JP2003528898A - ２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体を使用した化粧品及び医薬組成物並びにその治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物における脱毛症を治療する方法には、２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジン誘導体を含有する組成物を使用する。組成物は皮膚に局所的に適用することができる。組成物は、脱毛を抑制し、脱毛を改善して、発毛を促進することができる。２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジン誘導体を含有する組成物を使用して、眼内圧を低下させたり、骨疾患を治療することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体
を使用する組成物及び治療方法に関する。更に詳細には、本発明は、哺乳動物に
おける脱毛症を治療するために、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−
ホスフィニコ誘導体を使用することに関する。本発明は更に、哺乳動物において
眼内圧を低下させるため及び骨疾患を治療するために、プロスタグランジンの２
−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体を使用することに関する。

【０００２】 （発明の背景） 脱毛症−美容的治療 脱毛症は一般的な問題であり、例えば、自然に生じたり、又はガンなどの症状
を緩和することを目的としたある種の治療薬を使用することにより化学的に促進
されるものである。このような脱毛症は、部分的又は全体的な脱毛を引き起こす
毛髪の再生不良を伴うことが多い。 頭皮における発毛は連続して起こるものではなく、むしろ発育と休止の期間を
交互に繰り返す活性サイクルにより起こるものである。このサイクルは主に、成
長期、退行期、及び休止期という３つの段階に分けられる。成長期はサイクルの
発育段階であり、毛嚢が真皮に深く浸透し、細胞が分化して急速に増殖し、毛髪
を形成することを特徴とする。次の段階は退行期であり、これは細胞分裂が停止
し、この間に毛嚢が真皮において退行し、発毛が停止することを特徴とする推移
段階である。次の段階の休止期は休止段階として特徴づけられ、この間に退行し
た毛嚢は真皮乳頭細胞を固く包み込んだ毛根を有する。休止期には、毛根中で急
速に細胞が増殖し、真皮乳頭が膨張し、基底膜成分が同化して、新たな成長期が
始まる。発毛が停止すると、休止期及び成長期の毛嚢はほとんどが使用されない
ため、全体的又は部分的な脱毛症が生じる。

【０００３】 発育を促進又は延長するなどの、毛髪を再生する試みが行われてきた。現在で
は、男性型脱毛症の治療のために、米国食品医薬品局に承認された２種類の医薬
品がある。これは、局所用ミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）として P
harmacia & Upjohn から市販されている）及び経口用フィナステライド（ＰＲＯ
ＰＥＣＩＡ（登録商標）として Merck & Co., Inc.から市販されている）である
。しかし、安全性の問題及び有効性が限られていることなどの要因から、有効な
発毛誘発物質の探索が引き続き行われている。 甲状腺ホルモンであるチロキシン（「Ｔ４」）は、ヒトの皮膚においてセレン
タンパク質の一種である脱ヨウ素酵素Ｉによりサイロニン（「Ｔ３」）に変化す
る。セレンが欠乏すると、脱ヨウ素酵素Ｉの活性が低下するため、Ｔ３の濃度が
低下する。このＴ３濃度の低下が脱毛症に大きく関係している。このことと一致
して、Ｔ４を投与すると、副作用として発毛が報告されている。例えば、Berman
の「Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in C
attle」（Journal of Endocrinology、２０巻、２８２〜２９２頁、１９６０年
）及び Gunaratnam の「The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog
」（J. Small Anim. Pract.、２７巻、１７〜２９頁、１９８６年）を参照のこ
と。更に、Ｔ３及びＴ４は、脱毛症の治療に関連した複数の特許出版物の主題と
なっている。例えば、Fischer らの独国特許第１，６１７，４７７号（１９７０
年１月８日公開）、Mortimer の英国特許第２，１３８，２８６号（１９８４年
１０月２４日公開）、及び Lindenbaum のＷＯ９６／２５９４３号（Life Medic
al Sciences, Inc.、１９９６年８月２９日公開）を参照のこと。

【０００４】 しかし、残念ながら、これらの甲状腺ホルモンは重大な心臓毒性を誘発するこ
とがあるため、脱毛症を治療するためにＴ３又はＴ４、又はその両方を投与する
ことは、多くの場合に実用的ではない。例えば、Walker らの米国特許第５，２
８４，９７１号（Syntex、１９９４年２月８日発行）及び Emmett らの米国特許
第５，０６１，７９８号（Smith Kline & French Laboratories、１９９１年１
０月２９日発行）を参照のこと。 別のアプローチでは、プロスタグランジンによって発毛を促進することを提唱
している。それは、プロスタグランジンは、毛髪を伸ばし、毛髪の色を変えると
いう甲状腺ホルモンと類似の利点を有する可能性があるためである。自然に生成
するプロスタグランジン（例えば、ＰＧＡ₂、ＰＧＢ₂、ＰＧＥ₁、ＰＧＦ_2α、及
びＰＧＩ₂）は、Ｃ−２０の不飽和脂肪酸である。ＰＧＦ_2αは、人体で自然に生
成するプロスタグランジンＦ類縁体であり、脂環式環のＣ９及びＣ１１位にヒド
ロキシル基、Ｃ５及びＣ６間にシス二重結合、Ｃ１３及びＣ１４間にトランス二
重結合を有することを特徴とする。ＰＧＦ_2αは次式を有する。

【０００５】

【化２】

【０００６】 自然に生成するプロスタグランジンＦの類縁体は、当該技術分野において既知
である。例えば、米国特許第４，０２４，１７９号（Bindra 及び Johnson、１
９７７年５月１７日発行）、独国特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号（Beck
、Lerch、Seeger、及び Teufel、１９７６年７月１日公開）、米国特許第４，１
２８，７２０号（Hayashi、Kori、及び Miyake、１９７８年１２月５日発行）、
米国特許第４，０１１，２６２号（Hess、Johnson、Bindra、及び Schaaf、１９
７７年３月８日発行）、米国特許第３，７７６，９３８号（Bergstrom 及び Sjo
vall、１９７３年１２月４日発行）、P. W. Collins 及び S. W. Djuric の「Sy
nthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs
」（Chem. Rev.、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年）、G. L. Bundy
及び F. H. Lincoln の「Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostagland
ins: I. The PG₁ Series」（Prostaglandin、９巻１号、１〜４頁、１９７５年
）、W. Bartman、G. Beck、U. Lerch、H. Teufel、及び B. Scholkens の「Lute
olytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity」（Prostaglandin 、１７巻２号、３０１〜３１１頁、１９７９年）を参照のこと。

【０００７】 一般に、プロスタグランジンは広範囲の生物活性を有する。例えば、ＰＧＥ₂
は、（ａ）細胞増殖の調節特性、（ｂ）サイトカイン合成の調節特性、（ｃ）免
疫反応の調節特性、及び（ｄ）血管拡張の誘導特性を有する。 血管拡張は、ミ
ノキシジルが与える発毛の利点の機構の１つであると考えられている。また、文
献のインビトロ試験結果においても、プロスタグランジンのある種の抗炎症特性
が示されている。Tanaka, H. の「Br J. Pharm.」（１１６、２２９８、１９９
５年）を参照のこと。 しかし、プロスタグランジンを使用して発毛を促進するというこれまでの試み
は成功していない。種類の異なるプロスタグランジンは、二相性効果を有する様
々な濃度で多種多様な受容体と結合することができる。従って、本発明の目的は
、毛髪を育成するためにプロスタグランジンを使用する方法を提供し、発毛を促
進する組成物を提供することである。更に、本発明の目的は、ヒト及び動物にお
いて発毛を促進すると考えられる適切なプロスタグランジンを選択して提供する
ことである。

【０００８】 骨疾患−薬学的治療 プロスタグランジンは、前述の生物活性に加えて、骨に影響を与えることでも
知られている。従って、本発明の更なる目的は、骨疾患を治療するためにプロス
タグランジンを使用する組成物及び方法を提供することである。 骨の損失は、薬剤投与（例えば、副腎皮質ホルモンなど）、長期の安静、手足
の不使用、及び極微重力により促進されることがある。骨粗鬆症では、骨の再生
過程において不均衡が起こり、骨が形成されるより速い割合で骨が再吸収される
。歳をとると、大多数の人は男性も女性もある程度この不均衡を生じるが、骨粗
鬆症では若年者、特に、閉経後の症状としてこの不均衡を生じる人ではより深刻
である。前記の状況に起因して骨が損失すると、小柱が完全に失われ、骨構造が
変質することがあり、その結果、残った骨は不均衡に強度が低下する。 骨を通常の強度に完全に戻すには、新たな小柱を形成し、構造を回復して、骨
質量を増やす必要がある。通常の構造に回復して、強度が増加し、硬度及び衝撃
吸収能力が通常に戻れば、骨折する可能性は低下する。変形性関節症、ページェ
ット病、歯周疾患、及び骨折など、その他の骨疾患を患う患者にも、通常の構造
及び骨質量に回復するための治療が有効なことがある。

【０００９】 骨の損失を緩和したり、骨質量を増加させることにより骨疾患を治療する試み
に多様な薬剤が使用されてきた。骨の損失を緩和し、骨密度を回復する薬剤には
、例えば、抗吸収剤（ビスホスホネートなど）が挙げられる。 プロスタグランジンＥ類縁体は、骨の吸収及び形成における強力な刺激剤であ
る。同化剤には、例えば、数種のプロスタグランジンＥ類縁体などが含まれるが
、これらは骨粗鬆症などの骨疾患患者にとって有害なことがある。それは、骨の
吸収が増加すると、穿孔や小柱の損失を生じたり、又は既存の小柱構造を弱くす
ることがあるためである。また、骨の吸収増加は皮質骨でも起こることがあり、
これにより、かなりの部位において骨折の発生率が上がる可能性がある。 フッ化物及び前記以外のプロスタグランジンＥ類縁体などの同化剤が、骨質量を
増加するために使用されてきた。しかし、このような同化剤は、失われた骨と構
造的及び構成的に類似した骨を形成するには至っていない。

【００１０】 前記した自然に生成するＰＧＦ_2αも、骨の吸収に影響を与えることが知られ
ている。しかし、自然に生成するプロスタグランジンは、組織吸収投与するのに
望ましくない欠点をいくつも有する。自然に生成するプロスタグランジンは、あ
る種のプロスタグランジン受容体を活性化するという特徴を有するが、その活性
化はいずれか１つの受容体に限定されない。その結果、自然に生成するプロスタ
グランジンを組織吸収投与すると、炎症、表皮刺激、平滑筋収縮、痛み、気管支
収縮といった副作用を引き起こすことがある。 従って、本発明の目的は、骨疾患を治療するために、望ましくない重大な副作
用のないプロスタグランジンを使用した組成物及び方法を提供することである。
更に、本発明の目的は、ヒト及び動物において骨の形成を促進すると考えられる
適切なプロスタグランジンを選択して提供することである。

【００１１】 眼内圧−薬学的治療 自然に生成するプロスタグランジンは、前述の薬理特性に加えて、眼内圧を下
げることでも知られている。眼内圧を下げることは、緑内障などの疾患の治療に
効果的である。C. Iiljebris、G. Selen、B. Resul、J. Sternschantz、及び U.
Hacksell の「Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20-trinorprostaglandin F_2α . Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry 、３８巻２号、２８９〜３０４頁、１９９５年）を参照のこと。しか
し、前述のように、自然に生成するプロスタグランジンは、一般にプロスタグラ
ンジン受容体のいずれか１つに特異的なものではなく、その結果、副作用を引き
起こすことが知られている。 従って、本発明の目的は、眼内圧を下げるために、望ましくない重大な副作用
のないプロスタグランジンを使用した組成物及び方法を提供することである。更
に、本発明の目的は、ヒト及び動物において眼内圧を下げると考えられる適切な
プロスタグランジンを選択して提供することである。

