JP2003528895A - オキシミルプロスタグランジン及びヒドロキシルアミノプロスタグランジンを使用した脱毛症治療用組成物及びその治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物における脱毛症の治療方法には、プロスタグランジン類縁体を含有する組成物を使用する。組成物は皮膚に局所的に適用することができる。組成物は、脱毛を抑制し、脱毛を改善して、発毛を促進することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、哺乳動物における脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する
。更に詳細には、本発明は、脱毛を抑制するか、改善するか、あるいはその両方
を行って、発毛を促進するための組成物及び方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 脱毛症は一般的な問題であり、例えば、自然に生じたり、あるいはガンなどの
症状を緩和するために設計されたある種の治療薬を使用することにより化学的に
促進されるものである。このような脱毛症は、部分的又は全体的な脱毛を引き起
こす毛髪の再生不良を伴うことが多い。 頭皮における発毛は連続して起こるものではなく、むしろ発育と休止の期間を
交互に繰り返す活性サイクルにより起こるものである。このサイクルは主に３つ
の段階、つまり成長期、退行期、及び休止期という３つの段階に分けられる。成
長期はサイクルの発育段階であり、毛嚢が真皮に深く浸透し、細胞が分化して急
速に増殖し、毛髪を形成することを特徴とする。次の段階は退行期であり、これ
は細胞分裂が停止し、この間に毛嚢が真皮において退行し、発毛が停止すること
を特徴とする推移段階である。次の段階の休止期は休止段階として特徴づけられ
、この間に退行した毛嚢は真皮乳頭細胞を固く包み込んだ毛根を有する。休止期
には、毛根中で急速に細胞が増殖し、真皮乳頭が膨張し、基底膜成分が同化して
、新たな成長期が始まる。発毛が停止すると、休止期及び成長期の毛嚢はほとん
どが使用されないため、全体的又は部分的な脱毛症が生じる。

【０００３】 毛髪の発育を促進あるいは延長するなど、毛髪を再生させる試みが行われてき
た。現在では、男性型脱毛症の治療のために、米国食品医薬品局に承認された２
種類の医薬品がある。これは、局所用ミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標
）として Pharmacia & Upjohn から市販されている）及び経口用フィナステライ
ド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）として Merck & Co., Inc.から市販されてい
る）である。しかし、安全性の問題及び有効性が限られていることなどの要因か
ら、有効な発毛誘発物質の探索が引き続き行われている。 甲状腺ホルモンであるチロキシン（「Ｔ４」）は、ヒトの皮膚においてセレン
タンパク質の一種である脱ヨウ素酵素Ｉによりサイロニン（「Ｔ３」）に変化す
る。セレンが欠乏すると、脱ヨウ素酵素Ｉの活性が低下するため、Ｔ３の濃度が
低下する。このＴ３濃度の低下が脱毛症に大きく関係している。このことと一致
して、Ｔ４を投与すると、副作用として発毛が報告されている。 例えば、 Berman の「Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Colorati
on in Cattle」（Journal of Endocrinology、２０巻、２８２〜２９２頁、１９
６０年）及び Gunaratnam の「The Effects of Thyroxine on Hair Growth in t
he Dog」（J. Small Anim. Pract.、２７巻、１７〜２９頁、１９８６年）を参
照のこと。更に、Ｔ３及びＴ４は、脱毛症の治療に関連した複数の特許出版物の
主題となっている。例えば、Fischer らの独国特許第１，６１７，４７７号（１
９７０年１月８日公開）、Mortimer の英国特許第２，１３８，２８６号（１９
８４年１０月２４日公開）、及び Lindenbaum のＷＯ９６／２５９４３号（Life
Medical Sciences, Inc.、１９９６年８月２９日公開）を参照のこと。

【０００４】 しかし、残念ながら、脱毛症を治療するためにＴ３又はＴ４、あるいはその両
方を投与することは、これらの甲状腺ホルモンは重大な心臓毒性を誘発すること
があるため、多くの場合に実用的ではない。例えば、Walker らの米国特許第５
，２８４，９７１号（Syntex、１９９４年２月８日発行）及び Emmett らの米国
特許第５，０６１，７９８号（Smith Kline & French Laboratories、１９９１
年１０月２９日発行）を参照のこと。 別のアプローチでは、プロスタグランジンによって発毛を促進することを提唱
している。それは、プロスタグランジンは、毛髪を伸ばし、毛髪の色を変えると
いう甲状腺ホルモンと類似の利点を有することがあるためである。自然に生成す
るプロスタグランジン（例えば、ＰＧＡ₂、ＰＧＢ₂、ＰＧＥ₁、ＰＧＦ₂α、及び
ＰＧＩ₂）は、Ｃ−２０の不飽和脂肪酸である。人体で自然に生成するプロスタ
グランジンＦ類縁体のＰＧＦ₂αは、脂環式環のＣ９及びＣ１１位にヒドロキシ
ル基、Ｃ５及びＣ６間にシス二重結合、及びＣ１３及びＣ１４間にトランス二重
結合を有することを特徴とする。ＰＧＦ₂αは次の式を有する。

【０００５】

【化３】

【０００６】 自然に生成するプロスタグランジンＦの類縁体は、当該技術分野において既知
である。例えば、米国特許第４，０２４，１７９号（Bindra 及び Johnson、１
９７７年５月１７日発行）、独国特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号（Beck
、Lerch、Seeger、及び Teufel、１９７６年７月１日公開）、米国特許第４，１
２８，７２０号（Hayashi、Kori、及び Miyake、１９７８年１２月５日発行）、
米国特許第４，０１１，２６２号（Hess、Johnson、Bindra、及び Schaaf、１９
７７年３月８日発行）、米国特許第３，７７６，９３８号（Bergstrom 及び Sjo
vall、１９７３年１２月４日発行）、P. W. Collins 及び S. W. Djuric の「Sy
nthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs
」（Chem. Rev.、９３巻、１９９３年、１５３３〜１５６４頁）、G. L. Bundy
及び F. H. Lincoln の「Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostagland
ins: I. The PG₁ Series」（Prostaglandin、９巻１号、１９７５年、１〜４頁
）、W. Bartman、G. Beck、U. Lerch、H. Teufel、及び B. Scholkens の「Lute
olytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity」（Prostaglandin 、１７巻２号、１９７９年、３０１〜３１１頁）、C. Iiljebris、G. Selen、B.
Resul、J. Sternschantz、及び U. Hacksell の「Derivatives of 17-Phenyl-1
8, 19,20-trinorprostaglandin F₂α. Isopropyl Ester: Potential Antiglauco
ma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry、３８巻２号、１９９５年、２
８９〜３０４頁）を参照のこと。

【０００７】 一般に、プロスタグランジンは広範囲の生物活性を有する。例えば、ＰＧＥ₂
は、（ａ）細胞増殖の調節特性、（ｂ）サイトカイン合成の調節特性、（ｃ）免
疫反応の調節特性、及び（ｄ）血管拡張の誘導特性を有する。血管拡張は、ミノ
キシジルが発毛の利点を与える機構の１つであると考えられる。また、文献のイ
ンビトロ試験結果においても、プロスタグランジンのある種の抗炎症特性が示さ
れている。Tanaka の H. Br J. Pharm.（１９９５年、１１６、２２９８）を参
照のこと。 しかし、プロスタグランジンを使用して発毛を促進するというこれまでの試み
は成功していない。種類の異なるプロスタグランジン類縁体では、二相性効果を
有する様々な濃度で多種多様な受容体と結合することができる。更に、自然に生
成するプロスタグランジンを投与すると、炎症、表皮刺激、平滑筋収縮、痛み、
及び気管支収縮などの副作用を引き起こすことがある。従って、本発明の目的は
、毛髪を育成するためにプロスタグランジン類縁体を使用する方法を提供し、ヒ
ト及び動物において発毛を促進する組成物を提供することである。本発明の更な
る目的は、発毛を促進すると考えられ、望ましくない重大な副作用を引き起こさ
ない適切なプロスタグランジン類縁体を選択することである。

【０００８】 （発明の概要） 本発明は、脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する。この方法には、
毛髪に選択的な受容体（ＦＰ受容体など）と強力に相互作用する特定のプロスタ
グランジンを含有する組成物を投与することが含まれる。プロスタグランジンの
選択は重要である。それは、プロスタグランジンはＦＰ受容体を選択的に活性化
する必要があり、ＦＰ受容体を活性化することによる効果を無効にすると考えら
れるその他の受容体は活性化してはならないためである。組成物は、成分Ａ）プ
ロスタグランジン、成分Ｂ）担体、及び任意成分Ｃ）活性増強剤を含有する。 好適なプロスタグランジンは、オキシミルプロスタグランジン及びヒドロキシ
ルアミノプロスタグランジンから成る群から選択される。これらのオキシミルプ
ロスタグランジン及びヒドロキシルアミノプロスタグランジンは、次の一般式を
有する。

【０００９】

【化４】

【００１０】 好ましくは、Ｗは酸素原子又はアルキル基であり、ＸはＯＲ⁸であり、Ｙは結
合軸又は酸素原子であり、Ｚはチエニル又はフェニルであり、Ｒ¹はＣＯ₂Ｈ、Ｃ
Ｏ₂Ｒ⁷、又はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨであり、Ｒ²及びＲ³は共有結合を形成し、Ｒ⁴は
一価の低級炭化水素基であり、Ｒ⁵はＨ又はＣＨ₃であり、Ｒ⁶はＨ又はＣＨ₃であ
り、Ｒ⁷はメチル、エチル、又はイソプロピル基であり、Ｒ⁸は水素原子であるこ
とが好ましい。好ましくは、ｐは１〜５の整数であり、ｑは０〜５の整数である
。好ましくは、結合ａは単結合、シス二重結合、又はトランス二重結合であり、
結合ｂは単結合又はトランス二重結合であり、結合ｃはシス二重結合又はトラン
ス二重結合である。

【００１１】 （発明の詳細な説明） 本発明は、哺乳動物における脱毛症を治療するために、オキシミルプロスタグ
ランジン及びヒドロキシルアミノプロスタグランジンを使用した組成物及び方法
に関する。「脱毛症の治療」には、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、ある
いはその両方を行って、発毛を促進することが含まれる。 本開示全般にわたり、出版物及び特許を参照する。本明細書において引用した
米国特許はすべて、参照として本明細書に組み込まれている。 本明細書において用いられる全ての比率は、特に明記しない限り質量に基づく
。

【００１２】 用語の定義及び使用 以下に本明細書において使用する用語の定義を記載する。 「活性化」とは、受容体との結合及び受容体の信号導入を意味する。 「アシル基」とは、窒素原子をアシル化してアミド又はカルバミン酸塩を形成
したり、アルコールをアシル化して炭酸塩を形成したり、あるいは酸素原子をア
シル化してエステル基を形成するのに好適な一価の基を意味する。好ましいアシ
ル基には、ベンゾイル、アセチル、第三級ブチルアセチル、パラフェニルベンゾ
イル、及びトリフルオロアセチルが含まれる。更に好ましいアシル基には、アセ
チル及びベンゾイルが含まれる。最も好ましいアシル基はアセチルである。 「アルコキシ基」とは、−Ｏ（Ｃ_xＨ_2x+1）の構造を有し、ｘが１〜１２であ
る一価の基を意味する。

【００１３】 「芳香族基」とは、単環式環状構造又は縮合二環式環状構造を有する一価の基
を意味する。単環式芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好
ましくは５〜６個の炭素原子を有する。二環式芳香族基は、環に７〜１７個、好
ましくは７〜１４個、更に好ましくは９〜１０個の炭素原子を有する。芳香族基
は非置換型である。最も好ましい芳香族基はフェニルである。 「炭素環式基」とは、一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環式
基は、単環式であるか、あるいは縮合、スピロ、又は架橋した二環式環構造であ
る。単環式炭素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、更に好ましく
は５〜６個の炭素原子を有する。二環式炭素環式基は、環に７〜１７個、好まし
くは７〜１４個、更に好ましくは９〜１０個の炭素原子を有する。炭素環式基は
非置換型である。好ましい炭素環式基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。更に好ま
しい炭素環式基には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが
含まれる。最も好ましい炭素環式基はシクロヘプチルである。炭素環式基は芳香
族ではない。

