DE69633136T2

DE69633136T2 - Substituierte tetrahydrofuran-analoge von prostaglandinen als augendrucksenkende mittel

Info

Publication number: DE69633136T2
Application number: DE69633136T
Authority: DE
Inventors: D. Robert SELLIAH; R. Mark HELLBERG; G. Peter KLIMKO; L. Verney SALLEE; W. Paul ZINKE
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2016-11-13
Also published as: DE69633136D1; AU714272B2; HK1010874A1; EP0869794B1; CA2236582C; CA2236582A1; JPH11502234A; US6369102B2; US6197812B1; MX9805020A; JP3032302B2; ATE273009T1; AU7610696A; US6025392A; US5994397A; WO1997023223A1; US20010029265A1; EP0869794A1; ES2225897T3

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen und Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Behandlung eines Glaukoms oder einer okularen Hypertonie. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von bestimmten substituierten Tetrahydrofurananaloga von Prostaglandinen der D- und F-Reihe zur Behandlung eines Glaukoms und einer okularen Hypertonie.
Ein Glaukom ist eine progressive Erkrankung, welche zu einer Schädigung des Sehnervs und schließlich zum Verlust des gesamtem Sehvermögens führt. Die Ursachen dieser Erkrankung sind für viele Jahre Gegenstand intensiver Untersuchungen gewesen, sind aber noch immer nicht vollständig verstanden. Das Hauptsymptom und/oder der Risikofaktor für diese Erkrankung ist ein erhöhter intraokularer Druck oder eine okulare Hypertonie aufgrund überschüssiger wässriger Flüssigkeit in der vorderen Augenkammer.
Die Ursachen der Ansammlung von Kammerwasser in der vorderen Kammer sind nicht vollständig verstanden. Es ist bekannt, dass ein erhöhter intraokularer Druck ("IOP") zumindest teilweise gesteuert werden kann durch Verabreichung von Arzneimitteln, welche entweder die Produktion des Kammerwassers innerhalb des Auges verringern, wie etwa Betablocker oder Inhibitoren der carbonischen Anhydrase, oder den Fluss des Kammerwassers aus dem Auge steigern wie etwa Miotika und Sympathikomimetika.
Die meisten Arten von Arzneimitteln, die konventionell zur Behandlung eines Glaukoms verwendet werden, besitzen potenziell gefährliche Nebenwirkungen. Miotika wie etwa Pilocarpin können ein Verschwimmen der Sehschärfe und andere visuelle Nebenwirkungen verursachen, welche entweder zu einer verringerten Compliance der Patienten oder zur Beendigung der Therapie führen können. Systemisch verabreichte Inhibitoren der carbonischen Anhydrase können ebenso ernsthafte Nebenwirkungen verursachen, wie etwa Übelkeit, Dyspepsie, Ermüdung und metabolische Azidose, wobei die Nebenwirkungen die Compliance der Patienten betreffen können und/oder die Beendigung der Behandlung notwendig machen können. Außerdem sind einige Betablocker vermehrt mit gefährlichen, die Lunge betreffende Nebenwirkungen in Verbindung gebracht worden, die ihren Wirkungen auf die Beta-2-Rezeptoren im Lungengewebe zuzuschreiben sind. Sympathikomimetika können Tachykardie, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck verursachen. Deshalb besteht ein weitergehender Bedarf an Therapien, welche den erhöhten intraokularen Druck im Zusammenhang mit einem Glaukom regulieren.
Prostaglandine, die metabolische Derivate von Arachidonsäure sind, sind in der letzten Zeit im Hinblick auf eine mögliche Effizienz bei der Verringerung des IOP verfolgt worden. Arachidonsäure im Körper wird zu Prostaglandin G₂ umgewandelt, welches wiederum zu Prostaglandin H₂ umgewandelt wird. Andere natürlich vorkommende Prostaglandine sind Derivate von Prostaglandin H₂. Es ist eine Vielzahl von unterschiedlichen Arten von Prostaglandinen gefunden worden, einschließlich Prostaglandine der Reihen A, B, D, E, F, G, I und J ( EP 0 561 073 A1 ). Interessant in der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, welche wahrscheinlich Mechanismen zur Verringerung des IOP aufweisen, welche ähnlich wie diejenigen, welche von PGD₂ (Formel I) und PGF_2α (Formel II) gezeigt werden:
Das Verhältnis zwischen einer Aktivierung des Prostaglandin DP-Rezeptors und ΙΟP-Verringerungseffekten ist nicht gut untersucht. Verschiedene Publikationen haben berichtet, dass eine Aktivierung des DP-Rezeptors zu einer Second Messenger-Aktivierung und insbesondere zur Stimulierung von Adenylatcyclase und sich ergebenden Steigerungen der cAMP-Spiegel führt (Thierauch, „Prostaglandins and their Receptors: II. Receptor Structure and Signal Transduction", Journal of Hypertension, Volume 12, S. 1–5 (1994). Ungeachtet des Mechanismus wurde gezeigt, dass PGD₂ den IOP verringert (Nakajima, „Effects of Prostaglandin D₂ and its analog BW245C, on Intraocular Pressure in Humans", Graefe's Archive Ophthalmology, Volume 229, S. 411–413 (1991)). Folglich ist es auf diesem Gebiet interessant gewesen, synthetische PGD₂-Analoga mit einer Wirksamkeit der Verringerung des IOP zu entwickeln.
Synthetische Analoga des PGD₂-Typs sind im Fachgebiet verfolgt worden (Graefe's Archive Ophthalmology, Volume 229, S. 411–413 (1991); EP 0 667 160 ). Obwohl einige Moleküle des PGD₂-Typs den IOP verringern, sind diese Arten von Molekülen auch mit unerwünschten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht worden, welche sich aus einer topischen ophthalmischen Dosierung ergeben. Einige Wirkungen haben eine anfängliche Steigerung des IOP, eine Bindehauthyperämie, Anstiege der mikrovaskulären Permeabilität und Anstiege der Eosinophileninfiltration umfasst (Alm, „The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy", Current Opinion in Ophthalmology, Volume 4, Nr. 11, S. 44–50 (1993)).
Ebenso ist das Verhältnis der Aktivierung des Prostaglandin FP-Rezeptors und der IOP-Verringerungswirkungen nicht gut verstanden. Es wird angenommen, dass eine FP-Rezeptoraktivierung zu einem verstärkten Ausfluss von Kammerwasser führt. Ungeachtet des Mechanismus haben PGF_2α und einige Analoga davon gezeigt, dass sie den IOP verringern (Giuffre, „The Effects of Prostaglandin F_2α the Human Eye", Graefe's Archive Ophthalmology, Volume 222, S. 139–141 (1985); und Kerstetter et al., „Prostaglandin F_2α-1-Isopropylester Lowers Intraocular Pressure Without Decreasing Aqueous Humor Flow", American Journal of Ophthalmology, Volume 105, S. 30–34 (1988)). Folglich war es im Arbeitsgebiet von Interesse, synthetische PGF_2α Analoga mit einer Wirksamkeit bei der Verringerung des IOP zu entwickeln.
Synthetische Analoga des PGF_2α-Typs sind im Fachgebiet verfolgt worden (Graefe's Archive Ophthalmology, Volume 229, S. 411–413 (1991); EP 0 686 628 ; WO 9526729). Obwohl Moleküle des PGF_2α-Typs den IOP verringern können, sind diese Arten von Molekülen auch mit unerwünschten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht worden, die sich durch eine topische ophthalmische Dosierung ergeben. Solche Wirkungen umfassen eine anfängliche Steigerung des IOP, einen Zusammenbruch der Blut-Kammerwasser-Schranke und eine Bindehaut hyperämie (Alm, „The Potential of Prostaglandin Derivatives in Glaucoma Therapy", Current Opinion in Ophthalmology, Volume 4, Nr. 11, S. 44–50 (1993)).
Bezogen auf das Vorhergehende, besteht ein Bedarf an der Entwicklung von Molekülen, welche die Prostaglandin DP- und/oder FP-Rezeptoren aktivieren können, was eine wirksamere Verringerung des IOP ergibt, während sie weniger oder geringere Nebenwirkungen aufweisen.
Ein Mittel, welches eine vergleichbare oder verbesserte Wirksamkeit, aber im Vergleich mit anderen Mitteln verringerte Nebenwirkungen aufweist, besitzt ein verbessertes therapeutisches Profil. Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung, eine Klasse von Mitteln zur Verringerung des IOP bereitzustellen mit einem verbesserten therapeutischen Profil gegenüber endogenen Prostaglandinen, und Verfahren zu deren Verwendung.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen und deren Verwendung bei der Behandlung eines Glaukoms oder einer okularen Hypertonie gerichtet. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung bestimmte Klassen von substituierten Tetrahydrofuranen bereit, welche eine Wirkung eines funktionellen DP- und/oder FP-Rezeptorantagonisten besitzen, und Verfahren zu deren Verwendung bei der Behandlung eines Glaukoms oder einer okularen Hypertonie.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Es ist unerwartet gefunden worden, dass erfindungsgemäße substituierte Tetrahydrofurane im Vergleich mit natürlichen Prostaglandinen und vielen ihrer bekannten Analoga ein verbessertes therapeutisches Profil bei der Behandlung eines Glaukoms und einer okularen Hypertonie aufweisen. Die substituierten Tetrahydrofurane der vorliegenden Erfindung sind Heptansäurederivate mit der folgenden Formel (III):
worin:
R = CO₂R¹, CONR⁷R⁸, CH₂OR⁹ oder CH₂NR¹⁰R¹¹ ist, worin R¹ = H, eine kationische Salzkomponente oder ein lineares oder verzweigtes C₂-C₅-Alkyl ist, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden und = H oder Alkyl sind; R⁹ = H, Acyl oder Alkyl ist, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden und = H, Acyl oder Alkyl sind; mit der Maßgabe, dass wenn eines von R¹⁰ und R¹¹ = Acyl ist, das andere = H oder Alkyl ist;
n = 0, 2 ist;
ist, worin
Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin), CH=CHCH₂ (cis-Olefin) oder CH₂CH₂CH₂ ist,
Z = C≡C, trans CH=CH oder CH₂CH₂ ist,
Y² = Halogen oder Alkoxy ist,
X² = O, S oder CH₂ ist und
A = cis CH=CH, CH₂CH₂ oder C≡C ist;
eines von R² und R³ = H ist und das andere = F oder OH, wobei das OH frei oder funktionell modifiziert sein kann, oder R² und R³ zusammen = OCH₂CH₂O oder ein doppelt gebundenes O (Carbonyl) sind, und
R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl oder R⁵ ist, worin
R⁵ = (CH₂)_mX-Phenyl oder (CH₂)_pZ² ist, worin X = O oder CH₂ ist, m = 1–6 ist, das Phenyl entweder nicht substituiert oder mit R⁶ substituiert ist, wobei R⁶ = Halogen, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ oder Acetyl ist, p = 0–6 ist, und
ist, worin:
W = O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist, und R⁶ wie oben definiert ist; vorausgesetzt, dass dann, wenn G (i) ist, R⁴ = R⁵ ist, und wenn G (ii) ist, dass dann R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl ist und R², R³ unterschiedlich = H und OH sind.
