DE2463208C2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemischen Gemischen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und deren racemischen GemischenInfo
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
OH
CH--COOH
W
OH
OH
dar, die sich zur Herstellung von Prostaglandinen
eignen.
Jedes der bekannten Prostaglandine ist ein Derivat der Prostansäure, die folgende Struktur und Atomnumerierung aufweist:
COOH
(ΠΙ)
ίο
15
oder von racemischen Gemischen aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin W
einen 1-Pentyl-, cis-l-Pent-2-enyl- oder l-Pent-2- 2«
inylrest bedeutet und ~ die Bindung des Hydroxylrestes an die Seitenkette in a- oder ^Konfiguration
anzeigt, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise
25
(a) ein optisch aktives Lacton der altgemeinen Formel
(V)
(VII)
55
oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser
Verbindungen und deren Spiegelbild, worin W und -- die angegebenen Bedeutungen haben,
lactonisicrt.
Die Erfindung betrilft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen und
deren racemischen Gemischen. Die erfindungsgemaß herstellbaren Lactondinle stellen Zwischenprodukte
30
Ein systematischer Name für Prostansäure ist 74(2.0-Octyl)-cyclopent-l a-yl]heptansäure.
Prostaglandin E2, »PGE,«, hat folgende Strukturformel:
COOH
HO
Prostaglandin
mel:
HO
oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin R1
einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, R5 ein
WassersiofTatom oder einen Formylrest bedeu- 4>
len und W und - die angegebenen Bedeutungen haben, basisch hydrolysiert und
die gemäß Verfahrensstufc (a) erhaltene optisch aktive Triolsäure der allgemeinen Formel
OH
OH
;j„, »PGF>„«. hat folgende Strukturfor-
COOH
35
40
HO
H OH
Prostaglandin !·',„, »PGl'j,,«, hat folgende Struktur:
HO
COOH
HO
OH
Die vorstehend genannten Prosxaglandinformein haben alle mehrere Asymmetriezentren. Jede Formel
stellt ein Molekül der jeweiligen optisch aktiven Form des Prostaglandins dar, das aus gewissen Säugetiergeweben, wie beispielsweise Vesikulärdrüsen von Schafen, Schwcinclungc und menschlichem Samenplasma,
oder durch Reduktion oder Dehydrierung eines so erhaltenen Prostaglandins erhalten wird. Vergleiche beispielsweise Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, I
(1968) und die darin genannten Druckschriften. Das Spiegelbild jeder Formel stell« ein Molekül der anderen cnantiömeren Form dieses Prostaglandins dar. Die racemisehe
Form der Prostaglandine besteht aus dergleichen Anzahl an zwei Molekülurten, wobei die eine durch eine der vorstehenden Formeln und die andere durch das Spiegelbild
dieser Formel dargestellt wird. Es sind somit beide Formeln erforderlich, um ein racemisches Prostaglandin darzustellen. Vergleiche Natr uc 212,38 (1966), worin die SlercoL'hcmic der Prostaglandine besprochen wird.
In den vorstehenden sowie in den nachstehenden Formeln
zeigen durch gestrichelte Linien dargestellte Bindungen an den Cyclopcntanring Substitucnten in a-Konfiguration
an, d. h. unterhalb der Cyc/opentanringebene. Durch fette Linien dargestellte Bindungen an
den Cyclopentanring zeigen Substiluenten in _/8·Κοηί1-guration
an, d.h. oberhalb der Cyclopentanringebene. In den vorstehenden Formeln ist die Hydroxylbindung
an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung in der «-Konfiguration,
wie durch die gestrichelte Linie angezeigt wird. In den nachstehenden Formeln wird diese Regel ebenfalls
für Zwischenprodukte angewendet, die einen Hydroxylsubstituenten in der entsprechenden Stellung in
der Seitenkette aufweisen. Eine Wellenlinie zeigt an, daß die Bindung an das Ci5-AtOm entweder in a-oderß-Konfiguration
vorliegen kann.
Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkylester eignen sich für
verschiedene pharmakologische Zwecke. Vergleiche insbesondere im H/nblick auf PGF2„ beispielsweise 2ü
Bergström et al.. Pharmacol. Rev. 20, I (1968) und die
darin genannten Druckschriften, Wiqvist et al., The Lancet, 889 (1970) und Karim et al., J. Obstet. Gynaec.
Bril. Cwlth., 76,769 (1969). Bezüglich der anderen Prostaglandine
vergleiche beispielsweise Ramwell et al., Nature 221, 1251 (1969).
Von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675
(1969) wurde bereits über die Herstellung eines als Zwischenprodukt
dienenden bicyclischen Lactondiols der Formel 30 (b)
oder von racemischen Gemischen aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin Weinen 1-Pentyl-,
cis-l-Pent-2-enyl- oder I-Pent-2-inylrest bedeutet
und ~ die Bindung des Hydroxylrestes an die Seitenkette in a- oderji-Konfiguration anzeigt, dadurch gekennzeichnet,
daß man jeweils in an sich bekannter Weise
(a) ein optisch aktives Lacton der allgemeinen Formel O
OR
5 OCR
Il
ο
oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin R1
einen Alkylrest mit!. bis 7 C-Atomen, R5 ein Wasserslofiatom
oder einen Formylrest bedeuten und W und ~ die angegebenen Bedeutungen haben,
basisch hydrolysiert und
die gemäß Verfahrerisstufe (a) erhaltene optisch aktive
Triolsäurc der allgemeinen Formel
OH
35 CH2-COOH
(D
OH
>
OH
OH
OH
OH
40
berichtet. Später wurde durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92,397 (1970) eine optisch aktive Form dieses
Diols beschrieben. In diesen Veröffentlichungen wurde die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in
PGE2 und PGFj„entweder in die racemische(dl-) oder
optisch aktive Form beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung des vorstehenden
und ähnlicher optisch aktiver bicyclischer Lactondiole bereitzustellen, die sich zur industriellen Herstellung
von hochreinen Prostaglandin in wesentlichen Mengen auf preiswerte Weise eignen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen derallgcmeinen
Formel
oder ein racemisches Gemisch aus einer dieser Verbindungen und deren Spiegelbild, worin W und
~ die angegebenen Bedeutungen haben, lactonisiert.
Das erfindungsgemaUe Verfahren wird durch das folgende Schema A erläutert:
M)
(IH)
ι
OH
Schema A
OCHO
OCR1
Stufe B
IO
15
Stufe A
durch Laclonisierung in Gegenwart einer Säure wie Pyridinhydrochlorid,
ChlorwussvjrstofTsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Essigsäure, in einem Lösungsmitlei, wie Dichlormethan, Benzol, Toluol oder Chloroform, bei
Rückflußtemperatur in das Diol III umgewandelt. Bei
Temperaturen oberhalb 10O0C, beispielsweise in rückfließendem
Toluol, verläuft die Lactonisierung ohne einen Säurekatalysator. Nach der Bildung des Lactons
wird zweckmäßigerweise eine DC angewandt.
Es kann aber auch zunächst in Stufe B durch Alkoholyse
der Formyigruppe des Diesters Va- ein Monoester der Formel VI erhalten werden. Für diesen Zweck
eignet sich eine Methanolyse mit Kaliumbicarbonat oder Kaliumcarbonat. Dieses Zwischenprodukt Vl kann
in Stufe C durch die vorstehend beschriebene alkalische Hydrolyse oder durch alkalische Alkoholyse binnen
einer Zeil, die ausreicht, um den
ο \
(VI)
25
OH
OCR1
Stufe C
OH
— COOH
(VlI)
OH
OH
Stufe D
MII)
OH
OH
Im Schema A haben W, R1 und ~ die im Patentanspruch
angegebene Bedeutung.
