００５２】薬学的に受容可能なアミドとして誘導されたカルボキシルは、好ましくはカル
バモイル若しくはＮ−置換カルバモイルであり、好ましくは低級アルキルアミノ
カルバモイル、アリールアミノカルバモイル、ジ−低級アルキルアミノカルバモ
イル、モルフォリノカルバモイル、Ｎ−低級アルキルピペラジノカルバモイル、
ピロリジノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、（アミノ若しくはアシルア
ミノ）−低級アルキルアミノカルバモイル若しくはアリール−低級アルキルアミ
ノカルバモイルである。

【００５３】本発明の好ましい化合物本発明の好ましい化合物はＸが−ＮＲ₇−及びＲ₅かつＲ₆が一緒にオキソであ
るものを含む。そのような化合物は次のように示される：

【００５４】

【化１０】

【００５５】この構造のさらにより好ましい化合物は、ここにおいてＷが−Ｏ−である。さらに好ましい化合物はＲが４’位で置換し、Ｒ₃が３’位で置換し、Ｒ₁が３
位で置換し、Ｒ₂が５位で置換し及びＲ₄が水素である。そのような化合物は次の
ように示される：

【００５６】

【化１１】

【００５７】この構造のさらにより好ましい化合物は、ここにおいてＷが−Ｏ−である。本発明に有用な他の好ましい化合物はＹｏｋｏｙａｍａ等、”Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈ
ｉｐｓｏｆＯｘａｍｉｃＡｃｉｄａｎｄＡｃｅｔｉｃＡｃｉｄＤ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＲｅｌａｔｅｄｔｏＬ−Ｔｈｙｒｏｎｉｎｅ”、Ｊ
ｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．３８
，ｐｐ．６９５−７０７（１９９５）に記載されている。これらの化合物は以下
の表１にさらに記載される。

【００５８】

【表１】

【００５９】分析方法本発明は本明細書中に記載の構造を有する化合物を投与することによって脱毛
症を処置する方法に関する。好ましくは本発明で使用される化合物は心臓寛容で
あろう。化合物（試験化合物）は、以下の方法を用いて、その発育期を誘発する
能力及びその心臓毒性の欠如（心臓寛容な）を試験されることも可能である。あ
るいは、当業者により周知の他の方法が用いられてもよい（しかし”心臓寛容な
”の用語は本明細書中に以下に記載の方法に従って定義される）。

【００６０】心臓毒検定：心臓毒検定は試験化合物が心血管系に悪影響を及ぼす能力を測定する。甲状腺
ホルモン（Ｔ３）が心血管系を害すると心臓は肥大する。例えば、Ｇｏｍｂｅｒｇ−Ｍａｉｔｌａｎｄ、 ”ＴｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅａｎｄＣａｒｄ
ｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ”、ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＪ
ｏｕｒｎａｌ、Ｖｏｌ．１３５（２），ｐｐ．１８７−１９６（１９９８）；ＫｌｅｉｎａｎｄＯｊａｍａａ、”ＴｈｙｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅａｎｄ
ｔｈｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ”、Ｃｕｒｒｅｎｔ
ＯｐｉｎｉｏｎｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＤｉａｂｅｔｅ
ｓ、Ｖｏｌ．４，ｐｐ．３４１−３４６（１９９７）；Ｋｌｅｍｐｅｒｅｒ等、
”ＴｈｙｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅＴｈｅｒａｐｙａｎｄＣａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ”、ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＣａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓ、Ｖｏｌ．３７（４），ｐｐ．３２９−３３
６（１９９６）参照。これは全体重に対する心臓の重さを増加する。本明細書中
以下の心臓毒検定は心臓対体の重量比に対するそれらの効果を測定することによ
って、化合物の潜在的な心臓への悪影響を試験することに用いられる。

【００６１】それぞれ６匹づつのオスのスプラッグダウリーラット（ＨａｒｌａｎＳｐｒ
ａｇｕｅＤａｗｌｅｙ社、インディアナポリス、ＩＮ）（それぞれ体重およそ
２２０グラムから２３５グラム）の２つのグループが利用される。最初のグルー
プはビヒクル対照グループであり２番目のグループが試験化合物グループである
。検定の長さは３０日であり、以下に記載のように、これらの日の２８日間、ビ
ヒクル若しくはビヒクルの中の試験化合物の処置を毎日受ける。

【００６２】この検定の開始に先立ち、それぞれのラットは５日間標準的な周囲の状態に順
応させられる。それぞれのラットは検定の開始に先立つ５日間及びこの研究の終
了時に、食べ物（標準的なラットの餌の食物）及び水を任意に（ａｄｌｉｂｉ
ｔｕｍ）に与えられる。

【００６３】ビヒクルは９１：９（ｖ：ｖ）プロピレングリコール：エタノールである。試
験化合物はビヒクル中に５００μｇ／ｍＬの濃度で調製される。それぞれのラットは検定の第１日に体重を量られる。投与量の計算がそれから
行われる：それぞれのラットは、ビヒクルあるいはビヒクル中の試験化合物の投
与溶液が（そのラットがそれぞれビヒクル対照グループ若しくは試験化合物グル
ープのどちらに属するかによって）、ラット１ｋｇに対して投与する溶液の５０
０μＬを、毎日投与されるであろう。試験化合物のグループのラットには、ラッ
ト１ｋｇにつき試験化合物２５０μｇの投与量に相当する。

【００６４】第２日は両方のグループに投与溶液を処置する最初の日である。体重はそれぞ
れのラットに対して、第３、５、８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２
４、２６、及び２９日にその日の投与に先立って測定される；それぞれのラット
に対して投与する溶液は計算し直され、体重の変化に従って投与される。

【００６５】処置はそれぞれのグループのそれぞれのラットに対して、毎日１回第２日から
２９日まで、両端の日を含めて、朝に行われる。それぞれの処置で投与する溶液
はラットの肩の間の皮下に注射され、注射の場所はこの区域で循環される。