【００１２】 （発明の概要） 本発明は、脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する。この方法には、
毛髪に選択的な受容体（ＦＰ受容体など）と強力に相互作用する特定のプロスタ
グランジンを含有する組成物を投与することが含まれる。プロスタグランジンの
選択は重要である。それは、プロスタグランジンはＦＰ受容体を選択的に活性化
する必要があり、ＦＰ受容体を活性化することによる効果を無効にすると考えら
れるその他の受容体、又は望ましくない重大な副作用を引き起こすと考えられる
その他の受容体を活性化してはならないためである。本発明に使用するプロスタ
グランジンは、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導
体である。本発明は更に、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフ
ィニコ誘導体を使用して、脱毛症治療用組成物を調製することに関する。組成物
は、成分（Ａ）プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導
体、成分（Ｂ）担体、及び任意成分（Ｃ）活性増強剤を含有する。

【００１３】 本発明は更に、骨疾患を治療するための組成物及び方法に関する。この方法に
は、骨粗鬆症などの骨疾患患者に、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２
−ホスフィニコ誘導体を含有する組成物を投与することが含まれる。本発明は更
に、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体を使用し
て、骨疾患治療用組成物を調製することに関する。 本発明は更に、眼内圧を下げるための組成物及び方法に関する。この方法には
、緑内障などの症状を患う患者に、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２
−ホスフィニコ誘導体を含有する組成物を投与することが含まれる。本発明は更
に、プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体を使用し
て、眼内圧を下げるための組成物を調製することに関する。

【００１４】 （発明の詳細な説明） １つの観点では、本発明は哺乳動物における脱毛症を治療するための組成物に
関する。「脱毛症の治療」には、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、又はそ
の両方を行って、発毛を促進することが含まれる。 本開示全般にわたり、出版物及び特許を参照する。本明細書において引用した
米国特許は、すべて参照として本明細書に組み込まれている。 本明細書において用いられる全ての比率は、特に明記しない限り重量に基づく
。

【００１５】 用語の定義と用法 以下に本明細書において使用する用語の定義を記載する。 「活性化」とは、受容体との結合及び受容体の信号導入を意味する。 「アシル基」とは、窒素原子をアシル化してアミド又はカルバミン酸塩を形成
したり、アルコールをアシル化して炭酸塩を形成したり、又は酸素原子をアシル
化してエステル基を形成するのに好適な一価の基を意味する。好ましいアシル基
には、ベンゾイル、アセチル、第三級ブチルアセチル、パラフェニルベンゾイル
、及びトリフルオロアセチルが含まれる。更に好ましいアシル基には、アセチル
及びベンゾイルが含まれる。最も好ましいアシル基はアセチルである。 「芳香族基」とは、単環式環状構造又は縮合二環式環状構造を有する一価の基
を意味する。単環式芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好
ましくは５〜６個の炭素原子を有する。二環式芳香族基は、環に８〜１２個、好
ましくは９又は１０個の炭素原子を有する。芳香族基は非置換型である。最も好
ましい芳香族基はフェニルである。

【００１６】 「炭素環式基」とは、一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環式
基は、単環式であるか、又は縮合、スピロ、若しくは架橋した二環式環構造であ
る。単環式炭素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、更に好ましく
は５〜６個の炭素原子を有する。二環式炭素環式基は、環に８〜１２個、好まし
くは９又は１０個の炭素原子を有する。炭素環式基は非置換型である。好ましい
炭素環式基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。更に好ましい炭素環式基には、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。最も好ましい炭
素環式基はシクロヘプチルである。炭素環式基は芳香族ではない。 「シアノ基」とは、ニトリル官能基を有する基を意味する。 「ＦＰ作用物質」とは、ＦＰ受容体を活性化する化合物を意味する。 「ＦＰ受容体」とは、既知のヒトＦＰ受容体、その接合変異型、及び既知のヒ
トＦＰ受容体と類似の結合特性及び活性特性を有する表示されていない受容体を
意味する。「ＦＰ」とは、受容体が、自然に生成するすべてのプロスタグランジ
ンのＰＧＦ_2αに最も高い親和性を有する種類に属することを意味する。ＦＰは
既知のタンパク質を表す。

【００１７】 「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。ハロゲン原子は
、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒであり、更に好ましくは、Ｃｌ又はＦであり
、最も好ましくはＦである。 「ハロゲン化複素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である置
換型複素基又は置換型複素環式基を意味する。ハロゲン化複素基は、直鎖状、分
枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化複素基は、１〜
１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する
。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。 「ハロゲン化炭化水素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子であ
る一価の置換型炭化水素基又は置換型炭素環式基を意味する。ハロゲン化炭化水
素基は、直鎖状、分枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲ
ン化炭化水素基は、１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜
３個の炭素原子を有する。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。最
も好ましいハロゲン化炭化水素基はトリフルオロメチルである。

【００１８】 「複素芳香族基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する芳香
族環を意味する。複素芳香族基は、単環式環又は縮合二環式環である。単環式複
素芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好ましくは５〜６個
の構成原子（つまり、炭素原子及びへテロ原子）を有する。二環式複素芳香族基
は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の構成原子を有する。複素芳香族
基は非置換型である。好ましい複素芳香族基には、チエニル、チアゾリル、プリ
ニル、ピリミジル、ピリジル、及びフラニルが含まれる。更に好ましい複素芳香
族基には、チエニル、フラニル、及びピリジルが含まれる。最も好ましい複素芳
香族基はチエニルである。 「へテロ原子」とは、複素環式基の環又は複素基の鎖に存在する炭素原子以外
の原子を意味する。好ましくは、へテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素原子か
ら成る群から選択される。１つ以上のヘテロ原子を含有する官能基は異なるヘテ
ロ原子を含有してもよい。

【００１９】 「複素環式基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する飽和又
は不飽和環状構造を意味する。へテロ原子同士は環において隣接しない。複素環
式基は芳香族ではない。複素環式基は、単環式であるか、又は縮合若しくは架橋
した二環式環構造である。単環式複素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４
〜７個、更に好ましくは５〜６個の構成原子（つまり、炭素原子及び少なくとも
１個のへテロ原子の両方を含む）を有する。二環式複素環式基は、環に８〜１２
個、好ましくは９又は１０個の構成原子を有する。複素環式基は非置換型である
。好ましい複素環式基には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル
、テトラヒドロピラニル、及びピペリジルが含まれる。 「複素基」とは、１〜１８個の構成原子（つまり、炭素原子及び少なくとも１
個のへテロ原子の両方を含む）を有する飽和又は不飽和鎖を意味する。へテロ原
子同士は隣接しない。鎖は好ましくは１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最
も好ましくは１〜４個の構成原子を有する。鎖は直鎖状であっても分枝状であっ
てもよい。好ましい分枝状複素基は、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１
つの分枝を有する。好ましい複素基は飽和されているものである。不飽和複素基
は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合、又はその両方を有する。好まし
い不飽和複素基は、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する
。更に好ましくは、不飽和複素基は１つの二重結合を有する。複素基は非置換型
である。

【００２０】 「一価の炭化水素基」とは、炭素原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個を有
する鎖を意味する。「一価の低分子炭化水素基」とは、炭素原子１〜６個、好ま
しくは１〜４個を有する一価の炭化水素基を意味する。一価の炭化水素基は、直
鎖又は分枝鎖構造を有することができる。好ましい一価の炭化水素基は、１つ又
は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい一価の炭化水素
基は飽和されているものである。一価の不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結
合、１つ以上の三重結合、又はこれらの組み合せをを有する。好ましい一価の不
飽和炭化水素基は、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する
。更に好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つの二重結合を有する。 「製薬上許容できる」とは、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に使用するのに好適
であることを意味する。 「プロスタグランジン」とは、ホルモン的性質又は調節的性質の多様で強力な
生物活性を有する脂肪酸誘導体を意味する。

【００２１】 「保護基」とは、ヒドロキシル部分の活性水素を置換することにより、ヒドロ
キシル部分における望ましくない副反応を防ぐ基である。有機合成において保護
基を使用することは、当該技術分野において周知である。保護基の例は、「Prot ecting Groups in Organic Synthesis」 （Greene, T. W. 及び Wuts, P. G. M.
、第２版、Wiley & Sons, Inc.、１９９１年）の第２章に記載されている。好ま
しい保護基には、シリルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニル、エステル、及び置換型又は非置換型ベンジルエ
ーテルが含まれる。 「安全且つ有効な量」とは、治療する患者の症状が明らかに好転するように十
分に高い量であるが、深刻な副作用を起こさないように十分に低い量（利点とリ
スクのバランスが取れた量）のプロスタグランジンの量を意味する。 「選択的」とは、特定の受容体をその他の受容体より優先して結合又は活性化
することを意味し、受容体は結合試験又は活性試験に基づいて評価することがで
きる。 「被験者」とは、生きた脊椎動物を意味し、例えば、治療を必要とする哺乳動
物（ヒトが好ましい）が挙げられる。

【００２２】 「置換型芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別
の置換基で置換されている芳香族基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン
原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、芳香族
基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好まし
い置換基には、ハロゲン原子、一価の炭化水素基、及び一価の置換型炭化水素基
が含まれる。好ましい置換型芳香族基にはナフチルが含まれる。置換基は、環の
オルト、メタ、若しくはパラの位置、又はこれらのいずれかの組み合せにおいて
置換されることができる。環の好ましい置換型は、オルト又はメタである。最も
好ましい置換型はオルトである。 「置換型炭素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が
別の置換基で置換されている炭素環式基を意味する。好ましい置換基には、ハロ
ゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の複素基、一価の置換型炭化水素
基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。
更に好ましい置換基には、ハロゲン原子及び一価の置換型炭化水素基が含まれる
。炭素環式基は芳香族環を含まない。

【００２３】 「置換型複素芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個
が別の置換基で置換されている複素芳香族基を意味する。好ましい置換基には、
ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基
、置換型複素基、フェニル基、フェノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合せ
が含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、
ハロゲン化複素基、一価の炭化水素基、及びフェニル基が含まれる。 「置換型複素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が
別の置換基で置換されている複素環式基を意味する。好ましい置換基には、ハロ
ゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置
換型複素基、ハロゲン化炭化水素基、ハロゲン化複素基、フェニル基、フェノキ
シ基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、
ハロゲン原子及びハロゲン化炭化水素基が含まれる。置換型複素環式基は芳香族
ではない。

【００２４】 「置換型複素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の
置換基で置換されている複素基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子
、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、及びペントキシ）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフ
ェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキ
シカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例
えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、カルバモイル
オキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ基、ア
リールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニル
チオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、及びアルキルオキシカルボニル
フェニルチオ）、芳香族基（例えば、フェニル及びトリル）、置換型芳香族基（
例えば、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、及びハロフェニ
ル）、複素環式基、複素芳香族基、及びアミノ基（例えば、アミノ、炭素原子１
〜３個を有するモノ−及びジ−アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチル
ベンジルアミノ、炭素原子１〜３個を有するアルカニルアミド基、カーバムアミ
ド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。

