DE2601333A1 - Neue chemische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte - Google Patents

Neue chemische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte

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DE2601333A1
DE2601333A1 DE19762601333 DE2601333A DE2601333A1 DE 2601333 A1 DE2601333 A1 DE 2601333A1 DE 19762601333 DE19762601333 DE 19762601333 DE 2601333 A DE2601333 A DE 2601333A DE 2601333 A1 DE2601333 A1 DE 2601333A1
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carboxymethyl
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Johannes Mattheus Koekemoer
Gerhardus Johannes Lourens
Elise Magaretha Martha Venter
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Chembro Holdings Pty Ltd
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Description

  • Neue chemische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte. Die neuen Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese von Prostaglandinen und Prostaglandinanaloga.
  • Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel in der B in der a- oder ß-Stellung steht und ein Kohlenwasserstoffrest ist, in dem das a-Kohlenstoffatom durch eine geeignete blockierte oder unblockierte funktionelle Gruppe aktiviert ist, wodurch sie xydierbar ist, vorzugsweise zu einem Aldehyd.
  • Bevorzugt werden erfindungsgemäße Verbindungen, in denen B ein Kohlenwasserstoffrest ist, der mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Hydroxylgruppen substituiert ist, von denen wenigstens eine am a-Kohlenstoffatom steht, z.B.
  • und worin R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils fur eine geeignete blockierende Gruppe ziehen und R3 und R4 gemeinsam in ein Ringsystem, z.B. ein cyclisches Carbonat, eingebaut sein können. Geeignete blockierende Gruppen sind bekannt. Als Beispiele sind Acylreste, z.B. Benzoyl oder Acetyl, und substituierte oder unsubstituierte Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen, zu nennen. Als substituierte und unsubstituierte blockierende Alkylreste eignen sich beispielsweise Trityl, Benzyl und Methyl.
  • Als Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen der Formel (I) seien genannt: 5,6-Di-O-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-3-desoxy-D-gulofuranose; 5,6-Di-O-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-)-desoxy-D-allofuranose; 5-0-Acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-e-lacton)-3-desoxy-D-ribofuranose; 5-0-Acyl-)-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-3-desoxy-L-lyxofuranose; 3-C-(Carboxymethyl-2,3-e-lacton)-3-desoxy-D-guloruranose-5, 6-carbonat; 3-C-(Carboxymethyl-2,)-z-lacton)-3-desoxy-D-alloruranose-5, 6-carbonat; 3-C-(Carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-5-O-methylribofuranose; 3-C-(Carboxymethyl-2,3-T-lacton)-3-desoxy-5-0-methyl-L-lyxofuranose.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die ebenfalls neue Verbindungen sind, umgewandelt werden: Hierin steht A für B hat die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel (1), während R und R1, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam mit dem Sauerstoff eine abgespaltene Gruppe bilden. Abgespaltene Gruppen sind Gruppen, die bei Umsetzung mit der entsprechenden nucleophilen Verbindung beispielsweise zum Ringschluß abgespalten werden. Beispielsweise können R und R1 für Mesyl-, Tosyl-, Benzolsulfonyl- oder TriRluormethylsulfonylgruppen stehen.
  • Bevorzugt von den Verbindungen der Formel (II) werden solche, in denen B die gleiche Bedeutung wie in den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) hat mit dem Unterschied, daß R2, R5 und R4 auch Wasserstoff sein können.
  • Besonders bevorzugt von den Verbindungen der Formel (II) werden: 5,6-Di-o-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,--lacton)-3-desoxy D-gulit, 5-O-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,)-y-lacton) -3-desoxy-L-lyxitol, )-C-(Carboxymethyl-2,)-Y-lacton)-)-desoxy-D-gulitol-5,6-carbonat, 3-C-(Carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-3-desoxy-5-O-methyl-L-lyxit, 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2v3-Y-lacton)-3-desoxy-D-allit, 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,)-Y-lacton)-)-desoxy-D-ribit, und ihre Ester.
  • Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von Prostaglandinen und Prostaglandinanaloga. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (II), die die Gruppen OR und OR1 enthalten, dem Ringschluß mit einem geeigneten nucleophilen! Reagens unterworfen werden, so daß die Stereochemie bei C4 umgekehrt wird. Die geeigneten Seitenketten können zu den Verbindungen mit geschlossenem Ring durch Oxydation der Gruppe B unter Bildung eines Aldehyds addiert werden, worauf die Kupplung einer ersten Seitenkette und Reduktion des Lactonrings mit'anschließender Kupplung einer zweiten Seitenkette folgen. Diese Reaktionen können in umgekehrter Reihenfolge stattfinden. Ein äußerst wichtiges Merkmal der jeweiligen Zwischenprodukte gemäß der Erfindung besteht darin, daß die Stereochemie bei den C-Atomen C2, C3 und C4 derart ist, daß Prostaglandine und Prostaglandinanaloga mit natürlicher Konfiguration gebildet werden, wenn die Seitenketten addiert werden. Es sind diese Prostaglandine, die biologische Aktivität aufweisen.
  • Es ist ein wichtiges Merkmal der Zwischenprodukte, daß die Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in die Verbindungen der Formel (II) stereospezifisch an den Kohlenstoffatomen C2, C und C4 verläuft. Dies bedeutet, daß die 5 C4 Stereochemie dieser G-Atome eindeutig identifiziert werdeni kann. Dies ist von Bedeutung bei der späteren Herstellung von Prostaglandinen.
  • Die Zwischenprodukte gemäß der Erfindung sind insbesondere wertvoll für die Herstellung einer neuen Klasse von Prostal glandinen, die Aktivität als Inhibitoren der Säurebildung durch die Magenschleimhaut und bei der Zusammenziehung oder-Erweiterung der glatten Muskulatur zeigen. Diese Verbindungen sind Gegenstand eines anderen Vorschlages der Anmelderin ond können durch die folgende Formel dargestellt werden: Hierin stehen A für -C=O oder a-C-oOH, I B für R5-C...OH oder R5-C -OH, R5 für H, einen niederen Alkylrest oder substituierten niederen Alkylrest, Z für CH2-CH2 oder 0=0 in der cis-Konfiguration, R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, für H oder einen substituierten oder unsubstituierten niederen Alkylrest, W für -S-, -0- oder -CH2-, ! Y für S -, -0- oder -CR10R11-, R8, R9, R10 und R11> die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylreste oder Halogenatome.
  • Der Tetrahydrofuranring kann an der C10-Stellung mit einer Hydroxylgruppe oder substituierten Hydroxylgruppe substituiert sein und, wenn er in dieser Weise substituiert ist, ein Ringsystem mit einem 9-Hydroxysubstituenten bilden.
  • Zu diesen Verbindungen gehören auch ihre Ester.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf dem stereospezifischen Wege hergestellt werden,.der durch das beigefügte Formelschema beschrieben wird Die Bedeutung dieses Herstellungsweges liegt darin, daß die Ausgangsmaterialien Zucker von bekannter absoluter Konfiguration sind und jede Stufe stereospezifisch ist Demzufolge ist die absolute Stereochemie der Verbindungen (I) ebenso wie die der Verbindungen (II) bekannt Wie bereits erwähnt, ist dies bei der Herstellung von Prostaglandinen wichtig, in denen die stereochemische Beziehung der Gruppen wichtig ist.
  • In dem beigefügten Formschema hat B in der Formel (III) die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (I) und (II), während B in den Formeln (IV) bis (VIII) und (XI) die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (I) und (II) hat mit dem Unterschied, daß dann, wenn B die für die bevorzugten Verbindungen genannten Bedeutungen hat, R5 und R4 außerdem Teil eines Acetals sein können.
  • Zum Formelschema ist zu bemerken: a) Verbindungen des Typs III, z.B. D-Glucose, D-Xylose und L-Arabinose, deren absolute stereochemische Konfiguration bekannt ist, werden nach bekannten Verfahren in Verbindungen der Formeln umgewandelt, in der Y eine Gruppe der Formel und R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, Alkylreste vorzugsweise niedere Alkylreste, Wasserstoffatome oder eine carbocyclische Gruppe mit 4 bis 6 C-Atomen sind. Insbesondere kann Y Isopropyliden oder Cyclohexyliden sein.