Für Zwecke der vorhergehenden und folgenden Definitionen bedeutet eine "ophthalmisch akzeptable Esterkomponente" eine beliebige pharmazeutisch akzeptable Esterkomponente, welche für eine ophthalmische Anwendung geeignet ist, das heißt nicht toxisch und nicht reizend ist. Bevorzugt sind ophthalmisch akzeptable Ester wie etwa Alkyl- und Alkylcycloalkylester von Carbonsäuren. Am meisten bevorzugt sind C₂-C₅-Alkylester von Carbonsäuren und insbesondere Isopropylester.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen mit der Formel IV:
worin:
R¹ = H oder ein lineares oder verzweigtes C₂-C₅-Alkyl ist;
Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin), CH=CHCH₂ (cis-Olefin) oder CH₂CH₂CH₂ ist;
Z = C≡C, trans CH=CH oder CH₂CH₂ ist;
eines von R² und R³ = H ist und das andere = F oder OH, wobei das OH frei oder funktionell modifiziert sein kann; oder R² und R³ zusammen = OCH₂CH₂O oder ein doppelt gebundenes O (Carbonyl) sind; und
R⁵ = (CH₂)_mX-Phenyl oder (CH₂)_pZ² ist, worin X = O oder CH₂ ist; m = 1–6 ist; das Phenyl entweder nicht substituiert oder mit R⁶ substituiert ist, wobei R⁶ = Halogen, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ oder Acetyl ist; p = 0–6 ist; und
ist, worin:
W = O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist; und R⁶ wie oben definiert ist.
Andere bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung umfassen diejenigen mit der Formel V:
worin:
R¹ = H oder ein lineares oder verzweigtes C₂-C₅-Alkyl ist;
X² = O oder CH₂ ist;
A = cis CH=CH, CH₂CH₂ oder C≡C ist;
Y² = Halogen ist;
Z = C≡C, trans CH=CH oder CH₂CH₂ ist;
R² und R³ verschieden = H, und OH sind; und
R⁴ = Cyclohexyl oder ein lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind:
Die Analoga des PGD₂-Typs der vorliegenden Erfindung (d. h. Verbindung III, worin G (ii) ist) sind neu.
Mit der Ausnahme von: Methyl (5Z,13E,15R)-9α-acetoxy-15-hydroxy-17-(3-trifluormethylphenyl)-11-oxa-18,19,20-trinorprosta-5,13-dienoat und Methyl (5Z, 13E,15S)-9α-acetoxy-15-hydroxy-17-(3-trifluormethylphenyl)-11-oxa-18,19,20-trinorprosta-5,13-dienoat, über deren Synthesen von Verdoom et al., S. African J. Chem., 40: 134–138 (1987) berichtet wurden, die Analoga des PGF_2α-Typs der vorliegenden Erfindung (d. h. Verbindung III, worin G (i) ist) sind auch neu. Verwandte 11-oxa-PGFs außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind jedoch bekannt und ihre Synthesen sind in der Literatur beschrieben. Die 11-oxa-Analoga von PGF_2α und PGF_2β sind von Hanessian et al., Carbohydrate Research, 141: 221–238 (1985) und Thiem et al., Liebigs Ann. Chem., 2151–2164 (1985) offenbart. Arndt et al., S. African J. Chem., 34: 121–127 (1981), US-Patent Nr. 4,133,817; DE 24 60 977 , DE 26 18 861 , DE 26 01 333 , Lourens et al., Tetrahedron Letters, 43: 3719–3722 (1975) und Vlattas et al., Tetrahedron Letters, 51/52: 4451–4454 (1974) offenbaren ebenso 11-oxa-Analoga von PGF_2α.
In den vorhergehenden Abbildungen ebenso wie in den hierin nachfolgend bereitgestellten Abbildungen zeigen Anlagerungen mit Wellenform an, dass die Konfiguration entweder Alpha (α) oder Beta (β) sein kann. Die gestrichelten Linien bei Bindungen zwischen Kohlenstoffen, z. B. in der bizyklischen Strukturformel für Z² zeigen eine Einzel- oder Doppelbindung. Zwei durchgezogene Linien zwischen Kohlenstoffen spezifizieren die Konfiguration der entsprechenden Doppelbindung. Schraffierte Linien zeigen die α-Konfiguration an und eine durchgezogene dreieckige Linie zeigt die β-Konfiguration an.
In den folgenden Beispielen 1–8 werden die folgenden Standardabkürzungen verwendet: g = Gramm (mg = Milligramm); mol = Mol (mmol = Millimol); ml = Milliliter; mm Hg = mm Quecksilber; mp = Schmelzpunkt; bp = Siedepunkt; h = Stunden und min = Minuten. Außerdem bezieht sich "NMR" auf die magnetische Kernresonanzspektroskopie und "MS" auf die Massenspektrometrie.
Beispiel 1: Synthese von (3aR,4S,6aR)-Hexahydro-2-oxofuro-[3,4-b]furan-4-carboxyaldehyd (11)
Die Verbindungen dieser Erfindung (sowohl Analoga des PGD₂-Typs als auch des PGF_2α-Typs) können aus der gleichen Zwischenverbindung (3aR, 4S, 6aR)-Hexahydro-2-oxofuro[3,4-b]furan-4-carboxaldehyd (11) hergestellt werden, welche aus der leicht erhältlichen 1,2-O-Isopropyliden-α-D-xylofuranose (1) gemäß den veröffentlichten Methoden (Arndt et al., S. Afr. J. Chem., 34: 121–127 (1981); US-Patent Nr. 4,133,948) hergestellt wird. Das folgende Schema 1 skizziert den synthetischen Weg zu (11).
Schema 1: Synthese des Aldehyds 11
A: 5-O-Benzoyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-xylofuranose (2)
Eine Lösung von 1,2-O-isopropyliden-α-D-xylofuranose 1 (30 g, 0,15 mol) in 360 ml CH₂Cl₂ wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurden 20 ml (0,23 mol) Pyridin und eine katalytische Menge (1,0 g) N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 10 min gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurden 20 ml (0,17 mol) Benzoylchlorid tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für weitere 30 min gerührt und dann durch Zugabe von 200 ml einer gesättigten Lösung von NH₄Cl gequencht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 50 ml CH₂Cl extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 × 50 ml einer 10%-igen wässrigen Lösung von CuSO₄, 2 × 50 ml Wasser und Lauge gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Produktgemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel gereinigt und ergab 44,3 g (95% Ausbeute) von 2 als farblose Flüssigkeit: R_f 0,54 (60% EtOAc/Hexan); ¹N-NMR (CDCl₃) δ 8,03 (m, 2H), 7,40–7,68 (m, 3H), 5,97 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,37 (m, 2H); 4,20 (s, breit, 1H), 3,35 (breit, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
B:5-O-Benzoyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-erythropentofuranos-3-ulose (3)
Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,0 M in CH₂Cl₂, 113 ml, 0,22 mol) in 400 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ wurde unter einer N₂-Atmosphäre auf –78°C abgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (32 ml, 0,45 mol) in 50 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ tropfenweise über eine Zeitdauer von 5 min zugegeben. Nachdem die resultierende Lösung bei der gleichen Temperatur für 5 min gerührt worden war, wurde eine Lösung von 2 (44,3 g, 0,15 mol) in 500 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ tropfenweise über eine Zeitdauer von 15 min zugegeben. Das Rühren wurde bei –78°C für weitere 15 min fortgesetzt. Dann wurde zu dem Reaktionsgemisch Triethylamin (60 ml, 0,42 mol) zugegeben und nach weiteren 15 min bei –78°C wurde das kalte Temperaturbad entfernt und das Rühren wurde für 10 min fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 400 ml Wasser gequencht. Das zweiphasige Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die orga nischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (3 × 100 ml) und Lauge gewaschen und wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt 3 (42,5 g, 96% Ausbeute) als einen schwach gelben Feststoff, welcher ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,97 (m, 2H), 7,40–7,65 (m, 3H), 6,14 (d, 1H, J = 4,40 Hz), 4,69 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,43 (s, 3H).