【００６６】第３０日の朝、それぞれのグループのラットはドライアイスのＣＯ₂で安楽死
させられる。それぞれのラットは直ちに全体重を測定される。それぞれのラットの心臓はその後以下のように摘出される。切開は腹腔を露出
するように行われる。胸郭は小さいはさみで胸骨部で注意深く切られ、心臓と肺
を露出する。小さいはさみと鉗子で心臓に繋がる血管を心臓から切り離す。これ
らの血管は下部大静脈、左上大静脈（肺動脈）、右上大静脈、胸部大動脈、右鎖
骨下動脈、内胸動脈、及び葉脈、かつ任意の他の小さい付着を含む。心臓はその
後直ちに左及び右心耳かつ左及び右心室を含めて、無傷で取り出される。その後
直ちに任意の余分の組織は切り取られ、心臓はそれ以上血液が紙タオルに視覚的
に見えるほど残らなくなるまで軽く紙タオルで吸い取り、そして心臓は計量され
る。

【００６７】心臓の重量はそれぞれのラットに対して安楽死した後の体重で割られ、心臓／
体比を算出する。ビヒクル対照グループのそれぞれのラットの心臓／体比は、一
緒に足しあわせて６で割り（すなわちそのグループのラットの合計数）ＲＶ（ビ
ヒクル対照グループの比）を出す。同様に試験化合物グループのそれぞれのラッ
トの心臓／体比は一緒に足しあわせて６で割り、ＲＴ（試験化合物グループの比
）を出す。

【００６８】指数Ｃはその後ＲＴをＲＶで割って計算される。本明細書中で定義される場合
、ここにおいてＣは１．３未満であるとき試験化合物は心臓寛容である。好まし
くはＣは１．２未満であり、より好ましくは１．１５未満であり、もっとも好ま
しくは１．１未満である。この方法に従って、Ｔ３及びＴ４は心臓寛容ではない
。

【００６９】休止期変換検定：休止期変換検定は毛髪成長周期の休止段階（”休止期”）にあるマウスを毛髪
成長周期の成長段階（”発育期”）に変換する、試験化合物の能力を測定する。

【００７０】理論的に制限される意図はないが、毛髪の成長周期には３つの主要期が存在す
る：発育期、中間期、及び休止期である。Ｃ３Ｈマウス（ＨａｒｌａｎＳｐｒ
ａｇｕｅＤａｗｌｅｙ社、インディアナポリス、ＩＮ）では、毛の成長が同調
しているとき、およそ４０日齢から約７５日齢までのより長い休止期があると信
じられている。７５日齢後、毛の成長はそれ以上同調しない。黒っぽい（茶若し
くは黒）毛皮の約４０日齢マウスが毛成長実験に使われるとき、毛（毛皮）成長
に伴ってメラニン形成が起こり、そこで毛髪成長促進剤の局所的適用が評価され
る。本明細書中の以下の休止期変換検定は、メラニン形成を測定することにより
、潜在的な毛髪成長に対して化合物を審査するために使用される。

【００７１】４４日齢のＣ３Ｈマウスの３つのグループが利用される：ビヒクル対照グルー
プ、陽性対照グループ、及び試験化合物グループであり、ここにおいて化合物グ
ループは本発明の方法において使用される化合物を投薬される。検定の長さは１
５日の処置日（ここにおいて処置日は月曜から金曜である）の少なくとも１９日
間である。第１日は処置の初日である。ほとんどの研究は１９日目に終了し、メ
ラニン形成が陽性のように反応しているが、ゆっくり起こっているときはいくつ
かを２４日目まで行うことも可能である。典型的な研究計画は下の表１に示され
る。典型的な投与濃度は表１に示されるが、しかし優れた当業者はそのような濃
度が変更されることも可能であることを容易に理解するであろう。

【００７２】

【表２】

【００７３】マウスは月曜から金曜までその背中下部（尾の付け根から肋骨下部）に局所的
に処置される。ピペッターとチップを用いて４００μＬをそれぞれのマウスの背
中につける。４００μＬの適用は、マウスの動いている毛によって適用したもの
が肌に到達するようにゆっくり行う。

【００７４】それぞれの処置がマウスに局所的に行われる、それぞれの動物の適用領域の肌
の色に０から４の視覚的階級が与えられる。マウスが休止期から発育期に変換す
ると、その肌の色がより青みがかった黒に変化する。表２に示されるように、階
級０から４は以下の視覚的観察を白から青みがかった黒までの肌の経過として表
す。

【００７５】

【表３】

【００７６】作成方法本発明の方法で使用される化合物は普通に当業者に周知の手順で作成される。
化合物を作成するのに使用される原料は、既知か、既知の方法で合成されるか、
あるいは原料として市販されている。

【００７７】有機化学の普通に熟練した当業者は容易にさらなる指示がなくても有機化合物
の標準的な操作を実行することが可能である。そのような操作の例はＪ．Ｍａｒ
ｃｈ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＪｏｈｎＷ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９２）のような標準的な教科書で議論されている。

【００７８】当業者は、一定の反応は化合物中の他の官能基が遮蔽あるいは保護されている
ともっとも良く実行され、反応収率を増加し、及び／若しくは任意の望ましくな
い副反応をさけることができることを、容易に認識する。しばしば熟練者はその
ような収率増加を達成したりあるいは望ましくない反応を避けるために保護基を
利用する。このような反応は文献に見つけられ、また当業者の知識の範囲内にも
よくある。多くのそのような操作の例は例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｙ、Ｊｏｈ
ｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１）中でも見つけることが可能である。

【００７９】本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有する可能性がある。結果として、例
えばキラルな出発物質、触媒若しくは溶媒によってジアステレオマー及びエナン
チオマーを含む１つの光学異性体を、もう一方に対して選択的に作製しても良く
、或いは同時にジアステレオマー及びエナンチオマー（ラセミ混合物）を含む両
方の立体異性体若しくは両方の光学異性体を作成してもよい。本発明の化合物は
ラセミ混合物として存在しうるので、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含
む光学異性体の混合物は、例えばキラルな塩及びキラルなクロマトグラフィーの
使用によるような既知の方法を用いて分離されることも可能である。