  • b) Die Verbindungen IV werden zu Verbindungen V beispielsweise unter Verwendung von Rutheniumtetroxyd (B.T. Lawton, W.A. Szarek und J.K.N. Jones (Carbohydrate Research 10 (1969) 456-458) oder Dimethylsuifoxyd und Anhydriden, z.B. P205 (K. Onodera, S.Hirano und N. Kaschimura, Carbohydrate Research 6 (1968) 276-285) oder Essigsäureanhydrid (W. Sowa, Can. J. Chem., 46 (1968) 1586) umgewandelt.
  • c) Je nach der Konfiguration werden die Verbindungen V in Verbindungen VIa oder VIb, worin Z ein Kohlenwasserstoffrest ist, beispielsweise durch eine Wittig-Reaktion umgewandelt (A. Rosenthal und Nguyen> L. Benzring, J. Org. Ohem.> 34 (1969) 1029). Die Verbindungen VIa enthalten die Gruppe B in der B-Stellung, und die Verbindungen VIb enthalten die Gruppe B in der «»Stellung.
  • d) Die Verbindungen VIa werden unter Verwendung einer geeigneten Basen z.B DBN (1,5-Diazybicyclo-1 4,3,0 -non-5-en) in einem trockenen, von Hydroxylgruppen freiem Lösungsmittel, z.B. Benzol, wobei die neuen Verbindungen VII erhalten werden isomerisiert.
  • e) Die Verbindungen VII werden stereospezifisch von der ß-Seite nach bekannten Verfahren, z.B. durch katalytische Reduktion unter Verwendung beispielsweise von Palladiumschwarz in einem Äther oder mit Raney-Nickel in einem Alkohol zu Verbindungen des Typs VIII reduzielt.
  • f) Die Verbindungen VIb können durch stereospezifische Reduktion von der ß-Seite nach bekannten Verfahren direkt in Verbindungen VIII umgewandelt werden.
  • Wenn die Verbindung VIII blockierende Gruppen R2, R5 und R4 enthält, die säurelabil sind, werden sie selektiv entfernt und durch säurestabile Gruppen ersetzt, z.B. Alkyliden durch Diacyl.
  • g) Die Verbindungen VIII werden durch Entfernung der blockierenden Gruppe Y unter Verwendung einer wässrigen Säure, z,B. Essigsäure/Wasser oder HCl/wässriges Dioxan in neue Verbindungen des Typs IX umgewandelt.
  • h) Die Verbindungen IX werden durch Reduktion beispielsweise mit Raney-Nickel in einem heißen Alkohol, in neue Verbindungen des Typs X umgewandelt in denen R und R1 Wasserstoff sind. Wenn OR und OR1 eine abgespaltene Gruppe sind, kann der in der beschriebenen Weise hergestellte Alkohol nach bekannten Verfahren mit dem geeigneten Reagens, z.B. Mesylchlorid in Pyridin/Lösungsmittel, verestert werden.
  • Die Verbindungen IX bilden eine Gruppe innerhalb der Gruppe der durch die Formel (I) definierten Verbindungen, und die Verbindungen X bilden eine Gruppe innerhalb der durch die Formel (II) definierten Gruppe von Verbindungen. In den Formeln IX und X haben B, R und R1 die gleichen Bedeutungen wie in den Formeln (I) bzw. (in).
  • i) Die Verbindungen der Formel VIa werden in Verbindungen der Formel XI durch stereospezifische Reduktion von der ß-Seite beispielsweise unter Verwendung eines Katalysators wie Palladiumkohle (A. Rosenthal und Nguyen, LT Benzing, J. Org. Chem., 54 (1969) 1029) oder Raney-Nickel in einem Alkohol umgewandelt.
  • Verbindungen des Typs VIII können als Nebenprodukte dieser Reaktionsfolge auftreten.
  • Wenn die Verbindung XI blockierende Gruppen R2, R5 und R4 enthält, die säurelabil sind, werden sie selektiv entfernt und durch säurestabile Gruppen ersetzt, z.B. Alkyliden durch Diacyl.
  • j) Die Verbindungen XI werden durch Entfernung der blockierenden Gruppe Y mit wässriger Säure in neue Verbindungen XII umgewandelt. Die Verbindungen XII können durch Umsetzung mit einer geeigneten Halogensäure in einem Losungsmittel, z.B. einer trockenen Säure oder einem trockenen, von Hydroxylgruppen freien; Lösungsmittel, das wahlweise ein Säurechlorid enthält, oder durch Behandlung mit einem Anhydrid und entweder anschließender Reduktion des halogensubstituierten Zwischenprodukts mit einem geeigneten Katalysator, z.B. l0%iger Palladiumkohle, in Gegenwart von Wasserstoff und einer stickstoffhaltigen Base, z.B. eines Trialkylamins, oder durch Umsetzung mit dem Salz eines; Alkyl- oder Arylmercaptans unter Bildung des entsprechenden Mercapto-Zwischenprodukts und anschliessende Entschwefelung, z.B. mit Raney-Nickel, oder durch Acylierung der Hydroxylgruppe und Behandlung mit einem Alkyl- oder Arylmercaptan in Gegenwart einer Lewis-Säure., z. B. BF3-Ätherat, unter Bildung des entsprechenden Mercapto-Zwischenprodukts und anschließende Entschwefelung beispielsweise mit Raney-Nickel in die Verbindungen XIII umgewandelt werden. Die Umwandlung der Verbindungen XII in Verbindungen XIII kann auch durch Behandlung mit einem geeigneten Säurechlorid oder Säureanhydrid mit anschließender Umsetzung mit einer geeigneten Halogensäure in einem trockenen, von Hydroxylgruppen freien Lösungsmittel erfolgen. Das halogensubstituierte Zwischenprodukt wird dann auf die oben beschriebene Weise behandelt, wobei die Verbindungen XIII erhalten werden.
  • k) Verbindungen XII sind eine Gruppe innerhalb der Gruppe von Verbindungen der Formel (I), und die Verbindungen XIII sind eine Gruppe innerhalb der Gruppe von Verbindungen der Formel (II). B in den Verbindungen XII und XIII hat die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (1) bzw. (in).
  • Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren der vorstehend beschriebenen Art, das in jeder beliebigen Stufe beginnt und bis zu Ende verläuft, und die Herstellung der verschiedenen neuen Zwischenprodukte.
  • Die neuen Verbindungen und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den folgenden Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Kilogramm zu Liter.
  • Beispiel 1 Herstellung von 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose (Verbindung des Typs IV) 600 Gew.-Teile wasserfreie D-Glucose, 4000 Raumteile Zinkchlorid trockenes Aceton, 480 Gew.-Teile Wasserfreie; pulverisiertes Zinckhloris und 50 Raumteile ziege Orthophosphorsäure und 100 Gew.-Teile wasserfreies Kupfersulfat wurden 30 Stunden bei Raumtemperatur mechanisch gerührt. Die ungelöste Glucose wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde auf 0° bis 500 gekühlt, mit Natriumhydroxyd ()40 Gew.-Teile in )40 Gew.-Teilen Wasser) alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde zur ntfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, eingeengt, getrocknet und eingedampft, wobei 462 Gew.-Teile (91 , bezogen auf zurückgewonnene Glucose) rohes Produkt in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 101°C erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Hexan/Chloroform (2:1) wurde das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 105 bis lO90C erhalten Beispiel 2 Herstellung von 1,2:5,6-Di-O-siopropyliden-α -D-ribohexofuranos-3-ulose (Typ V) unter Verwendung von Rutheniumdioxyd 80 Gew.-Teile 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-a-D-glucofuranose wurden in 500 Raumteilen warmen Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 100 Raumteile gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, wobei ein Zweiphasengemisch gebildet wurde. In 100 Raumteilen lO«igem Natriummetaperjodat wurde 1 Gew.-Teil Rutheniumdioxyd gelöst. Das erhaltene Rutheniumtetroxyd wurde in Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Der Extrakt wurde unter gutem Rühren zum Zweiphasengemisch gegeben. Sobald die Lösung schwarz wurde, wurde lOXige wässrige Natriummetaperjodatlösung zugesetzt, bis eine gelbgrüne Farbe erschien. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (3:2) verfolgt. Nach beendeter Reaktion wurden 10 Raumteile Isopropylalkohol zugesetzt, worauf das Gemisch durch Diatomeenerde "Celite" filtriert wurde. Die Tetrachlorkohlenstoffschicht wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Hydrat des Ketons erhalten wurde. Durch Destillation des Hydrats bei einer Badtemperatur von 120°C und 0,1 mm Hg wurde die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 78 % erhalten I.R. (CHCl3) 1 mm Lichtweg, #max. 1770 cm (C=O).
