JPS5926629B2

JPS5926629B2 - 方法

Info

Publication number: JPS5926629B2
Application number: JP49062622A
Authority: JP
Inventors: チヤ−ルスケリ− ロバ−ト
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1973-06-28
Filing date: 1974-06-04
Publication date: 1984-06-29
Also published as: DK343974A; BE817051A; FR2235125A1; JPS5025557A; ZA743557B; CH602698A5; IL44911A0; DE2429766A1; SE413508B; FR2244768B1; GB1433973A; AU6989774A; DE2463208C2; DE2429766C2; FR2244767A1; SE7408395L; FR2244767B1; HU172560B; CA1020166A; PL100185B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、プロスタグランジン類の製造に有用な中間体
類とそれらの製法に関する。

既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と原子の
番号付けをもつプロスタン酸の誘導体である。

プロスタン酸の系統的な名称は、７一〔（２β−オクチ
ル）−シクロペント−１α−イル〕ヘプタン酸である。

プロスタグランジンＥ２”゛ＰＧＥ２”゛は次の構造を
もつ。

プロスタグランジンＦ２ａ、の構造をもつ。

ＰＧＦ２。

ｕは次プロスタグランジンＦ２β、の構造をもつ。

１１ＰＧＦ２１は次上に述べたプロスタグランジンの式は各々、幾つかの不
斉中心をもつている。

各式はある咄乳類組織、例えば羊の小胞腺、豚の肺、お
よび人間の精液血漿から、又はこうして得られるプロス
タグランジンの還元又は脱水によつて得られるプロスタ
グランジンの特定的の光学活性型の分子を表わす。例え
ばベルクストローム（ＢｅｒｇｓｔｒＯｍ）等、フアー
マコロジカル・レビユ一（ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｒｅ．
）２０巻１頁（１９６８年）とそこに引用されている文
献類を参照のこと。各式の鏡像は、そのプロスタグラン
ジンの他方のエナンチオマ一型の分子を表わす。プロス
タグランジンのラセミ型は、同数の二つの型の分子から
なり、一方は上の式の一で表わされ、他方はその式の鏡
像で表わされる。このように、両式はラセミ体プロスタ
グランジンを定義するのに必要である。プロスタグラン
ジンの立体化学についての論議にはネイチヤ一誌２１２
巻３８頁（１９６６年）を参照。上の式と以下に述べる
式で、シクロペンタン環に対する破線の結合は、アルフ
ア立体配置、すなわちシクロペンタン環の面より下の置
換基を示す。シクロペンタン環への太線の結合は、ベー
タ立体配置すなわちシクロペンタン環の面より上の置換
基を表わす。上の式で炭素１５へのヒドロキシルの結合
は、破線で示すようにアルフア立体配置にある。下の式
でこの約定は、側鎖の対応位置にヒドロキシル置換基を
もつ中間体に対しても使われる。波線〜はアルフア又は
ベータ立体配置での炭素１５への任意の結合を示す。種
々の光学活性およびラセミ体プロスタグランジン類とそ
れらのアルキルエステル類は、種々の薬理学的目的に有
用である。

特にＰＧＦ２ａに対しては、ベルクストローム等、Ｐｈ
ａｒｍａｃＯｌＲｅｖ．２Ｏ巻１頁（１９６８年）とそ
こに引用されている参考文献、ウイクビスト（Ｗｉｑｖ
ｉｓｔ）等、ザ・ランセツト（ＴｈｅＬａｎｃｅｔ）８
８９（１９７０年）、および力リム（Ｋａｒｉｍ）等、
Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃ．Ｂｒｉｔ．Ｃｗｌｔ
ｈ．、７６巻７６９頁（１９６９年）を参照のこと。そ
の他のプロスタグランジン類については、例えばラムウ
エル（Ｒａｍｗｅｌｌ）等、ネイチャ一誌２２１巻１２
５１（１９６９年）を参照のこと。の中間体二環式ラク
トンジオールの製造は、イ一・シュー・コリ一（Ｅ．Ｊ
．ＣＯｒｅｙ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、９
１巻５６７５頁（１９６９年）に報告されて、後に光学
活性型でイ一・シュー・コリ一等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ則．
ＳＯｃ．、９２巻３９７頁（１９７０年）に明らかにさ
れている。