【００８０】加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む１つの光学異性体或いは
立体異性体は、もう一方に比べて有望な特性を有してもよい。このように本発明
を開示かつ請求する際、ひとつのラセミ混合物が開示されると、もう一方は実質
的に含まない、ジアステレオマー及びエナンチオマーを含む両方の光学異性体或
いは立体異性体が、同様に開示かつ請求されることが、明らかに期待される。

【００８１】本発明に有用な化合物の合成は文献に記述されている。その結果、普通に熟練
した当業者は本明細書中記載された化合物を作製することが可能である。さらな
る指針には本化合物の合成は、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社に譲渡されたＹｏｋｏｙａｍａ等、米国特許第５，４０１，７７２号、１９９５年３月２８日に発行；Ｃ
ｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社に譲渡されたＹｏｋｏｙａｍａ等、欧州特許第０，５８０
，５５０号、１９９４年１月２６日公開；及びＹｏｋｏｙａｍａ等、”Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏ
ｎｓｈｉｐｓｏｆＯｘａｍｉｃＡｃｉｄａｎｄＡｃｅｔｉｃＡｃｉ
ｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅＲｅｌａｔｅｄｔｏＬ−Ｔｈｙｒｏｎｉｎｅ”
、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．
３８，ｐｐ．６９５−７０７（１９９５）に記載されている。

【００８２】例えば、以下に本発明で利用される実例となる化合物の合成を記載する。実施例１

【００８３】

【化１２】

【００８４】１ａ．２−イソプロピルアニソール：水酸化カリウム（５．６ｇ）を１３．４
ｍＬのアセトンに加え２−イソプロピルフェノール（１３．６ｇ）を続けて加え
る。水酸化カリウムが溶けた後、ヨウ化メチル（１４．２ｇ）を加える。反応を
約１６時間加熱環流する。１５０ｍＬの水を加える。この反応を１００ｍＬのジ
エチルエーテルで３回抽出する。有機層を１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム
水溶液で２回、１００ｍＬの水で１回、及び１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム
で抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶液をMgSO₄乾燥、濾過し、
減圧下で濃縮する。物質を減圧下で分別蒸留し１ａを得る。

【００８５】１ｂ．テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル
）ヨウドニウム：無水酢酸（７ｍＬ）をドライアイスーアセトン浴で−１５℃に
冷却する。発煙硝酸（５．４ｍＬ）を滴加する。ヨウ素（２．５ｇ）を一度に加
え、続けて４．７ｍＬトリフルオロ酢酸を滴加する。２０分後反応を浴から除き
室温で３０分撹拌する。ヨウ素が溶解した後反応は二酸化窒素を除くためにまき
散らし（ｓｐａｒｇｅｄ）、その後真空下で濃縮する。その後物質を１５ｍＬの
無水酢酸に取り上げ（ｔａｋｅｎｕｐ）、−１０℃に冷却する。この冷却した
溶液に２−イソプロピルアニソール（１ａ；７．４３ｇ）の３５ｍＬの無水酢酸
及び５ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を滴加する。反応物は約１６時間冷蔵庫内に
放置する。３時間かけて反応物を室温に戻した後、反応物を高真空下で濃縮する
。残渣を２５ｍＬのメタノール、２５ｍＬの１０％亜硫酸水素ナトリウム及び１
８０ｍＬの２Ｍテトラフルオロホウ酸ナトリウムに取り上げる。混合物を３０分
間激しく撹拌し、上清を傾斜法で廃棄する。残渣に２００ｍＬのヘキサンを加え
、さらに３０分間撹拌する。固体を集めヘキサンで洗浄し真空下で乾燥すると１
ｂを得る。

【００８６】１ｃ．２’，６’−ジメチル−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’−ニト
ロジフェニルエーテル：テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メ
トキシフェニル）ヨウドニウム（１ｂ；３ｇ）を秤量し、７．７ｍＬのジクロロ
メタンに取り上げ０．５ｇの銅青銅を加える。混合物を氷水浴で冷却する。２，
６−ジメチル−４−ニトロフェノール（０．６５ｇ）及びトリエチルアミン（０
．４４ｇ）の５．２ｍＬジクロロメタン溶液を滴加する。反応物を暗所に置き５
日間撹拌する。このとき反応物をセライトで濾過し減圧下で濃縮する。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製した後ヘキサン：酢酸エチルから結晶化す
ると１ｃを得る。

【００８７】１ｄ．Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］オキサミド酸メチル：２’，６’−ジメチル−３−イソ
プロピル−４−メトキシ−４’−ニトロジフェニルエーテル（１ｃ；０．５１ｇ
）を２０ｍＬのエタノールに溶かし、１０％炭化パラジウム６０ｍｇを加える。
反応物を３時間水素化し、その後セライトで濾過し減圧下で濃縮する。ジメチル
オキサミド酸塩（３ｇ）を残渣に添加し、反応物を４時間１２０℃に加熱する。
反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると１ｄ
を得る。

【００８８】１ｅ．Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピ
ルフェノキシ）フェニル］オキサミド酸塩：Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４
’−メトキシ−３’−イソプロピルフェノキシ）フェニル］オキサミド酸メチル
（１ｄ；３５０ｍｇ）を３．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ドライアイスア
セトン浴で冷却する。この溶液に２ｍＬ３臭化ボロン（ジクロロメタン中１Ｍ）
を滴加する。反応物を１６時間撹拌し常温にする。このとき反応物を１０ｍＬの
氷及び水にあける。この混合物に１０ｍＬの酢酸エチルを加える。有機層を分離
し水層を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層をあわせ硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下で濃縮する。この物質を１：１アセトニトリル：水に溶解し、
５ｇのＣ₁₈−誘導化シリカゲルを含むカラムに充填し水で平衡化する。生成物は
段階的勾配、２ｘ１５ｍＬ２５：７５アセトニトリル：水、１ｘ１５ｍＬ
３５：６５アセトニトリル：水、１ｘ１５ｍＬ４０：６０アセトニトリル
：水、２ｘ１５ｍＬ４５：５５アセトニトリル：水、並びに１ｘ１５ｍＬ
５０：５０アセトニトリル：水を用いて溶出し、１ｅを得る。