  • Beispiel 3 Herstellung von 1,2:5, 6-Di-o-isopropyliden-a -O-ribohexafuranos-3-ulose (Typ V) unter Verwendung von Dimethylsulfoxyd und Essigsäureanhydrid Ein Gemisch von 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene -D-glucofuranose (26 Gew.-Teile) in Dimethylsulfoxyd (150 Raumteile) und Essigsäureanhydrid (100 Raumteile) wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gut geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde bei 0,1 mm Hg bei einer Badtemperatur von 120°C destilliert, wobei 21 Gew.-Teile eines Öls erhalten wurden.
  • I.R. (CHCl3) 1 mm Lichtweg Vmax. 1770 cm (C=O).
  • Sowa, W. Can. J. Chem. 46 (1968) 1586.
  • Beispiel 4 Herstellung von 3-C-Carbonäthoxymethylen-3-desoxy-1,2: 5,6-di-O-isoüpropyliden-α -D-ribo-hexofuranose (Typ VIa) Eine Lösung von 53,8 Gew.-Teilen Triäthylphosphonacetat und 12 Gew.-Teilen Kalium-tert.-butoxyd in 150 Raumteilen wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei OOC zu einer Lösung von 42 Gew.-Teilen 1,2:5,6-Di-O-isopropylisden-α-d-ribohexofuranos-3-ulose in 150 Raumteilen trockenem Dimethylformamid iunter positivem Stickstoffdruck gegeben.
  • Das Gemisch wurde bei 0° unter Stickstoff eine Stunde und dann bei Raumtemperatur 48 Stunden gut gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
  • Zum Rückstand wurde Hexan gegeben. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der halbkristalline Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/ Athylacetat zunächst im Volumenverhältnis von 4:1 und dann im Volumenverhältnis von 3:2 gereinigt. Hierbei wurden 56 Gew.-Teile eines kristallinen Produkts verhalten, das aus Petroläther vom Siedepunkt 40 bis 60°C umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 71 bis 72 0C (Nadeln).
  • N.M.R. in CDCl3:#6,34 (q, C-1¹H, J J1',2= = 1,25Hz und J X = 2,0 Hz); #5,84 (d, H-1, J1,2 = 4,0 Hz) #5,72 (zweit, H-2 J2,1 = 4,0 Hz und J2,1'= 1,25 Hz) 64,66 (m, H-4) #4,05 (m, H-5 und H-6) #4,23 (q, -CH2-CH3, J=7,0 Hz) #1,30 (t-CH2-CH3, J=7,0 Hz) #1,36:; #1,40; #1,44 und 1#1,50 (4s, C(CH3)2) I R CCl4 1 mm Strahlenweg #max 1730 (C=0 Ester) c,-1 1680 (C=C) cm 1 Elementaranalyse: Gefunden: C 58,47 H 7,31 Berechnet für C16H24O7: C 58,52 H 7,)6 Beispiel 5 Herstellung von 3-C-Carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2:5,6-di-o-iospropyliden-α -D-ervthro-hex-)-enofuranose (Typ VII, neue Verbindungen) 10 Gew.-Tile 3-C-Carboäthoxymethylen-3-desoxy-1,2:5,6-di-o-isopropyliden-α-D-ribo-hexofuranose wurden in 5 Raum-! teilen trockenem Benzol gelöst. Zur Lösung wurden 3,73 Gew.-Teil 1,5-Dizabocyclo-{4.3.0}-non-5-en (DBN) gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur (260C) unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und Hexan/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:2) gefolgt.
  • Das Verschwinden des Ausgangsmaterials kann durch Besprühen der Platte mit 9,5%iger Chromsäure in 8ß0%iger Schwefelsäure mit anschließendem Erhitzen verfolgt werden.! Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/ Äthylacetat (Volumenverhältnis ):2) gereinigt, wobei 7,4 Gew.-Teile reines Produkt als blaßgelbes Öl erhalten wurden.
  • N.M.R. in CDCl3 : #5,99 (d, J6Hz, lH); 65,31 (d,J6Hz, iH); 64,71 (t, J7Hz, IH); #4,24-3,91 (m, 4H); 63>43-3,l9 (q, J17Hz; 2H); 61,43 (s, 9H); 61,36 (s, 3H); #1,26 (t, J7Hz, 3H) I.R. in CHC13, 1 mm Strahlenweg, #max. 1755 (C=O, Ester) cm-1 Beispiel 6 Herstellung von 3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2:5,6-di-Q-isopropyliden-a -D-gulofuranose (neue Verbindungen des Typs VIII) 0,1 Gew. -Teile frisch hergestelltes 3-O-Oarboäthoxymethyl- 3-desoxy-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-α-D-erythro-hex-3-enofuranose in 5 Raumteilen trockenem Ather wurden zu 0,2 Gew.-Teilen Palladiumschwarz gegeben. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden unter Wasserstoff bei einem Druck von 1,2 kg/cm² geschüttlt. Das Gemisch wurde filtriert.
  • Durch Eindampfen wurden 0,09 Gew.-Teile eines kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 80 bis 82°C (Nadeln) erhalten.
  • N.M:R. in CDCl3 : #5,81 (d; H-1, J1,2= 4,0 Hz) 64,70 (t, H-2, J = 4,0 Hz) 2>3 I.R. in CHCL3:1 mm Strahlenweg, #max. 1735 /C=)0 Ester) cm Elementaranalyse: Gefunden: C 58,)2 H 7,86 Berechnet für C16H26O7: C 58,17 H 7,9) Beispiel 7 Herstellung von 3-C-Carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropylidens -D-gulofuranose (Typ VIII) 1 Gew.-Teil 3-C-Carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidene -D-gulofuranose in Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 3:2) wurde 30 Minuten bei 70°C in einem offenen Kolben gerührt. Das Gemisch wurde auf OOC gekühlt und mit 3,45 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat neutralisiert. Nach Zugabe von 30 Raumteilen Aceton wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel zunächst unter Verwendung von Chloroform und anschließend unter Verwendung von 5 ffi Methanol/ Chloroform (Volumenverhältnis) gereinigt, wobei 0,2 Gew.-Teile der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhalten wurden.
  • N.M.R. in CDCl3 #5,83 (d, J1,2 = 4Hz, H-1) #4,76 (t, J1,2 = 4Hz, H-2) #3,04 (s, OH) #4,15 (q, J = 8Hz,-CH CH3) ',26 (t, J = 8HZ,-CH CH ) IR. CHCl3. 1 mm Strahlenweg #max. 3450 (-OH) cm-1 1720 (-C=O) cm Beispiel 8 Herstellung von 5,6-Do-O-acetyl-3-C-carboäthoxymethyl-3 desoxy-1,2-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose (Typ VIII) 0,74 Gew.-Teile Essigsäureanhydrid und 0,6 Gew.-Teile Pyridin wurden zu 1 Gew.-Teil 3-C-Carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-isopropylidens -D-gulofuranose in 10 Raumteilen Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde 56 Stunden bei Raumtemperatur (260C) gerührt. Das Gemisch wurde mit eiskalter %iger Salzsäure verdünnt. Die Chloroformlösung wurde mit der sauren Lösung gewaschen, um alle Pyridinspuren zu entfernen. Die Ohloroformlösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck wurden 0,98 Gew.-Teile der gewünschten Verbindung erhalten.
  • I.R. in CHCl3, 1 mm Strahlenweg #max. 11730 cm-1 (C=0, breit) Beispiel 9 Herstellung von 5,6-Di-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-ulofuranose (Typ IX) i£il 1 Gew./ ; 5,6-Di-O-acetyl-3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-3-desoxy-1,2-0-isopropylidens -D-gulofuranose wurde in 20 Raumteilen Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 1S:1) gelöst.
  • Die Lösung wurde 6 Stunden bei 90°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das restliche Wasser als Azeotrop mit Benzol entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2 ß Methanol/Chloroform gereinigt, wobei 0,53 Gew.-Teile eines kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 118 bis 120°C erhalten wurden.