この中間体からラセミ（ｄ１−）型又は光学活性型のＰ
ＧＥ２とＰＧＦ２ａへの転化はこれらの刊行物に明らか
にされている。本発明の目的は、プロスタグランジン類
の製造に有用な新規中間体を商業的に実質量で、高純度
に、かつ妥当なコストで提供するにある。

更に一つの目的は、これらの中間体をつくり、これらを
利用するための方法を提供するにある。このようにして〔式中ｗは１−ペンチル、シス１−ペント一２エニル、
又は１−ペント一２−イニルであり、かつ〜は側鎖に対
するアルフア又はベータ立体配置でのヒドロキシルの結
合を示す〕の光学活性体二環式ラクトンジオール又はこ
の式とその鏡像とのラセミ化合物の製法が提供され、こ
れは以下の段階からなる。

（ａ）式〔式中ｗは上に定義されたとおりであり、〜はシクロプ
ロパン環に対してはエキソとエンド立体配置、側鎖に対
してはアルフア又はベータ立体配置でのその部分の結合
を示す〕の光学活性体三環式ラクトングリコール、又は
この式とその鏡像とのラセミ体を、式〔式中Ｒ１は水素
、１〜１９個の炭素原子のアルキル又は（０〜３個のハ
ロ原子で置換された）７〜１２個の炭素原子のアラルキ
ルであり、かつＲ２はメチル又はエチルである〕のオル
トエステルと反応させて、〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１およ
び〜は上に定義のとおり〕の光学活性体環式オルトエス
テル、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物を形成さ
せ、（ｂ）この環式オルトエステルをぎ酸と反応させ
て、〔式中Ｒ１、ｗ、および〜は上に定義のとおり〕の
光学活性体ジオールジエステル、又はこの式とその鏡像
とのラセミ化合物を生成し、かつ（ｃ）ジオールジエス
テルのアシル基を水素と置換させる、という段階からな
る。

グリコールをジオール−転化する段階は、すでに本出願
人の１９７３年１月１６日に公布された合衆国特許第３
７１１５１５号に明らかにされた。

例えばグリコールのグリコール水素原子をアルキルスル
ホニル基とおき代え、生成物を加水分解にかける。その
代わりに、混合異性体グリコール類を１００％ぎ酸中で
二環式ラクトンジオールのジフオルメートへ、次に例え
ばメタノール中の重炭酸カリウムでジオール−転化する
。グリコールからジオール−の転化は、立体特異性をも
つて、従つて環式オルトエステルをへて望む異性体のよ
り高収量をもつて達成される。

図Ａの段階Ａ，．ｂｌおよびｃを参照すると、これを行
なう方法が明らかになろう。図ＡでＲ１は水素、１〜１
９個の炭素原子のアルキル、又は（０〜３個のハロ原子
で置換された）７〜１２個の炭素原子のアラルキルであ
り、Ｒ２はメチル又はエチルであり、Ｗは上に定義され
たとおり、すなわち１−ペンチル、シス１−ペント−２
−エニル、又は１−ペント一２−イニルであり、かつ〜
は側鎖に対するアルフア又はベータ立体配置でのその部
分の結合を示す。図Ａの段階ａで、三環式ラクトングリ
コールは、環式オルトエステルへ転化される。

グリコールは二つのエリスロ型と二つのスレオ型で存在
する。これらの種々のグリコール類は、上に引用さえた
合衆国特許第３７１１５１５号に明らかにさｔているよ
うに、対応するアルケン又はアルケニンのヒドロキシル
化によつて入手でき、１−ペンプル又は１−ペント−２
−イニル化合物類を生ずろシス一１−ペント一２−エニ
ル化合物を望む時７は、１−ペント一２−イニル化合物
の−Ｃ…Ｃ−部分をヒドロキシル化段階後に−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ー還元する。

合衆国特許第３７１１５１５号のそｔぞれのグリコール
類の製造と分離に関する部分、特に実施例１〜６と１３
〜１７は、引用によつヱ本明細書に取入れられる。ｗが
１−ペンチルである場合の四つのグリコール類ａ、ｂ、
ｃ、およびｄはそれぞれ冷のように名づけられる。