【００８９】実施例２

【００９０】

【化１３】

【００９１】実施例２の化合物はＹｏｋｏｙａｍａ等、”ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳ
ｔｒｕｃｔｕｒｅ−ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆＯ
ｘａｍｉｃＡｃｉｄａｎｄＡｃｅｔｉｃＡｃｉｄＤｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅＲｅｌａｔｅｄｔｏＬ−Ｔｈｙｒｏｎｉｎｅ”、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．３８，ｐｐ．６９５−
７０７（１９９５）に記載のように合成される。

【００９２】実施例３

【００９３】

【化１４】

【００９４】実施例３の化合物はＹｏｋｏｙａｍａ等、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社の、米国特
許第５，４０１，７７２号、１９９５年３月２８日に発行、に記載のように合成
される。

【００９５】実施例４

【００９６】

【化１５】

【００９７】４ａ．２’，６’−ジヨード−３−イソプロピル−４−メトキシ−４’ニトロ
ジフェニルエーテル：テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メト
キシフェニル）ヨウドニウム（実施例１ｂに記載のように作製された）（３ｇ）
を秤量し７．７ｍＬジクロロメタンに取り上げ、０．５ｇ銅青銅を添加する。混
合物を氷水浴で冷却する。２，６−ジヨード−４−ニトロフェノール（１．５３
ｇ）及びトリエチルアミン（０．４３ｇ）の５ｍＬのジクロロメタン溶液を滴加
する。反応物を暗所に置き５日間撹拌する。この時、反応物にメタノールを加え
、一杯の（ａｐｌｕｇｏｆ）シリカゲルで濾過する。このシリカゲルをさら
に５ｍＬメタノールで洗い、濾液を減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製すると４ａを得る。

【００９８】４ｂ．Ｎ−［３，５−ジヨード−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピル
フェノキシ）フェニル］オキサミド酸メチル：２’，６’−ジヨード−３−イソ
プロピル−４−メトキシ−４’ニトロジフェニルエーテル（４ａ）（０．６２ｇ
）を。２０ｍＬのエタノール及び２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解
し、そして、４０ｍｇの１０％炭化パラジウムを加える。反応物を４時間水素化
し、その後セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣にオキサミド酸ジメチル
（３ｇ）を添加し、反応物を１２０℃に３時間加熱する。反応混合物を減圧下で
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し４ｂを得た。

【００９９】４ｃ．Ｎ−［３，５−ジヨード−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピ
ルフェノキシ）フェニル］オキサミド酸塩：Ｎ−［３，５−ジヨード−４−（４
’−メトキシ−３’−イソプロピルフェノキシ）フェニル］オキサミド酸メチル
（４ｂ）（６２ｍｇ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ドライアイスアセト
ン浴で冷却する。この溶液に０．２ｍＬの三臭化ボロン（ジクロロメタン中１Ｍ
）を滴加する。反応物を約１６時間撹拌し常温になるまで放置する。反応物を１
０ｍＬの氷及び水にあける。この混合物に１０ｍＬの酢酸エチルを加える。有機
層を分離し水層を１０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。有機層をあわせ、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮する。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると４ｃを得る。

【０１００】実施例５

【０１０１】

【化１６】

【０１０２】５．Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−メトキシ−３’−イソプロピルフ
ェノキシ）フェニル］オキサミド酸塩：Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（４’−
メトキシ−３’−イソプロピルフェノキシ）フェニル］オキサミド酸メチル（実
施例１ｄに記載のように作製された）（７５０ｍｇ）を１２ｍＬのメタノールに
溶解し、２．２ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加える。試料を一晩反応させる。
混合物を減圧下で濃縮する。混合物に２５ｍＬの水及び１５ｍＬの無水酢酸、続
いて５ｍＬの１Ｎ塩酸を加える。混合物を分液漏斗に移し、さらに、さらなる３
５ｍＬの酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、水層を１回の１５ｍＬの酢酸
エチル及び１回の１０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を混合し、２５ｍＬ
の飽和食塩水で洗い、マグネシウムで乾燥する。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し
て５を得る。

【０１０３】本化合物の利用本発明の方法は本明細書中に記載の構造を有する化合物及び、好ましくは薬学
的に受容可能な若しくは美容上受容可能な担体を哺乳動物（好ましくはヒト）に
投与することにより実施される。

【０１０４】本明細書中の化合物は、脱毛症を停止及び／または後退させること、並びに毛
髪の成長を促進することを含む哺乳動物の脱毛症を処置するような状態の処置に
使用されうる。そのような状態は、例えば、壮年性脱毛症及び女性脱毛症を含む
脱毛でそれ自体を顕在化することが可能である。

【０１０５】好ましくは本発明の化合物は本明細書中で定義されているように心臓寛容であ
る。好ましくは本発明の方法において、化合物は、前述のような状態の処置若しく
は予防における使用のために薬学的若しくは美容的組成物に調合される。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、Ｍ
ａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、イーストン、ＰＡ．（１９９
０）に表されているような、標準的医薬調合技術が使用される。

【０１０６】典型的には、約５ｍｇから約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから約１
０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇの本明細書中に記載の
構造を持つ化合物が、全身投与の場合１日あたりに投与される。これらの投与量
範囲は例としてのみであり、毎日の投与は様々な因子によって調整されることが
可能であることが理解される。投与される化合物の特定の投与量、処置期間、並
びに処置が局所的か全身かは、互いに依存する。投与量及び処置管理は、使用さ
れる特定の化合物、処置指標、化合物の有効性、対象の個人的な性状（例えば、
例として、患者の体重、年齢、性別、及び医学的状態）、処置指標に対する適応
性、及び処置の任意の副反応の存在と厳しさのような因子にもまた依存するであ
ろう。

【０１０７】本発明によると、主題の化合物は薬学的に受容可能な若しくは美容上受容可能
な担体（本明細書中ではまとめて”担体”と記述される）とともに一緒に投与さ
れる。”担体”という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ又はそれより
多くの適合性の固体若しくは液体充填希釈剤或いは哺乳動物への投与に適したカ
プセルに入れる物質を意味する。”適合性”という用語は、本明細書中で使用さ
れる場合、通常の使用状態で組成物の有効性を実質的に減ずるような相互作用が
ないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と、及び互いに混合すること
が可能であることを意味する。担体は、もちろん、十分に高純度でかつ十分に毒
性が低く、処置される動物、好ましくは哺乳動物（もっとも好ましくはヒト）に
投与するのに適するようにされなければならない。担体はそれ自体は不活性か或
いは薬学的及び／または美容上それ自身効果があることが可能である。