C: (3aR,4S,6RS,6aR)-4-(Benzoyloxy)methylhexahydro-6-hydroxyfuro[3,4-b]furan-2-on (6)
Die rohe Probe von 3 (42,5 g, 0,15 mol), Triethylphosphonoacetat (40,5 g, 0,18 mol) und Lithiumchlorid (7,6 g, 0,18 mol) wurden vereinigt und in 1,0 l wasserfreiem THF gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und dazu wurde tropfenweise Triethylamin (25,3 ml, 0,18 mol) zugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und unter einer N₂-Atmosphäre für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 500 ml einer 50%-igen wässrigen NaCl-Lösung geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 200 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab 50 g des rohen Enoats 4 als ein Gemisch von zwei Diastereomeren, welches im nächsten Schritt verwendet wurde: R_f 0,58 und 0,50 (Neben- bzw. Hauptisomere, 50% EtOAc/Hexan).
Zu einer Suspension von 30–40 g Raney-Ni (Aldrich, bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen) in 750 ml Methanol wurde das rohe Enoat 4 (50 g) von oben zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei 65–70 psi bei Raumtemperatur in einem Parr-Hochdruckreaktor für 18 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig durch ein Celite-Kissen filtriert. Die Feststoffe wurden gründlich mit Methanol gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und verdampft und das rohe Produktgemisch wurde durch eine Passage durch ein kleines Silicagel-Kissen gereinigt und ergab 46,7 g (85% Ausbeute für zwei Schritte) von 5 als farblose Flüssigkeit. Dieses Material wurde für den nächsten Schritt übertragen: R_f 0,46 (50% EtOAc/Hexan): ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,03 (m, 2H), 7,40–7,65 (m, 3H), 5,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,05–4,65 (m, 5H), 2,78 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Das oben erhaltene Acetonid 5 (46,7 g, 0,12 mol) wurde in 250 ml eines 4 : 1-Gemischs von Eisessig und Wasser gelöst und die resultierende Lösung wurde für 3,5 h auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst und die Lösung wurde aufkonzentriert und ergab 39,6 g (quantitative Ausbeute) von 6 als schwach gelbe, viskose Flüssigkeit: R_f 0,23 (50% EtOAc/Hexan): ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,01 (m, 2H), 7,38–7,69 (m, 3H), 5,62 (s, 1H), 4,93 (d, 1H, J = 6,02 Hz), 4,30–4,70 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,50–3,05 (m, 2H).
D: (3aR,4S,6RS,6aR)-6-Acetyloxy-4-(benzoyloxy)methylhexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (7)
Das Lacton 6 (39,6 g, 0,14 mol) wurde in 70 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 70 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde in 1,5 l EtOAc gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit 2 × 150 ml Wasser, 3 × 150 ml einer 0,25 N HCl-Lösung Wasser, 1 × 150 ml Wasser und 1 × 100 ml Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde als gelber Feststoff isoliert, welcher mit warmem Ether pulverisiert wurde und 29,0 g eines weißen kristallinen Feststoffs ergab, wobei durch ¹H-NMR gefunden wurde, dass dieser ein einzelnes Diastereomer des Acetats ist. Die Ausgangslösung wurde aufkonzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und ergab 6,7 g eines Gemischs der diastereomeren Acetate als gelbe Flüssigkeit. Die vereinigte Ausbeute von 7 betrug 87%: R_f 0,3 (60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ (nur für das Hauptisomer) 8,03 (m, 2H), 7,42–7,68 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 5,01 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,45 (s, breit, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H, J = 14,4, 9,0 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 14,4, 3,4 Hz), 2,03 (s, 3H).
E: (3aR,4S,6RS,6aR)-4-(Benzoyloxy)methylhexahydro-6-phenylthiofuro[3,4-b]furan-2-on (8)
Zu einer Suspension von 7 (35,7 g, 0,11 mol) und Thiophenol (14,8 ml, 0,13 mol) in 220 ml eines 4 : 1-Gemischs von wasserfreiem Toluol und Dichlormethan bei Raumtemperatur wurde tropfenweise Bortrifluoridetherat (6,9 ml, 0,05 mol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur für 6,5 h gerührt und dann vorsichtig in ein zweiphasiges Gemisch von 1000 ml EtOAc und 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ (gesättigtes NaHCO₃) geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 2 × 100 ml gesättigtem NaHCO₃, 100 ml Wasser und 100 ml Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und aufkonzentriert und ergab eine gelbe Flüssigkeit. Dieses Material wurde in 50 ml CHCl₃ gelöst und dazu wurden 200 ml Ether und 50 ml Hexan zugegeben. Die resultierende Lösung wurde kurz auf –78°C gekühlt, um eine Kristallistion zu induzieren. Es bildete sich ein weißer pulvriger Feststoff, welcher abfiltriert wurde und mit kaltem Ether gewaschen wurde und 29,6 g von 8 (72% Ausbeute) als ein Gemisch von zwei Diastereomeren ergab: R_f 0,70 und 0,53 (Neben- bzw. Hauptisomere, 60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ (nur für das Hauptisomer) 8,01 (m, 2H), 7,42–7,70 (m, 5H), 7,27 (m, 3H), 5,89 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,29 (dd, 1H, J = 7,7, 5,2 Hz), 4,55 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 2,60–3,12 (m, 3H).
F: (3aR,4S,6aR)-4-(Benzoyloxy)methylhexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (9)
Ein 1000 ml-Dreihals-Rundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Überkopfrührer, wurde mit 29,6 g von 8 (80 mmol), 500 ml Ethanol und ungefähr 30 g Raney-Ni (Aldrich, bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser gewaschen) beladen. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Rückfluss für 5 h unter heftigem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Feststoffe wurden sorgfältig durch ein Celite-Kissen filtriert. Der Rückstand wurde gründlich mit Ethanol gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden aufkonzentriert und ergaben einen gelben Feststoff, welcher durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt wurde und 7,6 g (36% Ausbeute) von 9 als einen weißen Feststoff ergab. Eine kleine Probe wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert und ergab farblose Nadeln: Schmelzpunkt 89,5–90,0°C; [α]_D ²² + 3,18 (c = 0,8 in CHCl₃); R_f 0,36 (60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,01 (m, 2H), 7,40–7,65 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,05–4,32 (m, 3H), 2,80–3,05 (m, 2H), 2,56 (d, 1H, J = 15,7 Hz); MS m/z bei 263 für (M + H)⁺.
G: (3aR,4S,6aR)-Hexahydro-2-oxofuro[3,4-b]furan-4-carboxaldehyd (11)
Zu einer Lösung des Benzoats 9 (2,63 g, 10,0 mmol) in 50 ml warmem Ethanol wurden 1,4 g (10,0 mmol) festes K₂CO₃ zugegeben. Der resultierende Brei wurde bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Gemisch wurde mit Amberlyst-15 (gereinigt und aktiviert) behandelt, bis die Lösung bei pH 2–3 lag. Das Harz wurde filtriert und mit 50 ml Wasser gewaschen und die Filtrate wurden vereinigt und auf ungefähr 200 ml aufkonzentriert. Diese Lösung wurde mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert, die organischen Extrakte wurden verworfen und die wässrige Phase wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel wurde verdampft; dieses Trocknungsverfahren wurde zweimal wiederholt. Das so erhaltene Produkt Hydroxylaceton 10 (1,64 g, 95% Ausbeute) wurde als blassgelbe Flüssigkeit isoliert. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet: ¹H-NMR (d₆-DMSO) δ (rohe Probe) 5,12 (m, 1H), 4,81 (t, 1H, J = 5,6 Hz, OH), 3,98 (dd, 1H, J = 10,3, 4,1Hz), 3,85 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,75 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,48 (m, 1H).
Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,0 M in CH₂Cl₂, 5,4 ml, 10,8 mmol) in 25 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ wurde unter einer N₂-Atmosphäre auf –78°C gekühlt. Dazu wurde eine Lösung von DMSO (1,5 ml, 21,6 mmol) in 5,0 ml CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 5 min gerührt und dann wurde eine Lösung des oben erhaltenen Hydroxylacetons 10 (1,14 g, 7,21 mmol) in 50 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Nach 15 min bei –78°C wurde Triethylamin (2,85 ml, 20,2 mmol) zu der Reaktion zugegeben und das Rühren wurde für weitere 15 min bei –78°C fortgesetzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und durch ein Celite-Kissen filtriert. Der Filterkuchen wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen, die Filtrate wurden vereinigt und auf ungefähr 10 ml aufkonzentriert; diese Lösung wurde auf eine Säule von Silicagel für eine chromatographische Reinigung aufgetragen. Das Aldehyd 11 (0,9 g, 80% Ausbeute) wurde als eine farblose Flüssigkeit isoliert: R_f 0,6 (Aceton); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 9,71 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,65–3,89 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
Beispiel 2: Synthese von Isopropyl[2R(1E,3R),3S(5Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-5-heptenoat (VI)
Die Verbindung VI kann gemäß dem Verfahren, das durch das folgende Schema 2 beschrieben wird, hergestellt werden.
Schema 2: Synthese der Verbindung VI
A: [3aR,4R(1E),6aR]-4-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-oxo-1-butenyl]hexahydrofuro-[3,4-b]-furan-2-on (12)
Eine Lösung von Dimethyl-3-(3-chlorphenoxy)-2-oxopropylphosphonat (2,34 g, 8 mmol) und LiCl (0,29 g, 6,9 mmol) in 15 ml wasserfreiem THF wurde unter einer N₂-Atmosphäre auf 0°C abgekühlt, und dazu wurde Triethylamin (0,97 ml, 6,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Es bildete sich eine weiße Aufschlämmung, welche für 3 min bei 0°C gerührt wurde, zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung des Aldehyds 11 (0,9 g, 5,76 mmol) in 15 ml wasserfreiem THF dazugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1 h gerührt und dann zwischen 100 ml Wasser und 250 ml EtOAc geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab eine gelbe Flüssigkeit, welche durch Chromatographie auf einem Silicagel gereinigt wurde und 1,13 g des Enons 12 (60% Ausbeute) als eine farblose viskose Flüssigkeit ergab: R_f 0,29 (60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,22 (m, 1H), 6,85–7,08 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H, J = 16,2, 1,6 Hz), 5,10 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,57 (m, 1H).
