CH628639A5 - Process for the preparation of furanose derivatives - Google Patents

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CH628639A5
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deoxy
lactone
carboxymethyl
compounds
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CH53176A
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Gerhardus Johannes Dr Lourens
Johannes Mattheus Dr Koekemoer
Elise Margaretha Martha Venter
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Hoffmann La Roche
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Description

628 639
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
.OH
5-0-Acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-L-lyxofuranose"
3-C-(Carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-gulofura-nöse-5,6-carbonat, s 3-C-(Carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allofura-nöse-5,6-carbonat,
3-£-(Carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-5-0-methyl-ribofuranose, —
3-C-(Carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-5-0-methyl-L-10 lyxofuranose. —
in der die Gruppe B in a- oder ß-Stellung steht und ein Kohlenwasserstoffrest ist, der mit einer oder mehreren freien oder is geschützten Hydroxylgruppen substituiert ist, von denen mindestens eine am a-Kohlenstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
II
worin B die genannte Bedeutung hat, Y eine Gruppe der Formel
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Synthese von Prostaglandinen und Prostaglandinanaloga.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
20
25
30
I-
ist, R5 und Re, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen carbocy-clischen Ring mit 4 bis 6 C-Atomen bilden, und Z ein Kohlenwasserstoffrest ist, mit einer wässerigen Säure behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B eine Gruppe der Formel
R2OCH2- oder R3OCH2-CH-
I
R4O
ist, worin R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Schutzgruppe stehen oder R3 und R4 gemeinsam einen Teil eines cyclischen Carbonats bilden.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen Acyl- oder substituierte oder unsub-stituierte Alkylreste sind.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppen Benzoyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl-oder Methylreste sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung aus der Gruppe der folgenden herstellt:
5,6-Di-0»-acyl-3-C.-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D_-gulofuranose,
5,6-Di-Q-acyl-3-£-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-Q-allofuranose,
5-0-Acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-ribofuranose,
in der B in der a- oder ß-Stellung steht und ein Kohlenwasserstoffrest ist, der mit einer oder mehreren freien oder geschützten Hydroxylgruppen substituiert ist, von denen mindestens eine am a-Kohlenstoffatom steht.
35 Bevorzugt werden Verbindungen, in denen B eine Gruppe der Formel
R2OCH2 - oder R3OCH2 CH -
40
R4O
ist, worin R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein 4s können, jeweils für eine Schutzgruppe stehen oder R3 und R4 gemeinsam einen Teil eines cyclischen Carbonats bilden. Geeignete Schutzgruppen sind bekannt. Als Beispiele sind Acylreste, z. B. Benzoyl oder Acetyl, und substituierte oder unsubstituierte Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste 50 mit 1 bis 4 C-Atomen, zu nennen. Als substituierte und unsubstituierte Alkylreste mit Schutzgruppenfunktion eigenen sich beispielsweise Trityl, Benzyl und Methyl.
Als Beispiele besonders bevorzugter Verbindungen der Formel (I) seien genannt:
55
5,6-Di-Q.-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-gulofuranose;
5,6-Di-jQ.-acyl-3-g-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allofuranose; 60 5-(2-Acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-Iacton)-3-desoxy-D-ribofuranose;
5-Q-Acyl-3-C.-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-L-lyxofuranose;
3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-gulofura-65 nöse-5,6-carbonat; 3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allofura-nose-5,6-carbonat;
3
628 639
3-£-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-5-0-methyl-ribofuranose; ~~
3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-5-0-methyl-L-Iyxôfuranose.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die ebenfalls neue Verbindungen sind, umgewandelt werden:
A
III
Hierin steht A für
_ OR:
und l,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-
D-ribit,
und ihre Ester.
s Verbindungen der Formeln (I) und (III) sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von Prostaglandinen und Prostaglandinanaloga. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II und Verfahren zur Überführung der Verbindungen der Formel I in diejenigen der Formel III io und in Prostaglandinen sind in den deutschen Offenlegungsschriften Nos. 26 01 333 und 2618 861 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
B hat die gleiche Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel (I), während R und Ri, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff stehen oder gemeinsam mit dem Sauerstoff eine abgespaltene Gruppe bilden. Abgespaltene Gruppen sind Gruppen, die bei Umsetzung mit der entsprechenden nucleophilen Verbindung beispielsweise zum Ring-schluss abgespalten werden. Beispielweise können R und R1 für Mesyl-, Tosyl-, Benzosulfonyl- oderTrifluormethyl-sul-fonylgruppen stehen.