【０１０８】本発明の組成物は、（例えば）経口、直腸内、局所、鼻、眼、若しくは非経口
投与に適した、任意の様々な形体であってもよい。これらのうち、局所的及び／
または経口投与が特に好ましく、局所的がもっとも好ましい。望ましい投与の特
定の経路に従い、当業者に周知の担体が用いられてもよい。これらは固体若しく
は液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発物質、表面活性剤、及びカプセルに包む物
質を含む。所望により、薬学的に活性な若しくは美容上活性な材料が含まれても
良く、それらは本発明の化合物の活性と実質的に干渉しない。化合物とともに用
いられる担体の量は、化合物の単位投与量あたりの投与に対して、材料の実用的
な量を供給するのに十分である。本発明の方法において有用な投与形体を作るた
めの技術と組成は以下の参考文献に記載されている：ＭｏｄｅｒｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、９及び１０章、Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、（１９
７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等、ＰｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ、ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ、第２版（１９７６）。

【０１０９】それらの担体若しくは成分として役立つことが可能な物質のいくつかの例は、
糖、例えば乳糖、ブドウ糖、及び蔗糖；デンプン、例えば、コーンスターチ及び
ジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末トラガカン
ト；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸及びステアリン
酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ごま
油、オリーブ油、コーン油、及びカカオ脂；ポリオール、例えばプロピレングリ
コール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコー
ル；アルギニン酸；乳化剤、例えばトウィーン；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナ
トリウム；着色剤；着香剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質な
しの水；等張性食塩水；及びリン酸緩衝液である。

【０１１０】主題の化合物とともに使用される担体の選択は、典型的には化合物が投与され
る経路によって決定される。特に全身投与の担体は糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラ
チン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギニン酸、
リン酸緩衝液、乳化剤、等張性食塩水、及び発熱物質なしの水を含む。非経口投
与の好ましい担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、
エタノール、及びごま油を含む。好ましくは、非経口投与の組成物において担体
は全組成物の少なくとも重量で約９０％を含む。

【０１１１】様々な経口投与の形体を用いることができ、錠剤、カプセル、顆粒剤及び原薬
粉末のような固体形体を含む。これらの経口形体は本発明で使用される化合物の
、安全及び効果的な量、普通少なくとも約５％、及び好ましくは約２５％から約
５０％を含む。錠剤は加圧、錠剤粉薬、腸溶コート、糖衣、フィルムコート若し
くは多重圧縮されても良く、適当な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、
着香剤、流動誘発剤、及び融解剤を含む。液体経口投与形体は水溶液、乳液、懸
濁液、溶液及び／または非発泡性顆粒から再構成された懸濁液を含み、適当な溶
媒、防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味剤、融解剤、着色剤、及び着香剤を
含む。

【０１１２】経口投与の単位投与形体の調製に適した担体は当業者に周知である。錠剤は典
型的には通常の薬学的に適合するアジュバントを、不活性な希釈剤、例えば炭酸
カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロース；例えばデン
プン、ゼラチン、及び蔗糖のような結合剤；デンプン、アルギニン酸及びクロス
カルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び
タルクのような潤滑剤として含む。二酸化珪素のような流動剤（ｇｌｉｄａｎｔ
）は粉末混合物の流動特性を改善するのに使用されることが可能である。着色剤
、例えばＦＤ＆Ｃ色素、は外見上加えることが可能である。甘味剤及び着香剤、
例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果物香味
料は咀嚼錠剤の有用なアジュバントである。カプセル（時間放出及び持続放出製
剤を含む）は典型的には上記に開示された１つまたはそれより多くの固体希釈剤
を含む。担体成分の選択は味、値段、貯蔵安定性のような２次的要件に依存し、
それらは主題の発明の目的にとって重大ではなく容易に当業者によりなされるこ
とが可能である。

【０１１３】経口投与される組成物はまた液体の溶液、乳濁液、懸濁液、粉末、顆粒、エリ
キシル、チンキ、シロップ等もまた含むことができる。そのような組成物の調製
に適した担体は当業者に周知である。シロップ、エリキシル、乳濁液及び懸濁液
の担体の典型的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、液体蔗糖、ソルビトール及び水を含む。懸濁液では典
型的な懸濁剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ａ
ＶＩＣＥＬＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギニン酸ナトリウムを含み；
典型的な湿潤剤はレシチン及びポリソルベート８０を含み；及び典型的な保存料
はメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物はまた上記に
開示された甘味剤、着香剤、及び着色剤のような成分を１つ又はそれより多く含
んでもよい。

【０１１４】このような組成物はまた通常の方法、典型的にはｐＨ若しくは時間−依存被覆
加工、で被覆されても良く、そのため化合物は望ましい局所投与の近傍の胃腸管
で、あるいは望ましい作用を引き延ばすために様々な時間に解放される。そのよ
うな投与形体は典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸フタル酸
塩、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヨード
ラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）被覆、ワックス及びセラックの１つ又はそれより
多く含むが、限定されるものではない。

【０１１５】主題の化合物を全身に届けるのを達成するのに役立つ他の組成物は舌下（ｓｕ
ｂｌｉｎｇｕａｌ）、口内（ｂｕｃｃａｌ）及び鼻（ｎａｓａｌ）の投与形体を
含む。このような組成物は典型的には１つ又はそれより多くの、蔗糖、ソルビト
ール及びマンニトールのような可溶な充填剤物質；並びにアカシア、微小結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スのような結合剤を含む。上記で公開された流動剤、潤滑剤、甘味剤、着色剤、
抗酸化剤、及び着香剤もまた含まれることが可能である。