  • -l I.R. in CHOR, 1 mm Strahlenweg, #max. 5450 (-OH) cm 1810 (Lacton) cm -l 1725 (C=O Ester) cm 1 Beispiel 10 Herstellung von 5,6-Di-Q-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-1,4-di-O-mesyl-D-gulit (Typ X) 0,3 Gew.-Teile 5,6-Di-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-gulofuranose wurden mit 1 Gew.-Teil Raney-Nickel in 25 Raumteilen siedendem Äthanol 1,5 Stunden reduziert. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 5 Raumteilen trockenem Pyridin und 5 Raumteilen Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 0,23 Gew.-Teilen Mesylchlorid wurde das Gemisch 16 Stunden bei 0°C gehalten. Die Chloroformlösung wurde mit kalter %iger Salzsäure und dann mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und abschließend mit Wasser gewaschen. Die Lösungsmittelfraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 0,18 Gew.- eines Öls erhalten wurden.
  • I. R. (CHCl3), 1 mm Stahlenweg, #max 1790 cm-1 (C=0 Lacton) 1740 cm (C=O Ester) 1355 cm-1 (SO2) Beispiel 11 Herstellung von 3-C-Carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylifden-α -D-allofuranose (Typ XI) Eine Lösung von 55 Gew.-Teilen Triäthylphosphonacetat und 15,8 gew.-Teilen Kalium-tert.-butoxyd in 75 Raumteilen wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei 0°C zu einer Lösung von 56,8 Gew.-Teilen 1,2:5,6-Di-0-isopropylidens -D-ribohexofuranos-D-ulose in 75 Raumteilen trockenem Dimethylformamid unter psitivem Stickstoffdruck gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 0°C eine Stunde und dann bei Raumtemperatur 48 Stunden gut gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand viermal mit je 100 Raumteilen trockenem Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden filtriert und eingedampft, wobei ein Sirup, der beim Stehenlassen kristallisierte, erhalten wurde. Nach Zusatz von 30 Gew.-Teilen Raney-Nickel in 100 Raumteilen Methanol wurde das Gemisch 5,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff (Druck 2 Atm.) geschüttelt. Durch Filtration-und Abdampfen des Lösungemittels wurde ein sirupartiger Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde.
  • Das von der Säule erhaltene Produkt wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 55 Gew.-Teile der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 90 bis 9100 (Nadeln) erhalten wurden.
  • N.M.R, in CDCl3: : (55,75 (d, H-1, J = 4,0 Hz) #4,78 (t, H-2-J2,3 1,2 = 4,0 Hz) #2,32 (m, H-3) #4,14 (q, -CH2-CH3, J = 7,0 Hz) #1,26 (t, -CH2-CH3, J = 7,0 Hz 61,29; 61,31; 61,39 und #1,48 {4s, C(CH3)2} I.R. CC14,1 mm Strahlenweg, #max 1730 (C=O Ester) cm Elementaranalyse: Gefunden: C 58,55 H 7,88 Berechnet für C16H2607: C 58,17 H 7,9) Bei Herstellungen im größeren Maßstab wurde kristalline 3-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2:5,6-di-O-isopropyliden-α-D-gulofuranose durch die vorstehend beschriebene Säulenchromatographie isoliert. Die Verbindung wurde durch Umkristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 40 bis 600C) gereinigt. Schmelzpunkt 80 bis 82°C.
  • Beispiel 12 herstellung von 5,6-Di-O-acetyl-3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden-α-D-allofuranose (Typ XI) 33,4-Gew.-Teilen 3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2: 5,6-di-O-isopropyliden-α -D-allofuranose in 100 Raumteilen Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 4:1) wurde 40 Minuten auf 70°C erhitzt. das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, wobei 160 Gew.-Teile Kaliumcarbonat portionsweise zugesetzt wurden. Nach Zugabe von 500 Raumteilen Aceton wurde das Gemisch durch eine Schicht Diatomeenerde "Celite" filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 Raumteilen Chloroform gelöst und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrats wurde ein Sirup erhalten, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel als stationäre Phase und zunächst unter Verwendung von Chloroform und dann Chloroform/Methanol (Volumenverhältnis 97,5:2,5) als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 22,4 Gew.-Teile der reinen gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • I.R. CHCL3, 1 mm Strahlenweg, #max. 3500 (OH) cm-1, 1755 (C=O.Ester) cm 1 88 Gew.-Teile 3-C-Carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden -D-allofuranose in 50 Raumteilen trockenem Chloroform wurden zu 52,7 Gew.-Teilen trockenem Pyridin in 68,2 Gew. -Teilen Essigsäureanhydrid gegeben.
  • Das Gemisch wurde 28 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 300 Raumteilen Chloroform wurde das Gemisch zunächst mit Wasser, dann mit 5%iger Salzsäure und anschließend mit %5igem wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde. Durch Reinigen des Sirups durch Säulenchromatographie unter Verwendung Kieselgel und Hexan/Äthylacetat (Volumenverhältnis 4:1) wurden 88 Gew.-Teile der gewünschten Verbindung (nach Umkristallisation aus Petroläther vom Siedepunkt 40 bis 60°C) vom Schmelzpunkt 53 bis 54°C (Nadeln) erhalten.
  • N.M.R. in CDCl3 : 65,79 (d, H-1, HJf = 3,7 Hz) (55,08 (m, H-5) #4,78 (t, H-2, J2,3 = 4,0 Hz) +#4,14 (q, -CH2-CH3, J=7,0 Jz) #4,04-4,50 (m, H-6 und H-6') #3,95 (dd, H-4, J3,4 = 10 Hz und) J4,5=5,0 Hz) #2,2-2,9 (m, H-1' und H-3) 62,02 und 62,04 (2s, CH 3-CO-) #1,48 und #1,30 {2s, C(CH3)2} #1,26 (t, -CH2-CH3-, J=7,0 Hz) IR. 1 mm Strahlenweg, max 1740 (breit 0=0 Ester) cm 1 Elementaranalyse: Gefunden: C 54,26 H 6,95 Berechnet für C17H2609: C 54,53 H 7,00 Beispiel 13 Herstellung von 5,6-Di-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-allofuranose (Typ XII) 36,2 Gew.-Teile 5,6-Di-O-acetyl-3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden-α- -D-allofuranose wurden in 200 Raumteilen Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 4:1) gelöst, Die Lösung wurde 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das restliche Wasser als Azeotrop mit Benzol entfernt. Die Reinigung des Rüokstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel, wobei als Elutionsmittel zuerst Hexan/Äthlyacetat im Volumenverhältnis von 3:2, anschließend 1:1 und dann 2:3 verwendet wurde, ergab 20 Gew. -Teile der reinen gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
  • N.H.R. in CDCl3: #5,56 (s, H-1) 65,18 (m, H-5) #4,88 (d, H-2 J2,3 = 6,0 Hz) 64,0-4,56 (m, H-4, H-6 und H-6') 62,40-3,24 (m, H-l'und H-3) 62,08 and 2,10 (2s, CH3 -CO-) I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, #max. 3420 (OH) cm-1 1785 (C=o) Lacton) cm-1 und 1735 (C=O Ester) cm-1 Durch Behandlung von 0,1 Gew.-Teil dieser Verbindung mit Essigsäureanhydrid (IV) und Pyridin (IV) wurden nach üblicher Isolierung 0,08 Gew.-Teile kristallines 1,5,6-Tri-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-B-D-allofuranose vom Schmelzpunkt 106 bis 107°C (Plättchen) erhalten, N.M.R. in CDCl3 : #6,34 (s, H-1) #5,09 (m, H-5) #4,93 (d, H-2, J2,3= 6,0Hz) 64,18 (dd, H-4, J = 4,0 Hz und J = 8,5 Hz) #4,58-3,88 (m H.-6 und H-6') 63,26-2,40 (m, H-1' und H-3) 62,04; 62,10 und 62,11 (3s, CH -CO-) I.R. CHCl3, 1mm Strahlenweg, #max. 1785 C=0 Lacton) cm -1 und 1750 (C=0 Ester) cm -l Elementaranalyse: Gefunden: C 50,95 H 5,44 Berechnet für C14Hl809: C 50,93 H 5,49 Beispiel 14 Herstellung von 5,6-Di-O-acetyl-1,4-anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-allit (Typ XIII) über Mercapto-Zwischenprodukte a) 7,2 Gew.-Teile 5,6-Di-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allofuranose, 5 Gew.-Teile 4-Nitrobenzoylchlorid, 2,2-Gew.-Teile Pyridin und 100 Raumteile trockenes Chloroform wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 Raumteilen Wasser wurde das' Gemisch 50 Minuten gerührt. Die Chloroformphase wurde mit ln-SchweSelsäure, wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurden 10,4 Gew.-Teile 5,6-Di-O-acetyl-)-C-(carboxymethyl-2,)-Y-lacton)-3-desoxy-1-0-p-nitrobenzoyl-D-allofuranose als Sirup erhalten. Diese Verbindung wurde in 100 Raumteilen trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, worauf 0,75 Stunden trockenes HBr-Gas durchgeleitet wurde. Die Flasche wurde verschlossen und 72 Stunden bei 40C gehalten. Das Gemisch wurde zur Entfernung der gebildeten p-Nitrobenzoesäure filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 50 0C eingedampft. Zum Rückstand wurde eine Lösung von 2,93 Gew.-Teilen Thiophenol und 1,35 Gew.-Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Raumteilen Athanol gegeben. Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 50 Minuten auf 50 bis 60 0C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:2) als Elutionsmittel gereinigt. Das aus der Säule erhaltene Produkt (7,7 Gew. Teile/) ergab nach Umkristallisation aus Chloroform/Ather kristallines Phenyl-5,6-di-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-e-lacton)-1,)-didesoxy- | 1-thio-α-D-allofuranosid vom Schmelzpunkt 113 bis 1150C (Nadeln).