【００２５】 「一価の置換型炭化水素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した水素原子の１〜
４個が別の置換基で置換されている一価の炭化水素基を意味する。好ましい置換
基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、ハロゲン化複素基、アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、ヒドロキシ基、アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ）
、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、
メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、
及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピニルオキシ、
ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基
、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基（例えば、フ
ェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニル
チオ、ベンジルチオ、及びアルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、アリール
基（例えば、フェニル、トリル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフ
ェニル、及びハロフェニル）、複素環式基、ヘテロアリール基、及びアミノ基（
例えば、アミノ、炭素原子１〜３個を有するモノ−及びジ−アルカニルアミノ基
、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、炭素原子１〜３個を有するア
ルカニルアミド基、カーバムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。

【００２６】 本発明に使用するプロスタグランジン 本発明に使用するのに好適なプロスタグランジンは、プロスタグランジンの２
−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体；２−デカルボキシ−２−ホスフィニ
コ誘導体の光学異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマー；２−デカルボ
キシ−２−ホスフィニコ誘導体の製薬上許容できる塩；並びに２−デカルボキシ
−２−ホスフィニコ誘導体の生加水分解性アミド、エステル、及びイミドから成
る群から選択される。 好適な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体は、以下の式Ｉ、式ＩＩ、
及び式ＩＩＩから成る群から選択される式を有することができる。

【００２７】

【化３】

【００２８】 Ｒ¹は水素原子、一価の低分子炭化水素基、一価の置換型低分子炭化水素基、
及び低分子複素基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ¹は水素原子、ア
ルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチルなど）、ハロゲン化炭化水素基（トリフルオロメチル、ＣＨ₂
ＣＨ₂ＣＦ₃など）、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨから成る群から
選択される。更に好ましくは、Ｒ¹は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである。最も好ま
しくは、Ｒ¹は水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又は
ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨである。 Ｒ²は水素原子、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換
型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環式基、芳
香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群か
ら選択される。好ましくは、Ｒ²はＨ、ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
メチル、ＣＦ₃、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、ベンジル、又はｔ−ブチルである。更に好ましくは、
Ｒ²はＨ、メチル、ＣＦ₃、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、及びベンジルである。最も好ましくは、Ｒ²はＨ、
メチル、ＣＦ₃、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又はＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨで
ある。

【００２９】 Ｒ³は酸素原子、イオウ原子、及びＮＨから成る群から選択される。好ましく
は、Ｒ³は酸素原子又はＮＨであり、更に好ましくは、Ｒ³は酸素原子である。 Ｒ⁴は酸素原子及びイオウ原子から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ⁴は酸
素原子である。 Ｒ⁵は二価の基である。Ｒ⁵は炭化水素基、置換型炭化水素基、複素基、及び置
換型複素基から成る群から選択される。Ｒ⁵は飽和であっても不飽和であっても
よい。つまり、Ｒ⁵は１つ以上の単結合、二重結合、三重結合、又はこれらの組
み合せを有することができる。Ｒ⁵が複素基であるとき、Ｒ⁵はただ１つのへテロ
原子を有し、このヘテロ原子は酸素、イオウ、及び窒素から成る群から選択され
る。好ましいへテロ原子は酸素である。Ｒ⁵は好ましくは１〜５個、更に好まし
くは３〜５個の構成原子を有する。

【００３０】 結合ａは単結合、トランス二重結合、及び三重結合から成る群から選択される
。 Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｒ⁹）（ＯＲ⁹）−から成る群から選択される二
価の基である。 Ｒ⁷は−（ＣＲ⁹（Ｒ⁹））_p−Ｘ−（ＣＲ⁹（Ｒ⁹））_qの式を有する二価の基か
ら成る群から選択され、式中、ｐは０〜３の整数であり、ｑは０〜３の整数であ
り、Ｘは酸素原子、ニ価の炭化水素基、イオウ原子、ＳＯ、ＳＯ₂、及びＮＲ⁹か
ら成る群から選択される。好ましくは、Ｘは単結合、トランス二重結合、三重結
合、酸素原子、イオウ原子、及びＮＲ⁹から成る群から選択される。 Ｒ⁸はメチル基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環
式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、置換型複素芳香族基から成る
群から選択される。Ｒ⁸が単環式基であるとき、５〜１０個の構成原子を有する
。Ｒ⁸が二環式基であるとき、８〜１２個の構成原子を有する。好ましくは、Ｒ⁸ は単環式炭素環式基、置換型単環式炭素環式基、単環式複素環式基、置換型単環
式複素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香
族基から成る群から選択される。

【００３１】 Ｒ⁹は水素原子又は一価の低分子炭化水素基である。好ましくは、Ｒ⁹は水素原
子である。 Ｒ¹⁰は水素原子又は一価の低分子炭化水素基である。好ましくは、Ｒ¹⁰は水素
原子である。 成分（Ａ）は、前記のいずれかの構造の光学異性体、ジアステレオマー、及び
エナンチオマーのいずれか、前記のいずれかの構造の製薬上許容できる塩のいず
れか、前記のいずれかの構造の生加水分解性アミド、エステル、及びイミドのい
ずれか、又はこれらの組み合せであることができる。 本発明に使用するプロスタグランジンは、次式を有することが好ましい。

【００３２】

【化４】

【００３３】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及び結合ａは前述のと
おりである。更に好ましくは、Ｒ⁹は水素原子である。 成分（Ａ）として好適なプロスタグランジンは、従来の有機合成により調製す
ることができる。成分（Ａ）として好適なプロスタグランジンの例は、次の反応
スキームにより調製することができる。

【００３４】

【化５】

【００３５】 前記の反応スキームにおいて、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及び結
合ａは前述のとおりである。Ｘはハロゲン原子であり、Ｑ及びＱ²は保護基であ
る。Corey ラクトン（Ｓ１ａ）出発物質は（Aldrich Chemical Company 又は Ca
yman Chemical Companyから）市販されている。既知の Wadsworth-Horner-Emmon
s 化学を使用して、望ましいプロスタグランジンの末端鎖を Corey ラクトンに
結合し、Ｓ１ｂ型の化合物を生成する。次に、標準的なプロスタグランジンのオ
メガ鎖を操作し、官能基を保護し、また、任意にアルケンを還元して、Ｓ１ｃ型
の化合物を生成する。この点において、プロスタグランジン合成の標準的な方法
を変更する。図に示したオメガ官能化 Wittig 試薬を使用して、Ｓ１ｄ型の２−
デカルボキシプロスタグランジン誘導体を生成する。プロスタグランジンを有す
るカルボキシ環酸が入手可能な場合には、Hunsdiecker 反応の変形型を使用した
１炭素分解によっても、Ｓ１ｄ型の化合物を得ることができる。

【００３６】 Ｓ１ｅとして示した化合物は、アルキルジエチルオキシホスフィナイトとホス
フィナイトカップリング反応させることにより、Ｓ１ｄ型の化合物から生成する
ことができる。このアルキルジエチルオキシホスフィナイトは、図に示すように
、市販されているクロロジエチルオキシホスフィン試薬から得られる。式ＩＩＩ
として示した化合物は、任意にアルケンを除いた後、Ｓ１ｅの保護基Ｑ及びＱ²
を除くことにより、Ｓ１ｅ型の化合物から生成することができる。 あるいは、Ｓ１ｆ型の化合物は、中間体Ｓ１ｅから調製することができる。こ
のとき、保護基Ｑ及びＱ²は、当該技術分野における技術者が入手可能なものの
中から適切に選択する。例えば、「Protecting Groups in Organic Synthesis」
（Greene, T.W. 及び Wuts, P. G. M.、第２版、Wiley & Sons, Inc.、１９９１
年）を参照のこと。Ｃ１１位のＱを除いた後、酸化することにより、Ｓ１ｆのケ
トン前駆体が生成すると考えられる。最後に脱保護して、Ｓ１ｆ型の化合物を得
ることができる。

【００３７】 式Ｉの化合物は、ヒドロキシルアミンと縮合することにより、式Ｓ１ｆの化合
物から調製することができる。式ＩＩの化合物を、ＴＨＦ：酢酸（１：１）中の
シアノボロヒドリドナトリウムで処理した後、ＨＣｌで急冷することにより還元
して、式Ｉの化合物を調製することができる。当該技術分野における技術者は、
従来の有機合成技術を用いて本発明に使用するのに好適なプロスタグランジンを
調製することができる。 式Ｉの好適なプロスタグランジンの例には、式１Ａが挙げられる。 式１Ａは次のとおりである。

【００３８】

【化６】

【００３９】 式中のＲ¹、Ｒ⁷、Ｒ⁸、及びＲ⁹を表１Ａに定義する。

【００４０】

【表１】

【００４１】 式ＩＩの好適なプロスタグランジンの例には、式２Ａが挙げられる。 式２Ａは次のとおりである。

【００４２】

【化７】

【００４３】 式中のａ、ｂ、Ｒ¹、及びＲ⁷〜Ｒ⁸を表２Ａに定義する。

【００４４】

【表２】

【００４５】 式ＩＩＩの好適なプロスタグランジンの例には、式３Ａ及び３Ｂが挙げられる
。 式３Ａは次のとおりである。

【００４６】

【化８】

【００４７】 式中のＲ¹、Ｒ⁷、及びＲ⁸を表３Ａに定義する。

【００４８】

【表３】

【００４９】

【表４】

【００５０】 式３Ｂは次のとおりである。

【００５１】

【化９】

【００５２】 式中のＲ¹、Ｒ⁷、及びＲ⁸を表３Ｂに定義する。

【００５３】

【表５】

【００５４】 本発明の組成物 脱毛症 本発明は更に、脱毛症を治療するための組成物に関する。「脱毛症の治療」と
は、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、又はその両方を行って、発毛を促進
することを意味する。組成物は（Ａ）前述のＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有する。
組成物は更に（Ｃ）１つ以上の任意の活性増強剤を含有する可能性がある。 組成物は、脱毛症を治療又は予防するために投与する医薬品又は化粧品組成物
であることができる。これには基本的な医薬品製剤の技術を使用する。この技術
には、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing C
ompany、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）に開示されているものがあ
る。 組成物は更に、成分（Ｂ）担体を含有する。「担体」とは、哺乳動物に処方す
るのに好適な、１つ以上の適合性のある物質を意味する。担体には、固体又は液
体の希釈物質、ハイドロトープ、表皮活性剤、及びカプセル封入物質が含まれる
。「適合性のある」とは、通常の使用状態において、組成物の効果を実質的に減
らすと考えられる相互作用を起こさず、組成物の成分がプロスタグランジン及び
他の成分と混じり合うことができることを意味する。担体は、治療する哺乳動物
に処方するのに好適となるように、十分に純度の高いものであり、及び十分に毒
性の低いものでなくてはならない。担体は、本明細書に記述したように意図した
使用に応じて、不活性であってもよいし、又は医薬品としての有用性、化粧品と
しての有用性、若しくはその両方を有していてもよい。