B: [3aR,4R(1E,3RS),6aR]-4-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]hexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (13)
Ein Gemisch von 12 (1,0 g, 3,10 mmol) und CeCl₃·7H₂O (2,3 g, 6,2 mmol) wurde in einem Gemisch von CH₃OH (25 ml) und CHCl₃ (10 ml) aufgenommen und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu dieser kalten Lösung wurde NaBH₄ (0,23 g, 6,2 mmol) in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 5 min zugegeben. (Vorsicht: Es tritt eine heftige Wasserstoffgasentwicklung auf). Das resultierende Gemisch wurde für weitere 3 min bei 0°C gerührt und dann in 100 ml einer 0,5 N HCl-Lösung geschüttet. Die wässrige Lösung wurde mit 3 × 50 ml CHCl₃ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 3 × 50 ml Wasser und Lauge gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergaben ein Öl, welches durch Silicagelchromatographie gereinigt wurde und 0,71 g (70% Ausbeute) von 13 (einem diastereomeren Gemisch von Alkoholen) als eine farblose Flüssigkeit ergab: R_f 0,14 (60% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,21 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 5,89 (s, breit, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,57 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 175,62 (C=O), 158,96 (O-Ar), 134,93 (Cl-Ar), 130,95 und 130,80 (CH), 130,33 (CH), 129,86 und 129,75 (CH), 121,55 (CH), 115,02 (CH), 113,00 (CH), 84,57 und 84,51 (CH), 84,07 (CH), 72,48 (CH₂), 71,68 (CH₂), 69,82 und 69,76 (CH), 44,80 (CH), 32,49 (CH₂).
C: [3aR,4R(1E,3RS),6aR]-4-[4-(3-Chlorphenoxy)-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1-butenyl]-hexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (14)
Eine Lösung von 13 (0,71 g, 2,19 mmol) in 20 ml CH₂Cl₂ wurde auf 0°C abgekühlt. Dazu wurden 0,5 ml (4,38 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure (10 mg). Die Reaktion wurde bei 0°C 15 min gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 × 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und aufkonzentriert. Das Produkt 14 (0,78 g, 91% Ausbeute) wurde als eine farblose Flüssigkeit nach einer Chromatographie des rohen Stoffs auf Silicagel isoliert: R_f 0,28 (60% EtOAc/Hexan).
D: Methyl[2R(1E,3RS),3S(5Z),4R]-7-[Tetrahydro-2-4-(3-chlorphenoxy)-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-5-heptenoat (16)
Eine Lösung des Lactons 14 (0,78 g, 1,9 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF wurde unter einer N₂-Atmosphäre auf –78°C abgekühlt und dazu wurde Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H, 1,9 ml, 1,5 M in Toluol, 2,8 mmol) tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei –78°C für 1,5 h gerührt und dann bei der gleichen Temperatur durch die vorsichtige Zugabe von 5 ml Methanol gequencht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 50 ml EtOAc verdünnt und mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Kaliumnatriumtartratlösung unter heftigem Rühren für 1 h behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 10 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und aufkonzentriert. Das so erhaltene rohe Produkt wurde durch eine Passage durch ein kleines Silicagel- Kissen gereinigt und ergab das Lactol-Zwischenprodukt 15 (0,68 g, 87% Ausbeute) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,15 (60% EtOAc/Hexan).
Zu einer Suspension von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (2,2 g, 4,9 mmol) in 20 ml wasserfreiem THF bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (t-BuOK, 10,0 ml, 1,0 M THF, 10,0 mmol) tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 30 min gerührt. Eine Lösung des oben erhaltenen Lactols 15 (0,68 g, 1,65 mmol) in 50 ml THF wurde dann tropfenweise dazugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde bei dieser Temperatur für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Schütten der Reaktion in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (50 ml), welche mit einer verdünnten wässrigen HCl-Lösung auf pH 2–3 angesäuert worden war, gequencht. Das Gemisch wurde mit EtOAc (5 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (1 × 25 ml) und Lauge (1 × 25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, auf ungefähr 10 ml aufkonzentriert und dann auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit einem Überschuss von etherischem Diazomethan bei 0°C behandelt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch Einblasen von N₂ durch die Lösung für 1 h verdampft. Die resultierende schwach gelbe Lösung wurde aufkonzentriert und zur Reinigung durch eine Chromatographie auf eine Silicagelsäule aufgetragen. Der Methylester 16 (0,38 g, 50% Ausbeute, Gemisch aus Diastereomeren) wurde als eine farblose Flüssigkeit isoliert: R_f 0,27 (60% EtOAc/Hexan).
E: Methyl[2R(1E,3RS),3S(5Z),4R]1-7-[Tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-5-heptenoat (17)
Die Verbindung 16 (0,37 g, 0,74 mmol) wurde in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 0,5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurden ungefähr 10 Tropfen einer 12 N HCl zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 15 min und dann für 45 min bei Raumtemperatur gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion mit festem NaHCO₃ (0,2 g) gequencht. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter übertragen, welcher jeweils 25 ml CHCl₃ und 25 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ enthielt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 4 × 25 ml CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und aufkonzentriert. Die rohe Substanz wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und ergab das Diol 17 (0,28 g, 88% Ausbeute, Gemisch aus Diastereomeren) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,18 (80% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,20 (m, 2H), 6,80–6,92 (m, 3H), 5,87 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,80–4,20 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,22–2,60 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 1,69 (m, 2H); MS m/z bei 447 für (M + Na)⁺.
F: Isopropyl[2R(1E,3R),3S(5Z),4R]-7-[Tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-5-heptenoat (VI)
Das diastereomere Gemisch der Methylester 17 (0,28 g, 0,65 mmol) wurde in 20 ml Methanol, welches 2 ml Wasser enthielt, gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,2 g (4,76 mmol) LiOH zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Scheidetrichter übertragen, der 50 ml CHCl₃ und 25 ml einer 1 N wässrigen HCl-Lösung enthielt; die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 4 × 25 ml-Portionen von CHCl₃ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 3 × 10 ml Wasser und 1 × 25 ml Lauge gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, aufkonzentriert und durch HPLC (RP-18, Acetonitril/Wasser/TFA) gereinigt und ergab 18 (0,25 g, 93% Ausbeute, diastereomeres Gemisch) als eine klare farblose Flüssigkeit: ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,22 (m, 2H), 6,85–7,05 (m, 3H), 5,86 (m, 2H), 5,44 (m, 2H), 4,84 (breit, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86–4,20 (m, breit, 6H), 2,00–2,65 (m, 6H), 1,50–1,95 (m, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 177,58 (C=O), 159,08 (O-Ar), 134,89 (Cl-Ar), 133,22 (CH), 132,46 (CH), 130,28 129,84 (CH), 128,01 (CH), 121,43 (CH), 115,13, 115,10 (CH), 113,02 (CH), 82,26, 82,03 (CH), 75,54, 75,48 (CH₂), 72,58, 72,50 (CH), 71,59, 71,55 (CH₂), 70,48, 70,03 (CH), 51,39, 51,34 (CH), 32,68 (CH₂), 26,19 (CH₂), 24,41, 24,30 (CH₂), 22,33, 22,18 (CH₂); MS m/z bei 433 für (M + Na)⁺.
Eine Lösung der Säure 18 (0,25 g, 0,61 mmol) in 15 ml Aceton wurde mit 1,8 Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU; 0,66 ml, 4,4 mmol) für 30 min bei Raumtemperatur behandelt. Dann wurde Isopropyliodid (0,36 ml, 3,7 mmol) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand wurde zwischen 50 ml Et₂O und 10 ml Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit 3 × 10 ml einer 10%-igen wässrigen CuSO₄-Lösung und 1 × 10 ml Lauge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und aufkonzentriert. Die rohe Substanz wurde auf eine Silicagelsäule aufgetragen und die zwei diastereomeren Ester wurden getrennt isoliert, was die Verbindung VI (81 mg, 32% Ausbeute) als ein farbloses Öl ergab: R_f 0,54 (EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,19 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,86 (m, 2H), 5,42 (m, 2H), 5,05 (Septet, J = 6,2 Hz, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,20–3,82 (breit, m, 5H), 2,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,45–2,00 (m, 7H), 1,89–1,60 (m, 4H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,42, 159,20, 134,89, 132,48, 130,57, 130,35, 130,25, 128,06, 121,35, 115,11, 113,05, 82,02, 75,43, 72,70, 71,87, 70,14, 67,71, 51,09, 33,99, 26,63, 24,77, 22,57, 21,81; MS m/z bei 475 für (M + Na).
Beispiel 3: Synthese von Isopropyl [2R(1E,3S),3R(5Z),4S]-7-[tetrahydro-4-chlor-2-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl)-3-furanyl]-3-oxa-5-heptenoat (VII)
Die Verbindung VII kann so hergestellt werden, wie es durch das folgende Schema 3 beschrieben wird.