  • N.M.R. in CdCl3: #7,2-7,56 (m, Phenyl) #5,76 (d, H-1, J1,2=5,0 Hz) und #5,20 (dd, H-2, J1,2=5,0 Hz) und J2,3=7,5 Hz. Durch Bestrahlung des H-l-Signals Bei #5,76 fiel das H-2-Signal zu einem Dublett von J2,3 = 7,5 Hz zusammen.) 65,18 (m, H-5) #4,52-4,0 (m, H-4, H-6 und H-6') #3,16-2,44 (m,H-l' und H-3) #2,04 und 2,08 (2s,CH3-CO-) I.R. CHCl3; 1 mm Strahlenweg, Vmax. 1790 (C=0 Lacton) cm-1 und 1745 (C=0 ester) cm-1 Elementaranalyse: Gefunden: C 56,95 H 5,19 Berechnet für C18H20SO7: C 56,83 H 5,301 b) Zu einer Lösung von 70 Gew.-Teilen 1,5,6-Tri-O-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-3-desoxy-ß-D- l allofuranose in 500 Raumteilen trockenem Benzol wurden 10,5 Raumteile BF3-Ätherat und 27,4 Gew.-Teile Thiopehnol gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 500 Raumteilen Ather wurde das Gemisch zweimal mit je 100 Raumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na2S04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Chloroform-Ather ergab 60 Gew.-Teile Phenyl-5,6-di-0-acetyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-1,3-didesoxy-l-thios -D-allofuranosid vom Schmelzpunkt 113 bis 115°C. [α]D23+ 248 (c 1,2 CHCl3). Die Mutterlauge (10 Gew.-Teile) ergab nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Athylacetat als Elutionsmittel zunächst im Volumenverhältnis von 4:1 und dann von 3:2 und 1:1 weitere 2 Gew.-Teile der 1-α-Phenyl mereaptoverbindung und 6 Gew.-Teile des entsprechenden 1-ß-Isomeren (Gesamtausbeute 84 ).
  • 1-ß-Phenylmercaptoiosmeres: Schmelzpunkt 82 - 830C [α]D21,5 - 178°(c 3,2 CHCl3) Elementaranalyse: Berechnet für C18H20S07: C 56,7 H 5,1 Gefunden: C 56,8 H 5,3 N.M.R. (CDCl3 - 60 mHz) #5,6 (d, H-1 J1,2 # 1 Hz) #5,01 (dd, H-2 J2,1 # 1 Hz und J2,3 = 6 Hz).
  • 7 Gew. -Teile des Mercapto-Zwischenprodukts von (a) bzw.
  • (b) in 75 Raumteilen Athanol, das 35 Gew.-Teile Raney-Nickel enthielt, wurden 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurden 4,5 Gew.-Teile 5,6-Di-O-acetyl-1,4-anhydro -3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-3-desoxy-D-allit erhalten. Die Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Athylacetat zunächst im Volumenverhältnis von 4:1 und dann 1:1 ergab 4 Gew.-Teile eines bls.
  • N.M.R. in CDCi3 : 65,05 (m, H-2 und H-5) 64,52-3,92 (m, H-1 und tt-6) 3,85 (dd, H-4, J3,4 = 7,5 Hz und J = 5,5 Hz) 4,S 62,95-2,50 (m, H-1' und H-3) 62,05 und 62,07 (2s, CH -CO-) M.R. CHCL3, 1 mm Strahlenweg, #max. 1790 (C=0 Lacton) cm-1 und 1750 (C=0 Ester) cm-1 Elementaranalyse: Gefunden: C 52,63 H 5,94 Berechnet für C12Hl607: C 52,84 H 5,92 Beispiel 15 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-allit (neue Verbindungen des Typs XIII) Ein Gemisch von 4 Gew.-Teilen 5,6-SDi-O-acetyl-1,4-anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-z-lacton)-3-desoxy-D -allit und,4 Gew.-Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 Raumteilen Mwethanol/waser (Volumenerhältnis 5:3) wurde 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Lösung wurde dann mit dem Ionenaustauscherharz "Dowex 50 W" auf pH 3 angesäuert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei das restliche Wasser als Azeotrop mit Benzol entfernt und ein Sirup erhalten wurde, der kristallisierte, wenn er stehengelassen wurde. Durch Umkristallisation aus Methanol/Äther oder absolutem Äthanol/Äther wurden 2,5 Gew.-Teile kristalline Nadeln vom Schmelzpunkt 134 bis 13500 erhalten.
  • Elementaranalyse: Gefunden: C 51,04 H 6,31 Berechnet für C8H1205: C 51,05 H 6,42 In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1. 1,2-O-Iospropyliden-α- -D-xylofuranose (Verbindung des Typs IV) aus D-Xylose (P.A. Levene, A.L. Raymond, J. Biol. Chem., 102 (1933) 317). Farbloses Öl, das langsam kristallisierte. Schmelzpunkt 34 bis 400C.
  • 2,5-O-Benzoyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-xylofuranose (Verbindung des Typs IV). (P.A. Levene, A.L. Raymond, ibid.) Weiße Nadeln aus Chloroform/Hexan, Schmelzpunkt 83°C.
  • I R. CHCl3. 1 mm Strahlenweg # max 3470 (-OH) cm 1710 (-C=O) cm 1600 (-C=C-) cm-1 3. 5-O-Benzoyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-erythro-pentofuranos-5-ulose (Verbindung des Typs V) (G.L. Tong, W.W. Lee und L. Goodman, J. Org. Chem., 32 (1967) 1984). Weiße Nadeln aus Äther/Chloroform/Hexan, Schmelzpunkt 94 bis 9500.
  • 4. 5-O-benzoyl-3-C-carbomethoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden-α -D-ribofuranose (neue Verbindung des Typs XI). Feine weiße Nadeln aus Chloroform/Hexan, Schmelzpunkt 86 bis 87°C.
  • -1 I,R. CHCl3 1 mm Strahlenweg v max 1720 (C=0) cm 1600 (-C=C-)cm-1 N.M.R. in CDCl3 #5,86 (d,J1,2=4Hz, H-1); - 6 4,80 ( t,J2,1= 4Hz, H-2 ); 6 3,66 ( s,OCH3); # 1,50; 1,31 (2s, C(CH3)2) Analyse - Gefunden: C 61,66 H 6,21 Berechnet für C18H2207: C 61,70 H.G.,33 5. 5-0-BenzOyl-3-C-(carboxymèthyl-2,3-z-lacton)-3-desoxy-D-ribofuranose (neue Verbindung des Typs XII). Feine weiße Nadeln aus Aceton/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 800C. Schmelzpunkt 114 bis 11500.
  • I.R. Chloroform, 1 mm Strahlenweg v max 3400 (breit-OH) cm-1 1790 (-C=O Lacton)cm-1 1720 (-C=O Ester) cm 1600 (-C=C-) cm-1 N.M.R. in CDCl3 #5,60 (s, H-1) #4,91 (d, s = 6 Hz, H-2) 2,3 Analyse - Gefunden: C 60,45 H 5,05 Berechnet für C14H14O6: C 60,43 H 5,07 6. 5-O-Benzoyl-3-C-(carboxymethyl-2,3,-γ-lacton)-3-desoxy-1-o-(p-nitrobenzoyl)-ß-D-ribofuranose. Feine weiße Nadeln aus Äthylacetat/Petroläther vom Siedepunkt 60 bis 8000. Schmelzpunkt 130 bis 132°C.