【０１１６】本発明の化合物はまた局所的に投与されることが可能である。局所的な組成物
の担体は、好ましくは本化合物が肌に浸透し毛髪小胞の環境に到達するのを補助
する。本発明の局所組成物は、例えば溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローシ
ョン、シャンプー、つけたまま及び洗い流すヘアコンディショナー、乳液、クレ
ンザー、保湿液、スプレー、皮膚パッチ、及び類似体を含む任意の形体であるこ
とも可能である。

【０１１７】活性化合物を含む局所組成物は、技術的に周知の様々な担体材料例えば、例と
して、水、アルコール、キュラソーアロエゲル（ａｌｏｅｖｅｒａ）、アラン
トイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰ
Ｇ−２ミリスチルプロピオン酸等と混合することが可能である。

【０１１８】局所的な担体としての使用に適した他の物質は例えば、緩和薬、溶媒、湿潤希
釈剤、濃化剤及び粉末を含む。単独若しくは１つ又はそれより多くの材料の混合
物として使用することが可能な、この種の材料のそれぞれの例は以下の通りであ
る：緩和薬、例えばステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノス
テアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタンー１，３−ジオー
ル、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン
酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、
ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカ
ン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシ
ロキサン、セバシン酸ジノルマルブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチ
ン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチ
レングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ごま油、ココナッツ油、
落花生油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン
酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラ
ウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、及びミリスチン酸ミリスチル；推
進薬、例えばプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、
及び二酸化窒素；溶媒、例えばエチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノ
ール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコー
ルモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルス
ルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン；湿潤薬、例えばグリ
セリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶コラ
ーゲン、フタル酸ジブチル、及び、ゼラチン；並びに粉末、例えばチョーク、タ
ルク、フラー土、陶土、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化珪素、ポリアクリル
酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリー
ルアンモニウムスメクタイト、化学的に修飾された珪酸マグネシウムアルミニウ
ム、有機的に修飾されたモンモリロナイト粘土、水和された珪酸アルミニウム、
煙霧（ｆｕｍｕｅｄ）シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、及び、モノステアリン酸エチレングリコール。

【０１１９】本発明に使用される化合物はリポソーム配達システムの形体、例えば、小さい
単一ラメラ小胞、大きい単一ラメラ小胞、及び複数ラメラ小胞で投与されること
もまた可能である。リポソームは様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステ
アリルアミン、或いはフォスファチジルコリン、から形成されることが可能であ
る。本化合物を局所的に届ける好ましい製剤は以下に記載のようなリポソームを
利用する、Ｄｏｗｔｏｎ等、”ＩｎｆｌｕｕｅｎｃｅｏｆＬｉｐｏｓｏｍａ
ｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｎＴｏｐｉｃａｌＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆ
ＥｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ：Ｉ．Ａｎｉｎ
ｖｉｔｒｏＳｔｕｄｙＵｓｉｎｇＨａｉｒｌｅｓｓＭｏｕｓｅＳｋ
ｉｎ”、Ｓ．Ｔ．Ｐ．ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．３，ｐｐ．４
０４−４０７（１９９３）；ＷａｌｌａｃｈａｎｄＰｈｉｌｉｐｐｏｔ、”
ＮｅｗＴｙｐｅｏｆＬｉｐｉｄＶｅｓｉｖｌｅ：Ｎｏｖａｓｏｍｅ（商
標）”ＬｉｐｏｓｏｍｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、ｐｐ．１４１−
１５６（１９９３）；Ｍｉｃｒｏ−Ｐａｋ社に譲渡されたＷａｌｌａｃｈ、米国
特許第４，９１１，９２８号、１９９０年３月２７日発行；ミシガン大学及びＭ
ｉｃｒｏ−Ｐａｋ社に譲渡されたＷｅｉｎｅｒ等、米国特許第５，８３４，０１
４号、１９９８年１１月１０日発行（Ｗｅｉｎｅｒ等に関しては、本明細書中に
記載の化合物をミノキシジルの代わりに、若しくはに加えて、投与して）。