【００５５】 成分（Ｂ）の担体は、（Ａ）プロスタグランジンが投与されると考えられる経
路及び組成物の剤形に基づいて選択する。組成物は、例えば、組織吸収投与（経
口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、非経口など）又は局所投与（部分的経皮投与、点
眼、リポソームデリバリーシステム、イオン導入など）に好適な多様な剤形を取
ることができる。発毛させたい部分に直接局所投与することが好ましい。 組織吸収投与用の担体は、典型的に（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結
合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防
止剤、（ｊ）防腐剤、（ｋ）流動促進剤、（ｍ）溶媒、（ｎ）懸濁剤、（ｏ）界
面活性剤、これらの組み合せ、及びその他の成分から成る群から選択される１つ
以上の成分を含有する。 成分（ａ）は希釈物質である。好適な希釈物質には、糖（グルコース、ラクト
ース、ブドウ糖、スクロースなど）、多価アルコール（プロピレングリコールな
ど）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビト
ール、及びマルトデキストリンが含まれる。

【００５６】 成分（ｂ）は潤滑剤である。好適な潤滑剤の例には、固体の潤滑剤（シリカ、
タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシ
ウムなど）及び液体の潤滑剤（ポリエチレングリコール、植物油など）が挙げら
れる。植物油には、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コー
ン油、及びカカオ油などがある。 成分（ｃ）は結合剤である。好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン、ケイ
酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（コーンスターチ、ポテトスターチなど
）、ゼラチン、トラガカント、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、カルボマー、プロビドン、アカ
シア、グアーゴム、キサンタンゴムが含まれる。

【００５７】 成分（ｄ）は崩壊剤である。好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸及びそのナ
トリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシ
メチルデンプンナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、粘土、及びイオ
ン交換樹脂が含まれる。 成分（ｅ）はＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤である。 成分（ｆ）は、メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバのような香料で
ある。 成分（ｇ）は、サッカリン及びアスパルテームのような甘味剤である。 成分（ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン
、及びビタミンＥのような酸化防止剤である。

【００５８】 成分（ｊ）は、防腐剤（例えば、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアル
キルエステル、安息香酸及びそれらの塩、ホウ酸及びそれらの塩、ソルビン酸及
びそれらの塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フ
ェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、
塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベンが含まれる。
特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン、及び安息香酸ナトリウム）である。 成分（ｋ）は、シリコーンジオキシドのような流動促進剤である。

【００５９】 成分（ｍ）は、溶媒（例えば、水、等張（生理）食塩水、オレイン酸エチル、
アルコール（エタノールなど）、グリセリン、グリコール（ポリプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコールなど）、及び緩衝液（リン酸塩、酢酸カリウム
、ホウ酸、炭素、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、歯石酸、クエン酸、酢酸、安息
香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、グルタミン酸など））で
ある。 成分（ｎ）は懸濁剤である。好適な懸濁剤には、ＦＭＣ Corporation（ペンシ
ルベニア州フィラデルフィア）から市販されている AVICEL（登録商標）ＲＣ−
５９１、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。 成分（ｏ）は界面活性剤（例えば、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル
硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステル、及
びラノリンエーテル）である。好適な界面活性剤は当該技術分野において既知で
あり、例えば、Atlas Powder Company（デラウェア州ウィルミングトン）から T
WEENS（登録商標）として市販されている。

【００６０】 非経口投与用の組成物は、典型的に（Ａ）０.１〜１０％のプロスタグランジ
ン及び（Ｂ）９０〜９９.９％の担体を含有する。担体には（ａ）希釈物質及び
（ｍ）溶媒が含まれる。好ましくは、成分（ａ）はプロピレングリコール、成分
（ｍ）はエタノール又はオレイン酸エチルである。 経口投与用の組成物は、多様な形態を取ることができる。例えば、固体の形態
には、錠剤、カプセル剤、粒剤、及び混合散剤が含まれる。これらの経口剤形は
、（Ａ）プロスタグランジンの安全及び有効な量を含有し、通常少なくとも５％
、好ましくは２５〜５０％を含有する。経口剤組成物は更に、５０〜９５％、好
ましくは５０〜７５％の（Ｂ）担体を含有する。

【００６１】 錠剤は、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、又は多重圧
縮錠であることができる。錠剤は、典型的に（Ａ）プロスタグランジン及び（Ｂ
）担体を含有し、担体には（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ
）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｋ）流動促進剤、及び
これらの組み合せから成る群から選択される成分が含まれる。好ましい希釈物質
には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びスク
ロースが含まれる。好ましい結合剤には、デンプン及びゼラチンが含まれる。好
ましい崩壊剤には、アルギン酸及びクロスカルメロースが含まれる。好ましい潤
滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが含まれる。
好ましい着色剤には、ＦＤ＆Ｃ色素が含まれる。着色剤は外観のために添加する
ことができる。咀しゃく錠は、（ｇ）甘味剤（アスパルテーム、サッカリンなど
）又は（ｆ）香料（メンソール、ペパーミント、果実フレーバなど）を含有する
ことが好ましい。 カプセル剤（持効性薬剤及び持続放出性製剤を含む）は、典型的に、セラチン
から構成されるカプセル中に（Ａ）プロスタグランジン及び（Ｂ）担体を含有し
、担体には、１つ以上の前記した（ａ）希釈物質が含まれる。粒剤は、典型的に
（Ａ）プロスタグランジンを含有し、流動特性を向上するために、更に（ｋ）流
動促進剤（シリコーンジオキシドなど）を含有することが好ましい。 経口組成物の担体成分の選択は、第二に、味、費用、貯蔵性などを考慮するが
、これらは本発明の目的にとって重要ではない。当該技術分野における技術者は
、必要以上の実験を行わなくても、適切な成分を選択して最適化することができ
る。

【００６２】 固体の組成物は、従来の方法によりコーティングすることもできる。典型的に
は、組成物はｐＨ又は時間依存性コーティングを有し、その結果、望ましい作用
が拡大するように、（Ａ）プロスタグランジンを多様な時間で消化管内に放出す
る。コーティングは典型的に、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニ
ル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリ
ル樹脂（例えば、Rohm & Haas G.M.B.H.（ドイツ、ダルムシュタット）から市販
されている EUDRAGIT（登録商標）コーティングなど）、ろう、セラック、ポリ
ビニルピロリドン、及びその他の市販されているフィルムコーティング調製品（
例えば、Crompton & Knowles Corp.（ニュージャージー州マーワ−）が製造して
いる Dri-Klear 又は Colorcon, Inc.（ペンシルベニア州ウエストポイント）が
製造している OPADRY（登録商標）など）から成る群から選択される１つ以上の
成分を含有する。

【００６３】 経口投与用の組成物は、液体の形態を取ることもできる。例えば、好適な液体
の形態には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の粒剤から調製する溶液、非発
泡性の粒剤から調製する懸濁液、発泡性の粒剤から調製する発泡性製剤、エリキ
シル剤、チンキ剤、シロップ剤などが含まれる。液状経口投与組成物は、典型的
に（Ａ）プロスタグランジン及び（Ｂ）担体を含有し、担体には、（ａ）希釈物
質、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｊ）防腐剤、（ｍ）溶媒、（
ｎ）懸濁剤、及び（ｏ）界面活性剤から成る群から選択される成分が含まれる。
経口液状組成物は、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、及び（ｇ）甘味剤から成る群か
ら選択される１つ以上の成分を含有することが好ましい。 主題化合物を全身送達するのに有用なその他の組成物としては、舌下、バッカ
ル、及び鼻腔用の剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的に１つ以上の
可溶性充填物質を含有する。この充填物質には、（ａ）希釈物質（スクロース、
ソルビトール、マンニトールなど）、及び（ｃ）結合剤（アカシア、微結晶セル
ロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースな
ど）が挙げられる。このような組成物は、更に（ｂ）潤滑剤、（ｅ）着色剤、（
ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、及び（ｋ）流動促進剤を含有する
ことができる。

【００６４】 脱毛症治療用組成物は、更に成分（Ｃ）任意の活性増強剤を含有することがで
きる。成分（Ｃ）は、（ｉ）発毛刺激剤（プロスタグランジンとは異なるもの）
及び（ｉｉ）浸透増強剤から成る群から選択されることが好ましい。 成分（ｉ）は任意の発毛刺激剤である。成分（ｉ）の例には、血管拡張剤、抗
アンドロゲン剤、シクロスポリン、シクロスポリン類縁体、抗菌剤、抗炎症剤、
甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン誘導体、甲状腺ホルモン類縁体、非選択性プロ
スタグランジン作用物質又は拮抗物質、レチノイド、トリテルペン、これらの組
み合せ、及びその他の成分が挙げられる。「非選択性プロスタグランジン」作用
物質及び拮抗物質は、ＦＰ受容体を選択的に活性化せず、その他の受容体を活性
化することができるという点で、成分（Ａ）とは異なっている。

【００６５】 血管拡張剤（カリウムチャンネル作用物質など）は、任意の発毛刺激剤として
組成物に使用することができる。このカリウムチャンネル作用物質には、ミノキ
シジル及びミノキシジル誘導体（アミンキシル、及び米国特許第３，３８２，２
４７号、米国特許第５，７５６，０９２号、米国特許第５，７７２，９９０号、
米国特許第５，７６０，０４３号、米国特許第５，４６６，６９４号、米国特許
第５，４３８，０５８号、米国特許第４，９７３，４７４号に記述されているも
のを含む）、クロマカリン、及びジアゾキシドが含まれる。 好適な抗アンドロゲン剤の例には、５−α−還元酵素阻害物質が挙げられる。
この阻害物質には、例えば、フィナステライド、米国特許第５，５１６，７７９
号に記述されているもの、Nane らの Cancer Research 58「Effects of Some No
vel Inhibitors of C17, 20−Lyase and 5α−Reductase in vitro and in vivo
and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer」に記載さ
れているもの、酢酸シプロテロン、アゼライン酸及びその誘導体、米国特許第５
，４８０，９１３号に記載されている化合物、フルタミド、並びに米国特許第５
，４１１，９８１号、米国特許第５，５６５，４６７号、及び米国特許第４，９
１０，２２６号に記載されている化合物が含まれる。

【００６６】 抗菌剤には、硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン
、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸、ヒノキチオール、ムピロシ
ン及び欧州特許第０，６８０，７４５号に記述されているもの、塩酸クリナシシ
ン、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、及びミノサイクリンが含まれる。 好適な抗炎症剤の例には、糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン、フランカル
ボン酸モメタゾン、プレドニゾロンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（シクロオ
キシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ阻害物質（例えば、米国特許第５，７５６，
０９２号に記述されているもの）、及びベンジダミンなど）、サリチル酸、及び
欧州特許第０，７７０，３９９号（１９９７年５月２日公開）、ＷＯ９４/０６
４３４号（１９９４年３月３１日公開）、及び仏国特許第２，２６８，５２３号
（１９７５年１１月２１日公開）に記述されている化合物が含まれる。 ３，５，３'−トリヨードサイロニンは、好適な甲状腺ホルモンの例である。

【００６７】 好適な非選択性プロスタグランジン作用物質及び拮抗物質の例には、ＷＯ９８
/３３４９７号（Johnstone、１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９５/１１００３
号（Stjernschantz、１９９５年４月２７日公開）、日本特許第９７−１０００
９１号（Ueno）、及び日本特許第９６−１３４２４２号（Nakamura）に記述され
ている化合物が挙げられる。 好適なレチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチン、及びタザロテンが
含まれる。