Schema 3: Synthese der Verbindung VII:
A: [3aR,4R(1E),6aR]-4-(3-Cyclohexyl-3-oxopropenyl)hexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (19)
Ein 500 ml Rundkolben wurde mit Dimethyl-(2-cyclohexyl-2-oxo)ethylphosphonat (6,9 g, 29,6 mmol), LiCl (1,07 g, 25,4 mmol) und 40 ml wasserfreiem THF beladen. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und Triethylamin (3,6 ml, 25,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die sich bildende weiße Aufschlämmung wurde für 10 min gerührt und dann wurde eine Lösung von (3aR,4S,6aR)-Hexahydro-2-oxofuro[3,4-b]furan-4-carboxaldehyd (11; 3,31 g, 21,2 mmol) in einem Gemisch aus 60 ml wasserfreiem THF und 10 ml wasserfreiem CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet (250 ml EtOAc und 50 ml Wasser) und durch eine Silicagelchromatographie gereinigt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert unter Verwendung einer minimalen Menge von EtOAc, um die Solubilisierung zu bewirken. Das Enon 19 (2,2 g, 43% Ausbeute) wurde als weiße Nadeln isoliert: Schmelzpunkt 80,0–82,5°C; R_f 0,37 (60% EtOAc/Hexan);
[α]_D ²² + 47,9°(c = 0,6, CH₃OH); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,72 (dd, J = 16,6, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 16,6, 1,5 Hz), 5,12 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,20–4,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,95–1,58 (m, 5H), 1,50–1,10 (m, 5H);¹³C-NMR (CDCl₃) δ 202,32, 175,18, 141,00, 127,81, 83,86, 83,80, 72,74, 49,64, 44,65, 32,86, 28,31, 25,76, 25,57; MS m/z bei 265 für (M + H)⁺.
B: [3aR,4R(1E,3RS),6aR]-4-(3-Cyclohexyl-3-hydroxypropenyl)hexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (20)
Zu einer Lösung von CeCl₃·7H₂O (2,23 g, 6,0 mmol) in 50 ml Methanol wurde das Enon 19 (0,8 g, 3,0 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit festem NaBH₄ in kleinen Portionen (0,23 g, 6,0 mmol) über einen Zeitraum von 5 min behandelt. (Vorsicht: Es tritt eine heftige N₂-Gasentwicklung auf). Nach weiteren 3 min bei 0°C wurde die Reaktion durch Schütten der Reaktion in 50 ml einer 0,5 N wässrigen HCl-Lösung gequencht. Die wässrige Schicht wurde mit 4 × 75 ml CHCl₃ extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Filtration und die Entfernung des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, welches durch Silicasäulenchromatographie gereinigt wurde und 20 ergab (0,69 g, 85% Ausbeute) als ein äquimolares Gemisch aus zwei Diastereomeren: R_f 0,2 (60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,77 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,25–3,82 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,90–0,85 (breit m, 12H).
C: [3aR,4R(1E,3RS),6aR]-4-[3-Cyclohexyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxypropenyl]-hexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (21)
Eine Lösung des Alkohols 20 (0,69 g, 2,6 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,6 ml, 5,2 mmol) in 25 ml CH₂Cl₂ wurde auf 0°C abgekühlt. Nach 3 min wurde eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (20 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 min gerührt und dann durch die Zugabe von 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Lauge gewaschen und getrocknet (K₂CO₃). Die Verbindung 21 (0,8 g, 88% Ausbeute) wurde als farblose Flüssigkeit nach einer Chromatographie des rohen Produkts auf Silica isoliert: R_f 0,5 (60% EtOAc/Hexan).
D: [2R(1E,3S),3R,4R]-2-[3-Cyclohexyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1-propenyl]-3-(2-triethylsilyolxyethyl)-4-triethylsilyloxytetrahydrofuran (23)
Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g, 45 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurde eine Lösung des Lactons 21 (0,42 g, 27 mmol) in THF (100 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und wurde bei dieser Temperatur für 14 h gerührt. Die Reaktion wurde dann in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Methanol gequencht. Das Eisbad wurde entfernt und die Suspension wurde nacheinander mit 2 ml Wasser, 2 ml einer 15%-igen wässrigen NaOH-Lösung und 6 ml Wasser behandelt. Die resultierende Suspension wurde durch ein Kissen von MgSO₄ filtriert und der Filterkuchen wurde mit 100 ml EtOAc gewaschen. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen und ergab 7,14 g (75% Ausbeute) des Diols 22 (Gemisch der Diastereomeren) als eine farblose Flüssigkeit: R_f (0,25 (EtOAc); ¹H-NMR (d₆-DMSO) δ (Teilspektrum) 5,65–5,30 (m, breit, 2H), olefinisch), 4,75 (m, 1H, OH), 4,45 (m, 1H, OH).
Eine Lösung des Diols 22 (1,84 g, 5,2 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurde Triethylamin (4,4 ml, 31,2 mmol) und eine katalytische Menge N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP, 50 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 3 min gerührt und dann wurde dazu Triethylsilylchlorid (2,6 ml, 15,6 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei 0°C und dann für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde dann in 100 ml Wasser geschüttet und das zweiphasige Gemisch wurde mit Ether (5 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Lauge gewaschen und über wasserfreiem K₂CO₃ getrocknet. Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterzogen wurde; die zwei C15-Diastereomere wurden getrennt und das gewünschte Isomer 23 (1,63 g, 54%) wurde als ein farbloses Öl erhalten: R_f 0,21 (20% Et₂O/ Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,50 (m, 2H), 4,70 (breit m, 1H), 4,32 (breit m, 1H), 4,15–3,40 (breit, 8H), 2,15–1,45 (breit, 15H), 1,35–0,80 (m, 20H), 0,60 (m, 12H).
E: [2((1E,3S),3R,4R]-2-[Tetrahydro-2-[3-cyclohexyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-1-propenyl]-4-triethylsilyloxy-3-furanyl]acetaldehyd (24)
Eine Lösung von Oxalylchlorid (2,8 ml, 2,0 M/CH₂Cl₃, 5,60 mmol) in 15 ml CH₂Cl₂ wurde auf –78°C abgekühlt und dazu wurde eine Lösung von DMSO (0,80 ml, 11,20 mmol) in 1,0 ml CH₂Cl₂ tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde für 3 min gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde dazu eine Lösung des Substrates 23 (1,63 g, 2,80 mmol) in 15 ml CH₂Cl₂ zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei –78°C für 3 h gerührt und dann mit Triethylamin (2,0 ml, 14,0 mmol) behandelt. Das kalte Temperaturbad wurde entfernt und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann durch Teilen zwischen Wasser und CH₂Cl₂ aufgearbeitet. Das rohe Produkt wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen und ergab 24 (1,02 g, 78% Ausbeute) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,15 (10% Et₂O/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ (Teilspektrum) 9,84 (s, 1H, Aldehyd), 5,53 (m, 2H, olefinisch), 4,69 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,80 (m, 1H).
F: Methyl [2R(1E,3S),3R(2EZ),4R]-4-[Tetrahydro-2-[3-cyclohexyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1-propenyl]-4-triethylsilyloxy-3-furanyl]-2-butenoat (25)
Eine Lösung, die bis(2,2,2,-Trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat (0,86 g, 2,6 mmol) und 18-Crown-6 (1,74 g, 6,6 mmol) in THF (30 ml) enthielt, wurde auf –78°C abgekühlt und dazu wurde eine Lösung aus Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (KHMDS, 5,2 ml, 0,5 M in Toluol, 2,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –78°C für 2 min gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung des Aldehyds 24 (1,02 g, 2,2 mmol) in 10 ml THF über eine Kanüle eingebracht. Die Reaktion wurde bei der gleichen Temperatur für 2 h gerührt, danach wurde sie schnell auf 0°C (Eisbad) erwärmt und bei dieser Temperatur durch Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Na₄Cl gequencht. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde zwischen Wasser und EtOAc geteilt. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser, Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Produkt 25 (0,94 g, 81% Ausbeute) wurde als ein Gemisch von Diastereomeren als farblose Flüssigkeit nach einer Chromatographie auf Silica isoliert: R_f 0,50 (30% EtOAc/Hexan); ¹H–NMR (CDCl₃) δ (nur Hauptisomer) 6,28 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 0,95 (m, 9H), 0,61 (m, 6H).
G: [2R(1E,3S),3S(2Z),4R]-4-[Tetrahydro-2-[3-cyclohexyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1-propenyl]-4-hydroxy-3-furanyl-2-butenol (27)
Eine Lösung des Enoats 25 (0,94 g, 1,8 mmol) in 20 ml THF wurde auf 0°C abgekühlt und DIBAL-H (3,6 ml, 1,5 M in Toluol, 5,4 mmol) wurde tropfenweise über 5 min dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 2 h gerührt und dann bei der gleichen Temperatur durch vorsichtige Zugabe von 5 ml Methanol gequencht. Die Reaktion wurde aufgearbeitet durch Rühren der Reaktion mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumnatriumtartrat für 1 h bei Raumtemperatur. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und getrocknet, filtriert und verdampft und ergaben ein Öl, welches durch eine Passage durch ein kleines Silica-Kissen gereinigt wurde. Das Gemisch von Allylalkohol isomeren 26 (0,77 g, 82% Ausbeute) wurde als eine farblose Flüssigkeit erhalten: R_f 0,23 (30% EtOAc/Hexan).
Eine Lösung des oben erhaltenen Allylalkoholgemischs (0,77 g, 1,56 mmol) in 50 ml THF wurde mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (8,0 ml, 1,0 M in THF, 8,0 mmol) bei Raumtemperatur für 10 min behandelt. Das Gemisch wurde dann in Wasser geschüttet und mit Ether extrahiert (3 × 25 ml). Die vereinigten Etherschichten wurden mit Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄); das rohe Öl wurde einer Chromatographie unterzogen und ergab das gewünschte Hauptisomer 27 (0,54 g, 91% Ausbeute) als weißer halbfester Stoff: R_f 0,31 (EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) δ (Teilspektrum) 5,90–5,45 (breit m, 4H), 4,68 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,20–3,65 (breit m, 6H), 3,45 (m, 1H), 2,60 (m, 2H); MS m/z bei 403 für (M + Na)⁺.