  • I R. CHCl3 1 mm Strahlenweg v max 1800 (C=O Lacton )cm-1 1735 (C=O Ester) cm-1 1530 (N02) cm N.M.R. in CDCl3 #6,63 (s, H-1) 6 (d, J = 6 Hz, H-2) Analyse - Gefunden: C 58,68 t( 3,98 Bereichnet für C21H17NO9: C 59,00 H 4,01 7. Phenyl-5-0-benzoyl-3-C-(carboxymeihyl-2,3-e-lacton)-1,3-didesoxy-1-thio-α -D-ribofuranosid. Feine weiße Nadeln aus Äthylacetat/Hexan, Schmelzpunkt 129 bis 130°C.
  • I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, T max. 1795 (C=O Lacton) cm-1, 1725 (C=O Ester) cm-1 N.M.R. in CDCl3 #5,81 (d, J1,2=5 Hz, H-1) #5,23 (dd, J1,2=5 Hz, J2,3=7,5 Hz, H-2) Elementaranalyse: Gefunden: C 64,51 H 4,86 Berechnet für C20H18O5S: C 64,85 H 4,89 8. 1,4-Anhydro-5-0-benzoyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-8-lacton)-3-desoxy-D-ribit (Verbindung des Typs XIII). Kristalline Nadeln aus Äthylacetat/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 800C, Schmelzpunkt 130 bis 133°C.
  • I R. Chloroform, 1 mm Strahlenweg v max 1785 (C=O Lacton) cm 1 1725 (C=O Ester) cm 1 N.-M.R. in CDCl3 #8,06 - 7,22 (m, Phenyl) #5,03 (m, H-2) 64,54 - 3,90 (m, H-1, H-4, H-5) #3,00 - 2,44 (m, H-1 , H-3) Analyse: Gefunden: C 64,31- H 5,38 Berechnet für C14H14O5: C 64,57 H 5,33 9. 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-3-desoxy-D-ribit (Verbindung des Typs XIII). Hergestellt als Öl, das sich bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel als einzelner Flecken bewegte (nachgewiesen mit Joddämpfen).
  • I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, # max. 3490 (breit, OH)cm-1 1790 (C=O Lacton) cm-1 10. 5,6-Di-O-Benzoyl-:i-C-carbomethoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden-α-D-allofuranose (Verbindung des Typs XI). Kristalle aus Methanol/Äther. Schmelzpunkt 63 bis 65°C (Nadeln).
  • I.R. in CHCl3, 1 mm Strahlenweg, #max 1730 (C=O Ester)cm-1, 1600 (C=C) cm-1 N.M.R. in CDCl3 #8,08 - 7,24 (m, phenyl) #5,83 (d, H-1, J1,2=4 Hz) #4,79 (t, H-2, J2,3=5 Hz) 3,55 (s, OCH3) Elementaranalyse: Gefunden: C 64,14 H 5,71 Berechnet für C26H2809: C 64,48 H 5,82 11. 5,6-Di-O-benzoyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-allofuranose (Verbindung des Typs XII).
  • Kristalle aus Äther, Schmelzpunkt 123 bis 124°C.
  • N.M.R. in CDCl3: #5,62 (s, H-1) #4,92 (d, J2,3=6 Hz, H-2) I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, #max. 1780 (C=O Lacton) cm-1, 1730 (C=O Ester) cm-1, 1600 (C=C) cm-1 Elementaranalyse: Gefunden: C 64,15 H 4,86 Berechnet für C22H20O8: C 64,04 H 4,89 12. Phenyl-5,6-di-O-benzoyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-1,3-didesoxy-1-thio-α-D-allofuranosid.
  • Kristalle aus Chloroform/Methanol. Schmelzpunkt 137 bis 13800 (Nadeln).
  • N.M.R. in CDCl3 #5,82 (d, J1,2=5 Hz, H-1) #5,22 (dd, J2,3=7,5 Hz, J1,2=5Hz, H-2) I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, #max. 1790 (C=0 Lacton) cm-1, 1730 (C=O Ester) cm-1, 1600 (C=C) cm-1 Elementaranalyse: Gefunden: C 66,24 H 4,63 Berechnet für C28H24S07: C 66,68 H 4,79 13. 1,4-Anhydro-5,6-di-O-benzoyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ lacton)-3-desoxy-D-allit (Verbindung des Typs XIII).
  • Kristalle aus Chloroform/Äther, Schmelzpunkt 126 bis 127°C (Nadeln).
  • N.M.R. in CDC1 3 64,87 - 4,43 (m, H-1) #5,11 (m, H-2) I R. CHCl3 1 mm Strahlenweg v max 1790 (C=0 Lacton) cm-1 1730 (C=O Ester) cm-1 Analyse - Gefunden: C 66,62 H 5,00 Berechnet für 022H2007: C 66,65 H 5,09 14. 5-0-Benzoyl-1,2-0-isopropyliden-ß-L-arabinofuranose (Typ IV).
  • Hergestellt wie beschrieben (E.M. Lacton, K.J. Ryan und L. Goodman, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 5352, E.J.
  • Reist, P.A. Hart, L. Goodman und B.R. Baker, ibid, 81 (1959) 5176). Feine weiße Nadeln aus Benzol/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 6000,. Schmelzpunkt 146 bis 147°C.
  • I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, v max. 1725 (C=O) cm-1 15. 5-O-Benzoyl-1,2-O-isopropyliden-ß-L-threo-pentofuranos-3-ulose (Type V).
  • Feine weiße Nadeln aus Diäthyläther, Schmelzpunkt 85 bis 87°C.
  • I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, #max. 1727 (C=0 Ester) cm-1, 1780 (C=O Keton) cm-1 N.M.R. in CDCl3 #6,05 (d, J1,2 = 4Hz, H-1) #1,50, 1,40 (2s, C(CH3)2) 16. 5-O-Benzoyl-3-C-carbonäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O isopropyliden-ß-L-lyxofuranose (Typ VIII).
  • Klarer Sirup der sich als einzelner Flecken bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie bewegte (nachgewiesen mit UV-Licht und Joddämpfen).
  • I R. CHCl 1 mm Strahlenweg v max 1730 (breit, C=O) cm N.M.R. in CDCl3 #5,85 (d, J1,2= 4 Hz, H-1) 64,75 (t, J2,1 = 4Hz, -H-2) #4,08 (m, -CH2-CH3, J=7,0 Hz) #1,60; 1,32 (2s, C(CH3)2) #1,20 (t, J=7,0 Hz, -CH2CH3) 17. 5-O-Benzoyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-L-lyxofuranose (Typ IX).
  • Feine weiße Nadeln aus CHCl3/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 80°C, Schmelzpunkt 111 bis 112°C.
  • I R. CHCl3 lmm Strahlenweg # max 3450 (breit, OH). cm1 1785 (c=O Lacton ) cm 1725 (C=O Ester) cm 1 N.M.R. in CDCl3 #5,55 (s, H-1) 64,94- (d, J2,3= 7,OHz, H-2) 18. 5-O-Benzoyl-3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden-α-D-glycero-pent-2-enofuranose (Typ VII).
  • Hergestellt als Öl, das sich als einzelner Flecken bei der Kieselgel-Dünnschichtchromatographie bewegte (nachgewiesen mit Joddämpfen).
  • I.R. CHCl3, 1 mm Strahlenweg, 1750 (breit C=O) em 1610 (C=C) cm Ein Verfahren zur Herstellung eines Prostaglandins (P) gemäß vorstehender Definition aus einem Zwischenprodukt der Formel (II) wird im folgenden Beispiel beschrieben.
  • a) (3R)-3-[Carboxymethyl-3,4-γ-lacton]-(4R)-4-hydroxy-(2S)-2-[3'-oxo-trans-1'-octenyl]tetrahydrofuran (i) Ein Gemisch von 2,5 g 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-ry-lacton)-3-desoxy-D-allit (Formel II) und 2,84 g Natriummetaperjodat in 50 ml 80%igem Methanol wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Äther wurde das Gemisch zur Entfernung des ausgefällten Natriumjodats (NaIO3) filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml Äthylacetat aufgenommen, über Na2S04 getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in 200 ml trockenem Benzol gelöst und in einem Dean-Stark-Abscheider 45 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck wurden 1,77 g 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-ribit-5-aldehyd als Öl erhalten.