【００６８】 その他の任意の成分（ｉ）発毛刺激剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、
クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン
、赤トウガラシチンキ剤、ベンジルニコチネート、Ｄ，Ｌ−メンソール、ペパー
ミントオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、プレドニゾ
ロン、レゾルシノール、タンパク質キナ−ゼＣの化学活性化剤、グリコサミノグ
リカン鎖細胞接種阻害物質、グリコシダーゼ活性の阻害物質、グリコサミノグリ
カナーゼ阻害物質、ピログルタミン酸のエステル、ヘキソサッカリン酸又はアシ
ル化ヘキソサッカリン酸、アリール−置換型エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、
フラビノイド、アスコマイシン誘導体及び類縁体、ヒスタミン拮抗物質（塩酸ジ
フェンヒドラミンなど）、トリテルペン（オレアノール酸、ウルソール酸、及び
米国特許第５，５２９，７６９号、米国特許第５，４６８，８８８号、米国特許
第５，６３１，２８２号、米国特許第５，６７９，７０５号、日本特許第１００
１７４３１号、ＷＯ９５/３５１０３号、日本特許第０９０６７２５３号、ＷＯ
９２/０９２６２号、日本特許第６２０９３２１５号、及び日本特許第０８１９
３０９４号に記述されているものなど）、サポニン（欧州特許第０，５５８，５
０９号（Bonte ら、１９９３年９月８日公開）及びＷＯ９７/０１３４６号（Bon
te ら、１９９７年１月１６日公開）に記述されているものなど）、プロテオグ
リカナーゼ又はグリコサミノグリカナーゼ阻害物質（米国特許第５，０１５，４
７０号、米国特許第５，３００，２８４号、及び米国特許第５，１８５，３２５
号に記述されているものなど）、エストロゲン作用物質及び拮抗物質、プソイド
テリン、サイトカイン及び発育因子促進物質、類縁体又は阻害物質（インターロ
イキン１阻害物質、インターロイキン−６阻害物質、インターロイキン−１０促
進物質、腫瘍壊死因子阻害物質など）、ビタミン（ビタミンＤ類縁体及び副甲状
腺ホルモン拮抗物質、ビタミンＢ１２類縁体及びパンテノールなど）、インター
フェロン作用物質及び拮抗物質、ヒドロキシ酸（米国特許第５，５５０，１５８
号に記述されているものなど）、ベンゾフェノン、ヒダントイン抗痙攣剤（フェ
ニトインなど）、及びこれらの組み合せが含まれる。

【００６９】 その他追加の発毛刺激剤は、日本特許第０９−１５７，１３９号（Tsuji ら、
１９９７年６月１７日公開）、欧州特許第０２７７４５５Ａ１号（Mirabeau、１
９８８年８月１０日公開）、ＷＯ９７/０５８８７号（Cabo Soler ら、１９９７
年２月２０日公開）、ＷＯ９２/１６１８６号（Bonte ら、１９９２年３月１３
日公開）、日本特許第６２−９３２１５号（Okazaki ら、１９８７年４月２８日
公開）、米国特許第４，９８７，１５０号（Kurono ら、１９９１年１月２２日
発行）、日本特許第２９０８１１号（Ohba ら、１９９２年１０月１５日公開）
、日本特許第０５−２８６，８３５号（Tanaka ら、１９９３年１１月２日公開
）、仏国特許第２，７２３，３１３号（Greff、１９９４年８月２日公開）、米
国特許第５，０１５，４７０号（Gibson、１９９１年５月１４日発行）、米国特
許第５，５５９，０９２号（１９９６年９月２４日発行）、米国特許第５，５３
６，７５１号（１９９６年７月１６日発行）、米国特許第５，７１４，５１５号
（１９９８年２月３日発行）、欧州特許第０，３１９，９９１号（１９８９年６
月１４日公開）、欧州特許第０，３５７，６３０号（１９８８年１０月６日公開
）、欧州特許第０，５７３，２５３号（１９９３年１２月８日公開）、日本特許
第６１−２６００１０号（１９８６年１１月１８日公開）、米国特許第５，７７
２，９９０号（１９９８年６月３０日発行）、米国特許第５，０５３， ４１０
号（１９９１年１０月１日発行）、及び米国特許第４，７６１，４０１号（１９
８８年８月２日発行）に記述されている。

【００７０】 最も好ましい活性増強剤はミノキシジル及びフィナステライドであり、最も好
ましいのはミノキシジルである。

【００７１】 成分（ｉｉ）は、すべての組織吸収投与用の組成物に添加が可能な浸透増強剤
である。成分（ｉｉ）の量は、組成物中に存在する場合、典型的に１〜５％であ
る。浸透増強剤の例には、２−メチルプロペン−２−オル、プロパン−２−オル
、エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ポリ
オキシエチレン（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル
、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、ポリオキシエチレン（２）メチルエ
ーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−
１−オル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオー
ル、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステア
リルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのポリオキシエチレン
エステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、
アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル
、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸
ジオクチル、セバシン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベン
ジル、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼラ
イン酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジデシル、
オレイン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ラウリン酸エチル、２−エチル−ヘキシルペラルゴネート、イソステア
リン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息鉱酸ベンジル、安息鉱酸ブチル、
ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチ
ル、サリチル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン
酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２
−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリド
ン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラールアルコール、
尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オン、
オメガ−３脂肪酸及び魚油、及びこれらの組み合せが含まれる。

【００７２】 本発明の好ましい実施例では、プロスタグランジンは局所的に投与する。皮膚
に部分的に適用することができる局所適用組成物は、溶液、オイル、クリーム、
軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、リーブオン型及びリンスアウト型ヘア
コンディショナー、乳液、洗浄剤、加湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含むい
ずれの形態であってもよい。局所適用組成物は、成分（Ａ）前述のプロスタグラ
ンジン、及び成分（Ｂ）担体を含有する。局所適用組成物の担体は、プロスタグ
ランジンが皮膚に浸透して毛嚢環境に到達するのを補助するものが好ましい。局
所適用組成物は更に、成分（Ｃ）前述の１つ以上の任意の活性増強剤を含有する
ことが好ましい。 脱毛症治療用の局所適用組成物に加える各成分の正確な量は、様々な要因によ
って決まる。成分（Ａ）の量は、選択したプロスタグランジンのＩＣ₅₀による。
「ＩＣ₅₀」とは、阻害濃度の第５０百部位数を意味する。局所適用組成物に加え
る成分（Ａ）の量は次式に従う。

【００７３】 ＩＣ₅₀×１０^-2≧成分（Ａ）（％）≧ＩＣ₅₀×１０^-3 式中、ＩＣ₅₀はナノモルの単位で表す。例えば、プロスタグランジンのＩＣ₅₀ が１ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０．００１〜０．０１％であると考えら
れる。プロスタグランジンのＩＣ₅₀が１０ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０
.０１〜０.１％であると考えられる。プロスタグランジンのＩＣ₅₀が１００ナノ
モルの場合、成分（Ａ）の量は０.１〜１．０％であると考えられる。プロスタ
グランジンのＩＣ₅₀が１０００ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は１．０〜１０
％、好ましくは１．０〜５％であると考えられる。成分（Ａ）の量が前記に規定
した範囲に入らない場合（つまり、前記の値より高いか低い場合）、治療効果が
下がることがある。ＩＣ₅₀は、以下の参照例１の方法に従って計算することがで
きる。当該技術分野における技術者は、必要以上の実験を行わなくても、ＩＣ₅₀ を計算することができる。 局所適用組成物は更に、１〜２０％の成分（Ｃ）を含有し、成分（Ａ）、（Ｂ
）、及び（Ｃ）が合わせて１００％となるように成分（Ｂ）の量を含有すること
が好ましい。プロスタグランジンと共に使用する（Ｂ）担体の量は、プロスタグ
ランジンの１回投与量につき、組成物の投与量が実用的な量となるような十分な
量である。本発明の方法において有用な投与形態を製造する技術及び組成物は、
以下の参考文献に記載されている：「Modern Pharmaceutics」第９及び１０章（
Banker及びRhodes著、１９７９）；「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」
（Liebermanら、１９８１）；及び、「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 」、第２版、（Ansel、１９７６）。

【００７４】 成分（Ｂ）担体は、単一成分のみを含有しても、２つ以上の成分の組み合せを
含有してもよい。局所適用組成物中の成分（Ｂ）は、局所用の担体である。好ま
しい局所用担体は、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリ
ン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、及びこれらの組み
合せなどから成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。更に好ましい担
体には、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が含まれる。 局所用担体は、前記した好ましい局所用担体成分に加えて、又はこれらの成分
に代えて、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶媒、（ｔ）保湿剤、（ｕ
）増粘剤、（ｖ）粉剤、及び（ｗ）香料から成る群から選択される１つ以上の成
分を含有してもよい。当該技術分野における技術者は、必要以上の実験を行わな
くても、局所適用組成物の担体成分を最適化することができる。

【００７５】 成分（ｑ）は皮膚軟化剤である。局所適用組成物中の成分（ｑ）の量は、典型
的に５〜９５％である。好適な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、グリセ
リルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジ
オール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステア
リン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イ
ソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル
、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、パルミ
チン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミ
チン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココヤシ油、
落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、ワセリン、鉱油、ミリス
チン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳
酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ポ
リジメチルシロキサン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい皮膚軟化剤
には、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが含まれる。

【００７６】 成分（ｒ）は噴射剤である。局所適用組成物中の成分（ｒ）の量は、典型的に
５〜９５％である。好適な噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチ
ルエーテル、二酸化炭素、笑気、及びこれらの組み合せが含まれる。 成分（ｓ）は溶媒である。局所適用組成物中の成分（ｓ）の量は、典型的に５
〜９５％である。好適な溶媒には、水、エチルアルコール、メチレンクロライド
、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコール、モノエチルエーテル、ジ
エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエー
テル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及
びこれらの組み合せが含まれる。好ましい溶媒にはエチルアルコールが挙げられ
る。 成分（ｔ）は保湿剤である。局所適用組成物中の成分（ｔ）の量は、典型的に
５〜９５％である。好適な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリ
ドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラ
チン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい保湿剤にはグリセリンが挙げ
られる。

【００７７】 成分（ｕ）は増粘剤である。局所適用組成物中の成分（ｕ）の量は、典型的に
０〜９５％である。 成分（ｖ）は粉剤である。局所適用組成物中の成分（ｖ）の量は、典型的に０
〜９５％である。好適な粉剤には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デ
ンプン、歯肉、コロイド状シリコンジオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、テ
トラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアキルアリールアンモニウムスメ
クタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイ
ト（質）粘土、水和ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、カルボキシビニルポリマ
ー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコール、モノステア
レート、及びこれらの組み合せが含まれる。 成分（ｗ）は香料である。局所適用組成物中の成分（ｗ）の量は、典型的に０
．００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％である。