H: Isopropyl[2R(1E,3S),3S(5Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[3-cyclohexyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-1-propenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-3-oxa-5-heptenoat (28)
Eine Lösung des Diols 27 (0,54 g, 1,42 mmol) in 15 ml Toluol wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurden nBu₄NHSO₄ (0,1 g) und wässriges NaOH (15 ml, 25% w/v) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 5 min heftig gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde Isopropylbromacetat (0,77 g, 4,26 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für weitere 30 min wurde das Reaktionsgemisch in ein Ether/Wassergemisch (jeweils 50 ml) geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ether extrahiert (3 × 25 ml). Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von KH₂PO₄ (10 ml), Wasser (10 ml), und Lauge (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das rohe Öl wurde einer Silicasäulenchromatographie unterzogen und ergab 28 (0,45 g, 66% Ausbeute) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,28 (60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,72 (m, 2H), 5,52 (m, 2H), 5,13 (Septett, J = 6,7 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,45–4,25 (m, 2H), 4,20–3,68 (breit m, 8H), 3,45 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,08–1,35 (breit m, 15H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,25–0,90 (breit m, 3H).
I: Isopropyl [2R(1E,3S),3R(5Z),4S]-7-[tetrahydro-4-chlor-2-[3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propenyl]-3-furanyl]-3-oxa-5-heptenoat (Verbindung VII)
Eine Lösung des Esters 28 (0,2 g, 0,4 mmol) in 5,0 ml wasserfreiem Pyridin wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurde Methansulfonylchlorid (80 ml, 1,04 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 5 min und dann für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Ether geschüttet und mit 4 × 25 ml einer gesättigten wässrigen CuSO₄-Lösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das rohe Produkt wurde durch eine Passage durch eine Silicasäule gereinigt und ergab 0,21 g (97% Ausbeute) des Mesylats 29 als blassgelbe Flüssigkeit. R_f 0,30 (60% EtOAc/Hexan).
Das oben erhaltene Mesylat 29 (0,21 g, 0,39 mmol) und LiCl (0,17 g, 4,0 mmol) wurden in 10 ml wasserfreiem DMF gelöst und die resultierende Lösung wurde für 24 h bei 65–75°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ether/Wasser geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml Ether extrahiert; die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 2 × 10 ml Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Eine Filtration und Lösungsmittelentfernung gefolgt von einer Chromatographie des rohen Produkts auf Silica ergab die Verbindung VII (51 mg, 32% Ausbeute) als ein farbloses Öl: R_f 0,50 (60% EtOAc/Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,82–5,60 (breit m, 4H), 5,08 (Septett, J = 6,7 Hz, 1H), 4,20–3,82 (breit m, 10H), 2,32 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,90–1,55 (breit m, 8H), 1,50–0,90 (breit m, 8H), 1,28 (d, J = 7,3 Hz, 6H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 169,92, 135,26, 130,32, 130,19, 127,86, 83,97, 76,57, 74,22, 68,63, 67,69, 66,60, 59,96, 54,73, 43,61, 28,90, 28,48, 27,87, 26,54, 26,16, 26,09, 21,89; MS m/z bei 437 für (M + Na)⁺.
Beispiel 4: Synthese von Isopropyl [2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-4-heptenoat (VIII)
Die Verbindung VIII kann hergestellt werden, wie es im folgenden Schema 4 beschrieben wird.
Schema 4: Synthese der Verbindung VIII
A: (3aR,4S,6aR)-4-(tert-Butyldiphenylsityloxy)methylhexahydrofuro[3,4-b]furan-2-on (30)
Ein Gemisch des Alkohols 10 (5,0 g, 31,6 mmol) und Imidazol (4,3 g, 63,2 mmol) wurde in 100 ml wasserfreiem DMF gelöst. Zu dieser Lösung wurde tert-Butyldiphenylsilylchlorid (10,4, 38,0 mmol) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 100 ml EtOAc aufgenommen, mit Wasser (2 × 50 ml), einer verdünnten wässrigen Lösung von HCl (2 × 50 ml) und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und ergab 30 (12,4 g, quantitative Ausbeute) als einen weißen Feststoff: R_f 0,6 (60% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,65 (m, 4H), 7,42 (m, 6H), 5,10 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 12, 4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12, 2 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 16, 7 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 16, 2 Hz, 1H), 1,05 (s, 9H).
B: Isopropyl[2S,3S(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-(tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl-4-hydroxy-3-furanyl]-4-heptenoat (33)
Eine Lösung des Lactons 30 (5,7 g, 14,5 mmol) in 150 ml wasserfreiem THF wurde unter einer inerten Atmosphäre auf –78°C abgekühlt und dazu wurde DIBAL-H (14,5 ml, 1,5 M in Toluol, 21,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei –78°C für 1,5 h gerührt und wurde dann bei der gleichen Temperatur durch die Zugabe von 5 ml Methanol gequencht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und ein gleiches Volumen einer gesättigten wässrigen Lösung von Kaliumnatriumtartrat wurde dazugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Lösung wurde filtriert und aufkonzentriert und das rohe Produkt wurde durch eine Passage durch eine kurze Silicagelsäule gereinigt und ergab das Lactol-Zwischenprodukt (5,6 g, quantitative Ausbeute) als ein farbloses Öl: R_f 0,5 (60% EtOAc/Hexane).
Eine Suspension von (Methoxymethyl)triphenylphosphoniumchlorid (2,5 g, 7,5 mmol) in 70 ml trockenem THF wurde unter einer N₂-Atmosphäre auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Kalium-tert-butoxid (t-BuOK, 9,0 ml, 1,0 M in THF, 9,0 mmol) zugegeben und das Rühren wurde bei 0°C für weitere 20 min fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Lösung des oben erhaltenen Lactols (1,0 g, 2,5 mmol) in 30 ml trockenem THF dazugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde dann aufgearbeitet durch Schütten der Reaktion in 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von KH₂PO₄, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄); Entfernung des Lösungsmittels und Chromatographie des rohen Produkts auf Silica ergab den Enolether 31 (0,83 g, 83% Ausbeute) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,6 (60% EtOAc/Hexane).
Eine Lösung, welche den Enolether 31 (2,45 g, 5,7 mmol), p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) und Wasser (10 ml) in 150 ml THF enthielt, wurde unter Rückfluss für 3 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt und getrocknet (MgSO₄) und das rohe Produkt wurde einer Chromatographie auf Silica unterworfen und ergab 32 (1,44 g, 60% Ausbeute) als eine farblose Flüssigkeit. Dieses Material wurde in der nächsten Reaktion verwendet: R_f 0,28 (50% EtOAc/Hexane).
Eine Suspension von (3-Carboxypropyl)triphenylphosphoniumbromid (4,5 g, 10,5 mmol) in 70 ml trockenem THF wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurde t-BuOK (21,0 ml, 1,0 M in THF, 21,0 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung des Ylids wurde für 30 min bei 0°C gerührt und dazu wurde tropfenweise eine Lösung des Lactols 32 (1,44 g, 3,5 mmol) in 30 ml trockenem THF über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Die Reaktion wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und wurde bei dieser Temperatur für 14 h gerührt. Dann wurde das Gemisch in 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von KH₂PO₄ geschüttet und mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab einen öligen Rückstand, welcher unmittelbar im nachfolgenden Schritt verwendet wurde.
Das rohe Produkt von oben wurde in 40 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde mit DBU (12,0 ml, 84 mmol) bei Raumtemperatur für 10 min behandelt. Isopropyliodid (7,0 ml, 70 mmol) wurde dann eingebracht und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und der Rückstand wurde in 50 ml EtOAc gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit 3 × 25 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von KH₂PO₄, 1 × 10 ml Wasser und Lauge gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Eine Filtration, Lösungsmittelentfernung und Chromatographie des rohen Produkts auf Silicagel ergab den gewünschten Isopropylester 33 (1,18 g, 65% Ausbeute von 32) als leicht gelbe Flüssigkeit: R_f 0,2 (30% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,71 (m, 4H), 7,40 (m, 6H), 5,38 (m, 2H), 5,00 (Septett, J = 6,4 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,65–4,00 (breit m, 5H), 1,90–2,50 (breit m, 7H), 1,55 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,05 (s, 9H); MS m/z bei 547 für (M + Na)⁺.
C: Isopropyl[2S,3R(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-hydroxymethyl-4-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-3-furanyl]-4-heptenoat (35)
Eine Lösung des Alkohols 33 (1,18 g, 2,3 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,3 ml, 3,4 mmol) in 50 ml CH₂Cl₂ wurde auf 0°C abgekühlt und dazu wurde eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (10 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C für 25 min gerührt und wurde dann durch die Zugabe von 25 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO₃ gequencht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Lauge gewaschen und getrocknet (K₂CO₃). Das nach Filtration und Lösungsmittelentfernung erhaltene rohe Produkt wurde durch eine Passage durch ein kurzes Silica-Kissen gereinigt und ergab das Tetrahydropyranylether-Zwischenprodukt 34 als farblose Flüssigkeit: R_f 0,4 (30% EtOAc/Hexane).