Im Schema A werden verschiedene Wege vom Diester Vff zum Diol III gezeigt. In Stufe A wird der Diester
Vff unter Öffnung des Lactons zur Triolsäurc VII hydrolysiert. Die üydfniysc findet in Gegenwart einer
Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydroxid statt. Bei Alkalicarbonat wird ein wasserhaltiges
Lösungsmittel, wie beispielsweise Mclhanol/Wasscr oder Tetrahydro/urnn/Wasscr, verwendet, während bei
Alkalihydroxide kein Wasser /ugeset/t /u werder
braucht. Danach wirJ die Triolsäure VII in Stufe D
20
35 —C R'-Rest
abzuspalten, in die Triolsäurc VII umgewandelt werden.
Die im Schema A gezeigten Stufen !uhren zu den 3 S-Diolen
der Formel III. Ausgehend von den 3 R-!)iestern entsprechend der Formel Va, worin die Bindung an das
C-3 '.-ljS-Konfiguration vorliegt, führt die gleiche chemische
Umlagerung zu den 3 R-Diolen entsprechend der Formel III.
Ein im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmatcriai
einsetzbares optisch aktives Lacton der Formel V kann beispielsweise nach dem in der gleichlaufenden
DE-OS 24 29 766 beschriebenen Verfahren gemäß folgenden Schema B erhalten werden:
Schema B
CH-CH-W
/ ι
OM OH
OM OH
Stufe a
mi
h5
OCHO
OCK
In Schema B haben W, K1 und -die im Patentanspruch
angegebene Bedeutung, und R' slclll einen Methyl- oder Äthylrcsl dar.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren lirläuterung der Krfindung.
»Skellysolve B« bedeutet im vorliegenden gemischte
isomere llexane.
»DC« bedeutet im vorliegenden Dünnsehichtchromatographic.
Unter Silicagclchromalographie, wie sie im vorliegenden angewendet wird, versteht man Eluierung, Sammeln
von Fraktionen und Kombination dieser Fraklionen, wie sie durch DC gezeigt werden, wobei man das
gewünschte Produkt, das frei von Ausgangsmalerial und Verunreinigungen ist, erhält.
Triolsäure (Formel VII: W - I-Pentyl)
1. Nach den Stufen (a) und (b) des Schemas B wurde
zunächst der 3S-Dioldies(cr der Formel Vehcrgcslclll.
a) 1,0 g des nach Beispiel 16 der US-PS 37 11515 unter
Verwendung des weniger polaren Erythroglykols erhaltenen I R, 2 S-Glykols der Formel IV wurde in 5 ml Benzol
gelöst und mit 2,0 ml Triäthylorthopropionat behandelt, und das Gemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Benzol aufgenommen und mit 5 ul einer gesättigten Lösung
von Pyridinhydrochlorid in Dichlormeihan behandelt. DC zeigte an, daß die Reaktion in 40 Minuten bei etwa
25°C beendet war.
b) Aus der so erhaltenen Lösung des cyclischen ortho-Estcrs von Endo-6-(lR, 2S-dihydroxyheptyl)-cxo-3-hydrQxybicyc!Q[3,l,Ojhexan-cxo-2-?ssig<i!ur?-!'-lacton
(Formel II: R1 und R2 = Äthyl und W " I-Pentyl) entfernte
man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelte den Rückstand mit 30 ml
lOOVoiger Ameisensäure. Nach 10 Minuten wurde die
Reaktion mit etwa 75 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogenearbonatlösung
abgeschreckt und das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,
wobei man den 3S-Dioldicster der Formel Ve(R1
- Äthyl und W = n-Pentyl) als ein Öl erhielt; 1,46 g.
2. Der vorstehend erhaltene 3 S-Dioldiester Va wurde
mit 15 ml Methanol und 15 ml 1 N-Natriumhydroxid 30 Minuten lang bei etwa 250C verseift. Das Gemisch
wurde unter verminckrtcm Druck eingeengt, mit molarer
Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck zur Titelverbindung der Formel VII,
1,26 g eines Öles, das kristallisierte, eingeengt. Nach Umkristailisierung aus Äthylacetat erhielt man farblose
Kristalle;
Schmelzpunkt 99 bis 1020C; 40%ige Ausbeute.