Bevorzugt von den Verbindungen der Formel III werden solche, in denen B die gleiche Bedeutung wie in den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) hat mit dem Unterschied, dass R:, R3 und R4 auch Wasserstoff sein können.
Besonders bevorzugt von den Verbindungen der Formel (III) werden:
5,6-Di-Qr-acyl-3-£;-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-gulit,
5-Q-acyl-3-£-(carboxymethyI-2,3-y-lacton)-3-desoxy-L-lyxitol,
3-£-(carboxymethyI-2,3-y-Iacton)-3-desoxy-D-gulitol-5,6-carbonat,
3-C-(carboxymethy[-2,3-y-lacton)-3-desoxy-5-0-methyl-L-lyxit,
l,4-Anhydro-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allit, —
60
65
20
CH-
worin B die genannte Bedeutung hat, Y eine Gruppe der 25 Formel
-Rs
30
35
40
45
50
ist, R5 und Re, die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder einen Alkylrest stehen oder gemeinsam einen Teil eines carbocyclischen Rings mit 4 bis 6 C-Atomen bilden, und Z ein Kohlenwasserstoffrest ist, zur Entfernung der Gruppe Y mit einer wässrigen Säure behandelt.
Die Verbindungen II werden durch Entfernung der Schutzgruppe Y und Lactonisierung unter Verwendung einer wässrigen Säure, z. B. Essigsäure/Wasser oder HCl/wäss-riges Dioxan, in neue Verbindungen der Formel I umgewandelt.
Die neuen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den folgenden Beispielen weiter erläutert. In diesen Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Kilogramm zu Liter.
Beispiel 1
Herstellung von 5,6-Di-Q-acyl-3-£-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-gulofuranose
1 Gew./Teil 5,6-Di-Q-acyl-3-C-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-û-isopropyliden-a-D-gulofuranose wurde in 20 Raumteilen Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 4:1) gelöst. Die Lösung wurde 6 Stunden bei 90°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das restliche Wasser als Azeotrop mit Benzol entfernt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 2% Methanol/Choroform gereinigt, wobei 0,53 Gew.-Teile eines kristallinen Produkts vom Schmelzpunkt 118 bis 120°C erhalten wurden.
I.R. in CHCI3,1 mm Strahlenweg, v max. 3450 (-OH) cm-', 1810 (Lacton) cm-', 1725 (C=0 Ester) cnr1.
Beispiel 2
Herstellung von 5,6-Di-0-acyl-3-C-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-allofuranose
36,2 Gew.-Teile 5,6-Di-Q-acetyl-3-£-carboäthoxymethyl-3-desoxy-1,2-O-isopropyliden-a-D-allofuranose wurden in 200 Raumteilen Essigsäure/Wasser (Volumenverhältnis 4:1) gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Das
628 639
4
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das restliche Wasser als Azeotrop mit Benzol entfernt. Die Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel, wobei als Elutionsmittel zuerst Hexan/ Äthylacetat im Volumenverhältnis von 3:2, anschliessend 1:1 und dann 3:2 verwendet wurde, ergab 20 Gew.-Teile der reinen gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
N.M.R. inCDCb:
55,56 (s, H-l)
85,18 (m, H-r)
54,88 (d, H-2, J2,3 = 6,0 Hz)
54,0-4,56 (m, H-4, H-6 und H-6')
52,40-3,24 (m,H-l ' und H-3)
52,08 und 2,10 (2s, CH3-CO-)
LR. CHCh, 1 mm Stahlenweg, vmax. 3420(OH)cm-', 1785 (C = O Lacton (cm'1 und 1735 (C = O Ester) cnr1
Durch Behandlung von 0,1 Gew.-Teil dieser Verbindung mit Essigsäurehydrid und Pyridin wurden nach üblicher Isolierung 0,08 Gew.-Teile kristallines l,5,6-Tri-0-acetyl-3-£-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-ß-D-allofuranose vom Schmelzpunkt 106 bis 107°C (Plättchen) erhalten.
Beispiel 3
In zu den obigen Beispielen analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
10
5-0-Benzoyl-3-C.-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-D-ribofuranose, feine weisse Nadeln aus Aceton/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 80°C, Schmelzpunkt 114 bisl 15°C; 5,6-Di-Q-benzoyl-3-Ç-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-is desoxy-D-allofuranose, Kristalle aus Äther, Schmelzpunkt 123 bis 124°C;
5-Q-Benzoyl-3-Q-(carboxymethyl-2,3-y-lacton)-3-desoxy-L-lyxofuranose, feine weisse Nadeln aus CHCb/Petroläther, Siedepunkt 60 bis 80°C, Schmelzpunkt 111 bis 112°C.
B
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