Der so erhaltene Silylether 34 wurde in 20 ml THF gelöst und die Lösung wurde mit Tetra-n-butylammoniumfluorid (7,0 ml, 1,0 M in THF, 7,0 mmol) bei Raumtemperatur für 2 h behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser geschüttet und wurde mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt und getrocknet (MgSO₄), filtriert und aufkonzentriert. Der rohe Stoff wurde einer Chromatographie auf Silica unterzogen und ergab den Alkohol 35 (0,72 g, 85% Ausbeute aus 33) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,16 (50% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (d₆-DMSO) δ (Teilspektrum) 5,36 (m, 2H), 4,87 (Septett, J = 6,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
D: Isopropyl[2S,3R(4H),4R]-7-[tetrahydro-2-formyl-4-(tetrahydropyran-2-yl)-oxy-3-furanyl]-4-heptenoat (36)
Eine Lösung des Oxalylchlorids (2,0 ml, 2,0 M in CH₂Cl₂, 4,0 mmol) in 10 ml trockenem CH₂Cl₂ wurde auf –78°C abgekühlt und dazu wurde eine Lösung von DMSO (0,56 ml, 8,0 mmol) in 5 ml CH₂Cl₂ tropfenweise eingebracht. Nachdem das Gemisch für 3 min bei –78°C gerührt worden war, wurde eine Lösung des Substrats 35 (0,72 g, 2,0 mmol) in 25 ml CH₂Cl₂ tropfenweise dazugegeben. Das Gemisch wurde für 15 min gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde Triethylamin (1,7 ml, 12,0 mmol) eingebracht und das Rühren wurde für weitere 15 min fortgesetzt. Die Reaktion wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmt und dann in 50 ml Wasser geschüttet. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde mit 3 × 25 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels, gefolgt von einer Chromatographie des rohen Stoffs auf Silica ergab den Aldehyd 36 (0,69 g, 94% Ausbeute) als eine schwach gelbe Flüssigkeit: R_f 0,3 (50% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (CDCl₃) δ (Teilspektrum) 9,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,37 (m, 2H), 5,0 (Septett, J = 6,5 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
E: Isopropyl[2R(1E),3R(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-oxo-1-butenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-3-furanyl]-4-heptenoat (37)
Ein Gemisch des Aldehyds 36 (0,32 g, 0,87 mmol), Dimethyl-3-(3-chlorphenoxy)-2-oxopropylphosphonat (1,0 g, 3,5 mmol) und LiCl (0,15 g, 3,5 mmol) wurde in 40 ml trockenem THF aufgenommen und die Lösung wurde unter einer N₂-Atmosphäre auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (0,5 ml, 3,5 mmol) tropfenweise zugegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde dann gequencht durch Schütten der Reaktion in 50 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von KH₂PO₄. Die organische Schicht wurde getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser und Lauge gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das rohe Produktgemisch wurde einer Chromatographie auf Silica unterzogen und ergab das Enon 37 (0,34 g, 73% Ausbeute) als eine schwach gelbe Flüssigkeit: R_f 0,6 (60% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (CDCl₃) δ (Teilspektrum) 6,70–7,20 (breit m, 5H), 6,12 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,36 (m, 2H), 5,0 (Septet, J = 6,5 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,23 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
F: Isopropyl[2R(1E,3RS),3R(4Z),4R]-7- tetrahydro-2-[4-(3-chorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-(tetrahydropyran-2-yl)oxy-3-furanyl]-4-heptenoat (38)
Ein Gemisch des Enons 37 (0,34 g, 0,64 mmol) und CeCl₃·7H₂O (0,47 g, 1,27 mmol) wurde in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt. NaBH₄ (47 mg, 1,27 mmol) wurde zu der Lösung in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 3 min zugegeben. Das Gemisch wurde für weitere 3 min gerührt und die Reaktion wurde bei –5°C durch die Zugabe von 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NH₄Cl gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen CHCl₃ und Wasser geteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 × 10 ml Wasser und Lauge gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und aufkonzentriert und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silica gereinigt und ergab das Raktionsprodukt 38 (0,30 g, 87% Ausbeute) als eine farblose Flüssigkeit: R_f 0,24 (50% EtOAc/Hexane).
G: Isopropyl[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[tetrahydro-2-[4-(3-chlorphenoxy)-3-hydroxy-1-butenyl]-4-hydroxy-3-furanyl]-4-heptenoat (Verbindung VIII)
Der Allylalkohol 38 (0,30 g, 0,55 mmol) wurde in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 1,0 ml Wasser gelöst und die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt. Ungefähr 10 Tropfen einer 12 N HCl wurde dazu tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C für 15 min und dann bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde dann durch die Zugabe von festem NaHCO₃ gequencht und die Suspension wurde zwischen CHCl₃/Wasser geteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 × 25 ml CHCl₃ extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (2 × 10 ml) und Lauge gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Eine Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, welches einer Silicagelchromatographie unterworfen wurde. Die zwei Diastereomeren wurden getrennt isoliert und die gewünschte Verbindung VIII (61 mg, 25% Ausbeute) wurde als eine farblose Flüssigkeit erhalten: R_f 0,15 (60% EtOAc/Hexane); ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,17 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 5,84 (m, 2H), 5,35 (m, 2H), 5,00 (Septett, J = 6,4 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,80–4,15 (breit m, 5H), 1,90–2,65 (breit m, 8H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,4 Hz, 6H); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 173,08, 159,19, 134,90, 132,69, 130,68, 130,57, 130,26, 128,07, 121,35, 115,09, 113,04, 82,21, 75,45, 72,62, 71,83, 70,12, 67,94, 50,84, 34,36, 25,78, 24,55, 22,70, 21,89, 21,80; HRMS m/z berechnet für C₂₄H₃₃O₆ClNa (M + Na⁺) 475.185884, gefunden 475.18588.
Beispiel 5: Synthese von Isopropyl[2S(3S),3R(5Z),4S]-7-[tetrahydro-4-chlor-2-(3-cyclohexyl-3-hydroxyl-1-propynyl)-3-furanyl]-3-oxa-5-heptenoat (IX)
Die Verbindung IX kann hergestellt werden, wie es im folgenden Schema 5 beschrieben wird.
Schema 5: Synthese der Verbindung IX:
Isopropyl[2S(3S),3R(5Z),4S]-7-[tetrahydro-4-chlor-2-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-propynyl)-3-furanyl]-3-oxa-5-heptenoat (IX)
Der Aldehyd 11 wird mit CBr₄ und Triphenylphosphin behandelt unter Bildung des Dibromolefins 39. Das Lacton 39 wird mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) zum Lactol reduziert und dieses Zwischenprodukt wird mit Trimethylorthoformiat in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und ergibt das Methylglycosid 40. Die Behandlung der Verbindung 40 mit n-BuLi, gefolgt von Cyclohexancarboxaldehyd ergibt das Propargylalkohol-Zwischenprodukt, welches mit tert-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, um den Silylether 41 zu erhalten. Der Methylglycosidanteil wird entfernt durch Behandlung von 41 mit p-Toluolsulfonsäure im Rückfluss THF/Wasser, und das Lactol-Zwischenprodukt wird weiter mit DIBAL-H zum Diol reduziert; eine Behandlung des Diol-Zwischenprodukts mit Chlortriethylsilan (3 Äquivalente) unter Standardbedingungen, gefolgt von der Trennung der Diastereomeren durch Säulenchromatographie auf Silica ergibt die voll geschützte Verbindung 42. Eine Swern-Oxidation von 42 ergibt das Aldehyd 43, welches mit Bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)phosphonat in Gegenwart von KHMDS homologisiert wird, um das diastereomere Gemisch von Krotonaten 44 zu ergeben. Der Ester 44 wird mit DIBAL-H reduziert zu dem diastereomeren Gemisch von Allylalkoholen 45, welches selektiv entschützt wird (AcOH, H₂O, THF, Raumtemperatur), und die Dioldiastereomer-Zwischenprodukte werden durch Säulenchromatographie getrennt, um den Allylalkohol 46 zu erhalten. Das Diol 46 wird mit Isopropylbromacetat unter Phasen-Transfer-Bedingungen (Toluol, H₂O, NaOH, (n-Bu)₄NHSO₄, 0°C) alkyliert, um den Ester 47 zu erhalten, welcher mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzt wird, um das Mesylat 48 zu erhalten. Die Behandlung des Mesylats 48 mit LiCl in DMF bei 80°C ergibt die chlorierte Verbindung 49, welche bei Umsetzung mit Tetra-n-butylammoniumfluorid die Verbindung IX ergibt.
Die substituierten Tetrahydrofurane der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung an Menschen und andere Säugetiere formuliert sein als eine Behandlung eines Glaukoms oder einer okularen Hypertonie. Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch wirksame Menge" die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche den IOP bei Verabreichung an einen Patienten, insbesondere an ein Säugetiert, verringert. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist topisch. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (Dispersionen) in einem ophthalmisch akzeptablen Vehikel verabreicht werden. Wie hierin verwendet, beschreibt der Begriff "ophthalmisch akzeptables Vehikel" eine beliebige Substanz oder eine Kombination von Substanzen, welche mit den Verbindungen nicht reaktiv sind und für eine Verabreichung an einen Patienten geeignet sind. Lösungsvermittler und Stabilisatoren werden als nicht reaktiv erachtet. Bevorzugt werden wässrige Vehikel, die für eine topische Verabreichung in das Auge des Patienten geeignet sind.
Bei der Bildung von Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen formuliert als Lösungen zwischen 0,00003 bis 0,5 Gew.-% (Gew.-%) in Wasser bei einem pH zwischen 4,5 und 8,0, bevorzugt zwischen 5,0 und 7,5. Die Verbindungen sind bevorzugt formuliert zwischen 0,0005 bis 0,003 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,001 und 0,01 Gew.-%. Obwohl die exakte Verordnung dem Ermessen des klinischen Arztes vorbehalten bleibt, ist es empfohlen, dass die resultierende Lösung topisch verabreicht wird durch Platzieren eines Tropfens in jedem Auge ein- oder zweimal am Tag.
Andere Bestandteile, welche für eine Verwendung in den ophthalmischen Präparationen der vorliegenden Erfindung wünschenswert sind, umfassen Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und viskositätsbildende Mittel.
Antimikrobielle Konservierungsmittel
Ophthalmische Produkte sind normalerweise in einer Mehrdosisform verpackt. Folglich sind Konservierungsmittel erforderlich, um eine mikrobielle Kontamination während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel umfassen: Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Onamer M oder andere Mittel, welche Fachleuten bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden normalerweise in einer Menge zwischen 0,001% und 1,0 Gew.-% verwendet.