60
l.a) Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe la),
wobei jedoch das dort als Ausgangsverbindung verwendete Glyko! IV durch die entsprechenden Glykole,
worin Wcis-i-Pent-2-enyl oder l-Pent-2-inyl bedeutete
(US-PS 37 11 515, insbesondere Beispiel 7) wurden die
entsprechenden cyclischen ortho-Ester der Formel II, d.h. der
cyclische ortho-Lster von F.nd<
>-6-( I R, 2 S-dihydroxyhept-4-enyl)-exo-3-hydroxybicyclo|3.I.O|hc-
xan-cxo-2-cssigsäure-)^lin.ton und der
cyclische ortho-Ester von Endo-6-(IR. 2 S-dihy·
droxyhept-4-inyl)-cxo-3-hydroxy bicyclo[3,1,Ojhexyn-cxo-2-essigsäurc-Hacton
erhalten.
Wenn man auf ähnliche Weise nach Beispiel I, Stufe I a) verfuhr, jedoch unter Verwendung der entsprechenden
racemischen Glykole (US-PS 37 11515). erhielt
man die racemischen cyclischen ortho-F.ster entsprechend der Formel II.
l.b) Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe Ib).
wobei jedoch der dort verwendete cyclische ortho-Ester durch die in Stufe 1 a) erhaltenen cyclischen ortho-F.ster
in optisch aktiver oder raccmischer Form ersetzt wurdcri
vvürder! iiic fc!"£ni!än Dividierter V unc! di** f*msprechendcn
racemischen Verbindungen erhalten:
3<i-(Formyloxy)-5ff-hydroxy-2^-((3S)-
3-ptopionyloxy-trans-l-cis-5-ocladienyl]-l a-cyclopcntanessigsäure-y-laclon
und
3 a-(Formyloxy)-5 a-hydro\y-2/<-[(3 S)-
3-propionyloxy-trans-l-octen-5-inyl)-l ar-cyclo-
pentanessigsäure-y-lacton.
2. Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe 2, wobei jedoch anstelle des dort eingesetzten Dioldiesters V
die in Stufe 1 b) erhaltenen Dioldiester V in optisch aktiver oder racemischer Form eingesetit wurden, erhielt
man die entsprechenden Triolsäuren der Formel VII, worin W cis-l-Penl-2-enyl und l-Pent-2-inyl bedeutete
und die entsprechenden racemischen Produkte.
Bicyclisches Lactondiol
(Formet III: W = I-Pentyl)
(Formet III: W = I-Pentyl)
Die gemäß Beispiel 1 erhaltene Triolsäure der Formel VH wurde durch einstündige Behandlung mit 0,015 g
Pyridinhydrochlorid in Chloroformlösung bei RückfluBtemperatur
relactonisiert. Das Gemisch wurde gekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde einer Silicagelchromatographic unterworfen, wobei man mit Methylacetat/Skellysolve B
(80/20) eluierte und die Titelverbindung der Formel Hl erhielt.
Bicyclisches Lactondiolmonopropionat
(Formel VI: R1 = Äthyl und W = I-Pentyl)
(Formel VI: R1 = Äthyl und W = I-Pentyl)
0,2 g des gemäß Beispiel 1, Stufe 1 b). erhaltenen 3 S-Dioldiesters
der Formel V wurden in 3 ml Methanol mit 0,02 g Natriumbicarbonat und anschließend mit 0.01 g
Natriumcarbonat behandelt. Die Reaktion war in 15 Minuten beendet. Das Gemisch wurde mil Essigsäure angesäuert,
0,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan
aufgenommen, mit normaler Salzsäure und 5%-igem
wäßrigen Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Einengung unter
Druck ergab die Titelverbindung der Formel VI: Rf 0,42 (DC an Silicagel in Älhylacetat/Skcllysolve B [1 :1]).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven bicyclischen Lactondiolen der allgemeinen FormelOHOHOR'
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