  • ç max. GHC13 1780 (C=O Lacton) und 1740 (C=O Aldehyd) cm 1. Die Verbindung wurde nicht weiter charakterisiert, § sondern sofort für die nächste Reaktion verwendet.
  • Zu einer Suspension von 0,272 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) in 65 ml trockenem Dimethoxyäthan (DME) unter Stickstoff wurde bei 0°C eine Lösung von 1,92 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in 10 ml trockenem DME gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf OOC gekühlt und mit einer Lösung von 1,06 g des in der oben beschriebenen Weise hergestellten Aldehyds in 25 ml trockenem DME versetzt. Das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure wurde die Lösung durch Diatomeenerde "Celite" filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wurde an Kieselgel mit Äthylacetat/n-Hexan (1:4#2:3) chromatographiert, wobei 1,39 g einer Verbindung der Formel erhalten wurde, die aus Äther/Petroläther (40-60°C) als Plättchen vom Schmelzpunkt 65 bis 67°C [α]D22 + 34° (C 0,9 CHCl3) kristallisierte.
  • I.R. Spektrum #max. CHCl3, 1790 (C=O Lacton), 1680 (C=O) und 1640 (CH=CH) cm 1 Analyse: Gefunden: C 66,60 H 7,91 Berechnet für C14H20O4: C 66,67 H 7,99 N.M.R. in' CDC13: #0,87 (3H, t J=7,0 Hz, CH2-CH3) 61,2-1,74 (6H, m, -(CH2)3-) #2,54-3,02 (3H, m, H-3 und -CH2-C-O-) #3,94-4,23 (2H, m, H-5(a+ß)) #4,32 (1H, t, H-2, H2,3=J2,1=5Hz) 65,08 (1H, m, H-2) 0 #2,52 (2H, t, J=7 Hz-CH2-C-CH=CH-) #6,30 (1H, dd, H-2', J1', 2'=15,75 Hz, J2,2'=1,0 Hz) 66,66 (1H, dd, H-1', J1', 2' = 15,75 Hz J2,1' ( = 5,0 Hz) b) (3R)-3-[Carboxymethyl-3,4-γ-lacton]-(4R)-4-hydroxy-(2S)-2-[(3'RS)-3'-hydroxy-trans-1'-octenyl]tetrahydrofuran (ii) Zu 1,95 g Natriumborhydrid in 50 ml trockenem Dimethoxyäthan wurden 3,4 g frisch geschmolzenes ZnC12 gegeben.
  • Das Gemisch wurde 18 Stunden bei O bis 500 gerührt. Nach Filtration unter Stickstoff wurde die klare Lösung (etwa 0,5-molar) unmittelbar verwendet.
  • Zu einer Lösung von 252 mg der Verbindung (I) in 4 ml wasserfreiem DME wurde 1,0 ml der Zinkborhydridlösung gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Reduktion gerührt (etwa 60 Minuten), worauf gesättigtes Kaliumhydrogentartrat tropfenweise zugesetzt wurde, bis keine weitere Gasentwicklung mehr festgestellt wurde. Nach Zusatz von 25 ml Äthylacetat wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde an einer Kieselgelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol (95:5) gereinigt, wobei 245 mg eines Öls> das beim Stehenlassen kristallisierte, erhalten wurden. Durch Umkristallisation aus Chloroform/Petroläther (40-60°C) wurde eine Verbindung der Formel in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 94 bis 970C erhalten. ja722 + 4°C (C 1,8 CHC13) or max OHO 13 3480 (OH) 1780 (C=O), 1610 (CH=CH)cm N.M.R. in CDCl3: #0,90 (3H, t, J=6,0 Hz, -CH2-CH3) #1,20-1,60 (8H, m, -(CH2)4-) II 62,35-2,98 (3H, m, H-3 und -CH2CO-) OH ô3,88-4,27 (4H, m,-CH-, H-5(a+ß) und H-2 65,08 (1H, m, H-4) 5,74 (2H, m, -CH=CH-) c) (3R)-3-gCarboxymethyl-3,4ty-lacton-7-(4R)-4-hydroxy-(2S)-2-[(3'RS)-3'-tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl]tetrahydrofuran (iii) von Zu einer Lösung/l,02 g (4017 mMol) der Verbindung (ii) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde eine Lösung von 1,5 ml Toluolsulfonsäuremonohydrat (TsOH) in Tetrahydrofuran (50 mg TsOH/10 ml THF) und o,66 ml Dihydropyran gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Dann wurden 15 Tropfen Pyridin und anschließend 40 ml Dichlormethan zugesetzt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Öl erhalten, das an einer Kieselgelsäule mit CHC13e5 % MeOH/CHCl3 gereinigt wurde, wobei 1,31 g einer Verbindung (iii) in Form eines Öls, dessen OH-Gruppen als Tetrahydropyranyläther blockiert waren, erhalten wurden.
  • #max. CHCl3 1780 (C=O) cm-1 und keine -OH-Absorption d) (3R)-3-[Formylmethyl-3,4-γ-lactol]-(4R)-4-hydroxy-(2S)-2-[(3'RS)-3'-tetrahydropyranyloxy-trans-1'-octenyl]tetrahydrofuran (iv) Eine Lösung von 1,20 g der Verbindung (iii) in 10 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Stickstoff auf -60°C gekühlt. Eine Lösung von 5,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20%ige Lösung in Hexan) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei -60°C gerührt. Uberschüssiges Reagens wurde durch tropfenweise Zugabe von Methanol zerstört, bis die Gasentwicklung aufhörte. Dann wurde weitere 15 Minuten-bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Äthylacetat wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmitteis unter vermindertem Druck und Reinigung des Rückstandes an einer Kieselgelsäule mit Chloroform #5 Xsç; Methanol/Chloroform wurden 1,15 g öliges Lactol erhalten: max CHO13 3420 (-OH) und 1610 (CH=CH) cm -1 e)[8R, 12S]-(9R, 15S)-9,15-Dihydroxy-11-oxa-prosta-cis-5:6-trans-13:14-diensäure (Va) Ein Gemisch von 0,96 g (24 mMol) 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl und 10 ml Dimethylsulfoxyd (DMSO) wurde 45 Minuten unter Stickstoff bei 70 bis 750C gerührt.
  • Die erhaltene dunkle Lösung wurde auf 5°C gekühlt. Zur Lösung wurde eine Lösung von 5,88 g (12 mMol) 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumjodid in 10 ml DMSO gegeben.
  • Die erhaltene dunkelrote Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und auf OOC gekühlt. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,36 g (4 mMol) des in der vorherigen Stufe hergestellten Lactols in 2 ml DMSO zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zu Eis und Wasser (200 ml) gegeben und die Lösung zur Entfernung neutraler Verunreinigungen mit Petroläther (4o bis 600C) und Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Oxalsäure auf pH 2 angesäuert und mit Äther (dreimal 50 ml) extrahiert.
  • Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein rohes Produkt in Form eines Öls erhalten, das unmittelbar hydrolysiert wurde, indem eine Lösung des Öls in 10 ml Essigsäure/Wasser (7:3) 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck unterhalb von 50°C wurden 1,82 g eines Öls erhalten. Dieses Öl wurde an Platten für die präparative Dünnschichtchromatographie mit Eisessig/Äthylacetat (2:98) chromatographiert, wobei 500 mg der Verbindung (V) in Form eines Öls und 300 mg der etwas stärker polaren Verbindung (Va) in Form eines Öls, das kristallisierte, wenn es stehengelassen wurde, erhalten wurden. Die Verbindung (Va) wurde aus Äther/ Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) bei 4°C umkristallisiert.