【００１４】 「シアノ基」とは、ニトリル官能基を有する基を意味する。 「ＦＰ作用物質」とは、ＦＰ受容体を活性化する化合物を意味する。 「ＦＰ受容体」とは、既知のヒトＦＰ受容体、その接合変異型、及び既知のヒ
トＦＰ受容体と類似の結合特性及び活性特性を有する、表示されていない受容体
を意味する。「ＦＰ」とは、受容体が、自然に生成するすべてのプロスタグラン
ジンのＰＧＦ₂αに最も高い親和性を有する種類に属することを意味する。ＦＰ
は既知のタンパク質を表す。 「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。ハロゲン原子は
好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒであり、更に好ましくは、Ｃｌ又はＦであり、最
も好ましくはＦである。

【００１５】 「ハロゲン化複素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である置
換型複素基又は置換型複素環式基を意味する。ハロゲン化複素基は、直鎖状、分
枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化複素基は、１〜
１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する
。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。「ハロゲン化炭化水素基」
とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である一価の置換型炭化水素基又
は置換型炭素環式基を意味する。ハロゲン化炭化水素基は、直鎖状、分枝状、又
は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化炭化水素基は、１〜１２
個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好
ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。最も好ましいハロゲン化炭化水
素基はトリフルオロメチルである。

【００１６】 「複素芳香族基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する芳香
族環を意味する。複素芳香族基は、単環式環又は縮合二環式環である。単環式複
素芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好ましくは５〜６個
の構成原子（つまり、炭素原子及びへテロ原子）を有する。二環式複素芳香族環
は、環に７〜１７個、好ましくは７〜１４個、更に好ましくは９〜１０個の構成
原子を有する。複素芳香族基は非置換型である。好ましい複素芳香族基には、チ
エニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、及びフラニルが含まれ
る。更に好ましい複素芳香族基には、チエニル、フラニル、及びピリジルが含ま
れる。最も好ましい複素芳香族環はチエニルである。 「へテロ原子」とは、複素環式基の環又は複素基の鎖に存在する炭素原子以外
の原子を意味する。へテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素原子から成る群から
選択されることが好ましい。複数のヘテロ原子を有する基は、種類の異なるヘテ
ロ原子を有することができる。

【００１７】 「複素環式基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する飽和又
は不飽和環状構造を意味する。へテロ原子同士は環において隣接しない。複素環
式基は芳香族ではない。複素環式基は、単環式であるか、あるいは縮合又は架橋
した二環式環構造である。単環式複素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４
〜７個、更に好ましくは５〜６個の構成原子（つまり、炭素原子と少なくとも１
個のへテロ原子を共に含む）を有する。二環式複素環式基は、環に７〜１７個、
好ましくは７〜１４個、更に好ましくは９〜１０個の構成原子を有する。複素環
式基は非置換型である。好ましい複素環式基には、ピペラジル、モルホリニル、
テトラヒドロフラニル、及びピペリジルが含まれる。 「複素基」とは、１〜１８個の構成原子（つまり、炭素原子と少なくとも１個
のへテロ原子を共に含む）を有する飽和又は不飽和鎖を意味する。へテロ原子同
士は隣接しない。鎖は好ましくは１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好
ましくは１〜４個の構成原子を有する。鎖は直鎖状であっても分枝状であっても
よい。好ましい分枝状複素基は、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの
分枝を有する。好ましい複素基は飽和されているものである。不飽和複素基は、
１以上の二重結合又は１以上の三重結合、あるいはその両方を有する。好ましい
不飽和複素基は、１つ又は２つの二重結合、あるいは１つの三重結合を有する。
更に好ましくは、不飽和複素基は１つの二重結合を有する。複素基は非置換型で
ある。

【００１８】 「一価の炭化水素基」とは、炭素原子１〜１８個、好ましくは１〜１２個を有
する鎖を意味する。「一価の低級炭化水素基」とは、炭素原子１〜６個、好まし
くは１〜４個を有する一価の炭化水素基を意味する。好ましい一価の低級炭化水
素基には、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのアルキル基が含まれる。一
価の炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖構造を有することができる。好ましい一価の
分枝状炭化水素基は、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有す
る。一価の炭化水素基は、飽和であっても不飽和であってもよい。好ましい一価
の炭化水素基は飽和されているものである。一価の不飽和炭化水素基は、１以上
の二重結合、１以上の三重結合、又はこれらの組み合せをを有する。好ましい一
価の不飽和炭化水素基は、１つ又は２つの二重結合、あるいは１つの三重結合を
有する。更に好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つの二重結合を有する。好
ましい一価の炭化水素基には、アルキル基が含まれる。 「製薬上許容できる」とは、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に使用するのに好適
であることを意味する。 「プロスタグランジン」とは、ホルモン的性質又は調節的性質の多様で強力な
生物活性を有する脂肪酸誘導体を意味する。

【００１９】 「保護基」とは、ヒドロキシル部分の活性水素を置換することにより、ヒドロ
キシル部分における望ましくない副反応を防ぐ基である。有機合成において保護
基を使用することは、当該技術分野において周知である。保護基の例は、「Prot ecting Groups in Organic Synthesis 」（Greene, T. W. 及び Wuts, P. G. M.
、第２版、Wiley & Sons, Inc.、１９９１年）の第２章に記載されている。好ま
しい保護基には、シリルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニル、エステル、及び置換型又は非置換型ベンジルエ
ーテルが含まれる。 「安全且つ有効な量」とは、治療する患者の症状が明らかに好転するように十
分に高い量であるが、深刻な副作用を起こさないように十分に低い量（利点とリ
スクのバランスがとれた量）のプロスタグランジンの量を意味する。

【００２０】 「選択的」とは、特定の受容体をその他の受容体より優先して結合又は活性化
することを意味し、受容体は結合試験又は活性試験に基づいて評価することがで
きる。 「被験者」とは、毛髪又は体毛を有する生きた脊椎動物を意味し、例えば、治
療を必要とする哺乳動物（ヒトが好ましい）が挙げられる。 「置換型芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の少なくとも１
個（好ましくは１〜４個）が別の置換基で置換されている芳香族基を意味する。
好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換
型炭化水素基、複素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組
み合わせが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、一価の炭化水素
基、及び一価の置換型炭化水素基が含まれる。好ましい置換型芳香族基にはナフ
チルが含まれる。置換基は、環のオルト、メタ、又はパラの位置、あるいはこれ
らのいずれかの組み合せにおいて置換されることができる。環の好ましい置換形
は、オルト又はメタである。最も好ましい置換形はオルトである。

【００２１】 「置換型炭素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の少なくとも
１個（好ましくは１〜４個）が別の置換基で置換されている炭素環式基を意味す
る。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の
複素基、一価の置換型炭化水素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのい
ずれかの組み合わせが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、及び
一価の置換型炭化水素基が含まれる。 「置換型複素芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個
が別の置換基で置換されている複素芳香族基を意味する。好ましい置換基には、
ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基
、置換型複素基、フェニル基、フェノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合わ
せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基
、ハロゲン化複素基、一価の炭化水素基、及びフェニル基が含まれる。

【００２２】 「置換型複素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の少なくとも
１個（好ましくは１〜４個）が別の置換基で置換されている複素環式基を意味す
る。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の
置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、ハロゲン化炭化水素基、ハロゲン化
複素基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、置換型複素芳香族基、フェ
ノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。更に好ましい置換基
には、ハロゲン原子、及びハロゲン化炭化水素基が含まれる。置換型複素環式基
は芳香族ではない。 「置換型複素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した水素原子の少なくとも１個
が別の置換基で置換されている複素基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、及びペントキシ）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ク
ロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキ
ルオキシカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ
基（例えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、カルバ
モイルオキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ
基、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフ
ェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、及びアルキルオキシカル
ボニルフェニルチオ）、芳香族基（例えば、フェニル及びトリル）、置換型芳香
族基（例えば、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、及びハロ
フェニル）、複素環式基、複素芳香族基、及びアミノ基（例えば、アミノ、炭素
原子１〜３個を有するモノ−及びジ−アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、
メチルベンジルアミノ、炭素原子１〜３個を有するアルカニルアミド基、カーバ
ムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。

【００２３】 「一価の置換型炭化水素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した水素原子の少な
くとも１個が別の置換基で置換されている一価の炭化水素基を意味する。炭素原
子に結合した水素原子の１〜４個、更に好ましくは１〜３個が、別の置換基で置
換されていることが好ましい。好ましい置換基には、ハロゲン原子、一価の置換
型炭化水素基、一価の低級炭化水素基（例えば、メチル、エチル、プロピル、及
びブチルなどのアルキル基）；ヒドロキシ基；アルコキシ基（例えば、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ）；アリールオキシ基（例
えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノ
キシ）；アシルオキシ基（例えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及び
アセトキシ）；カルバモイルオキシ基；カルボキシル基；メルカプト基；アルキ
ルチオ基；アシルチオ基；アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェ
ニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、及
びアルキルオキシカルボニルフェニルチオ）；アリール基（例えば、フェニル、
トリル、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、及びハロフェニ
ル）；複素環式基；複素芳香族基；炭素環式基、複素環式基、及びアミノ基（例
えば、アミノ、炭素原子１〜３個を有するモノ−及びジ−アルカニルアミノ基、
メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、炭素原子１〜３個を有するアル
カニルアミド基、カーバムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。

【００２４】 本発明に使用するプロスタグランジン 本発明は、脱毛症を治療するためにプロスタグランジンを使用することに関す
る。プロスタグランジンは、次の構造を有するオキシミルプロスタグランジン及
びヒドロキシルアミノプロスタグランジン、

【００２５】

【化５】

【００２６】 並びに上記構造の製薬上許容できる塩及び水和物、上記構造の生物加水分解性ア
ミド、エステル、及びイミド、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、及び
エナンチオマー、並びにこれらの組み合せから成る群から選択される。 ＷはＯ、ＮＨ、Ｓ、S（Ｏ）、S（Ｏ）₂、及び−（ＣＨ₂）_m−から成る群から
選択され、その際ｍは０〜３である。好ましくは、ＷはＯ及び −（ＣＨ₂）_m−から成る群から選択され、更に好ましくは、Ｗは−ＣＨ₂−であ
る。 ＸはＮＨＲ⁸、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、及びＳ（Ｏ）Ｒ⁹から成る群から選択される。好
ましくは、ＸはＯＲ⁸である。

【００２７】 Ｙは結合軸、酸素原子、イオウ原子、ＮＨＲ⁸、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）₂から
成る群から選択されるが、ＹがＮＨＲ⁸であるとき、Ｒ⁸の炭素原子は２個以上の
へテロ原子と結合しないものとする。好ましくは、Ｙは結合軸、酸素原子、及び
ＮＨＲ⁸から成る群から選択される。更に好ましくは、Ｙは結合軸又は酸素原子
である。 ＺはＨ、ＣＨ₃、炭素環式基、複素環式基、置換型炭素環式基、置換型複素環
式基、芳香族基、複素芳香族基、置換型芳香族基、及び置換型複素芳香族基から
成る群から選択される。Ｚは好ましくは、芳香族基、複素芳香族基、置換型芳香
族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。更に好ましくは、芳
香族基、複素芳香族基、置換型芳香族基、及び置換型複素芳香族基は単環式であ
り、環に６個の構成原子を有する。更に好ましくは、Ｚはチエニル及びフェニル
から成る群から選択される。ＹがＳ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）₂であり、ＺがＨ
であるとき、ｑは少なくとも１であることが好ましい。

【００２８】 Ｒ¹は、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁷、及びテトラゾールから成る群から選択される。好ましくは、Ｒ¹
はＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ⁷、及びテ
トラゾールから成る群から選択される。更に好ましくは、Ｒ¹はＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂
Ｒ⁷、及びＣ（Ｏ）ＮＨＯＨから成る群から選択される。 Ｒ²は水素であり、Ｒ³は水素又は一価の低級炭化水素基であるが、あるいは、
Ｒ²及びＲ³は共有結合を形成することができるものとする（つまり、オキシミル
構造）。 Ｒ⁴は水素原子、一価の炭化水素基、複素基、炭素環式基、複素環式基、芳香
族基、複素芳香族基、一価の置換型炭化水素基、置換型複素基、置換型炭素環式
基、置換型複素環式基、置換型芳香族基、又は置換型複素芳香族基である。好ま
しくは、Ｒ⁴は水素原子、及び炭素原子１〜８個を有する一価の炭化水素基から
成る群から選択される。更に好ましくは、Ｒ⁴は水素原子、又は一価の低級炭化
水素基である。更に好ましくは、Ｒ⁴は水素原子、又はメチル基である。最も好
ましくは、Ｒ⁴は水素原子である。

【００２９】 Ｒ⁵はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₃、及びＣ₂Ｈ₅から成る群から選択される。好
ましくは、Ｒ⁵はＨ及びＣＨ₃から成る群から選択され、最も好ましくは、Ｒ⁵は
Ｈである。 Ｒ⁶はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ⁸、及びＮＨＲ⁸から成る群か
ら選択される。好ましくは、Ｒ⁶はＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、及びＯＲ⁸から成る群か
ら選択される。更に好ましくは、Ｒ⁶はＨ又はＣＨ₃である。 Ｒ⁷は一価の炭化水素基、複素基、芳香族基、複素芳香族基、単環式炭素環式
基、単環式複素環式基、一価の置換型炭化水素基、置換型芳香族基、及び置換型
複素芳香族基から成る群から選択される。Ｒ⁷は、好ましくは炭素原子１〜８個
を有する。Ｒ⁷は、更に好ましくはメチル、エチル、及びイソプロピル基から成
る群から選択される。 Ｒ⁸はそれぞれ独立して水素原子、アシル基、一価の炭化水素基、一価の置換
型炭化水素基、複素基、置換型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環
式基、置換型複素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換
型複素芳香族基から成る群から選択される。Ｒ⁸は、好ましくは水素原子である
。

【００３０】 Ｒ⁹はそれぞれ独立して一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基
、置換型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環式
基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成
る群から選択される。 下付き文字ｐは０〜６の整数であり、好ましくは１〜５である。下付き文字ｑ
は０〜５の整数であるが、ｐ＋ｑの和は１〜５であるものとする。Ｙが結合軸で
、ｐが０のとき、ｑは２又は３であることが好ましい。 結合ａ、ｂ、及びｃは、それぞれ独立して単結合、シス二重結合、及びトラン
ス二重結合から成る群から選択される。結合ａは、単結合又はシス二重結合であ
ることが好ましい。結合ｂは、単結合又はトランス二重結合であることが好まし
い。結合ｃは、単結合であることが好ましい。 上記の式を有するプロスタグランジンの例を表１に示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】

【表３】

【００３４】

【表４】

【００３５】

【表５】

【００３６】

【表６】

【００３７】

【表７】

【００３８】

【表８】

【００３９】 表１のプロスタグランジンのうち好ましいものは、１１−オキシミル−１６−
（（３−トリフルオロメチル）フェノキシ）−１６−テトラノルＰＧＤ₂メチル
エステル、１１−オキシミル−１３，１４−ジヒドロ−１６−フェノキシ−１６
−テトラノル５，６−ジヒドロ−４，５−デヒドロＰＧＤ₂イソプロピルエステ
ル、及び１１−オキシミル−１６−フェノキシ−１６−テトラノルＰＧＤ₂であ
る。 Ｙが結合軸で、ｑが０のとき、プロスタグランジンは次の式を有すると考えら
れる。

【００４０】

【化６】

【００４１】 式中、Ｒ¹、Ｗ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ、Ｒ⁶、Ｚ、ｐ、結合ａ、及び結合ｂは
、上記で記述したとおりである。この式を有する好適なプロスタグランジンの例
を表２に示す。

【００４２】

【表９】

【００４３】

【表１０】

【００４４】

【表１１】

【００４５】

【表１２】

【００４６】

【表１３】

【００４７】

【表１４】

【００４８】

【表１５】

【００４９】

【表１６】

【００５０】 （上記の表において、Ｍｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表す。） 表２の化合物のうち好ましいものは、１１−オキシミル−ＰＧＤ₂及び１１−ヒ
ドロキシルアミノ−１５−Ｓ−メチル−ＰＧＦ₂αである。 上記の構造を有するプロスタグランジンのうち、構造的にＰＧＦ類縁体よりＰ
ＧＤ類縁体に似ているものもあるが、上記のプロスタグランジンは選択的にＦＰ
受容体を活性化し、ＤＰ受容体は活性化しない。理論によって限定することを意
図せずに、上記構造のＣ１１位の官能基（以下に示す）が、ＦＰ受容体に結合す
るための選択性を付与すると考えられている。

【００５１】

【化７】

【００５２】 従って、選択的にＦＰ受容体を活性化するこの官能基を有するＦＰ作用物質は
、いずれも本発明に使用するのに好適である。官能基中のＣ^*は、シクロペンチ
ル環上の炭素原子の１つである。Ｃ^*はＣ１１位にある炭素原子であることが好
ましい。 本発明に使用するのに好適なプロスタグランジンは、従来の有機合成法を使用
して製造することができる。好ましい合成法として、２種類の一般的な反応スキ
ームを以下に例示する。

【００５３】

【化８】

【００５４】 スキーム１において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｑ、及びＺ
は、上記で定義したとおりである。Ｑ¹は保護基のシリル官能基である。Ｑ²は保
護基である。スキーム１の出発物質として示したメチル７（３−（Ｒ）−ヒドロ
キシ−５−オキソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ１ａ）は
、（Sumitomo Chemical 又は Cayman Chemical などから）市販されている。 上記のスキーム１において、メチル７−（３−（Ｒ）−ヒドロキシ−５−オキ
ソ−１−シクロペント−１−イル）ヘプタノエート（Ｓ１ａ）は、溶媒中のシリ
ル化剤及び塩基と反応する。これにより、シリル化が進行すると考えられる。好
ましいシリル化剤には、第三級−ブチルジメチルシリルクロライド及び第三級−
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが含まれる。最も好まし
いシリル化剤は、第三級−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネー
トである。好ましい塩基には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、及び２，
６−ルチジンが含まれる。更に好ましい塩基には、トリエチルアミン、及び２，
６−ルチジンが含まれる。最も好ましい塩基は２，６−ルチジンである。好まし
い溶媒にはハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。この中には最も好ましい溶媒
であるジクロロメタンが含まれる。反応は、好ましくは−１００〜１００℃、更
に好ましくは−８０〜８０℃、最も好ましくは−７０〜２３℃の温度で進行させ
る。

【００５５】 得られたシリル化化合物は、当該技術分野において一般技術者に周知の方法で
単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる
。単離後、シリルエーテルを真空下で蒸留して精製することが好ましい。 次に、シリル化化合物を、適当なアルケニル臭化物のグリニャール形成により
生じた銅化酸化物と反応させる。このアルケニル臭化物は、例えば、次の参照文
献に開示されている。H.O. House らの「The Chemistry of Carbanions: A Conv
enient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates」（J. Org. Chem .、４０巻、１９７５年、１４６０〜６９頁）及び P. Knochel らの「Zinc
and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Re
agents」（J. Amer. Chem. Soc.、１１１巻、１９８９年、６４７４〜７６頁）
。好ましいアルケニル臭化物には、４−ブロモ−１−ブテン、４−ブロモ−１−
ブチン、４−ブロモ−２−メチル−１−ブテン、及び４−ブロモ−２−エチル−
１−ブテンが含まれる。最も好ましいアルケニル臭化物は、４−ブロモ−１−ブ
テンである。好ましい溶媒にはエーテル溶媒が挙げられ、中でもジエチルエーテ
ル及びテトラヒドロフランが好ましい。最も好ましい溶媒はテトラヒドロフラン
である。グリニャール試薬は８０〜２３℃、更に好ましくは８０〜３０℃、最も
好ましくは７５〜６５℃の温度で形成される。反応時間は、好ましくは１〜６時
間、更に好ましくは２〜５時間、最も好ましくは３〜４時間である。

【００５６】 グリニャール試薬が一旦形成すると、アルケニルマグネシウム類から銅酸化物
が生じる。銅酸化物を形成するための温度範囲は、−１００〜０℃、好ましくは
−８０〜−２０℃、更に好ましくは−７５〜−５０℃である。好ましい反応時間
は３０分〜６時間、更に好ましくは４５分〜３時間、最も好ましくは１〜１．５
時間である。 Ｓ１ｂとして示した化合物は、当該技術分野において一般技術者に周知の方法
で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれ
る。Ｓ１ｂは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（
Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製
することが好ましい。 次に、Ｓ１ｂを水素化還元剤及び極性プロトン性溶媒と反応させて、Ｃ₉アル
コールを得る。好ましい還元剤には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素ナトリウム、及びＬ−セレクトライドが含まれる。更に好ましい還元剤には、
水素化ホウ素ナトリウム及びＬ−セレクトライドが含まれる。最も好ましい還元
剤は水素化ホウ素ナトリウムである。好ましい溶媒には、メタノール、エタノー
ル、及びブタノールが含まれる。最も好ましい溶媒はメタノールである。還元は
、−１００〜２３℃、好ましくは−６０〜０℃、最も好ましくは−４５〜−２０
℃の温度で行う。

【００５７】 得られたＳ１ｂのアルコールは、当該技術分野において一般技術者に周知の方
法で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含ま
れる。アルコールは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカ
ゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーによ
り精製することが好ましい。 アルコールは上述したように保護することができる。次に、保護又は非保護の
アルコールを、ハロカーボン溶媒中のメタ−クロロ過安息香酸で処理して、Ｓ１
ｃとして示した新たなエポキシド中間体を得る。好ましいハロカーボン溶媒には
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルムが含まれる。更に好まし
いハロカーボン溶媒は、ジクロロメタン及びジクロロエタンである。最も好まし
いハロカーボン溶媒はジクロロメタンである。

【００５８】 Ｓ１ｃとして示した化合物は、当該技術分野において一般技術者に周知の方法
で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれ
る。Ｓ１ｃは、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（
Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製
することが好ましい。 Ｓ１ｃとして示した中間体エポキシドは、多様な酸素、イオウ、及び窒素含有
求核試薬と反応させることができる。これらの求核試薬は、例えば、J.G. Smith
の「Synthetically Useful Reactants of Epoxides」（Synthesis、１９８４年
、６２９〜６５６頁）に開示されている。この反応により、Ｃ₁₁を保護した１３
，１４−ジヒドロ−１５−置換型−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ₁₍誘
導体が得られる。

【００５９】 イオウ求核試薬と反応させる場合、反応は、好ましくは８０〜０℃、更に好ま
しくは８０〜２０℃、最も好ましくは８０〜５０℃の温度で行う。この反応にと
って好ましい塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、及びトリメチルアミンが含まれる。最も好ましい塩基はトリエチルアミンで
ある。この反応にとって好ましい溶媒は、芳香族炭化水素溶媒である。好ましい
溶媒には、キシレン、トルエン、及びベンゼンが含まれる。最も好ましい溶媒は
ベンゼンである。窒素求核試薬及び酸素求核試薬と反応させる場合には、好まし
い溶媒は、エーテル溶媒及び極性プロトン性溶媒が挙げられる。更に好ましいエ
ーテル溶媒には、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、及びテトラヒドロフラ
ンが含まれる。最も好ましいエーテル溶媒はテトラヒドロフランである。更に好
ましい極性プロトン性溶媒には、エチルアルコール、メチルアルコール、及び第
三級−ブチルアルコールが含まれる。最も好ましい極性プロトン性溶媒はエチル
アルコールである。

【００６０】 窒素求核試薬及び酸素求核試薬を使用する開環方法は、ルイス酸により触媒作
用を与えることができる。好ましいルイス酸には、過塩素酸マグネシウム、トリ
メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びトリメチルアルミニウムが
含まれる。最も好ましいルイス酸は過塩素酸マグネシウムである。反応は、８０
〜２３℃、好ましくは８０〜４０℃、更に好ましくは８０〜７０℃の温度で行う
。 当該技術分野において一般技術者に周知の方法により、Ｃ−９及びＣ−１５に
選択的な保護を与えることができる。好ましい保護基には、アシル化剤、アルキ
ル化剤、及び炭酸塩形成剤が含まれるが、これらに限定されない。最も好ましい
保護基はアセチルである。好ましい溶媒には、ハロヒドロカーボン及びアミン溶
媒が含まれる。最も好ましいのはピリジンである。好ましい試薬には、アセチル
ハロゲン化物及び無水酢酸が含まれる。最も好ましいのは無水酢酸である。 反
応の温度範囲は、−１００〜１００℃、好ましくは−１０〜４０℃、更に好まし
くは−５〜４０℃である。好ましい反応時間は１〜４８時間、好ましくは６〜２
４時間である。

【００６１】 Ｓ１ｄとして示した化合物は、当該技術分野において一般技術者に周知の方法
で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれ
る。Ｓ１ｄは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（
Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製
することが好ましい。 得られた化合物Ｓ１ｄのＣ−１１にあるエーテルは、フッ化物又は同等の化合
物を用いて保護を外す。脱保護試薬には、テトラブチルアンモニウムフッ化物、
ピリジン中のフッ化水素、フッ化カリウム、及び強酸による処理が含まれる。好
ましいのはピリジン中のフッ化水素である。温度範囲は−１００〜５０℃である
。好ましい温度範囲は−５０〜３０℃である。最も好ましいのは−２０〜１０℃
である。好ましい溶媒はＴＨＦ、アセトニトリル、及びＥｔ₂Ｏである。最も好
ましいのはアセトニトリルである。化合物は、当該技術分野において一般技術者
に周知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結
晶化が含まれる。化合物は、溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた
シリカゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィ
ーにより精製することが好ましい。

【００６２】 化合物Ｓ１ｅは、Ｃ１１にあるアルコールを酸化してケトンを得ることにより
生成される。酸化は、例えば、Swern、Jones、ＰＣＣ、ＰＤＣにより行うことが
できる。最も好ましいのはＰＣＣである。最も好ましい溶媒はジクロロメタンで
ある。好ましい反応温度は−３０〜１００℃である。 最も好ましいのは０〜５
０℃である。化合物Ｓ１ｅは、当該技術分野において一般技術者に周知の方法で
単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる
。化合物は、FLUORISIL（商標）又はシリカゲルを用いたろ過、及び溶媒蒸発に
より精製することが好ましい。 化合物Ｓ１ｆは、溶媒の緩衝溶液中でＮＨ₂ＯＲ₄と反応することにより形成さ
れる。好ましい緩衝液は酢酸ナトリウムである。好ましい溶媒の比率は３：１：
１（メタノール：ジオキサン：水）である。好ましい温度範囲は−２０〜１００
℃である。Ｓ１ｆとして示した化合物は、当該技術分野において一般技術者に周
知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化
が含まれる。Ｓ１ｆは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリ
カゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーに
より精製することが好ましい。

【００６３】 当該技術分野において一般技術者に周知の方法を使用してＳ１ｆの脱保護を行
い、式Ｉの化合物を生成する。 Ｓ１ｆのオキシムを還元することにより、ヒドロキシルアミンとして化合物Ｓ
１ｈを得る。還元は、ナトリウムシアノボロハイドライドで処理することにより
行う。好ましい溶媒はメタノールである。好ましい温度範囲は−１００〜１００
℃である。 当該技術分野において一般技術者に周知の方法を使用してＳ１ｈの脱保護を行
い、式ＩＩの化合物を生成する。 あるいは、本発明に使用するプロスタグランジンは、スキーム２−１、２−２
、２−３、及び２−４に従って調製することができる。スキーム２−１〜２−４
において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｗ、Ｘ、及びＺは、上記に定義した
とおりである。Ｑ¹及びＱ²は保護基である。

【００６４】

【化９】

【００６５】 スキーム２−１では、中間体Ｓ２ｆを調製する。スキーム２−１の出発物質と
して示したCorey アルデヒド（Ｓ２ａ）は、（Aldrich Chemical 又は Cayman C
hemical などから）市販されている。Corey アルデヒド（Ｓ２ａ）は、アルコー
ルに保護基Ｑ¹を付加した状態で市販されている。Ｑ¹は、シリル基又はエステル
基のどちらであってもよい。Ｑ¹として好ましい保護基には、第三級−ブチルジ
メチルシリル、アセテート、安息香酸、及びパラ−フェニル安息香酸が含まれる
。Ｑ¹として最も好ましい保護基は、第三級−ブチルジメチルシリルである。 Corey アルデヒド（Ｓ２ａ）は、最初にアルデヒド保護基と反応して、ケター
ル又はアセタールを生成する。この種類の保護の例は、Greene 及び Wuts の 「 Protecting Groups in Organic Synthesis」 （第２版、Wiley & Sons、ニューヨ
ーク、１９９１年）に記載されている。この場合、特に好ましいのは環状のケタ
ール及びアセタールである。アルデヒド（Ｓ２ａ）は、適当な１，２−ジオール
及び好適な酸性触媒と反応する。溶媒は１，２−ジオールであっても、エーテル
又はジクロロメタンなどの無水溶媒であってもよい。エーテル溶媒において室温
でこの反応を生じるために特に有用なのは、１，２−ビス−ＴＭＳエチレングリ
コールである。

【００６６】 次に、ケタール保護したＳ２ａについて、望ましい場合には保護又は脱保護の
操作を行い、当該技術分野において既知の方法を用いてＱ¹基をより好適な基に
交換する。特に有用なのはシリル基をアシル基に交換することであり、逆もまた
同様である。また、同じく有用なのは、シリル基又はアシル基をｏ−ブロモ−ベ
ンジルエーテル基に交換することである。 次に、化合物（Ｓ２ｂ）を DIBAL 還元して、ヘミアセタールを生成する。こ
の中間体は単離せずに、可能な限りすぐにＷｉｔｔｉｇ塩と反応させて、アルケ
ン（Ｓ２ｃ）を生成する。特に好ましいＷｉｔｔｉｇ塩は、オメガブロモ−炭素
原子４〜５個の直鎖カルボン酸、及び３−オキサ−カルボン酸である。都合がよ
いことに、これらは好適な溶媒中でトリフェニルホスフィンと化合して、反応性
Ｗｉｔｔｉｇ塩を形成する。別の好ましい試薬には、直鎖のオメガ−ブロモテト
ラゾール及び一級ニトリルが含まれる。

【００６７】 化合物（Ｓ２ｃ）は単離せずに、そのままジエチルエーテル中でジアゾメタン
と反応させるか、あるいは好ましくはメタノール中でＴＭＳジアゾメタンと反応
させて、Ｓ２ｄを得る。更に、このとき、好適な保護基Ｑ²をＣ₉のアルコールに
付加することができる。化合物Ｓ２ｄは、当該技術分野において一般技術者に周
知の方法で単離する。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化
が含まれる。Ｓ２ｄは、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリ
カゲル（Merck、２３０〜４００メッシュ）による紫外線クロマトグラフィーに
より精製することが好ましい。 次に、必要に応じて、化合物（Ｓ２ｄ）をＣ−５及び６位において任意に還元
し、プロスタグランジンの飽和α鎖を得る。あるいは、還元は行わない。環状ケ
タールを、好適な溶媒中で酸又は酸性イオン交換樹脂を用いて外し、遊離アルデ
ヒドを得る。好ましい溶媒には、テトラヒドロフラン／水混合液が挙げられる。

【００６８】 得られたアルデヒド（Ｓ２ｅ）は単離せずに、ケトン−安定化ホスホニウム塩
と反応させる。これらは一般に「Wadsworth−Horner−Emmons」試薬と呼ばれる
。この反応には緩和な塩基が必要である。好適な塩基の例には、炭酸ナトリウム
又はトリエチルアミンが含まれる。 ケトン（中間体Ｓ２ｆ）を、当該技術分野
において一般技術者に周知の方法で精製する。このような方法には、抽出、溶媒
蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。ケトン（中間体Ｓ２ｆ）は、溶離液として
２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲル（Merck、２３０〜４００メッ
シュ）による紫外線クロマトグラフィーにより精製することが好ましい。 ケトン（中間体Ｓ２ｆ）は、スキーム２−２、２−３、及び２−４に示す３種
類の方法で反応させることができる。

【００６９】

【化１０】

【００７０】 スキーム２−２では、Luche 試薬などの還元剤を用いたケトンの還元により、
Ｓ２ｇに示すようにＣ−１５にアルコールを生じる。このとき、必要に応じて、
Ｓ２ｇのＣ−９及びＣ−１５のアルコールを保護することができる。この場合、
本明細書において上述したように、アルコールを保護することができる。次に、
アルコール保護又は非保護のＳ２ｇ化合物を脱保護剤で処理して、Ｃ−１１のＱ¹ を選択的に外す。このような選択的脱保護反応の例は、Greene 及び Wuts の文
献に記述されている。 あるいは、Ｑ¹がｏ−ブロモベンジルエーテルである場合には、（ｎ−ブチル
）₃ＳｎＨなどのラジカル還元剤を用いた臭素の還元により、保護を必要とせず
にＣ−１１をラジカル導入酸化して、ケトンが生じると考えられる。 Ｓ２ｈ型の化合物は、式ＩＩＩ及び式ＩＶの化合物に転化することができる。 式ＩＸの化合物は、式ＩＩＩの化合物をスルホン化又はヒドロキシルアミノ化
することにより生成することができる。式ＩＸにおいて、Ｒ¹はスルホンアミド
基又はヒドロキサム酸基である。 これらの化合物は、当該技術分野において一般技術者に周知の方法で単離する
。このような方法には、抽出、溶媒蒸発、蒸留、及び結晶化が含まれる。

【００７１】

【化１１】

【００７２】 ケトン（Ｓ２ｆ）は、Ｓ２ｌ型の化合物にも転化することができる。この反応は
、ケトン（Ｓ２ｆ）に好適な求核試薬を添加することにより生じる。求核試薬の
例には、メチルマグネシウムブロミドが挙げられる。基本的に上記と同じ技術を
用いて、Ｓ２ｌ型の化合物を式Ｖの化合物に転化することができ、式Ｖの化合物
を式ＶＩの化合物に転化することができる。

【００７３】

【化１２】

【００７４】 Ｓ２ｆ型の化合物は、Ｃ−１５のケトンを活性アミンと反応させることにより
、Ｓ２ｍ型の化合物を生成するように反応させることもできる。反応性アミンの
例には、メチルアミン及びエチルアミンが含まれる。生成物は還元しても、標準
的な技術を用いて求核試薬と反応させてもよい。望ましい場合には、炭素上のパ
ラジウムに行き渡る水素ガスなどの試薬を使用して、アルケンを還元するまで還
元を続けることもできる。あるいは、ナトリウムシアノボロハイドライドは、ア
ルケンを壊すことなく、選択的にイミンを還元すると考えられる。最後に、好適
な求核試薬（メチルセリウム試薬などが好ましい）をイミンに添加することがで
きる。メチルセリウム求核試薬の添加（１．５当量まで）については、T. Imamo
to らの「Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Orga
nocerium (III) Reagents」（J. Org. Chem.、４９巻、１９８４年、３９０４〜
１２頁）、T. Imamoto らの「Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard
Reagents in the Presence of Cerium Chloride」（J. Am. Chem. Soc.、１１
１巻、１９８９年、４３９２−９８頁）、及びこれらの中で引用されている参照
文献に記述されており、アミノメチル誘導体を生じさせる。この場合には、化合
物Ｓ１ｎのＲ⁵はメチル基であると考えられる。 上記のＳ２ｈ型の化合物について記述した反応を用いて、式ＶＩＩの化合物を
Ｓ２ｎから生成することができる。

【００７５】 本発明の組成物 本発明は更に、脱毛症を治療するための組成物に関する。組成物は、（Ａ）上
述したプロスタグランジン及び（Ｂ）担体を含有する。組成物は更に、（Ｃ）１
又はそれ以上の任意の活性増強剤を含有することがある。 組成物は、脱毛症を治療又は予防するために投与する医薬品又は化粧品組成物
であることができる。これには、基本的な医薬品製剤の技術を使用する。この技
術は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing C
ompany、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）に記述されている。 組成物は更に、成分Ｂ）担体を含有する。「担体」とは、哺乳動物に処方する
のに好適な、１又はそれ以上の適合性のある物質を意味する。担体には、固体又
は液体の希釈物質、ハイドロトープ、表皮活性剤、及びカプセル封入物質が含ま
れる。「適合性のある」とは、通常の使用状態において、組成物の効果を実質的
に減らすと考えられる相互作用を起こさず、組成物の成分がプロスタグランジン
及び他の成分と混じり合うことができることを意味する。担体は、治療する哺乳
動物に処方するのに好適となるように、十分に純度の高いものであり、且つ十分
に毒性の低いものでなくてはならない。担体は不活性であってもよく、あるいは
医薬品としての有用性、化粧品としての有用性、又はその両方を有していてもよ
い。

【００７６】 成分Ｂ）の担体の選択は、成分Ａ）が投与されると考えられる経路及び組成物
の剤形に基づく。組成物は、例えば、組織吸収投与（経口、直腸、鼻腔、舌下、
口腔、非経口など）又は局所投与（部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリ
ーシステム、イオン導入など）に好適な多様な剤形をとってもよい。発毛を希望
する部分に直接局所投与することが好ましい。 組織吸収投与用の担体は、典型的にａ）希釈物質、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、
ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味剤、ｈ）酸化防止剤、ｊ）防腐剤
、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、ｏ）界面活性剤、これらの組み合せ
、及びその他の成分から成る群から選択される１又はそれ以上の成分を含有する
成分ａ）は希釈物質である。好適な希釈物質には、糖（グルコース、ラクトース
、ブドウ糖、スクロースなど）、多価アルコール（プロピレングリコールなど）
、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリン、マンニトール、及びソルビト
ールが含まれる。

【００７７】 成分ｂ）は潤滑剤である。好適な潤滑剤の例には、固体の潤滑剤（シリカ、タ
ルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウ
ムなど）及び液体の潤滑剤（ポリエチレングリコール、植物油など）が挙げられ
る。植物油には、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン
油、及びカカオ油などがある。 成分ｃ）は結合剤である。好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン；ケイ酸
アルミニウムマグネシウム；デンプン類（コーンスターチ、ポテトスターチなど
）、ゼラチン、トラガカント、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース
、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）が含まれる。 成分ｄ）は崩壊剤である。好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸及びそのナト
リウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメ
チルデンプンナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、粘土、及びイオン
交換樹脂が含まれる。

【００７８】 成分ｅ）は着色剤であり、これには例えばＦＤ＆Ｃ色素がある。 成分ｆ）は香料であり、これには例えばメンソール、ペパーミント、及び果実
フレーバがある。 成分ｇ）は甘味剤であり、これには例えばアスパルテーム及びサッカリンがあ
る。 成分ｈ）は酸化防止剤であり、これには例えばブチル化ヒドロキシアニソール
、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びビタミンＥがある。 成分ｊ）は防腐剤であり、これには例えばメチルパラベン及び安息香酸ナトリウ
ムがある。 成分ｋ）は流動促進剤であり、これには例えばシリコーンジオキシドがある。

【００７９】 成分ｍ）は溶媒であり、これには例えば水、等張(生理)食塩水、オレイン酸エ
チル、アルコール（エタノールなど）、及びリン酸緩衝液がある。 成分ｎ）懸濁剤である。好適な懸濁剤には、ＦＭＣ Corporation（ペンシルベ
ニア州フィラデルフィア）から市販されている AVICEL（登録商標）ＲＣ−５９
１、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。 成分ｏ）は界面活性剤であり、これには例えば、Atlas Powder Company（デラ
ウェア州ウィルミントン）から市販されている TWEENS（登録商標）、レシチン
、ポリソルベート８０、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。 非経口投与用の組成物は、典型的にＡ）０.１〜１０％のプロスタグランジン
及びＢ）９０〜９９.９％の担体を含有する。担体にはａ）希釈物質及びｍ）溶
媒が含まれる。成分ａ）はプロピレングリコール、成分ｍ）はエタノール又はオ
レイン酸エチルであることが好ましい。

【００８０】 経口投与用の組成物は、多様な剤形を有することができる。例えば、固体の剤
形には、錠剤、カプセル剤、粒剤、及び混合散剤が含まれる。これらの経口剤形
は、Ａ）プロスタグランジンの安全且つ有効な量を含有し、通常少なくとも５％
、好ましくは２５〜５０％を含有する。経口剤組成物は更に、５０〜９５％、好
ましくは５０〜７５％のＢ）担体を含有する。 錠剤は、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、又は多重圧
縮錠であることができる。錠剤は、典型的にＡ）プロスタグランジン及びＢ）担
体を含有し、担体にはａ）希釈物質、ｂ）潤滑剤、ｃ）結合剤、ｄ）崩壊剤、ｅ
）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味剤、ｋ）流動促進剤、及びこれらの組み合せから
成る群から選択される成分が含まれる。好ましい希釈物質には、炭酸カルシウム
、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースが含まれる。好
ましい結合剤には、デンプン、ゼラチン、及びスクロースが含まれる。好ましい
崩壊剤には、アルギン酸及びクロスカルメロースが含まれる。好ましい潤滑剤に
は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが含まれる。好まし
い着色剤にはＦＤ＆Ｃ色素が含まれる。着色剤は外観のために添加することがで
きる。咀しゃく錠は、（ｇ）甘味剤（アスパルテーム、サッカリンなど）又は（
ｆ）香料（メンソール、ペパーミント、果実フレーバなど）を含有することが好
ましい。

【００８１】 カプセル剤（持効性薬剤及び持続放出性製剤を含む）は、典型的に、セラチン
から構成されるカプセル中にＡ）プロスタグランジン及びＢ）担体を含有し、担
体には、１又はそれ以上の上記に示したａ）希釈物質が含まれる。粒剤は、典型
的にＡ）プロスタグランジンを含有し、流動特性を向上するために、更にｋ）流
動促進剤（シリコーンジオキシドなど）を含有することが好ましい。 経口組成物の担体成分の選択は、第二に、味、費用、貯蔵性などを考慮するが、
これらは本発明の目的にとって重要ではない。当該技術分野における技術者は、
必要以上の実験を行わなくても、適切な成分を選択して最適化することができる
であろう。 固体の組成物は、従来の方法によりコーティングすることもできる。典型的に
は、組成物はｐＨ又は時間に依存するコーティングを有し、その結果、望ましい
作用が拡大するように、Ａ）プロスタグランジンを多様な時間で消化管内に放出
する。コーティングは、典型的に、セルロースアセテートフタレート、ポリビニ
ルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エ
チルセルロース、EUDRAGIT（登録商標）コーティング（Rohm & Haas G.M.B.H.（
ドイツ、ダルムシュタット）から市販されている）、ろう、及びセラックから成
る群から選択される１又はそれ以上の成分を含有する。

【００８２】 経口投与用の組成物は、液状の剤形を有することもできる。例えば、好適な液
状の剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の粒剤から調製する溶液、非
発泡性の粒剤から調製する懸濁液、発泡性の粒剤から調製する発泡性製剤、エリ
キシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが含まれる。液状経口投与組成物は、典型
的にＡ）プロスタグランジン及びＢ）担体を含有し、担体には、ａ）希釈物質、
ｅ）着色剤、ｆ）香料、ｇ）甘味剤、ｊ）防腐剤、ｍ）溶媒、ｎ）懸濁剤、及び
ｏ）界面活性剤から成る群から選択される成分が含まれる。経口液状組成物は、
ｅ）着色剤、ｆ）香料、及びｇ）甘味剤から成る群から選択される１又はそれ以
上の成分を含有することが好ましい。 主題化合物を全身に送達するのに有用なその他の組成物としては、舌下、バッ
カル、及び鼻腔用の投与形態が挙げられる。このような組成物は、典型的に１又
はそれ以上の可溶性充填物質を含有する。この充填物質には、ａ）希釈物質（ス
クロース、ソルビトール、マンニトールなど）、及びｃ）結合剤（アカシア、微
結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなど）が挙げられる。このような組成物は、更にｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤
、ｆ）香料、ｇ）甘味剤、ｈ）酸化防止剤、及びｋ）流動促進剤を含有すること
ができる。

【００８３】 組成物は、更に、成分Ｃ）任意の活性増強剤を含有することができる。成分Ｃ
）は、ｉ）発毛刺激剤（成分Ａとは異なるもの）及びｉｉ）浸透増強剤から成る
群から選択されることが好ましい。 成分ｉ）は任意の発毛刺激剤である。成分ｉ）の例には、血管拡張剤、抗アン
ドロゲン剤、シクロスポリン、シクロスポリン類縁体、抗菌剤、抗炎症剤、甲状
腺ホルモン、甲状腺ホルモン誘導体、甲状腺ホルモン類縁体、非選択性プロスタ
グランジン作用物質又は拮抗物質、レチノイド、トリテルペン、これらの組み合
せ、及びその他の成分が挙げられる。「非選択性プロスタグランジン」作用物質
及び拮抗物質は、ＦＰ受容体を選択的に活性化せず、その他の受容体を活性化す
ることができるという点で、成分Ａ）とは異なっている。

【００８４】 血管拡張剤（カリウムチャンネル作用物質など）は、任意の発毛刺激剤として
組成物に使用することができる。このカリウムチャンネル作用物質には、ミノキ
シジル及びミノキシジル誘導体（アミンキシル、及び米国特許第３，３８２，２
４７号、米国特許第５，７５６，０９２号、米国特許第５，７７２，９９０号、
米国特許第５，７６０，０４３号、米国特許第５，４６６，６９４号、米国特許
第５，４３８，０５８号、米国特許第４，９７３，４７４号に記述されているも
のを含む）、クロマカリン、及びジアゾキシドが含まれる。 好適な抗アンドロゲン剤の例には、５−α−還元酵素阻害物質が挙げられる。
この阻害物質には、例えば、フィナステライド、及び米国特許第５，５１６，７
７９号に記述されているもの、Nane らのCancer Research 58「Effects of Some
Novel Inhibitors of C17, 20−Lyase and 5α−Reductase in vitro and in v
ivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer」に記載
されているもの、並びに酢酸シプロテロン、アゼライン酸及びその誘導体、及び
米国特許第５，４８０，９１３号に記載されている化合物、フルタミド、及び米
国特許第５，４１１，９８１号、米国特許第５，５６５，４６７号、及び米国特
許第４，９１０，２２６号に記載されている化合物が含まれる。

【００８５】 抗菌剤には、硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン
、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸、ヒノキチオール、ムピロシ
ン及び欧州特許第０，６８０，７４５号に記述されているもの、塩酸クリナシシ
ン、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、及びミノサイクリンが含まれる。 好適な抗炎症剤の例には、糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン、フランカル
ボン酸モメタゾン、プレドニゾロンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（シクロオ
キシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ阻害物質（例えば、米国特許第５，７５６，
０９２号に記述されているもの）、及びベンジダミンなど）、サリチル酸、及び
欧州特許第０，７７０，３９９号（１９９７年５月２日公開）、ＷＯ９４/０６
４３４号（１９９４年３月３１日公開）、及び仏国特許第２，２６８，５２３号
（１９７５年１１月２１日公開）に記述されている化合物が含まれる。

【００８６】 ３，５，３'−トリヨードサイロニンは、好適な甲状腺ホルモンの例である。 好適な非選択性プロスタグランジン作用物質及び拮抗物質の例には、ＷＯ９８
/３３４９７号（Johnstone、１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９５/１１００３
号（Stjernschantz、１９９５年４月２７日公開）、日本特許第９７−１０００
９１号（Ueno）、及び日本特許第９６−１３４２４２号（Nakamura）に記述され
ている化合物が挙げられる。

【００８７】 好適なレチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチン、及びタザロテンが
含まれる。 その他の任意の成分ｉ）発毛刺激剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロ
ロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、赤
トウガラシチンキ剤、ベンジルニコチネート、Ｄ，Ｌ−メンソール、ペパーミン
トオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、プレドニゾロン
、レゾルシノール、タンパク質キナ−ゼＣの化学活性化剤、グリコサミノグリカ
ン鎖細胞接種阻害物質、グリコシダーゼ活性の阻害物質、グリコサミノグリカナ
ーゼ阻害物質、ピログルタミン酸のエステル、ヘキソサッカリン酸又はアシル化
ヘキソサッカリン酸、アリール−置換型エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、フラ
ビノイド、アスコマイシン誘導体及び類縁体、ヒスタミン拮抗物質（塩酸ジフェ
ンヒドラミンなど）、トリテルペン（オレアノール酸、ウルソール酸、及び米国
特許第５，５２９，７６９号、米国特許第５，４６８，８８８号、米国特許第５
，６３１，２８２号、米国特許第５，６７９，７０５号、日本特許第１０，０１
７，４３１号、ＷＯ９５/３５１０３号、日本特許第０９，０６７，２５３号、
ＷＯ９２/０９２６２号、日本特許第６２，０９３，２１５号、及び日本特許第
０８，１９３，０９４号に記述されているものなど）、サポニン（欧州特許第０
，５５８，５０９号（Bonte ら、１９９３年９月８日公開）及びＷＯ９７/０１
３４６号（Bonte ら、１９９７年１月１６日公開）に記述されているものなど）
、プロテオグリカナーゼ又はグリコサミノグリカナーゼ阻害物質（米国特許第５
，０１５，４７０号、米国特許第５，３００，２８４号、及び米国特許第５，１
８５，３２５に記述されているものなど）、エストロゲン作用物質及び拮抗物質
、プソイドテリン、サイトカイン及び発育因子促進物質、類縁体又は阻害物質（
インターロイキン１阻害物質、インターロイキン−６阻害物質、インターロイキ
ン−１０促進物質、腫瘍壊死因子阻害物質など）、ビタミン（ビタミンＤ類縁体
及び副甲状腺ホルモン拮抗物質、ビタミンＢ１２類縁体及びパンテノールなど）
、インターフェロン作用物質及び拮抗物質、ヒドロキシ酸（米国特許第５，５５
０，１５８号に記述されているものなど）、ベンゾフェノン、ヒダントイン抗痙
攣剤（フェニトインなど）、及びこれらの組み合せが含まれる。

【００８８】 その他追加の発毛刺激剤は、日本特許第０９−１５７，１３９号（Tsuji ら、
１９９７年６月１７日公開）、欧州特許第０，２７７，４５５Ａ１号（Mirabeau
、１９８８年８月１０日公開）、ＷＯ９７/０５８８７号（Cabo Soler ら、１９
９７年２月２０日公開）、ＷＯ９２/１６１８６号（Bonte ら、１９９２年３月
１３日公開）、日本特許第６２−９３２１５号（Okazaki ら、１９８７年４月２
８日公開）、米国特許第４，９８７，１５０号（Kurono ら、１９９１年１月２
２日発行）、日本特許第２９０，８１１号（Ohba ら、１９９２年１０月１５日
公開）、日本特許第０５−２８６，８３５号（Tanaka ら、１９９３年１０月２
日公開）、仏国特許第２，７２３，３１３号（Greff、１９９４年８月２日公開
）、米国特許第５，０１５，４７０号（Gibson、１９９１年５月１４日発行）、
米国特許第５，５５９，０９２号（１９９６年９月２４日発行）、米国特許第５
，５３６，７５１号（１９９６年７月１６日発行）、米国特許第５，７１４，５
１５号（１９９８年２月３日発行）、欧州特許第０，３１９，９９１号（１９８
９年６月１４日公開）、欧州特許第０，３５７，６３０号（１９８８年１０月６
日公開）、欧州特許第０，５７３，２５３号（１９９３年１２月８日公開）、日
本特許第６１−２６０，０１０号（１９８６年１１月１８日公開）、米国特許第
５，７７２，９９０号（１９９８年６月３０日発行）、米国特許第５，０５３，
４１０号（１９９１年１０月１日発行）、及び米国特許第４，７６１，４０１号
（１９８８年８月２日発行）に記述されている。

【００８９】 最も好ましい活性増強剤はミノキシジル及びフィナステライドであり、最も好
ましいのはミノキシジルである。

【００９０】 成分ｉｉ）は、すべての組織吸収投与用の組成物に添加が可能な浸透増強剤で
ある。成分ｉｉ）の量は、組成物中に存在する場合、典型的に１〜５％である。
浸透増強剤の例には、２−メチルプロペン−２−オル、プロパン−２−オル、エ
チル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ポリオキ
シエチレン（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペ
ンタン−２，４−ジオール、アセトン、ポリオキシエチレン（２）メチルエーテ
ル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−
オル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、
プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステアリル
エーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのポリオキシエチレンエス
テル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジ
ピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セ
バシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオ
クチル、セバシン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル
、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼライン
酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジデシル、オレ
イン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプロピ
ル、ラウリン酸エチル、２−エチル−ヘキシルペラルゴネート、イソステアリン
酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息鉱酸ベンジル、安息鉱酸ブチル、ラウ
リン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチル、
サリチル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、
ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピ
ロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、
ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラールアルコール、尿素
、ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オン、オメ
ガ−３脂肪酸及び魚油、及びこれらの組み合せが含まれる。

【００９１】 本発明の好ましい実施例では、プロスタグランジンは局所的に投与する。皮膚
に部分的に適用することができる局所適用組成物は、溶液、オイル、クリーム、
軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、リーブオン型及びリンスアウト型ヘア
コンディショナー、乳液、洗浄剤、加湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含むい
ずれの形態であってもよい。局所適用組成物は、成分Ａ）上述したプロスタグラ
ンジン、及び成分Ｂ）担体を含有する。局所適用組成物の担体は、プロスタグラ
ンジンが皮膚に浸透して毛嚢環境に到達するのを補助するものが好ましい。成分
Ｂ）は更に、１又はそれ以上の任意成分を含有することができる。局所適用組成
物は更に、成分Ｃ）上述した１又はそれ以上の任意の活性増強剤を含有すること
が好ましい。

【００９２】 局所適用組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。局所適
用組成物に添加する成分Ａ）の量は、次式に従う。 ＩＣ₅₀×１０^-2≧成分Ａ）の％≧ＩＣ₅₀×１０^-3 式中、成分Ａ）のＩＣ₅₀はナノモルの単位で表す。「ＩＣ₅₀」とは、阻害濃度
の第５０百部位数を意味する。例えば、プロスタグランジンのＩＣ₅₀が１ナノモ
ルの場合、成分Ａ）の量は０.００１〜０.０１％であると考えられる。プロスタ
グランジンのＩＣ₅₀が１０ナノモルの場合、成分Ａ）の量は０.０１〜０.１％で
あると考えられる。プロスタグランジンのＩＣ₅₀が１００ナノモルの場合、成分
Ａ）の量は０.１〜１．０％であると考えられる。プロスタグランジンのＩＣ₅₀
が１０００ナノモルの場合、成分Ａ）の量は１．０〜１０％、好ましくは１．０
〜５％であると考えられる。成分Ａ）の量が上記に規定した範囲に入らない場合
（つまり、上記の値より高いか低い場合）、治療効果が下がることがある。ＩＣ₅₀ は、以下の参照例１の方法に従って計算することができる。当該技術分野にお
ける技術者は、過剰な実験を行わなくても、ＩＣ₅₀を計算することができるであ
ろう。

【００９３】 局所適用組成物は更に、１〜２０％の成分Ｃ）を含有し、成分Ａ）、Ｂ）、及
びＣ）が合わせて１００％となるように成分Ｂ）の量を含有することが好ましい
。成分Ａ）と共に使用するＢ）担体の量は、プロスタグランジンの１回投与量に
つき、組成物の投与量が実用的な量となるように、十分な量である。本発明の方
法において有用な投与形態を製造する技術及び組成物は、以下の参考書に記載さ
れている。「Modern Pharmaceutics」第９及び１０節（Banker及びRhodes著、１
９７９）；「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」（Liebermanら、１９８
１）；及び、「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms」、第２版、（A
nsel、１９７６）。

【００９４】 成分Ｂ）担体は、単一成分のみを含有しても、２つ又はそれ以上の成分の組み
合せを含有してもよい。局所適用組成物中の成分Ｂ）は、局所用の担体である。
好ましい局所用担体は、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリ
セリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ポリプロピレング
リコール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、及びこれらの
組み合せなどから成る群から選択される１又はそれ以上の成分を含有する。更に
好ましい担体には、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が含
まれる。 局所用担体は、上記に示した好ましい局所用担体成分に加えて、あるいはこれ
らの成分に代えて、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶媒、ｔ）保湿剤、ｕ）
増粘剤、ｖ）粉剤、及びｗ）香料から成る群から選択される１又はそれ以上の成
分を含有してもよい。当該技術分野における技術者は、過剰な実験を行わなくて
も、局所適用組成物の担体成分を最適化することができるであろう。

【００９５】 成分ｑ）は皮膚軟化剤である。局所適用組成物中の成分ｑ）の量は、典型的に
５〜９５％である。好適な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、グリセリル
モノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオー
ル、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン
酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセ
チル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オ
レイン酸デシル、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、パルミチン
酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレ
ングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココヤシ油、落花
生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、ワセリン、鉱油、ミリスチン
酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラ
ウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ポリジ
メチルシロキサン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい皮膚軟化剤には
、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。

【００９６】 成分ｒ）は噴射剤である。局所適用組成物中の成分ｒ）の量は、典型的に５〜
９５％である。好適な噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエ
ーテル、二酸化炭素、笑気、及びこれらの組み合せが含まれる。 成分ｓ）は溶媒である。局所適用組成物中の成分ｓ）の量は、典型的に５〜９
５％である。好適な溶媒には、水、エチルアルコール、メチレンクロライド、イ
ソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコール、モノエチルエーテル、ジエチ
レングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこ
れらの組み合せが含まれる。好ましい溶媒にはエチルアルコールが挙げられる。 成分ｔ）は保湿剤である。局所適用組成物中の成分ｔ）の量は、典型的に５〜
９５％である。好適な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン
−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン
、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい保湿剤にはグリセリンが挙げられ
る。

【００９７】 成分ｕ）は増粘剤である。局所適用組成物中の成分ｕ）の量は、典型的に０〜
９５％である。 成分ｖ）は粉剤である。局所適用組成物中の成分ｖ）の量は、典型的に０〜９
５％である。好適な粉剤には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプ
ン、歯肉、コロイド状シリコンジオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラ
アルキルアンモニウムスメクタイト、トリアキルアリールアンモニウムスメクタ
イト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト（
質）粘土、水和ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、カルボキシビニルポリマー、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコール、モノステアレー
ト、及びこれらの組み合せが含まれる。

【００９８】 成分ｗ）は香料である。局所適用組成物中の成分ｗ）の量は、典型的に０．０
０１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％である。 成分Ｃ）任意の活性増強剤は、上述したとおりである。ｉ）発毛刺激剤及びｉ
ｉ）浸透増強剤のいずれも、局所適用組成物に添加することができる。局所適用
組成物は、０.０１〜１５％の成分ｉ）任意の発毛刺激剤を含有することが好ま
しい。局所適用組成物は、更に好ましくは０.１〜１０％、最も好ましくは０.５
〜５％の成分ｉ）を含有する。局所適用組成物は、１〜５％の成分ｉｉ）を含有
することが好ましい。 本発明の別の実施例では、従来の方法により、点眼投与の局所適用医薬品組成
物を調製する。点眼投与用の局所適用医薬品組成物は、典型的にＡ）プロスタグ
ランジン、Ｂ）担体（精製水など）を含有し、ｙ）糖（デキストラン、特にデキ
ストラン７０など）、ｚ）セルロース又はその誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴ
Ａ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、ｃｃ）ｐＨ調整添加物から成る群か
ら選択される１又はそれ以上の成分を含有する。

【００９９】 点眼投与用の局所適用医薬品組成物に使用するのに好適なｚ）セルロース誘導
体の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチ
ルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましい
のはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 点眼投与用の局所適用医薬品組成物に使用するのに好適なａａ）塩の例には、
塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びこれらの組み合せが含まれる。 （ｃｃ）ｐＨ調整添加物の例には、点眼投与用の局所適用医薬品組成物のｐＨ
を７.２〜７.５に調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＣｌが含まれる。

【０１００】 本発明は更に、毛髪を黒化及び増量し、白髪を食い止めるための方法に関する
。この方法には、毛髪、毛髪部位の皮膚、又はその両方に、脱毛症治療用の局所
適用組成物を適用することが含まれる。例えば、局所適用組成物は、頭皮又は睫
毛における育毛のために適用することができる。局所適用組成物は、例えば、上
述したように調製した化粧品組成物であることができる。睫毛に適用することが
できる組成物の例には、マスカラが挙げられる。プロスタグランジンは、当該技
術分野において既知のマスカラ組成物に添加することができる。これには例えば
、米国特許第５，８７４，０７２号に記述されているマスカラがある。この特許
は参照として本明細書に組み込まれている。マスカラは、（ｄｄ）非水溶性物質
、（ｅｅ）水溶性フィルム形成ポリマー、（ｆｆ）ろう、（ｏ）界面活性剤、（
ｇｇ）色素、及び（ｓ）溶媒を含有する。

【０１０１】 成分ｄｄ）は非水溶性物質であり、アクリレートコポリマー、スチレン／アク
リレート／メタクリレートコポリマー、アクリルラテックス、スチレン／アクリ
ルエステルコポリマーラテックス、ポリビニルアセテートラテックス、ビニルア
セテート／エチレンコポリマーラテックス、スチレン／ブタジエンコポリマーラ
テックス、ポリウレタンラテックス、ブタジエン／アクリロニトリルコポリマー
ラテックス、スチレン／アクリレート／アクリロニトリルコポリマーラテックス
、及びこれらの混合物から成る群から選択される。このとき、アクリレートコポ
リマー及びスチレン／アクリレート／メタクリレートコポリマーは、更に、アン
モニア、プロピレングリコール、防腐剤及び界面活性剤を含有する。 成分ｅｅ）は水溶性フィルム形成ポリマーである。成分ｅｅ）は、ビニルアル
コール／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ビニルアルコール／ビニルア
セテート／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポ
リプロピレンオキシド、アクリレート／オクチル−アクリルアミドコポリマー、
及びこれらの混合物から成る群から選択される。

【０１０２】 成分ｆｆ）はろうである。「ろう」とは、低温で融解する高分子量の有機混合
物又は化合物であり、室温では固体であって、グリセリドを含有しない以外は一
般に油脂と類似である組成物を意味する。一部は炭化水素であり、その他は脂肪
酸のエステル及びアルコールである。本発明において有用なろうは、動物ろう、
植物ろう、地ろう、多様な天然ろうの分留物、合成ろう、石油ろう、エチレンポ
リマー、炭化水素類（Fischer−Tropsch ワックスなど）、シリコーンワックス
、及びこれらの混合物から成る群から選択される。このとき、ろうは５５〜１０
０℃の融点を有する。 成分ｏ）は界面活性剤であり、上述したとおりである。マスカラにおける成分
ｏ）は、３〜１５のＨＬＢを有する界面活性剤であることが好ましい。好適な界
面活性剤には、「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook」（５８７〜５９２
頁、１９９２年）、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１５版、３
３５〜３３７頁、１９７５年）、及び「McCutcheon's Volume １， Emulsifiers & Detergents 」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）に開示されている
ものが含まれる。

【０１０３】 成分ｇｇ）は色素である。好適な色素には、無機色素、有機レーキ色素、真珠
光沢色素、及びこれらの混合物が含まれる。本発明において有用な無機色素には
、ルチル又はアナターゼ二酸化チタン（参照番号ＣＩ７７，８９１として Color
Index に記載されている）、黒色、黄色、赤色及び茶色酸化鉄（参照番号ＣＩ
７７，４９９、ＣＩ７７，４９２、及びＣＩ７７，４９１として記載されている
）、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、ウルトラマリンブルー（ＣＩ
７７，００７）、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、抱水クロム（ＣＩ７７，２
８９）、及び鉄青色（ＣＩ７７，５１０）、及びこれらの混合物から成る群から
選択されるものが含まれる。

【０１０４】 本発明において有用な有機色素及びレーキには、Ｄ＆Ｃ（医薬品及び化粧品用
）赤色Ｎｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．９（ＣＩ１５，５８
５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．４（ＣＩ
１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．
２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆
Ｃ赤色Ｎｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．６（ＣＩ１５，８５０
）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３６（ＣＩ１
２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．
６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ
赤色Ｎｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、及びコチニールカルミン（ＣＩ７５，５７
０）に基づく染料又はレーキ、及びこれらの混合物から成る群から選択されるも
のが含まれる。

【０１０５】 本発明において有用な真珠光沢色素には、白色真珠光沢色素（酸化チタンで表
面加工を施した雲母など）、オキシ塩化ビスマス、有色真珠光沢色素（酸化鉄を
有するチタン雲母、鉄青色を有するチタン雲母、酸化クロムなど）、上述した種
類の有機色素を有するチタン雲母、並びにオキシ塩酸ビスマスに基づくもの、及
びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。 成分ｓ）は上記に記述した溶媒であり、水が好ましい。 マスカラに添加するＡ）プロスタグランジンの量は、局所適用組成物で上述し
たとおりである。 また、プロスタグランジンは、リポソームデリバリーシステムの形態で投与す
ることもできる。これには例えば、小単一膜小胞、大単一膜小胞、及び多重膜小
胞が挙げられる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスフ
ァチジルコリン類等の、多様なリン脂質から形成することができる。本化合物の
局所デリバリーにとって好ましい製剤は、Dowton らの「Influence of Liposoma
l Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An i
n vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻
、４０４〜４０７頁、１９９３年）、Wallach 及び Philippot の「New Type of
Lipid Vesicle: Novasome（Registered Trademark）」（Liposome Technology
、１巻、１４１〜１５６頁、１９９３年）、Wallach の米国特許第４，９１１，
９２８号（Micro−Pak, Inc.、１９９０年３月２７日発行）、及び Weiner らの
米国特許第５，８３４，０１４号（ミシガン大学及び Micro−Pak, Inc.、１９
９８年１１月１０日発行）に記述されているようなリポソームを使用する（Wein
er らの特許に関しては、ミノキシジルに代えて、あるいはミノキシジルに加え
て、本明細書に記述した化合物を適用する）。

【０１０６】 プロスタグランジンは、イオン導入により投与することもできる。例えば、イ
ンターネットサイト www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html、Banga
らの「ydrogel−based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal
Delivery of Peptide/Protein Drugs」（Pharm. Res.、１０巻（５）、６９７〜
７０２頁、１９９３年）、Ferry の「Theoretical Model of Iontophoresis Uti
lized in Transdermal Drug Delivery」（Pharmaceutical Acta Helvetiae、７
０巻、２７９〜２８７頁、１９９５年）、Gangarosa らの「Modern Iontophores
is for Local Drug Delivery」（Int. J. Pharm.、１２３巻、１５９〜１７１頁
、１９９５年）、Green らの「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripep
tides Across the Skin in vitro」（Pharm. Res.、８巻、１１２１〜１１２７
、１９９１年）、Jadoul らの「Quantification and Localization of Fentanyl
and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin」（Int. J. Pharm.、１２
０巻、２２１〜８頁、１９９５年）、O'Brien らの「An Updated Review of its
Antiviral Activity， Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficac
y」（Drugs、３７巻、２３３〜３０９頁、１９８９年）、Parry らの「Acyclovi
r Biovailability in Human Skin」（J. Invest. Dermatol.、９８巻（６）、８
５６−６３頁、１９９２年）、Santi らの「Drug Reservoir Composition and T
ransport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis」（Pharm. Res . 、１４巻（１）、６３〜６６頁、１９９７年）、Santi らの「Reverse Iontoph
oresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Str
ength」（J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁、１９９６年）、Sa
nti らの「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic
Flow: II. Electrode Chamber Formulation」（J. Control. Release、４２巻、
２９〜３６頁、１９９６年）、Rao らの「Reverse Iontophoresis: Noninvasive
Glucose Monitoring in vivo in Humans」（Pharm. Res.、１２巻（１２）、１
８６９〜１８７３頁、１９９５年）、Thysman らの「Human Calcitonin Deliver
y in Rats by Iontophoresis」（J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜７３
０頁、１９９４年）、及び Volpato らの「Iontophoresis Enhances the Transp
ort of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electro
osmosis」（Pharm. Res.、１２巻（１１）、１６２３〜１６２７頁、１９９５年
）を参照のこと。

【０１０７】 プロスタグランジンはキットに入れることができる。このキットは、プロスタ
グランジン、上述した組織吸収組成物又は局所適用組成物、あるいはその両方を
含有し、また、このキットを使用することにより哺乳動物（特にヒト）における
脱毛症の治療が提供されるという情報、説明、又はその両方が含まれる。この情
報及び説明は、文章の形態でも、絵の形態でも、あるいはその両方の形態などで
あってもよい。これに加えて、あるいはこれとは別に、キットは、プロスタグラ
ンジン、組成物、又はその両方を含むことができ、また、プロスタグランジン又
は組成物の投与方法に関する情報、説明、又はその両方を含むことができる。こ
の中には、哺乳動物における脱毛症治療の利点も含まれることが好ましい。

【０１０８】 本発明の方法 本発明は更に、哺乳動物における脱毛症の治療方法に関する。この方法には、
脱毛症の哺乳動物（ヒトが好ましい）に上述したプロスタグランジンを投与する
ことが含まれる。例えば、男性型脱毛症及び女性型脱毛症を含め、脱毛症である
と診断された哺乳動物は、本発明の方法により治療することができる。（Ａ）プ
ロスタグランジン及び（Ｂ）担体を含有する組織吸収組成物又は局所適用組成物
を哺乳動物に投与することが好ましい。組成物が（Ａ）プロスタグランジン、（
Ｂ）担体、及び（Ｃ）任意の活性増強剤を含有する局所適用組成物であると、更
に好ましい。 投与するプロスタグランジンの用量は、投与方法によって決まる。組織吸収投
与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、又は非経口投与）では、典型的に
、１日０.５〜３００ｍｇ、好ましくは０.５〜１００ｍｇ、更に好ましくは０.
１〜１０ｍｇの上述したプロスタグランジンを投与する。これらの用量範囲は単
に代表的なものであり、１日投与量は様々な要因により調整することができる。
投与するプロスタグランジンの具体的な用量並びに治療期間、及び治療が局所適
用であるか組織吸収であるかということは、互いに依存し合う。また、用量及び
治療の投与計画も、使用する具体的なプロスタグランジン、治療の適用、化合物
の有効性、患者の個人的特性（例えば、患者の体重、年齢、性別、症状など）、
治療投与計画の尊守、及び治療の何らかの副作用の有無及び程度などの要因によ
って決まると考えられる。

【０１０９】 局所適用投与（例えば、部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリーシステ
ム、又はイオン導入）では、局所適用組成物は典型的に１日１回投与を行う。局
所適用組成物は、比較的短期間（つまり、数週間程度）の間、毎日投与する。一
般に、６〜１２週間あれば十分である。局所適用組成物は、リーブオン組成物で
あることが好ましい。一般に、局所適用組成物は、投与後、少なくとも数時間は
除去するべきではない。 組成物中のプロスタグランジン及び本発明の方法は、脱毛症治療における利点
に加えて、毛髪を黒化及び増量し、白髪を食い止めることもできる。本発明は更
に、毛髪を黒化及び増量するための方法に関する。この方法には、脱毛症を治療
して毛髪を育成するために局所適用組成物を適用することが含まれる。本発明の
好ましい実施例では、局所適用組成物（例えば、上述したマスカラ組成物）を睫
毛に適用する。

【０１１０】 （実施例） これらの実施例は、本発明を当該技術分野における技術者に説明することを意
図しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。

【０１１１】 参照例１−放射リガンド結合測定法 プロスタグランジンのＩＣ₅₀は、放射リガンド結合測定法を使用して、ＰＧＦ₂ αに関して測定することができる。対照として、ＰＧＦ₂αのＩＣ５０自体が、
１.０ナノモル以上、５.０ナノモル以下でなければならない。 この測定法では、ＣＯＳ−７細胞に LipofectAMINE 試薬を使用してｈＦＰ組
み替えプラスミドを一時的にトランスフェクトする。４８時間後、トランスフェ
クトした細胞を Hank の緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ、ＣａＣｌ₂、ＭｇＣｌ₂、Ｍｇ
ＳＯ₄、又はフェノールレッドを含まない）で洗浄する。細胞をバーセネート液
を用いて分離し、ＨＢＳＳを加える。混合物を２００ｇで１０分間、４℃で遠心
分離し、細胞を沈殿させる。沈殿をリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡ緩衝液（Ｐ
ＢＳ、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４、４℃）で再度懸濁する。窒素キャビ
テーション（Parr 型４６３９）により、細胞を８００ｐｓｉで１５分間、４℃
で破壊する。混合物を１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。上澄み液を
１００，０００ｇで６０分間、４℃で遠心分離する。沈殿は、Pierce ＢＣＡタ
ンパク質測定キットを使用して測定したタンパク質濃度に基づき、１ｍｇタンパ
ク質／ｍＬとなるように、ＴＭＥ緩衝液（５０ミリモルのトリス、１０ミリモル
のＭｇＣｌ２、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ６.０、４℃）で再度懸濁する。ホ
モジネートを Kinematica POLYTRON（登録商標）（KINEMATICA AG、Luzernerstr
asse１４７Ａ ＣＨ−６０１４ Littau（スイス）から入手可能）を使用して１０
秒間混合する。次に、測定に使用するために解凍するときまで、膜試料を−８０
℃で保存する。

【０１１２】 受容体競合結合測定法は９６穴形式で展開する。各穴には、１００ｇのｈＦＰ
膜、５ミリモルの（３Ｈ）ＰＧＦ２、及び総量で２００Ｌの多様な競合化合物が
含まれる。プレートを２３℃で１時間インキュベートする。インキュベートは、
Packard Filtermate １９６ハーベスターを使用して、ＴＭＥ緩衝液で前もって
湿らせた Packard UNIFILTER（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルター（Packard Instru
ment Co., Inc.（イリノイ州ダウナーズグローブ）から市販されている）で急速
に濾過して終了する。このフィルターをＴＭＥ緩衝液で４回洗浄する。高効率液
体シンチレーション混合液の Packard Microscint ２０をフィルタープレート穴
に添加し、プレートを室温で３時間放置した後、計測する。プレートを Packard
TOPCOUNT（登録商標）Microplate Scintillation Counter（Packard Instrumen
t Co., Inc.から市販されている）で読み取る。

【０１１３】 参照例２−休止期移行測定法 休止期移行測定法を使用して、プロスタグランジンの育毛の潜在能力について
試験を行う。休止期移行測定法は、発毛サイクルの休止段階（「休止期」）にあ
るマウスを、発毛サイクルの発育段階（「成長期」）に移行させるプロスタグラ
ンジンの潜在能力を測定するものである。 理論で限定するつもりはないが、発毛サイクルには主に成長期、退行期、及び
休止期という３つの段階がある。約４０〜７５日齢のＣ３Ｈマウス（Harlan Spr
ague Dawley, Inc.、インディアナ州インディアナポリス）において、発毛をシ
ンクロさせると、休止期間が長くなると考えられている。７５日齢以降は、体毛
成長はもはやシンクロしないと考えられている。この中で、毛の色が濃い（茶色
又は黒色の）約４０日齢のマウスを発毛実験に使用する。体毛（毛）の成長と同
時にメラニンが形成されるため、発毛誘発物質の局所適用が評価できる。本明細
書において休止期移行測定法を使用して、メラニン形成を測定することにより、
プロスタグランジンの発毛潜在能力を選別する。

【０１１４】 ４４日齢Ｃ３Ｈマウスを、溶媒対照グループ、陽性対照グループ、及び試験プ
ロスタグランジングループの３つのグループに分けて使用し、試験プロスタグラ
ンジングループに本発明の方法に使用するプロスタグランジンを投与する。試験
期間は２４日間であり、そのうち治療を１５日間行う（治療を行う日は月〜金曜
日）。１日目は、処置の初日である。典型的な試験設計を以下の表３に示す。典
型的な投薬濃度を表３に記載しているが、このような濃度は変更可能であること
は熟練技術者には容易に理解されると考えられる。

【０１１５】

【表１７】

【０１１６】 ＊Ｔ３は３，５，３’−トリヨードサイロニンである。 ＊＊溶媒は６０％のエタノール、２０％のプロピレングリコール、及び２０％
のジメチルイソソルビド（米国ミズーリ州セントルイス、シグマ・ケミカル社か
ら市販）である。 マウスの背中下部（尾基部から肋骨下部まで）を、月曜から金曜まで局所処置
する。ピペッター及びチップを用いて、各マウスの背中に４００μＬを適用する
。４００μＬを適用する際には、皮膚まで到達するように、マウスの体毛を動か
しながらゆっくり適用する。 各処置をマウスの局所に適用する間、各動物の適用領域における皮膚の色を視
覚的に０〜４に等級付けする。マウスが休止期から成長期に移行するにつれて、
皮膚の色は青みを帯びた黒色になっていくと考えられる。表４に示すように、等
級０〜４は、皮膚が白色から青みを帯びた黒色に推移するにつれて次の視覚的観
察を表す。

【０１１７】

【表１８】

【０１１８】 実施例１ 次の成分を含有する局所投与用組成物を調製する。

【０１１９】

【表１９】

【０１２０】 使用したプロスタグランジンを以下に示す。

【０１２１】

【表２０】

【０１２２】 男性型脱毛症のヒト男性被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、
上記組成物のうちの１つを６週間毎日被験者に局所投与し、発毛を誘発する。

【０１２３】 実施例２ 局所投与用組成物は、Dowton らの「Influence of Liposomal Composition on
Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Us
ing Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７
頁、１９９３年）の方法に従って、シクロスポリンＡの代わりにＰＧＦを使用し
、非イオン性リポソーム製剤用の NOVASOME（登録商標）１（Micro−Pak, Inc.
（デラウェア州ウィルミントン）から市販されている）を使用して調製する。 男性型脱毛症のヒト男性被験者を上記組成物を使用して毎日治療する。具体的に
は、６週間、上記の組成物を局所的に被験者に投与する。

【０１２４】 実施例３ 次の成分を含有するシャンプーを調製する。

【０１２５】

【表２１】

【０１２６】 １６２ナノモルのＩＣ₅₀を有するプロスタグランジンは次のとおりである。

【０１２７】

【化１３】

【０１２８】 １５０ナノモルのＩＣ₅₀を有するプロスタグランジンは、実施例１−２のプロ
スタグランジンと同一である。 男性型脱毛症のヒト被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、被験者
は上述したシャンプーを１２週間、毎日使用する。

【０１２９】 実施例４ マスカラ組成物を調製する。この組成物は次の成分を含有する。

【０１３０】

【表２２】

【０１３１】 １５ナノモルのＩＣ₅₀を有するプロスタグランジンは、実施例１−１で使用し
たプロスタグランジンと同一である。 ヒト女性被験者が毎日組成物を適用する。具体的には、上記組成物を６週間被
験者に局所適用し、睫毛を黒化及び増量する。

【０１３２】 実施例５ 錠剤の形態の医薬品組成物を、従来の方法（例えば、混合及び直接圧縮）によ
り、以下の処方で調製する。

【０１３３】 成分量（ｍｇ／錠） プロスタグランジン０．５ 微結晶セルロース１００ グリコール酸ナトリウムデンプン３０ ステアリン酸マグネシウム３ プロスタグランジンは、実施例３−２で使用したものと同一である。 上記組成物を被験者に１日１回、６〜１２週間経口投与し、発毛を促進する。

【０１３４】 実施例６ 液状形態の医薬品組成物を、従来の方法により、以下の処方で調製する。

【０１３５】 成分量 プロスタグランジン ０．１ｍｇ リン酸緩衝生理学的食塩水１０ｍｌ メチルパラベン０．０５ｍｌ プロスタグランジンは、実施例３−２で使用したものと同一である。 上記組成物の１．０ｍｌを１日１回、６〜１２週間、脱毛部分に皮下投与し、発
毛を促進する。

【０１３６】 実施例７ 眼内圧を下げる局所用医薬品組成物を、従来の方法により、以下の処方で調製
する。

【０１３７】 成分量（質量％） プロスタグランジン０．００４ デキストラン７００．１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ 塩化ナトリウム０．７７ 塩化カリウム０．１２ ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）０．０５ 塩化ベンザルコニウム０．０１ ＨＣｌ及び／またはＮａＯＨ ｐＨ７．２〜７．５ 精製水残部（１００％とする） プロスタグランジンは、実施例３−２で使用したものと同一である。 上記組成物を被験者に１日１回、６〜１２週間、点眼投与し、睫毛の発毛を促
進する。

【０１３８】 本発明の効果 本明細書における組成物及び方法は、このような治療を希望する被験者に、発
毛及び外観に関する美容上の利点を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン マクミラン マシーバー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ インディアン スプリングス ドライブ 9999 (72)発明者 ロバート スコット ヤングキスト アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン チャールストン ノール コート 8511 Ｆターム(参考） 4C083 AA082 AA122 AB332 AC012 AC072 AC102 AC122 AC172 AC242 AC252 AC392 AC402 AC422 AC482 AC532 AC542 AC562 AC642 AC682 AC712 AC782 AC852 AC902 AD092 AD132 AD152 AD222 AD572 AD591 AD592 BB41 CC01 CC14 CC31 CC37 CC38 DD15 DD22 DD23 EE22 4C086 AA01 AA02 DA02 DA04 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA52 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 NA14 ZA92 ZC12

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ａ）次の官能基を有するオキシミルプロスタグランジン及びヒドロキシルア
   ミノプロスタグランジンから成る群から選択される有効成分、 【化１】 式中、Ｃはシクロペンチル環内に結合した炭素原子であり、ここで、前記有効
   成分は選択的にＦＰ受容体を活性化するが、ＦＰ受容体を活性化することにより
   生じる効果を無効にするその他の受容体は活性化しないものであり、 Ｒ²は水素であり、Ｒ³は水素及び一価の低級炭化水素基から成る群から選択さ
   れるが、あるいは、Ｒ²及びＲ³は共有結合を形成することができるものとし、 Ｒ⁴は水素原子、一価の炭化水素基、複素基、炭素環式基、複素環式基、芳香
   族基、複素芳香族基、一価の置換炭化水素基、置換複素基、置換炭素環式基、置
   換複素環式基、置換芳香族基、置換複素芳香族基から成る群から選択される、及
   び （Ｂ）担体、 を特徴とする脱毛症治療用組成物。
2. 【請求項２】 Ｒ⁴が水素原子、及び１〜８個の炭素原子を有する一価の炭
   化水素基から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物
   。
3. 【請求項３】 （Ａ）前記有効成分が次の構造、 【化２】 並びに上記構造の製薬上許容できる塩及び水和物、上記構造の生物加水分解性ア
   ミド、エステル、及びイミド、上記構造の光学異性体、ジアステレオマー、及び
   エナンチオマー、並びにこれらの組み合せを有し、 式中、Ｗは酸素原子、イオウ原子、ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、及び−（Ｃ
   Ｈ₂）_m−から成る群から選択され、ここで、ｍは０〜３であり、 ＸはＮＨＲ⁸、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、及びＳ（Ｏ）Ｒ⁹から成る群から選択され、 Ｙは結合、酸素原子、イオウ原子、ＮＨＲ⁸、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）₂から成
   る群から選択されるが、ＹがＮＨＲ⁸であるとき、Ｒ⁸の炭素原子は１個以上のへ
   テロ原子と結合しないものとし、 ＺはＨ、ＣＨ₃、炭素環式基、複素環式基、置換炭素環式基、置換複素環式基
   、芳香族基、複素芳香族基、置換芳香族基、及び置換複素芳香族基から成る群か
   ら選択され、 Ｒ¹はＣＯ₂Ｈ，ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ
   （Ｏ）₂Ｒ⁷、及びテトラゾールから成る群から選択され、 Ｒ⁵はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₃、及びＣ₂Ｈ₅から成る群から選択され、 Ｒ⁶はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＯＲ⁸、及びＮＨＲ⁸から成る群か
   ら選択され、 Ｒ⁷は一価の炭化水素基、複素基、芳香族基、複素芳香族基、単環式炭素環式
   基、単環式複素環式基、一価の置換炭化水素基、置換芳香族基、及び置換複素芳
   香族基から成る群から選択され、 Ｒ⁸はそれぞれ独立して水素原子、アシル基、一価の炭化水素基、一価の置換
   炭化水素基、複素基、置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、
   置換複素環式基、芳香族基、置換芳香族基、複素芳香族基、及び置換複素芳香族
   基から成る群から選択され、 Ｒ⁹はそれぞれ独立して一価の炭化水素基、一価の置換炭化水素基、複素基、
   置換複素基、炭素環式基、置換炭素環式基、複素環式基、置換複素環式基、芳香
   族基、置換芳香族基、複素芳香族基、及び置換複素芳香族基から成る群から選択
   され、 ｐは０〜６の整数、ｑは０〜５の整数であるが、ｐ＋ｑの和は１〜５であるも
   のとし、 結合ａ、ｂ、及びｃはそれぞれ独立して単結合、シス二重結合、及びトランス
   二重結合から成る群から選択される、 ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 Ｗが酸素原子及び−（ＣＨ₂）_m−から成る群から選択され、
   Ｒ¹がＣＯ₂Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ₂Ｒ⁷、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ⁷、及び
   テトラゾールから成る群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の組
   成物。
5. 【請求項５】 ＸがＯＲ⁸であり、Ｙが結合、酸素原子、及びＮＨＲ⁸ から
   成る群から選択され、Ｚが芳香族基、複素芳香族基、置換芳香族基、及び置換複
   素芳香族基から成る群から選択され、Ｒ⁵がそれぞれ独立してＨ及びＣＨ₃から成
   る群から選択され、Ｒ⁶がそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、及びＯＲ⁸から
   成る群から選択されることを特徴とする、請求項３又は４に記載の組成物。
6. 【請求項６】 結合ａが単結合及びシス二重結合から成る群から選択され、
   結合ｂが単結合及びトランス二重結合から成る群から選択されることを特徴とす
   る、請求項３、４、又は５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 成分Ａ）を以下の量で添加し、 ＩＣ₅₀×１０^-2≧成分Ａ）の％≧ＩＣ₅₀×１０^-3 式中、成分Ａ）のＩＣ₅₀はナノモルの単位で表すことを特徴とする、請求項１、
   ２、３、４、５、又は６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 【請求項８】 成分Ｃ）活性増強剤を１〜２０％の量で前記組成物に添加し
   、成分Ａ）、Ｂ）、及びＣ）の量が合わせて１００％となるように成分Ｂ）の量
   を添加することを特徴とする、請求項１、２、３、４、５、６又は７のいずれか
   １項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 成分Ｂ）が、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴射剤、ｓ）溶剤、ｔ）
   保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉剤、ｗ）香料、水、アルコール、アロエベラゲル、
   アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール
   、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソル
   ビド、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分を含有することを特
   徴とする、請求項１、２、３、４、５、６、又は８のいずれか１項に記載の組成
   物。