【００７８】 成分（Ｃ）任意の活性増強剤は、前述のとおりである。（ｉ）発毛刺激剤及び
（ｉｉ）浸透増強剤のいずれも、局所適用組成物に添加することができる。好ま
しくは、局所適用組成物は、０.０１〜１５％の成分（ｉ）任意の発毛刺激剤を
含有する。局所適用組成物は、更に好ましくは０.１〜１０％、最も好ましくは
０.５〜５％の成分（ｉ）を含有する。好ましくは、局所適用組成物は、１〜５
％の成分（ｉｉ）を含有する。 本発明の別の実施例では、局所適用組成物は、成育する毛髪及びその根元の皮
膚に適用して、毛髪を黒化し、白髪を食い止め、毛髪を増量することができる。
例えば、局所適用組成物は、頭皮又は睫毛における育毛のために適用することが
できる。局所適用組成物は、例えば、前述のように調製した化粧品組成物である
ことができる。睫毛に適用することができる組成物の例には、マスカラが挙げら
れる。プロスタグランジンは、当該技術分野において既知のマスカラ組成物に添
加することができる。これには例えば、米国特許第５，８７４，０７２号に記述
されているマスカラがあるが、この特許は参照として本明細書に組み込まれてい
る。マスカラは、（ｄｄ）非水溶性物質、（ｅｅ）水溶性フィルム形成ポリマー
、（ｆｆ）ろう、（ｏ）界面活性剤、（ｇｇ）色素、及び（ｓ）溶媒を含有する
。

【００７９】 成分（ｄｄ）は非水溶性物質であり、アクリレートコポリマー、スチレン／ア
クリレート／メタクリレートコポリマー、アクリルラテックス、スチレン／アク
リルエステルコポリマーラテックス、ポリビニルアセテートラテックス、ビニル
アセテート／エチレンコポリマーラテックス、スチレン／ブタジエンコポリマー
ラテックス、ポリウレタンラテックス、ブタジエン／アクリロニトリルコポリマ
ーラテックス、スチレン／アクリレート／アクリロニトリルコポリマーラテック
ス、及びこれらの混合物から成る群から選択される。このとき、アクリレートコ
ポリマー及びスチレン／アクリレート／メタクリレートコポリマーは、更に、ア
ンモニア、プロピレングリコール、防腐剤及び界面活性剤を含有する。 成分（ｅｅ）は水溶性フィルム形成ポリマーである。成分（ｅｅ）は、ビニル
アルコール／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ビニルアルコール／ビニ
ルアセテート／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ポリエチレンオキシド
、ポリプロピレンオキシド、アクリレート／オクチル−アクリルアミドコポリマ
ー、及びこれらの混合物から成る群から選択される。

【００８０】 成分（ｆｆ）はろうである。「ろう」とは、低温で融解する高分子量の有機混
合物又は化合物であり、室温では固体であって、グリセリドを含有しない以外は
一般に油脂と類似である組成物を意味する。一部は炭化水素であり、その他は脂
肪酸のエステル及びアルコールである。本発明において有用なろうは、動物ろう
、植物ろう、地ろう、多様な天然ろうの分留物、合成ろう、石油ろう、エチレン
ポリマー、炭化水素類（Fischer−Tropsch ワックスなど）、シリコーンワック
ス、及びこれらの混合物から成る群から選択されるが、このとき、ろうは５５〜
１００℃の融点を有する。 成分（ｏ）は界面活性剤であり、前述のとおりである。マスカラにおける成分
（ｏ）は、３〜１５のＨＬＢを有する界面活性剤であることが好ましい。好適な
界面活性剤には、「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook」（５８７〜５９
２頁、１９９２年）、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１５版、
３３５〜３３７頁、１９７５年）、及び「McCutcheon's Volume １， Emulsifie rs & Detergents 」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）に開示されてい
るものが含まれる。

【００８１】 成分（ｇｇ）は色素である。好適な色素には、無機色素、有機レーキ色素、真
珠光沢色素、及びこれらの混合物が含まれる。本発明において有用な無機色素に
は、ルチル又はアナターゼ二酸化チタン（参照番号ＣＩ７７，８９１として Col
or Index に記載されている）；黒色、黄色、赤色及び茶色酸化鉄（参照番号Ｃ
Ｉ７７，４９９、７７，４９２、及び７７，４９１として記載されている）；マ
ンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）；ウルトラマリンブルー（ＣＩ７７，
００７）；酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）；抱水クロム（ＣＩ７７，２８９）
；並びに鉄青色（ＣＩ７７，５１０）及びこれらの混合物から成る群から選択さ
れるものが含まれる。 本発明において有用な有機色素及びレーキには、Ｄ＆Ｃ（医薬品及び化粧品用
）赤色Ｎｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．９（ＣＩ１５，５８
５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．４（ＣＩ
１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．
２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆
Ｃ赤色Ｎｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．６（ＣＩ１５，８５０
）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３６（ＣＩ１
２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．
６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ
赤色Ｎｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、及びコチニールカルミン（ＣＩ７５，５７
０）に基づく染料又はレーキ、及びこれらの混合物から成る群から選択されるも
のが含まれる。

【００８２】 本発明において有用な真珠光沢色素には、白色真珠光沢色素（酸化チタンで表
面加工を施した雲母など）、オキシ塩化ビスマス、有色真珠光沢色素（酸化鉄を
有するチタン雲母、鉄青色を有するチタン雲母、酸化クロムなど）、前述の種類
の有機色素を有するチタン雲母、並びにオキシ塩酸ビスマスに基づくもの、及び
これらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。 成分（ｓ）は前記した溶媒であり、水が好ましい。 マスカラに添加する（Ａ）プロスタグランジンの量は、局所適用組成物で前述
のとおりである。

【００８３】 また、プロスタグランジンは、リポソームデリバリーシステムの形態で投与す
ることもできる。これには、例えば、小単一膜小胞、大単一膜小胞、及び多重膜
小胞が挙げられる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホス
ファチジルコリン類等の、多様なリン脂質から形成することができる。本化合物
の局所デリバリーにとって好ましい製剤は、Dowton らの「Influence of Liposo
mal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An
in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３
巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）、Wallach 及び Philippot の「New Type
of Lipid Vesicle: Novasome(登録商標)」（Liposome Technology、１巻、１４
１〜１５６頁、１９９３年）、Wallach の米国特許第４，９１１，９２８号（Mi
cro−Pak, Inc.、１９９０年３月２７日発行）、及び Weiner らの米国特許第５
，８３４，０１４号（ミシガン大学及び Micro−Pak, Inc.、１９９８年１１月
１０日発行）に記述されているようなリポソームを使用する（Weiner らの特許
に関しては、ミノキシジルの代わりに、又はミノキシジルに加えて、本明細書に
記述した化合物を適用する）。

【００８４】 プロスタグランジンは、イオン導入により投与することもできる。例えば、イ
ンターネットサイト www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html、Banga
らの「Hydrogel−based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal
Delivery of Peptide/Protein Drugs」（Pharm. Res.、１０巻（５）、６９７〜
７０２頁、１９９３年）、Ferry の「Theoretical Model of Iontophoresis Uti
lized in Transdermal Drug Delivery」（Pharmaceutical Acta Helvetiae、７
０巻、２７９〜２８７頁、１９９５年）、Gangarosa らの「Modern Iontophores
is for Local Drug Delivery」（Int. J. Pharm.、１２３巻、１５９〜１７１頁
、１９９５年）、Green らの「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripep
tides Across the Skin in vitro」（Pharm. Res.、８巻、１１２１〜１１２７
頁、１９９１年）、Jadoul らの「Quantification and Localization of Fentan
yl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin」（Int. J. Pharm.、１
２０巻、２２１〜８頁、１９９５年）、O'Brien らの「An Updated Review of i
ts Antiviral Activity， Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Effic
acy」（Drugs、３７巻、２３３〜３０９頁、１９８９年）、Parry らの「Acyclo
vir Biovailability in Human Skin」（J. Invest. Dermatol.、９８巻（６）、
８５６−６３頁、１９９２年）、Santi らの「Drug Reservoir Composition and
Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis」（Pharm. R es. 、１４巻（１）、６３〜６６頁、１９９７年）、Santi らの「Reverse Ionto
phoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic S
trength」（J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁、１９９６年）、
Santi らの「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmoti
c Flow: II. Electrode Chamber Formulation」（J. Control. Release、４２巻
、２９〜３６頁、１９９６年）、Rao らの「Reverse Iontophoresis: Noninvasi
ve Glucose Monitoring in vivo in Humans」（Pharm. Res.、１２巻（１２）、
１８６９〜１８７３頁、１９９５年）、Thysman らの「Human Calcitonin Deliv
ery in Rats by Iontophoresis」（J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜７
３０頁、１９９４年）、及び Volpato らの「Iontophoresis Enhances the Tran
sport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Elect
roosmosis」（Pharm. Res.、１２巻（１１）、１６２３〜１６２７頁、１９９５
年）を参照のこと。

【００８５】 プロスタグランジンはキットに入れることができる。このキットは、プロスタ
グランジン、前述の組織吸収組成物又は局所適用組成物、又はその両方を含有し
、並びにこのキットを使用することにより哺乳動物（特にヒト）における脱毛症
の治療が提供されるという情報、説明、又はその両方が含まれる。この情報及び
説明は、文章の形態でも、絵の形態でも、又はその両方の形態などであってもよ
い。これに加えて又はこれとは別に、キットは、プロスタグランジン、組成物、
又はその両方、及びプロスタグランジン又は投与方法に関する情報、説明、又は
その両方を含むことができ、好ましくは、哺乳動物における脱毛症治療の利点を
含むことが好ましい。

【００８６】 骨疾患 本発明のプロスタグランジンは、脱毛症治療の利点に加えて、骨疾患の治療に
も有用なことがある。理論で縛るつもりはないが、プロスタグランジンは、骨量
及び小柱数を増加するのに有用であり、この骨量及び小柱数は、新たな小柱を形
成すること、通常の骨代謝率を保持しながら骨質量を形成すること、及び既存の
皮質から骨を除くことなく骨内膜表面において形成することを通じて、増加する
と考えられている。 本発明は更に、骨疾患を治療するための組成物に関する。骨疾患治療用組成物
は、前述の成分を使用して、標準的な医薬品製剤の技術により調製することがで
きる。この技術には、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mac
k Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）に開示され
ているものが挙げられる。骨疾患の治療にとって好ましい投与経路は、経皮、鼻
腔、直腸、舌下、及び経口投与である。

【００８７】 骨疾患の治療に好適な経口組成物は、典型的に成分（Ａ）前述のプロスタグラ
ンジン、及び（Ｂ）担体を含有する。典型的な錠剤組成物は、（Ａ）プロスタグ
ランジン及び（Ｂ）担体を含有し、担体には（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（
ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｋ）
流動促進剤、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分が含まれる。
好ましい希釈物質には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラク
トース、及びスクロースが含まれる。好ましい潤滑剤には、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、及びタルクが含まれる。好ましい結合剤には、微結晶セ
ルロース、デンプン、及びゼラチンが含まれる。好ましい崩壊剤には、グリコー
ル酸ナトリウムデンプン、アルギン酸、及びクロスカルメロースが含まれる。 骨疾患治療用の典型的な非経口組成物は、（Ａ）プロスタグランジン及び（Ｂ）
担体を含有し、担体には（ｊ）防腐剤及び（ｍ）溶媒から成る群から選択される
成分が含まれる。好ましい防腐剤には、メチルパラベン及びエチルパラベンが含
まれる。好ましい溶媒には、等張食塩水が含まれる。当該技術分野における技術
者は、必要以上の実験を行わなくても、骨疾患治療用組成物の成分を最適化する
ことができる。