【０１２０】本発明の化合物はまたイオン導入法によって投与されることも可能である。例えばインターネットサイトｗｗｗ．ｕｎｉｐｒ．ｉｔ／ａｒｐａ／ｄｉｐｆａｒ
ｍ／ｅｒａｓｍｕｓ／ｅｒａｓｍ１４．ｈｔｍｌ；Ｂａｎｇａ等、”Ｈｙｄｒｏ
ｇｅｌ−ｂａｓｅｄＩｏｎｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＤｅｌｉｖｅｒｙ
ＤｅｖｉｃｅｓｆｏｒＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆ
Ｐｅｐｔｉｄｅ／ＰｒｏｔｅｉｎＤｒｕｇｓ”、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，Ｖｏ
ｌ．１０（５），ｐｐ．６９７−７０２（１９９３）；Ｆｅｒｒｙ、”Ｔｈｅｏ
ｒｅｔｉｃａｌＭｏｄｅｌｏｆＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓＵｔｉｌｉ
ｚｅｄｉｎＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ”、Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｃｔａＨｅｌｖｅｔｉａｅ，Ｖｏｌ７０，ｐ
ｐ．２７９−２８７（１９９５）；Ｇａｎｇａｒｏｓａ等、”ＭｏｄｅｒｎＩ
ｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓｆｏｒＬｏｃａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ
”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ，Ｖｏｌ．１２３，ｐｐ．１５９−１７１
（１９９５）；Ｇｒｅｅｎ等、”ＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃＤｅｌｉｖｅｒ
ｙｏｆａＳｅｒｉｅｓｏｆＴｒｉｐｅｐｔｉｄｅｓＡｃｒｏｓｓ
ｔｈｅＳｋｉｎｉｎｖｉｔｒｏ”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ８
，ｐｐ．１１２１−１１２７（１９９１）；Ｊａｄｏｕｌ等、 ”Ｑｕａｎｔｉ
ｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＬｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＦｅｎｔａｎｙ
ｌａｎｄＴＲＨＤｅｌｉｖｅｒｅｄｂｙＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ
ｉｎｔｈｅＳｋｉｎ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ．，１２０
，ｐｐ２２１−８（１９９５）；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ等、”ＡｎＵｐｄａｔｅｄ
ＲｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓＡｎｔｉｖｉｒａｌＡｃｔｉｖｉｔｙ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃＥｆｆｉｃａｃｙ”，Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．３７、ｐｐ．２３３−３
０９（１９８９）；Ｐａｒｒｙ等、”ＡｃｙｃｌｏｖｉｒＢｉｏｖａｉｌａｂ
ｉｌｉｔｙｉｎＨｕｍａｎＳｋｉｎ”Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ．，Ｖｏｌ．９８（６），ｐｐ．８５６−６３（１９９２）；Ｓａｎｔｉ等、”ＤｒｕｇＲｅｓｅｒｖｏｉｒＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎａｎｄＴｒ
ａｎｓｐｏｒｔｏｆＳａｌｍｏｎＣａｌｃｉｔｏｎｉｎｉｎＴｒａｎ
ｓｄｅｒｍａｌＩｏｎｔｏｐｈｒｅｓｉｓ”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ
．１４（１）ｐｐ．６３−６６（１９９７）；Ｓａｎｔｉ等、”Ｒｅｖｅｒｓ
ｅＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ＰａｒａｍｅｔｅｒｓＤｅｔｅｒｍｉｎｉ
ｎｇＥｌｅｃｔｒｏｏｓｍｏｔｉｃＦｌｏｗ：Ｉ．ｐＨａｎｄＩｏｎｉ
ｃＳｔｒｅｎｇｔｈ”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．３
８，ｐｐ．１５９−１６５（１９９６）；Ｓａｎｔｉ等、”ＲｅｖｅｒｓｅＩ
ｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ＰａｒａｍｅｔｅｒｓＤｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ
ＥｌｅｃｔｒｏｏｓｍｏｔｉｃＦｌｏｗ：ＩＩ．ＥｅｃｔｏｒｄｅＣｈａｍ
ｂｅｒＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，
Ｖｏｌ．４２，ｐｐ．２９−３６（１９９６）；Ｒａｏ等、”Ｒｅｖｅｒｓｅ
Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ：ＮｏｎｉｎｖａｓｉｖｅＧｌｕｃｏｓｅＭｏ
ｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎｖｉｖｏｉｎＨｕｍａｎｓ”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅ
ｓ．Ｖｏｌ．１２（１２），ｐｐ．１８６９−１８７３（１９９５）；Ｔｈｙｓｍａｎ等、”ＨｕｍａｎＣａｌｃｉｔｏｎｉｎＤｅｌｉｖｅｒｙｉｎ
ＲａｔｓｂｙＩｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．４６，ｐｐ．７２５−７３０（１９９４）；Ｖｏｌｐａｔｏ等、”ＩｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓＥｎｈａｎｃｅｓｔｈｅＴｒａｎｓｐ
ｏｒｔｏｆＡｃｙｃｌｏｖｉｒｔｈｒｏｕｇｈＮｕｄｅＭｏｕｓｅ
ＳｋｉｎｂｙＥｌｅｃｔｒｏｒｅｐｕｌｓｉｏｎａｎｄＥｌｅｃｔｒｏ
ｏｓｍｏｓｉｓ”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１２（１１），ｐｐ．１
６２３−１６２７（１９９５）参照。

【０１２１】本発明で使用される組成はまた所望により活性促進剤を含むことも可能である
。活性促進剤は本発明の化合物の毛髪成長効果を強める異なった方法において機
能する事が可能な多岐にわたる分子から選択することが可能である。活性促進剤
の特定のクラスは、他の毛髪成長刺激物質及び浸透促進剤を含む。

【０１２２】本明細書中の組成で使用されることが可能な、全身及び局所的な組成の両方を
含む、他の毛髪成長刺激物質の非制限の実施例は、例えば、塩化ベンズアルコニ
ウム、塩化ベンズエトニウム、フェノール、エストラジオール、ジフェンヒドラ
ミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステ
ロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、赤トウガラシ着色剤、ニコチン
酸ベンジル、Ｄ，Ｌ−メントール、ペパーミント油、パントテン酸カルシウム、
パンテノール、ひまし油、ヒノキチオール、プレドニゾロン、レゾルシノール、
モノサッカライド及びエステル化モノサッカライド、プロテインキナーゼＣ酵素
の化学的活性化剤、グリコサミノグリカン連鎖細胞摂取阻害剤、グリコシダーゼ
活性の阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸のエステル
、ヘキソサッカリン酸若しくはアシル化ヘキソサッカリン酸、アリール置換エチ
レン、Ｎ−アシル化アミノ酸並びにもちろん、ミノキシジル若しくはフィナステ
ライドである。もっとも好ましい活性促進剤はミノキシジル及びフィナステライ
ドであり、もっとも好ましくはミノキシジルである。

【０１２３】本明細書中の組成で使用されることが可能な、浸透促進剤の非制限の実施例は
例えば、２−メチルプロパン−２−オル、プロパン−２−オル、エチル−２−ヒ
ドロキシプロパン酸塩、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエー
テル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、
アセトン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒ
ドロキシオクタン酸、プロパン−１−オール、１，４−ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ブタン−１，４−ジオール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、
ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイル
アルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジ
ピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシ
ン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジ
メチル、セバシン酸ジオクチル、スベリン酸ジブチル、アゼール酸ジオクチル、
セバシン酸ジベンジル、フタル酸ジブチル、アゼール酸ジブチル、ミリスチン酸
エチル、アゼール酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル
酸ジデシル、オレイン酸デシル、カプロン酸エチル、サリシル酸エチル、パルミ
チン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、ペラゴン酸２−エチル−ヘキシル、イ
ソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息香酸ベンジル、安息香酸
ブチル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリ
ン酸ブチル、サリシル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシ
オクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メ
チル−２−ピロリドン、１、５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−
ピロリドン、ホスフィンオキサイド、糖エステル、テトラヒドロフルフラルアル
コール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、及び、１−ドデシルアザシクロヘプ
タン−２−オンを含む。