  • (V) RS-C-15-OH (Va) S-C-15-OH Analyse der Verbindung (Va): Gefunden: C 67,0 H 9,4 Berechnet für C19H32O5' C 67,0 H 9,7 Schmelzpunkt 66-67°C; [α]D26 + 59° (c 1,3 -CHCl3) #max CHCl3 3450 (OH) 1720 (C=O) und 1610 (CH=CH) cm -1 N.M.R. in CDCl3 60,89 (3H, t,. J=6,0 Hz, CH2 - CH3) #1,20-2,26 (15H, m, H-8 und CH2 von aliphatischen Ketten) ô2,33 ( 2 H, t, J=7,0 Hz-CH2-CO2H) 63,77-4,22 ( 4H, m, H-9, H-10 (« + ß) und H-15) #4,31 (1H, t, H-12, J8,9=J12,3=4,0Hz) 64,3 (2H, m, H-5 und H-6) 65,68 (2H, m, H-13 und H-14) 65,20 (3H, (breit) OH und CO2H verschwindet bei Zusatz von-D20) -Enantiomeres Gemisch (V) Analyse: Gefunden: C 66,9 H 9,5 Berechnet für C19H32O5: C 67,0 H 9,7 [α]D26 + 42 (c 1,4 CHCl3) v max CHCl3 3460 (OH), 1720 (C=O) und 1610 (CH=CH) cm-1 N.M.R. in CDCl3 60,89 (3H, t, J=6,0 Hz, -CH2-CH3) 61,20-2,26 (15H, H-8 und CH2 von aliphatischen Ketten) #2,34 (2H, t, J=7,0 Hz, -CH2-CO2H) 63,60-4,40 .(5H, m, H-9, H-10(α + B), H-12 und H-15) #5,20 (breites Singlett 3H, OH und CO2H verschwindet bei Zugage von D2O) 65,46 (2H, m, H-5 und H-6 ).
  • #5,69 (2H, m, H-13 und H-14).

Claims (1)

  1. Patent ansprüche
    9.
    1. Verbindungen der Formel in der die Gruppe B in a- oder ß-Stellung steht und ein Kohlenwasserstoffrest ist, in dem das a-Kohlenstoffatom durch eine blockierte oder nicht blockierte funktionelle Gruppe aktiviert ist, die es oxydierbar machen.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das a-Kohlenstoffatom durch die funktionelle Gruppe zu einem Aldehyd oxydierbar ist.
    5. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Kohlenwasserstoffrest ist, der mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Hydroxylgruppen, von denen wenigstens eine am a-Kohlenstoffatom steht, substituiert ist.
    4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe B eine Gruppe der Formel R OCH - und R3OCH2 CH -R40 ist, worin R2, R; und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine blockierende Gruppe stehen oder R; und R4 gemeinsam einen Teil eines cyclischen Carbonats bilden.
    5. 5,6-Di-O-acyl-)-C-(carboxymethyl-2,3-T-lacton)-3-desoxy-D-gulofuranose 6. 5,6-Di-O-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allofuranose 7. 5-0-Acyl-3-C-(carboxymethyi-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-ribofuranose 8. 5-0-Acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3--y-lacton)-3-desoxyl-L-lyxofuranose 9. 3-C-(Carboxymethyl-2,3-8-lacton)-3-desoxy-D-gulofuranose-5,6-carbonat 10. 3-C-(Carboxymethyl-2, -lacton)-3-desoxy-D-allofuranose-5,6-carbonat 11. 3-C-(Carboxymethyl-2,3-8-lacton)-3-desoxy-5-0-methylribofuranose 12. 3-C-(Carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-5-O-methyl-L-lyxofuranose 13. Verbindungen der Formel worin A eine Gruppe der Formel oder ist, B ein Kohlenwasserstoffrest ist, in dem das cr-Kohlenstoffatom durch eine blockierte oder unblockierte funktionelle Gruppe aktiviert und hierdurch oxydierbar ist, und R und R1, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam mit dem Sauerstoffatom eine abspaltbare Gruppe bilden.
    14. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das a-Kohlenstoffatom durch die funktionelle Gruppe zu einem Aldehyd oxydierbar ist.
    15. Verbindungen nach Anspruch 13 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß B ein Kohlenwasserstoffrest ist, der mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Hydroxylgruppen, von denen wenigstens eine am a-Kohlenstoffatom steht, substituiert ist.
    16. Verbindungen nach Anspruch 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Gruppe der Formel R20CH2 - und ist, worin R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine blockierende Gruppe stehen oder R5 und R4 gemeinsam einen Teil eines cyclischen Carbonats bilden.
    17. 5,6-Di-O-acyl-3-C -(carboxymethyl-2, 3-Y-lacton)-3-desoxy-D--gulit und seine Ester.
    18. 5-O-Acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-L-lyxit und seine Ester.
    19. 3-C-(Carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-gulit-5,6-carbonat und seine Ester.
    20. 3-C-(Carboxymethyl-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-5-O-methyl-L-lyxit und seine Ester.
    21. 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-Y-lacton)-)-desoxy-D-allit und seine Ester.
    22. 1,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl)-2,3-γ-lacton)-3-desoxy-D-ribit und seine Ester.
    23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel in der die Gruppe B in a- oder ß-Stellung stehen kann und ein Kohlenwasserstoffrest ist, in dem das a-Kohlenstoffatom durch eine blockierte oder unblockierte funktionelle Gruppe aktiviert und hierdurch oxydierbar ist, wobei der Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren substituierten oder unsubstituierten Hydroxylgruppen, von denen wenigstens eine am a-Kohlenstoffatom steht; substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel worin 3 die genannte Bedeutung hat, außer daß etwaige blockierende Gruppen säurebeständig sind, Y eine Gruppe der Formel ist, R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen oder gemeinsam einen Teil eines carbocyclischen Rings mit 4 bis 6 C- Atomen bilden, und Z ein Kohlenwasserstoffrest ist, zur Entfernung der Gruppe Y mit einer wässrigen Säure behandelt.
    24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel (XIV) herstellt, indem man a)-Verbindungen der Formel (III) in eine Verbindung der Formel (IV) worin B und Y die obengenannten Bedeutungen haben, umwandelt, b) die Verbindungen der Formel (1V) zu Verbindungen der Formel in der B und Y die obengenannten Bedeutungen haben, umwandelt, c) die Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel in der B und Y die obengenannten Bedeutungen haben und Z ein Kohlenwasserstoffrest ist, umwandelt und d) die Verbindungen der Formel (VI) von der B-Seite selektiv zu Verbindungen der Formel (XIV) umwandelt.
    25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel (XIV), in der B in a-Stellung steht, herstellt, indem man a) Verbindungen der Formel (III') in Verbindungen der Formel (IV') worin B und Y die obengenannten Bedeutungen haben, umgewandelt, t) die Verbindungen der Formel (IV') zu Verbindungen der Formel in der B und Y die obengenannten Bedeutungen haben, oxydiert, c) die Verbindungen der Formel (V') in Verbindungen der Formel umwandelt, d) die Verbindungen der Formel (VIa) zu Verbindungen der Formel isomerisiert, wobei B und Y in den Formeln (VIa) und (VII) die für die Formel (IV') genannten Bedeutungen haben, und Z ein Kohlenwasserstoffrest ist, und e) die Verbindungen der Formel (VII) von der ß-Seite selektiv zu Verbindungen der Formel iIV) reduziert, in denen B in der a-Stellung steht.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113561A3 (en) * 1982-12-13 1985-05-08 The Upjohn Company Prostaglandin intermediates, their synthesis and their conversion to prostaglandins
WO1997023223A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US5814660A (en) * 1995-12-22 1998-09-29 Alcon Laboratories, Inc. 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives
US5866602A (en) * 1995-12-22 1999-02-02 Alcon Laboratories, Inc. Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4048194A (en) * 1976-04-14 1977-09-13 The Upjohn Company 6α-Methoxy-4α-hydroxy-2β-hydroxymethyl-3.alpha.-tetrahydropyranacetic acid 4α γ-lactone ethers and acylates

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2436332A1 (de) * 1974-07-27 1976-02-12 Knoll Ag Substituierte tetrahydrofurane und verfahren zu deren herstellung

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113561A3 (en) * 1982-12-13 1985-05-08 The Upjohn Company Prostaglandin intermediates, their synthesis and their conversion to prostaglandins
WO1997023223A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US5814660A (en) * 1995-12-22 1998-09-29 Alcon Laboratories, Inc. 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives
US5866602A (en) * 1995-12-22 1999-02-02 Alcon Laboratories, Inc. Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US5994397A (en) * 1995-12-22 1999-11-30 Alcon Laboratories, Inc. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US6025392A (en) * 1995-12-22 2000-02-15 Alcon Laboratories, Inc. substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US6197812B1 (en) 1995-12-22 2001-03-06 Alcon Laboratories, Inc. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US6369102B2 (en) 1995-12-22 2002-04-09 Alcon Manufacturing, Ltd. Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives

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