【００８８】 プロスタグランジンは、骨損失に有用な効果を有するその他の成分と任意に組
み合せて使用することができる。その他の有効成分には、ビタミンＤ類縁体、ホ
ルモン、カルシウム剤、ジホスホネート化合物（例えば、Procter & Gamble Com
pany の文献に広範囲にわたって記述されているもの）、及びこれらの組み合せ
などが挙げられるが、これらの有効成分は、プロスタグランジンと共に骨損失の
治療を必要とする患者に投与することができる。投与量及び投与方法は間欠的投
与を含み、これらは文献に記述されているとおりである。

【００８９】 眼内圧 本発明に使用するプロスタグランジンは、眼内圧を低下させるためにも有用で
ある。従って、これらのプロスタグランジンは、緑内障の治療に有用である。本
発明は更に、眼内圧を低下させる組成物に関する。眼内圧を低下させるのに好ま
しい投与経路は、局所投与である。点眼投与用の局所適用医薬組成物は、典型的
に（Ａ）プロスタグランジン、（Ｂ）担体（精製水など）を含有し、（ｙ）糖（
デキストラン、特にデキストラン７０など）、（ｚ）セルロース又はその誘導体
、（ａａ）塩、（ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、（ｃ
ｃ）ｐＨ調整添加物から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。 点眼投与用の局所適用医薬組成物に使用するのに好適な（ｚ）セルロース誘導
体の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチ
ルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましい
のはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 点眼投与用の局所適用医薬組成物に使用するのに好適な（ａａ）塩の例には、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びこれらの組み合せが含まれる。 （ｃｃ）ｐＨ調整添加物の例には、点眼投与用の局所適用医薬組成物のｐＨを
７.２〜７.５に調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが含まれる。

【００９０】 本発明の方法 脱毛症 本発明は更に、哺乳動物における脱毛症の治療方法に関する。この方法には、
脱毛症の哺乳動物（ヒトが好ましい）に前述のプロスタグランジンを投与するこ
とが含まれる。例えば、男性型脱毛症及び女性型脱毛症を含め、脱毛症であると
診断された哺乳動物は、本発明の方法により治療することができる。好ましくは
、（Ａ）プロスタグランジン及び（Ｂ）担体を含有する組織吸収組成物又は局所
適用組成物を哺乳動物に投与する。更に好ましくは、組成物は（Ａ）プロスタグ
ランジン、（Ｂ）担体、及び（Ｃ）任意の活性増強剤を含有する局所適用組成物
である。 脱毛症を治療するためのプロスタグランジンの投与量は、投与方法によって決
まる。組織吸収投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、又は非経口投与
）では、典型的に、１日当たり０.５〜３００ｍｇ、好ましくは０.５〜１００ｍ
ｇ、更に好ましくは０.１〜１０ｍｇの前述のプロスタグランジンを投与する。
これらの用量範囲は単に代表的なものであり、１日当たりの投与量は様々な要因
により調整することができる。治療期間と同様に、投与するプロスタグランジン
の具体的な用量、及び治療が局所適用であるか組織吸収であるかということは、
相互依存的である。また、用量及び治療の投与計画も、使用する具体的なプロス
タグランジン、治療の適用、化合物の有効性、患者の個人的特性（例えば、患者
の体重、年齢、性別、症状など）、治療投与計画の順守状況、及び治療の何らか
の副作用の有無及び程度などの要因によって決まると考えられる。

【００９１】 局所適用投与（例えば、部分的経皮投与、リポソームデリバリーシステム、又
はイオン導入）では、局所適用組成物は典型的に１日１回投与を行う。局所適用
組成物は、比較的短期間（つまり、数週間程度）、毎日投与する。一般に、６〜
１２週間あれば十分である。局所適用組成物は、リーブオン組成物であることが
好ましい。一般に、局所適用組成物は、投与後、少なくとも数時間は除去するべ
きではない。 発明者らは、脱毛症治療の利点に加えて、組成物中のプロスタグランジン及び
本発明の方法が毛髪を黒化及び増量もするということ、並びに白髪を食い止める
可能性もあるということを見出した。本発明は更に、毛髪を黒化及び増量し、白
髪を食い止めるための方法に関する。この方法には、毛髪、毛髪部位の皮膚、又
はその両方に、脱毛症治療用の局所適用組成物を適用することが含まれる。本発
明の好ましい実施例では、局所適用組成物（例えば、前述のマスカラ組成物）を
睫毛に適用する。

【００９２】 骨疾患 本発明は更に、前述のプロスタグランジンを使用して骨疾患を治療する方法に
関する。この方法には、骨疾患を患う哺乳動物（ヒトが好ましい）に前述のプロ
スタグランジンを投与することが含まれる。例えば、本発明の方法により、骨粗
鬆症と診断された哺乳動物を治療することができる。好ましくは、（Ａ）プロス
タグランジン及び（Ｂ）担体を含有する組織吸収組成物を哺乳動物に投与する。
骨疾患の治療にとって好ましい投与経路は、経皮、鼻腔、直腸、舌下、及び経口
投与である。 骨疾患を治療するための組織吸収組成物におけるプロスタグランジンの投与量
の範囲は、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０００μｇ、好ましくは約
０．１〜約１００μｇ、最も好ましくは約１〜約５０μｇである。経皮投与量は
、薬物動態学及び経皮製剤学の技術分野における技術者にとって既知の技術に基
づき、血清又は血漿と同じ濃度が得られるように設計するものと考えられる。組
織吸収投与における血漿濃度は、０．０１〜１００ナノグラム／ｍｌ、更に好ま
しくは０．０５〜５０ナノグラム／ｍｌ、最も好ましくは０．１〜１０ナノグラ
ム／ｍｌの範囲であると推測される。これらの投与量は１日当たりの投与量に基
づくものであるが、１週間又は１カ月当たりの累積投与量も臨床条件を計算する
ために使用することができる。 投与量は、治療する患者、治療する症状、治療する症状の程度、投与経路など
に基づいて、望ましい効果が得られるように変更することができる。

【００９３】 眼内圧 本発明のプロスタグランジンは、眼内圧を低下させるためにも有用である。従
って、これらのプロスタグランジンは、緑内障の治療に有用である。本発明は更
に、哺乳動物において眼内圧を下げる方法に関する。この方法には、哺乳動物（
ヒトが好ましい）に前述のプロスタグランジンを投与することが含まれる。例え
ば、本発明の方法により、緑内障と診断された哺乳動物を治療することができる
。緑内障を治療するために好ましい投与経路は、局所投与である。好ましくは、
前述の点眼投与用の局所適用組成物を、哺乳動物に投与する。点眼投与用の局所
適用組成物は、典型的に１日１回投与する。局所適用組成物は、比較的短期間（
つまり、数週間程度）、毎日投与する。一般に、６〜１２週間あれば十分である
。

【００９４】 実施例 以下の実施例は、本発明を当該技術分野における技術者に説明することを意図
しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない
。

【００９５】 参照例１−放射リガンド結合測定法 プロスタグランジンのＩＣ₅₀は、放射リガンド結合測定法を使用して、ＰＧＦ_2α に関して測定することができる。対照として、ＰＧＦ_2αのＩＣ５０自体が、
１．０ナノモル以上、５．０ナノモル以下でなければならない。 この測定法では、ＣＯＳ−７細胞に LipofectAMINE 試薬を使用してｈＦＰ組
み替えプラスミドを一時的にトランスフェクトする。４８時間後、トランスフェ
クトした細胞を Hank の緩衝塩類溶液（ＣａＣｌ₂、ＭｇＣｌ₂、ＭｇＳＯ₄、又
はフェノールレッドを含まないＨＢＳＳ）で洗浄する。細胞をバーセネート液を
用いて分離し、ＨＢＳＳを加える。混合物を２００ｇで１０分間、４℃で遠心分
離し、細胞を沈殿させる。沈殿をリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡ緩衝液（ＰＢ
Ｓ、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４、４℃）で再度懸濁する。窒素キャビテ
ーション（Parr 型４６３９）により、細胞を８００ｐｓｉで１５分間、４℃で
破壊する。混合物を１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。上澄み液を１
００，０００ｇで６０分間、４℃で遠心分離する。沈殿は、Pierce ＢＣＡタン
パク質測定キットを使用して測定したタンパク質濃度に基づき、１ｍｇタンパク
質／ｍＬとなるように、ＴＭＥ緩衝液（５０ミリモルのトリス、１０ミリモルの
ＭｇＣｌ２、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ６.０、４℃）で再度懸濁する。ホモ
ジネートを Kinematica POLYTRON（登録商標）（KINEMATICA AG、Luzernerstras
se１４７Ａ ＣＨ−６０１４ Littau（スイス）から入手可能）を使用して１０秒
間混合する。次に、測定に使用するために解凍するときまで、膜試料を−８０℃
で保存する。

【００９６】 受容体競合結合測定法は９６穴形式で展開する。各穴には、１００ｇのｈＦＰ
膜、５ミリモルの（３Ｈ）ＰＧＦ_2α、及び総量で２００Ｌの多様な競合化合物
が含まれる。プレートを２３℃で１時間インキュベートする。インキュベートは
、Packard Filtermate １９６ハーベスターを使用して、ＴＭＥ緩衝液で前もっ
て湿らせた Packard UNIFILTER（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルター（Packard Inst
rument Co., Inc.（イリノイ州ダウナーズグローブ）から市販されている）で急
速に濾過して終了する。このフィルターをＴＭＥ緩衝液で４回洗浄する。高効率
液体シンチレーション混合液の Packard Microscint ２０をフィルタープレート
穴に添加し、プレートを室温で３時間放置した後、計測する。プレートを Packa
rd TOPCOUNT（登録商標）Microplate Scintillation Counter（Packard Instrum
ent Co., Inc.から市販されている）で読み取る。

【００９７】 参照例２−休止期移行測定法 休止期移行測定法を使用して、プロスタグランジンの育毛の潜在能力について
試験を行う。休止期移行測定法は、発毛サイクルの休止段階（「休止期」）にあ
るマウスを、発毛サイクルの発育段階（「成長期」）に移行させるプロスタグラ
ンジンの潜在能力を測定するものである。 理論により限定することを意図するものではないが、発毛周期には３つの主要
な相：成長期、退行期、及び休止期がある。Ｃ３Ｈマウス（Harlan Sprague Daw
ley、Inc.、インディアナ州、インディアナポリス）の休止期は比較的長く、発
毛が同時に進行するのは約４０〜約７５日齢であると考えられている。７５日齢
以降は、体毛成長はもはや同期しないと考えられている。この中で、毛の色が濃
い（茶色又は黒色の）約４０日齢のマウスを発毛実験に使用する。体毛（毛）の
成長と同時にメラニンが形成されるため、発毛誘発物質の局所適用が評価できる
。本明細書において休止期移行測定法を使用して、メラニン形成を測定すること
により、プロスタグランジンの発毛潜在能力を選別する。 ４４日齢のＣ３Ｈマウスを、溶媒対照グループ、陽性対照グループ、及び試験
プロスタグランジングループの３つのグループに分けて使用し、試験プロスタグ
ランジングループに本発明の方法に使用するプロスタグランジンを投与する。試
験期間は２４日間であり、そのうち治療を１５日間行う（治療を行う日は月〜金
曜日である）。１日目は、処置の初日である。典型的な試験設計を以下の表４に
示す。典型的な投薬濃度を表３に記載しているが、このような濃度が変更可能で
あることは熟練技術者には容易に理解されると考えられる。

【００９８】

【表６】

【００９９】 ＊Ｔ３は３，５，３’−トリヨードサイロニンである。 ＊＊溶媒は６０％のエタノール、２０％のプロピレングリコール、及び２０％の
ジメチルイソソルビド（米国ミズーリ州セントルイス、Sigma Chemical Co.から
市販）である。 マウスの背中下部（尾基部から肋骨下部まで）を、月曜から金曜まで局所処置
する。ピペッター及びチップを用いて、各マウスの背中に４００μＬを適用する
。４００μＬを適用する際には、皮膚まで到達するように、マウスの体毛を動か
しながらゆっくり適用する。 各処置をマウスの局所に適用する間、各動物の適用領域における皮膚の色を視
覚的に０〜４に等級付けする。マウスが休止期から成長期に移行するにつれて、
皮膚の色は青みを帯びた黒色になっていくと考えられる。表５に示すように、等
級０〜４は、皮膚が白色から青みを帯びた黒色に推移するにつれて次の視覚的観
察を表す。

【０１００】

【表７】

【０１０１】 参照例３−卵巣切除ラット試験 プロスタグランジンの骨活性度は、骨量、骨質量、又は骨密度を増やすプロス
タグランジンの能力を検査するために設計した試験法を用いて、容易に示すこと
ができる。このような試験法の例には、卵巣切除ラット試験がある。 卵巣切除ラット試験では、６ヶ月齢のラットの卵巣を切除し、２ヶ月加齢した
後、１日１回プロスタグランジンを皮下投与する。試験終了時に、２元エネルギ
ーＸ線吸収分析（ＤＸＡ）、末梢定量的コンピュータ断層撮影（ｐＱＣＴ）、又
はマイクロコンピュータ断層撮影（ｍＣＴ）により、骨質量及び／又は骨密度を
測定することができる。あるいは、静的及び動的組織形態計測を使用して、骨量
又は骨形成における増加を測定することができる。

【０１０２】 参照例４−緑内障試験のための薬理活性 緑内障のための薬理活性は、被検化合物の眼内圧を下げる能力を検査するため
に設計した試験法を用いて、示すことができる。このような試験法の例は、C. l
iljebris、G. Selen、B. Resul、J. Sternschantz、及び U. Hacksell の「Deri
vatives of 17- Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F_2α Isopropyl Ester:
Potential Antiglaucoma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry、３８巻
２号、１９９５年、２８９〜３０４頁）に記述されている。この参照文献は本明
細書に組み込まれている。

【０１０３】 実施例１ 次の成分を含有する局所投与用組成物を調製する。

【０１０４】

【表８】

【０１０５】 局所適用組成物中のプロスタグランジンは以下のとおりである。

【０１０６】

【表９】

【０１０７】 男性型脱毛症のヒト男性被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、
前記組成物のうちの１つを６週間毎日被験者に局所投与し、発毛を誘発する。

【０１０８】 実施例２ 局所投与組成物は、Dowton らの「Influence of Liposomal Composition on T
opical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Usin
g Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁
、１９９３年）の方法に従って、シクロスポリンＡの代わりにＰＧＦを使用し、
非イオン性リポソーム製剤用の NOVASOME（登録商標）１（Micro−Pak, Inc.（
デラウェア州ウィルミントン）から市販されている）を使用して調製する。 男性型脱毛症のヒト男性被験者を前記組成物により毎日治療する。具体的には
、６週間、前記の組成物を局所的に被験者に投与する。

【０１０９】 実施例３ 次の成分を含有するシャンプーを調製する。

【０１１０】

【表１０】

【０１１１】 プロスタグランジンは、実施例１のものと同一である。 男性型脱毛症のヒト被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、被験
者は前述のシャンプーを１２週間、毎日使用する。

【０１１２】 実施例４ マスカラ組成物を調製する。この組成物は次の成分を含有する。

【０１１３】

【表１１】

【０１１４】 プロスタグランジンは、実施例１−２のものと同一である。 ヒト女性被験者が毎日組成物を適用する。具体的には、前記組成物を６週間被
験者に局所適用し、睫毛を黒化及び増量する。

【０１１５】 実施例５ 錠剤の形態の医薬組成物は、従来の方法（例えば、混合及び直接圧縮）により
調製し、以下のように処方する。

【０１１６】

【表１２】

【０１１７】 プロスタグランジンは、実施例１−２のものと同一である。 前記組成物を１日１回経口投与するとき、前記組成物は骨粗鬆症患者の骨量を
十分に増加させる。

【０１１８】 実施例６ 液状の医薬組成物は従来の方法により調製し、以下のように処方する。

【０１１９】

【表１３】

【０１２０】 使用するプロスタグランジンは、実施例１−２のものと同一である。 前記組成物の１．０ｍｌを１日１回皮下投与するとき、前記組成物は骨粗鬆症
患者の骨量を十分に増加させる。

【０１２１】 実施例７ 眼内圧を下げるための局所適用医薬組成物は従来の方法により調製し、以下の
ように処方する。

【０１２２】

【表１４】

【０１２３】 プロスタグランジンは、実施例１−２のものと同一である。 前記組成物を１日１回、６〜１２週間投与するとき、前記組成物は緑内障患者
の眼内圧を低下させる。

【０１２４】 本発明の効果 本明細書における組成物及び方法は、発毛及び外観における美容上の利点を、
これらの治療を希望する患者に提供する。また、本明細書における組成物及び方
法は、骨疾患を治療し、眼内圧を低下させるという薬学上の利点を、このような
治療を必要とする患者に提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/14 47/14 47/22 47/22 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 // Ａ６１Ｐ 19/10 19/10 27/02 27/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン マクミラン マシーバー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ インディアン スプリングス ドライブ 9999 (72)発明者 ロバート スコット ヤングキスト アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン チャールストン ノール コート 8511 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA36 BB16 BB24 BB31 CC10 CC18 CC21 DD08 DD19 DD22 DD23 DD37 DD38 DD41 DD46 DD51 DD59 DD60 EE31 EE32 EE38 EE51 EE58 FF11 4C083 AA072 AA082 AA111 AA122 AB132 AB332 AC011 AC072 AC101 AC102 AC121 AC122 AC172 AC242 AC391 AC392 AC422 AC482 AC532 AC542 AC562 AC642 AC681 AC682 AC692 AC712 AC782 AC841 AC852 AC891 AC892 AC902 AD022 AD072 AD152 AD212 AD222 AD512 AD532 AD572 AD621 AD661 BB53 CC14 CC38 DD23 DD27 EE22 4C086 DA34 MA02 MA03 MA05 MA07 MA08 MA09 NA14 ZA92

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 脱毛症治療用組成物であって、 （Ａ）プロスタグランジンの２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体
   ；２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体の光学異性体、ジアステレオマー
   、及びエナンチオマー；２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体の製薬上許
   容できる塩；２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体の生加水分解性アミド
   、エステル、及びイミド；並びにこれらの組み合せから成る群から選択される有
   効成分、及び （Ｂ）担体 を含むことを特徴とする組成物。
2. 【請求項２】 ２−デカルボキシ−２−ホスフィニコ誘導体が、次の式Ｉ、
   式ＩＩ、及び式ＩＩＩから成る群から選択される構造を有し、 【化１】 式中、Ｒ¹は水素原子、一価の低分子炭化水素基、及び低分子複素基から成る
   群から選択され、 Ｒ²は水素原子、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換
   型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環式基、芳
   香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群か
   ら選択され、 Ｒ³は酸素原子、イオウ原子、及びＮＨから成る群から選択され、 Ｒ⁴は酸素原子及びイオウ原子から成る群から選択され、 Ｒ⁵は炭化水素基、置換型炭化水素基、複素基、及び置換型複素基から成る群
   から選択される二価の基であるが、Ｒ⁵が複素基であるとき、Ｒ⁵はへテロ原子を
   １個だけ有し、当該ヘテロ原子は酸素、イオウ、及び窒素から成る群から選択さ
   れ、 結合ａは単結合、トランス二重結合、及び三重結合から成る群から選択され、 Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）−及び −Ｃ（Ｒ⁹）（ＯＲ⁹）−から成る群から選択される二価の基であり、 Ｒ⁷は −（ＣＲ⁹（Ｒ⁹））_p−Ｘ−（ＣＲ⁹（Ｒ⁹））_qの式を有する二価の基から成る
   群から選択され、ｐは０〜３の整数であり、ｑは０〜３の整数であり、Ｘは酸素
   原子、二価の炭化水素基、イオウ原子、ＳＯ、ＳＯ₂、及びＮＲ⁹から成る群から
   選択され、 Ｒ⁸はメチル基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環
   式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、置換型複素芳香族基から成る
   群から選択され、 Ｒ⁹は水素原子及び一価の低分子炭化水素基から成る群から選択され、 Ｒ¹⁰は水素原子及び一価の低分子炭化水素基から成る群から選択される ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が水素原子、アルキル基、ハロゲン化炭化水素基、ＣＨ₂ ＣＨ₂ＯＨ、及びＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨから成る群から選択され、Ｒ²がＨ、ＣＨ₂ ＣＯ₂Ｈ、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、メチル、ＣＦ₃、エチル、ｎ−プロピル、イ
   ソプロピル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂ＯＨ、ベンジル、及びｔ
   −ブチルから成る群から選択され、Ｒ³が酸素原子及びＮＨから成る群から選択
   され、Ｒ⁴が酸素原子であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物
   。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵が１〜５個の構成原子を有することを特徴とする、請求
   項１、２、又は３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁶が−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−であり、Ｘが単結合、トランス
   二重結合、三重結合、酸素原子、イオウ原子、及びＮＲ⁹から成る群から選択さ
   れ、Ｒ⁸が単環式炭素環式基、置換型単環式炭素環式基、単環式複素環式基、置
   換型単環式複素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型
   複素芳香族基から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１、２、３、
   又は４に記載の組成物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁹が水素原子であり、Ｒ¹⁰も水素原子であることを特徴と
   する、請求項１、２、３、４、又は５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 成分（Ｂ）が、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶
   媒、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉剤、（ｗ）香料、水、アルコール、
   アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロ
   ピレングリコール、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、
   ジメチルイソソルビド、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分を
   含有することを特徴とする、請求項１、２、３、４、５、又は６に記載の組成物
   。
8. 【請求項８】 前記組成物が更に成分（Ｃ）活性増強剤を含有し、該活性増
   強剤が（ｉ）発毛刺激剤、（ｉｉ）浸透増強剤、及びこれらの組み合せから成る
   群から選択されることを特徴とする、請求項１、２、３、４、５、６、又は７に
   記載の組成物。
9. 【請求項９】 成分（Ａ）は前記組成物中に、ＩＣ₅₀×１０^-2≧成分（Ａ）
   （％）≧ＩＣ₅₀×１０^-3の量で存在し、ＩＣ₅₀はナノモルの単位で表すものとし
   、成分（Ｃ）は１〜２０％の量で存在し、成分（Ｂ）は、成分（Ａ）、（Ｂ）、
   及び（Ｃ）が合わせて１００％となるような量で存在することを特徴とする、請
   求項１、２、３、４、５、６、７、又は８に記載の組成物。