【０１２４】前述のすべてにおいて、もちろん、本方法で使用されるの化合物は単独若しく
は混合物として投与されることが可能であり、適応にふさわしいときには付加的
な薬剤若しくは賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をさらに含んでもよい。

【０１２５】本発明はさらに本明細書中の化合物及び／または組成物並びに言葉、図、及び
／または類似体による情報及び／または使用説明書を含むキットに関し、そのキ
ットの使用は、例えば脱毛症を停止及び／または後退させること、並びに／また
は毛髪の成長を促進することを含む、哺乳動物（特にヒト）における脱毛症の処
置提供する。さらに、あるいはその代わりに、キットは、本明細書中の化合物及
び／または組成物並びに化合物及び／または組成物の適用方法に関する情報及び
／または使用説明書を、好ましくは哺乳動物における脱毛症の処置の利益ととも
に含んでもよい。

【０１２６】組成物投与の実施例以下の実施例は本発明を制限するものではないが、本発明の方法を遂行する当
業者に指針を与える。それぞれの実施例において、言及されるもの以外の化合物
は本明細書中で記載の構造を持つ同様の結果を与える他によってその実施例中で
置換されても良い。

【０１２７】実施例Ａ局所的な投与のための組成物が作製され、以下を含む：

【０１２８】

【表４】

【０１２９】壮年性脱毛症を患うヒト男性患者はこの発明の方法により処置される。特に、
６週間、患者に上記組成物が毎日局所的に処方される。

【０１３０】実施例Ｂ局所投与のための組成物が、シクロスポリンＡの代わりに３，５−実施例１を
用い、及び、非イオン性リポソーム製剤にノバソーム１を用いて、Ｄｏｗｔｏｎ
等、”ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆＬｉｐｏｓｏｍａｌＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏ
ｎｏｎＴｏｐｉｃａｌＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＥｎｃａｐｕｓｕｌａｔ
ｅｄＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ：Ｉ．ＡｎｉｎｖｉｔｒｏＳｔｕｄ
ｙＵｓｉｎｇＨａｉｒｌｅｓｓＭｏｕｓｅＳｋｉｎ”、Ｓ．Ｔ．Ｐ．ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．３、ｐｐ．４０４−４０７（１９９３
）の方法に従って作製される。

【０１３１】壮年性脱毛症を患うヒト男性患者は毎日上記組成物を用いて処置される。特に
６週間、上記組成物が患者に局所的に投与される。

【０１３２】実施例Ｃシャンプーが作製され、以下を含む：

【０１３３】

【表５】

【０１３４】壮年性脱毛症を患うヒト男性患者はこの発明の方法によって処置される。特に
１２週間上記シャンプーが患者により毎日使用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヤングクウィスト，ロバート・スコットアメリカ合衆国オハイオ州45040，メーソン，チャールストン・ノール・コート 8511 Ｆターム(参考） 4C083 AC072 AC122 AC402 AC562 AC641 AC642 AC692 AC712 AC782 AD152 AD222 CC37 EE22 FF01 4C206 AA01 AA02 GA31 KA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA92

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】脱毛症を処置するための方法であって、以下の構造：【化１】［式中、Ｒは、水素、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、及びエーテル化ヒドロキ
シからなるグループから選択され；Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₄は各々、独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及
び低級アルキルからなるグループから選択され；Ｒ₃は、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、アリール、アリー
ル−低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、及び、【化２】からなるグループから選択され；Ｒ₈は、水素、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール−低級
アルキル、及びシクロアルキル−低級アルキルからなるグループから選択され；Ｒ₉は、ヒドロキシおよびアシルオキシからなるグループから選択され；Ｒ₁₀は、水素及び低級アルキルからなるグループから選択され；Ｒ₉及びＲ₁ ₀ が集合的に条件付きで、所望によりオキソを表し；Ｗは、−Ｏ−及び−Ｓ−からなるグループから選択され；Ｘは、−ＮＲ₇、Ｓ及びＯからなるグループから選択され；Ｒ₅は、水素、低級アルキル及びアリール−低級アルキルからなるグループ
から選択され、そしてＲ₆は、水素であり；但し、Ｘが−ＮＲ₇の場合、Ｒ₅及び
Ｒ₆は一緒に所望によりオキソであり；Ｒ₇は、水素及び低級アルキルからなるグループから選択され；そしてＺは、カルボキシル、及び薬学的に受容可能なエステル又はアミドとして誘
導体化されたカルボキシルである］またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、並びに生物加水分解可能なアミド、
エステル及びイミド、によって特徴付けられる心臓寛容な（ｃａｒｄｉａｃ−ｓ
ｐａｒｉｎｇ）化合物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】Ｘが−ＮＲ₇であり、そして、Ｒ₅及びＲ₆は一緒にオキソである、請求項１に
記載の方法。
【請求項３】Ｒが４’位上で置換されており；Ｒ₁が３位上で置換されており；Ｒ₂が５位上で置換されており；Ｒ₃が３’位上で置換されており；そしてＲ₄が５’位上で置換されている請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】Ｗが、−Ｏ−であり；Ｒが、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、及びエーテル化ヒドロキシからな
るグループから選択され；Ｒ₄が、水素であり；Ｒ₃が、低級アルキル、アリール−低級アルキル、及びシクロアルキル−低級
アルキル、及び、【化３】からなるグループから選択され；そしてＺが、カルボキシル、及び薬学的に受容可能なエステルとして誘導体化された
カルボキシルである、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項５】前記化合物が、以下の構造：【化４】［式中、Ｒ₁及びＲ₂は各々、独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル及び
Ｃ₁−Ｃ₃アルキルからなるグループから選択される］によって特徴付けられる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】Ｒ₇が、水素及びＣ₁−Ｃ₃アルキルからなるグループから選択される、請求項
５の方法。
【請求項７】Ｒがヒドロキシである、請求項５及び６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】Ｒ₃が、イソプロピル、ベンジル、ハロゲンで置換されたベンジル、及びトリ
フルオロメチルからなるグループから選択される、請求項５、６及び７のいずれ
かに記載の方法。
【請求項９】Ｚがカルボキシルである、請求項５、６、７及び８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】投与が局所的である、請求項１−９のいずれかに記載の方法。