Co-Lösungsmittel
Prostaglandine und insbesondere Esterderivate besitzen normalerweise eine beschränkte Löslichkeit in Wasser und können deshalb ein oberflächenaktives Mittel oder ein anderes geeignetes Co-Lösungsmittel in der Zusammensetzung erfordern. Solche Co-Lösungsmittel umfassen: Polysorbat 20, 60 und 80; Pluronic F-68, F-84 und P-103; CREMOPHORE^® EL (Polyoxyl-35-Castoröl); Cyclodextrin oder andere Mittel, welche Fachleuten bekannt sind. Solche Co-Lösungsmittel werden normalerweise in einer Menge zwischen 0,01% und 2 Gew.-% verwendet.
Viskositätsmittel
Eine Viskosität, welche größer ist als die von einfachen wässrigen Lösungen kann erwünscht sein, um eine okulare Absorption des Wirkstoffs zu erhöhen, die Variabilität bei der Zubereitung der Formulierungen zu verringern, die physikalische Trennung der Bestandteile einer Suspension oder Emulsion der Formulierung zu verringern und/oder die ophthalmische Formulierung auf andere Art und Weise zu verbessern. Solche viskositätsbildenden Mittel umfassen beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Chondroitinsulfat und Salze davon, Hyaluronsäure und Salze davon und andere Mittel, welche Fachleuten bekannt sind. Solche Mittel werden normalerweise in einer Menge zwischen 0,01% und 2 Gew.-% verwendet.
Bevorzugte Formulierungen der substituierten Tetrahydrofurane der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden Beispiele 6–8:
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Die Erfindung ist unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden, welche in jeder Hinsicht als Veranschaulichung betrachtet werden sollen.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit der Formel (III):
worin R = CO₂R¹, CONR⁷R⁸, CH₂OR⁹ oder CH₂NR¹⁰R¹¹ ist, worin R¹¹ = H, eine kationische Salzkomponente oder ein lineares oder verzweigtes C₂-C₅-Alkyl ist, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden und = H oder Alkyl sind; R⁹ = H, Acyl oder Alkyl ist, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden und = H, Acyl oder Alkyl sind; mit der Maßgabe, dass wenn eines von R¹⁰ und R¹¹ = Acyl ist, das andere = H oder Alkyl ist; n = 0, 2 ist;
ist, worin Y = CN₂CN=CN (cis-Olefin), CH=CHCH₂ (cis-Olefin) oder CH₂CH₂CH₂ ist, Z = trans CH=CH, CH₂CH₂ oder C≡C ist, Y² = Halogen oder Alkoxy ist, X² = O, S oder CH₂ ist und A = cis CH=CH, CH₂CH₂ oder C≡C ist; eines von R² und R³ = H ist und das andere = F oder OH, wobei das OH frei oder funktionell modifiziert sein kann, oder R² und R³ zusammen = OCH₂CH₂O oder ein doppelt gebundenes O (Carbonyl) sind, und R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl oder R⁵ ist, worin R⁵ = (CH₂)_mX-Phenyl oder (CH₂)_pZ² ist, worin X = O oder CH₂ ist, m = 1–6 ist, das Phenyl entweder nicht substituiert oder mit R⁶ substituiert ist, wobei R⁶ = Halogen, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ oder Acetyl ist, p = 0–6 ist, und
ist, worin W = O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist, und R⁶ wie oben definiert ist und die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; vorausgesetzt, dass dann, wenn G (i) ist, R⁴ = R⁵ ist, und wenn G (ii) ist, dass dann R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl ist und R², R³ unterschiedlich = H und OH sind, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Glaucoms oder okularer Hypertonie bei einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament für eine topische Verabreichung vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das Medikament für eine Verabreichung als eine Lösung, Suspension oder Emulsion vorgesehen ist.
Verwendung nach Anspruch 2, worin G (ii) ist.
Verwendung nach Anspruch 4, worin R ein ophthalmisch akzeptabler Ester ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl- und Neopentylestern von Carbonsäuren, und R⁴ Cyclohexyl ist.
Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung die Formel besitzt:
Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung die Formel besitzt:
Verwendung nach Anspruch 2, worin G (i) ist.
Verwendung nach Anspruch 8, worin R ein ophthalmisch akzeptabler Ester ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl- und Neopentylestern von Carbonsäuren.
Verwendung nach Anspruch 9, worin die Verbindung die Formel besitzt:
Verwendung nach Anspruch 9, worin Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin) ist.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die Verbindung die Formel besitzt:
Verwendung nach Anspruch 3, worin die Konzentration der Verbindung zwischen 0,00003 bis 0,5 Gewichtsprozent liegt.
Verwendung nach Anspruch 13, worin die Konzentration der Verbindung zwischen 0,0005 bis 0,03 Gewichtsprozent liegt.
Verwendung nach Anspruch 14, worin die Konzentration der Verbindung zwischen 0,001 bis 0,01 Gewichtsprozent liegt.
Verbindung mit der Formel (III):
worin R = CO₂R¹, CONR⁷R⁸, CH₂OR⁹ oder CH₂NR¹⁰R¹¹ ist, worin R¹ = H, eine kationische Salzkomponente oder ein lineares oder verzweigtes C₂-C₅-Alkyl ist, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden = H oder Alkyl sind; R⁹ = H; Acyl oder Alkyl ist, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden = H, Acyl oder Alkyl sind; mit der Maßgabe, dass wenn eines von R¹⁰ und R¹¹ = Acyl ist, das andere = H oder Alkyl ist; n = 0, 2 ist;
ist, worin Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin), CH=CHCH₂ (cis-Olefin) oder CH₂CH₂CH₂ ist, Z = trans CH=CH, CH₂CH₂ oder C=C ist, Y² = Halogen ist, X² = O, S oder CH₂ ist, und A = cis CH=CH, CH₂CH₂ oder C≡C ist; eines von R² und R³ = H ist und das andere = F oder OH ist, wobei das OH frei oder funktionell modifiziert sein kann, oder R² und R³ zusammen = OCH₂CH₂O oder ein doppelt gebundenes O (Carbonyl) sind, und R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl oder R⁵ ist, worin R⁵ = (CH₂)_mX-Phenyl, (CH₂)_pZ² ist, worin X = O oder CH₂ ist, m = 1–6 ist, das Phenyl entweder nicht substituiert oder mit R⁶ substituiert ist, wobei R⁶ = Halogen, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ oder Acetyl ist, p = 0–6 ist, und
ist, worin W = O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist und R⁶ wie oben definiert ist und die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; vorausgesetzt, dass dann, wenn G (i) ist, R4 = R5 ist, und wenn G (ii) ist, dass dann R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl ist und R², R³ unterschiedlich = H und OH sind, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 16, worin G (ii) ist.
Verbindung nach Anspruch 17 mit der folgenden Formel:
Verbindung nach Anspruch 17 mit der folgenden Formel:
Verbindung nach Anspruch 16, worin G (i) ist.
Verbindung nach Anspruch 20 mit der folgenden Formel:
Verbindung nach Anspruch 20, worin Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin) ist.
Verbindung nach Anspruch 22 mit der folgenden Formel:
Ophthalmische Zusammensetzung zur Behandlung eines Glaukoms oder einer Okularen Hypertonie, umfassend eine Verbindung mit der Formel (III)
worin R = CO₂R¹, CONR⁷R⁸, CH₂OR⁹ oder CH₂NR¹⁰R¹¹ ist, worin R¹ = H, eine ophthalmisch akzeptable, kationische Salzkomponente oder ein lineares oder verzweigtes C₂-C₅-Alkyl ist, R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden = H oder Alkyl sind; R⁹ = H, Acyl oder Alkyl ist, R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden = H, Acyl oder Alkyl sind; mit der Maßgabe, dass wenn eines von R¹⁰ und R¹¹ = Acyl ist, das andere = H oder Alkyl ist; n = 0, 2 ist;
ist, worin Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin), CH=CHCH₂ (cis-Olefin) oder CH₂CH₂CH₂ ist, Z = trans CH=CH, CH₂CH₂ oder C=C ist, Y² = Halogen ist, X² = O, S oder CH₂ ist, und A = cis CH=CH, CH₂CH₂ oder C≡C ist; eines von R² und R³ = H ist und das andere = F oder OH ist, wobei das OH frei oder funktionell modifiziert sein kann, oder R² und R³ zusammen = OCH₂CH₂O oder ein doppelt gebundenes O (Carbonyl) sind, und R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl oder R⁵ ist, worin R⁵ = (CH₂)_mX-Phenyl oder (CH₂)_pZ² ist, worin X = O oder CH₂ ist, m = 1–6 ist, das Phenyl entweder nicht substituiert oder mit R⁶ substituiert ist, wobei R⁶ = Halogen, CH₃, CF₃, CN, OCH₃ oder Acetyl ist, p = 0–6 ist, und
ist, worin W = O, CH₂, CH₂CH₂ oder CH=CH ist, und R⁶ wie oben definiert ist und die gestrichelten Linien eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen; vorausgesetzt, dass dann, wenn G (i) ist, R4 = R5 ist, und wenn G (ii) ist, dass dann R⁴ = Cyclohexyl, lineares oder verzweigtes C₅-C₇-Alkyl ist und R², R³ unterschiedlich = H und OH sind, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, und ein ophthalmisch akteptables Vehikel dafür.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin G (ii) ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin R ein ophthalmisch akzeptabler Ester ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl- und Neopentylestern von Carbonsäuren, und R⁴ Cyclohexyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin die Verbindung die Formel besitzt:
Zusammensetzung nach Anspruch 26, worin die Verbindung die Formel besitzt:
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin G (i) ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 29, worin R ein ophthalmisch akzeptabler Ester ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Isopropyl- und Neopentylestern von Carbonsäuren.
Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin die Verbindung die Formel
besitzt
Zusammensetzung nach Anspruch 30, worin Y = CH₂CH=CH (cis-Olefin) ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 32, worin die Verbindung die Formel besitzt: