JPH02300148A

JPH02300148A - ナフタレン誘導体の製法及びその合成中間体

Info

Publication number: JPH02300148A
Application number: JP11795589A
Authority: JP
Inventors: Tameo Iwasaki; 岩崎　為雄; Takashi Nishitani; 西谷　喬; Hiroshi Omizu; 大水　博; Masami Takahashi; 政己高橋; Kou Oogiku; 大菊　鋼
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1989-05-11
Publication date: 1990-12-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、医薬として有用なナフタレン誘導体の製法及
びその合成中間体に関する。

（従来の技術）１−（３−及び／又は４−低級アルコキシフェニル）−
２，３−ビス（低級アルコキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシナフタレン類化合物及びその塩は、優れた抗脂血
作用を有する有用な医薬化合物である。従来、これらの
化合物は、２−（α−ヒドロキシ−３−及び／又は４−
低級アルコキシベンジル）ベンズ、アルデヒド類化合物
又はそのジ低級アルキルアセクールとアセチレンジカル
ボン酸ジ低級アルキルエステルとを反応させて製造しう
ろことが知られている（特開昭６１−２６７５４１号）
。

（発明の構成及び効果）本発明の方法は、アセチレンジカルボン酸エステルの代
わりにエチレンジカルボン酸エステルを用いた、ナフタ
レン誘導体の新規製法である。

即ら、本発明によれば、一般式（但し、Ｒ１及びＲ２は低級アルキル基を表し、Ｒ３及
びＲ４は一方が水素原子又は低級アルコキシ基、他方が
低級アルコキシ基であることを表し、環Ａは置換又は非
置換ベンゼン環を表す。）で示されるナフタレン誘導体
は、−ａ式（但し、ＯＲ５は保護されていてもよい水酸
基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示
されるベンスアルデヒド化合物又はそのジ低級アルキル
アセタールと一般式％式％（）（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
エチレンジカルボン酸エステルとを反応させ、得られる
一般式（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ジヒドロナフタレン化合物を酸化することにより製造す
ることができる。

化合物（ＩＩ）又はそのジ低級アルキルアセクールと化
合物（ＩＩＩ）との反応は、酸の存在下で好適に実施す
ることができる。酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等
の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸をいずれも好適に使用
することができ、とりわけ有機酸を用いるのが好ましい
。ＯＲ’が保８便された水酸基である場合、当該保８Ｗ
基としては、アニオンとして脱離し易いものであればい
ずれも用いることができ、例えば、低級アルキル基、低
級アルカノイル基等をあげることができる。反応は、無
溶媒又は適当な溶媒中のいずれでも実施でき、溶媒とし
ては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、
エーテル、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒
（メチレンクロリド、クロロホルム等）、ベンゼン系溶
媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）等の有機溶媒を
用いるのが好ましい。

また、こうして得られる新規化合物（ＩＶ）の酸化反応
は、酸化剤で処理して実施することができる。酸化剤と
しては、慣用の酸化剤をいずれも好適に用いることがで
き、例えば二酸化セレン、ジクロロジシアノベンゾキノ
ン、酸素ガス等を好適に用いることができる。また、当
該酸化反応は、化合物（ｒＶ）を臭化剤と反応させた後
、塩基で処理しても実施することができる。この場合、
臭化剤としては、遷移金属臭化物〔例えば臭化銅（■）
等〕が、また塩基としては、トリ低級アルキルアミン、
ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基又は水酸化アル
カリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基を用いる
ことができる。上記酸化反応は無溶媒又は適当な溶媒中
のいずれでも実施でき、溶媒としては、前記エーテル系
もしくはハロゲン化炭化水素系溶媒又はニトリル系溶媒
（例えば、アセトニトリル等）等を用いるのが好ましい
。

上記本発明の反応は、いずれも室温〜加熱下、とりわけ
、５０〜１００°Ｃで行うのが好ましい。

また上記反応において、各原料化合物は、そのまま又は
塩のいずれの形でも使用することができ、例えば、原料
化合物（Ｉｔ）（Ｒ’・ＩＩの場合）及び（■）は、所
望により、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩等として反応に供することができる。さらに
は、原料化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）には不斉炭素原子
に基づく異性体が、原料化合物（１）にはシス・トラン
ス型異性体が、それぞれ存在するが、本発明方法はこれ
ら異性体及びその混合物のいずれを用いても実施するこ
とができる。

上記本発明方法によれば、項八がベンゼン環又は低級ア
ルキレンジオキシ基置換ベンゼン環であるか、或いは低
級アルコキシ基、低級アルキル基、フェニル−低級アル
コキシ基、水酸基及びハロゲン原子から選ばれる１〜３
個で置換されたベンゼン環である、抗脂血剤として有用
な目的物（Ｉ）を、いずれも好適に製造するこができ、
かかる目的物は、必要とあれば、常法により、例えばア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、第４級アンモニウ
ム塩の如き塩とすることもできる。また、Ｒ″及びＲ４
が低級アルコキシ基、項八が式：（但し、Ｒ４〜Ｒｆは
低級アルキル基を表す。）で示される置換ベンゼン環で
ある目的物（＋）は、とりわけ優れた抗脂血作用を有す
るものであり、本発明方法はかかる目的物の合成法とし
ても有用である。

かかる目的物（１）の製造法としては、従来アセチレン
ジカルボン酸エステルを用いる方法が知られているが、
本発明方法は、代わりにエチレンジカルボン酸エステル
を用いる新規製法である。

またかかる本発明方法は、原料であるエチレンジカルボ
ン酸エステル（Ｉ［Ｉ’）が反応溶媒をも兼ね、かつ安
定性も高いため、無溶媒でも効率よくベンズアルデヒド
化合物（ｎ）と反応させ得ると共に、未反応のエチレン
ジカルボン酸エステル（ＩＩＩ）を回収して、再利用す
ることも可能であり、加えてアセチレンジカルボン酸エ
ステルに比べて安価であるなど、工業的製法として優れ
た利点を併せ具備するものである。

尚、本発明の原料化合物の内、ＯＲ’が保護された水酸
基である化合物（■）及びそのジ低級アルキルアセター
ルは、Ｒ５が水素原子である対応する原料化合物（ｎ）
を、常法に従って、０−アルキル化又はアシル化し、さ
らに所望により、酸処理して容易に製造することができ
る。また、以下の実施例に於いて、各化合物の立体配置
は、ＩＵＰＡＣ有機化学命名規則Ｅ−２，３，３及びＥ
−２，３，４に従って命名した。

実施例　１（１）マレイン酸ジメチル１０ｄに、トリフルオロ酢酸
０．００５ｍ１を加え、７０°Ｃに加熱する。該混合物
に、撹拌下、２−（α−ヒドロキシ−３゜４−ジメトキ
シベンジル）−３，４，５−トリメトキシベンズアルデ
ヒド・ジメチルアセクール８１６ｍｇのマレイン酸ジメ
チル５ｄ溶液を２．５時間を要して滴下する。更に、同
温度で１．５時間攪拌した後、マレイン酸ジメチルを減
圧下、留去し、残渣をエーテル−イソプロピルエーテル
（１；１）から再結晶して、１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，ｒ−３−ビス（メトキシカルボニル）
−ｔ−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−３
，４−ジヒドロナフタレン３３０ｍｇを得る。

ｍ、ｐ、　　　１４４〜１４５’Ｃ（２）上記（１）で得られた生成物６００ｎ＋ｇをジオ
キサン６０ｍ１に溶解し、該溶液に２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアツベンゾキノン３６０＋Ｗｇを加え、８
０°Ｃで３５時間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をメタノールから再結晶して、１−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２゜３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−１−リメトキシ
ナフタレン２４０ｍｇを無色結晶として得る。

ｍ、ｐ、　　　１７９°Ｃ（酢酸エチル）（３）６２．
５％水素化ナトリウム０．３８７ｇのテトラヒドロフラ
ン１０ｄ溶液に撹拌下、上記（２）の生成物４．８６ｇ
のテトラヒドロフラン１００ｍ１溶液を室温で加え、同
温で１時間撹拌する０反応後、３０℃以下で溶媒を減圧
留去し、残渣を石油エーテルで粉末にして、１−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２，３−ビス（メトキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−１−リメト
キシナフタレン・ナトリウム塩４．８ｇを粉末として得
る。

実施例　２（１１２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベン
ジル’）−３，４，５−１−ジメトキシベンズアルデヒ
ド・ジメチルアセクール５．０ｇをメチレンクロリド５
０ｍ１に溶解する。該溶液にトリエチルアミン３．　８
Ｗｄｌ、無水酢酸３．０−及び４−ジエチルアミノピリ
ジン１００ｍｇを加え、室温で３日間撹拌する。反応液
を洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、２−（α−アセトキ
シ−３，４−ジメトキシベンジル）−３，４，５−トリ
メトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセクール５．２
ｇを油状物として得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＴＭＳ、　　δ）：　２．１７　
（ｓ、　３１１）、　３．１１　（ｓ、　３１１）、　
３．４７　（ｓ、　３１１）、　３．７４　（ｓ、　３
１１）、　３．７９（ｓ、　３１１）、　３．８３　（
ｓ、　３１１）、　３．８６　（ｓ、　３１１）、　３
．８８　（ｓ、　３１１）、　５．５３　（ｓ、　ＩＩ
Ｉ）、　６．５５〜６．９５　（ｍ。

３１１）、　７．００（ｓ、　１１り、　７．３８（ｓ
、　１ｌｌ）（２）上記（１１の生成物５．２ｇをテト
ラヒドロフラン１００−及び水２０ｍ１の混液に溶解し
、１０％塩酸９　ｒｎｌを氷冷下で加えて、同温で２時
間攪拌する。反応液に冷水８００ｍｆｆ１を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラム〔溶媒：トルエンー酢酸エ
チル（５：　１）　）で精製後、イソプロピルエーテル
から再結晶して、２−（α−アセトキシ−３，４−ジメ
トキシベンジル）−３，４，５−トリメトキシベンズア
ルデヒド４．２７ｇを無色固体として得る。

Ｍ、ｐ、９６〜９８℃ （３−ａ）マレイン酸ジメチル１０ｍ１に、トリフルオ
ロ酢酸０．００５−を加え、７０℃に加熱する。該混合
物に、撹拌下、上記（２）の生成物８０８ｍｇのマレイ
ン酸ジメチル５　ｍｌ溶液を２．５時間を要して滴下す
る。更に、同温度で１．５時間撹拌した後、マレイン酸
ジメチルを減圧下、留去し、残渣ヲエーテルーイソブロ
ビルエーテル（１：　１）から再結晶して、１−（３，
４−ジメトキシフェニル）−２，３−ビス（メトキシカ
ルボニル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−１−ジメト
キシ−３，４−ジヒドロナフタレン（（ｒ−３，ｔ−４
体）：（ｒ−３、ｃ−４体）　、　２：ｌ　）の混合物
５８５ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ：ｌ）δ：　３．１６　（ｓ、　３１
１）、　３．３９．３．４６　（ｓ、　ｓ、　３１１）
、　３．６６、３．６８　（ｓ、　ｓ、　３１１）、　
３．７４゜３．７７　（ｓ、　ｓ、　３１１）、　３．
８２．３．８４　（ｓ、　ｓ、　３１１）。

３．８８　（ｓ、　３１１）、　３．８８．３．９１　
（ｓ、　ｓ、　３１１）、　３．３〜４．０　　（ｍ、
　　月１）、　　５．０２．　５．９２　　（ｄ、　　
Ｊ＝８１１２．　　ｓ。

ＩＩＩ）、　６．７〜６．９　（ｍ、　４１１）（３−
ｂ）上記（２）の生成物８０８ｍｇ、マレイン酸ジメチ
ル１０ｍ１及びトリフルオロ酢酸０．００５＋ｄの混合
物を、８０〜８５℃で、１．５時間加熱する。過剰のマ
レイン酸ジメチルを減圧留去し、残渣をエーテルから再
結晶して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，
ｒ−３−ビス（メトキシカルボニル）−ｔ−４−ヒドロ
キシ−６，７゜８−トリメトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン４００ｍｇを得る。

本島の物理化学的性質は実施例１−（１１の生成物のも
のと一敗した。

（３−ｃ）上記（２）の生成物８０９ｍｇ、フマル酸ジ
メチル１．４ｇ、クロロボルム２−及びｐ−トルエンス
ルホン酸１ｍｇの混合物を、７０℃で、８時間加熱する
。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶媒
：クロロホルムー酢酸エチル−〇−ヘキサン（１：　２
　：　２）、］で精製して、１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−２，ｒ−３−ビス（メトキシカルボニル）
−ｔ−４−ヒドロキシ−６，７，８−１−ジメトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン１５０Ｂを得る。

本島の物理化学的性質は実施例１−（１１の生成物のも
のと一致した。

（４）上記（３−ａ）〜（３−ｃ）の生成物を実施例１
−（２１と同様に処理して、１−　（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシナフタレン
を無色結晶として得る。

本島の物理化学的性質は実施例１−（２１の生成物のも
のと一致した。

実施例　３＋１１２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベン
ジル）−３，４，５−）リメトキシベンズアルデヒド・
ジメチルアセクール０．９３ｇをテトラヒドロフラン１
５ｍｊ！に溶解する。該溶液に水冷攪拌下、水素化ナト
リウム６５■のジメチルホルムアミド１０ｍ！Ｌ％？ｒ
：Ｊ液を滴下し、室温で３時間攪拌する。反応液を水冷
後、ヨウ化メチル０．１７ｍ１を加え、室温で１６時間
攪拌する。反応液より溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及びジエチルエーテルの混液に注ぎ
、有機層を分取する。更に、水層をジエチルエーテルで
抽出し、先の有機層と併せ、洗浄、乾燥後溶媒を留去し
て、２−（α−メトキシ−３，４−ジメトキシベンジル
）−３，４，５−４リメトキシベンズアルデヒド・ジメ
チルアセクール・０．８７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋＋ＴＭＳ、　　δ）：　２．９１　
（ｓ、　３１１）、　３．４０　（ｓ。

６１１）、　３．７７　（ｓ、　３１１）、　３．８４
　（ｓ、　６１１）、　３．８９　（ｓ。

６１１）、　５．４３　（ｓ、　　ｌ１ｌ）、　５．９
０　（ｓ、　　ＩＩＩ）、　６．５５〜７．０５　　（
ｍ、　　３１す。

（２）上記（１）の生成物０．８７ｇをテトラヒドロフ
ラン３０ｍ１に溶解し、Ｏ，ＯＯＩＭ塩酸２０ｍ１を加
えて室温で３０分間撹拌する０反応液より溶媒を留去し
、残渣に酢酸エチル及び水の混液を加えて溶解する。有
機層を分取し、洗浄、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラム〔溶媒：トルエンー酢酸エチル（１０：１
））で精製し、溶出液を減圧濃縮することにより、２−
（α−メトキシ−３，４−ジメトキシベンジル）−３，
４，５−トリメトキシベンズアルデヒド６８０　ｍｇを
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｈ＋ＴＭＳ、　　δ）：　３．３９　（
ｓ、　３１１）、　３．８２　（ｓ。

３１１）、　３．８３　（ｓ、　３１１）、　３．８６
　（ｓ、　３１１）、　３．９１　（ｓ。

３１１）、　３．９７　（ｓ、　ＩＩＩ）、　５．９９
　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　６．５５〜７．０５　（ａ＋、
　３１１）、　７．３７　（ｓ、　１ｌｌ）（３）上記
（２）の生成物を実施例２−　（３−ａ）〜（３−ｃ）
と同様に処理して、１−（３，４−ジメトキシフェニル
）−２，ｒ−３−ビス（メトキシカルボニル）−ｔ−４
−ヒドロキシ−６，７，８−）リフトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレンを得る。

水晶の物理化学的性質は実施例１−（１）の生成物のも
のと一致した。

（４）上記（３）の生成物を実施例１−（２１と同様に
処理して、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，
３−ビス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−６
，７，８−）リメトキシナフタレンを無色結晶として得
る。

水晶の物理化学的性質は実施例１−（２）の生成物のも
のと一致した。

実施例　４〜２２対応原料化合物を実施例１〜３と同様に処理することに
より下記第１表及び第２表記載の化合物を得る。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、Ｒ＾３及
びＲ＾４は一方が水素原子又は低級アルコキシ基、他方
が低級アルコキシ基であることを表し、環Ａは置換又は
非置換ベンゼン環を表す。）で示されるジヒドロナフタレン化合物又はその塩を酸化
し、所望により、生成物をその塩とすることを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ナフタレン誘導体又はその塩の製法。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾３及びＲ＾４は一方が水素原子又は低級ア
ルコキシ基、他方が低級アルコキシ基であることを表し
、ＯＲ＾５は保護されていてもよい水酸基、環Ａは置換
又は非置換ベンゼン環を表す。）で示されるベンズアル
デヒド化合物、そのジ低級アルキルアセタール又はその
塩と一般式Ｒ＾１Ｏ＿２Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ＿２Ｒ＾２（但し、
Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基を表す。）で示され
るエチレンジカルボン酸エステルとを反応させ、得られ
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ジヒドロナフタレン化合物又はその塩を酸化し、所望に
より、生成物をその塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
ナフタレン誘導体又はその塩の製法。３、環Ａがベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基置
換ベンゼン環であるか、或いは低級アルコキシ基、低級
アルキル基、フェニル−低級アルコキシ基、水酸基及び
ハロゲン原子から選ばれる１〜３個で置換されたベンゼ
ン環である請求項１又は２記載の製法。４、Ｒ＾３及びＲ＾４が低級アルコキシ基、環Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾ｄ〜Ｒ＾ｆは低級アルキル基を表す。）で
示される置換ベンゼン環である請求項１又は２記載の製
法。５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２は低級アルキル基、Ｒ＾３及
びＲ＾４は一方が水素原子又は低級アルコキシ基、他方
が低級アルコキシ基であることを表し、環Ａは置換又は
非置換ベンゼン環を表す。）で示されるジヒドロナフタレン化合物又はその塩。６、環Ａがベンゼン環又は低級アルキレンジオキシ基置
換ベンゼン環であるか、或いは低級アルコキシ基、低級
アルキル基、フェニル−低級アルコキシ基、水酸基及び
ハロゲン原子から選ばれる１〜３個で置換されたベンゼ
ン環である請求項５記載の化合物。７、Ｒ＾３及びＲ＾４が低級アルコキシ基、環Ａが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾ｄ〜Ｒ＾ｆは低級アルキル基を表す。）で
示される置換ベンゼン環である請求項６記載の化合物。