エンド一６−（Ｒ−２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一エ
キソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキサン
ーエキン一２一酢酸γ−ラクトンエンド−６−（Ｓ・２
Ｒ−ジヒドロキシヘプチル）一エキソ一３−ヒドロキシ
ビシクロ〔３・１・Ｏ〕へキサン−エキソ−２一酢酸γ
−ラクトン）エンド一６−（ＩＳ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔β・１・０〕ヘキサ
ン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトン、およびエンド一６
−（ＩＲ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプチル）一エキソ一３
−ヒドロキシビシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキサン−エキソ
−２一酢酸γ−ラクトン。

゜゛ＲＯどＴＳ！１の命名法についての論義には、例と
してアール・エス・チヤン（Ｒ．Ｓ．Ｃｈａｎ）、Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、４１巻１１６頁（１９６４年）を参
照のこと。

ここで２Ｓの表示は、Ｃ−２、すなわち環から数えて側
鎖の第二炭素のＳ立体配置のことである。図Ａに従う本
発明の目的には、１５Ｓ最終生成物ＰＧＦ２ａに対応す
る３Ｓ式ジオールを望む時には、式ａ又は式ｃの２Ｓグ
リコールかのいずれかを出発材料として使用する。

潜在的なＣｌ５位置のＳ立体配置は、図Ａの段階Ａ．ｂ
、ｃの転化中に保存されている。同様に３Ｒ式ジオール
を望む時には、式ｂ又は式Ｄ２Ｒグリコールを使用する
。図Ａを参照するに、式の環式オルトエステルは、グリ
コールと式〔式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおり〕のオルトエ
ステルとの反応によつて、段階ａで得られる。

反応は−５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で滑らかに
進行する。但し、便宜上０℃ないし＋５０℃が概して好
ましい。オルトエステルの１．５ないし１０モル当量を
酸触媒と一緒に使用する。触媒量は普通グリコール重量
の小さい分数で例えば約１％であり、典型的な触媒はピ
リジン塩酸塩、ぎ酸、塩酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、
トリクロロ酢酸、又はトリフルオロ酢酸を包含する。反
応を溶媒中で、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸
エチル、又はジエチルエーテル中で行なうのが好ましい
。これは概して数分以内に完了し、ＴＬＣ（塩基性シリ
カゲル板上の薄層クロマトグラフイ）によつて追跡する
のが好都合である。オルトエステル試薬はこの技術に知
られているか、又はこの技術に知られた方法で容易に入
手できる。例えば適当なニトリルから出発するエス・ェ
ム・マクエルベーン（Ｓ．Ｍ．ＭｃＥｌｖａｉｎ）等、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、６４巻１９２５頁（１
９４２年）を参照のこと。有用なオルトエステルの例は
以下を包含する。トリメチルオルトフオルメートトリエチルオルトアセテートトリエチルオルトプロピオネートトリメチルオルトブチレートトリエチルオルトバレレートトリメチルオルトオクタノエートトリメチルオルトフエニルアセテートおよびトリメチル
オルト（２・４−ジクロロフエニル）アセテート好まし
いのは、Ｒ１が１〜７個の炭素原子のアルキルであるよ
うなオルトエステルである。

特に好ましいのは、Ｒ１が１〜４個の炭素原子のアルキ
ルの場合のものである。式Ｖジエステルは段階ｂで、式
環式オルトエステルと無水ぎ酸との反応によつて得られ
る。

「無水ぎ酸」とは、それが多くても０．５％の水分を含
むことを意味する。反応は過剰量のぎ酸で行なわれ、こ
れ自体が反応溶媒として働く。溶媒は、例えば通常ぎ酸
の２０容量％を超えないジクロロメタン、ベンゼン、又
はジエチルエーテルが存在してよい。また有機酸無水物
、例えば無水酢酸、又はアルキルオルトエステル類例え
ばトリメチルオルトフオルメートも存在してよく、これ
らはぎ酸に対する乾燥剤として有用である。反応は広範
囲の温度で進むが、約２０〜３０℃で行なうのが好都合
であり、通常約１０分以内で完了する。その後、生成物
は所望により、この技術に知られた方法によつて回収、
精製される。式ジオールは段階ｃで、塩基の存在下にお
ける式Ｖジエステルのアルコール分解によつて得られる
。

塩基の例は、炭酸ナトリウム又はカリウム又はメトキシ
ド類又はエトキシド類を含めたナトリウム又はカリウム
アルコキシド類である。反応は過剰量の加溶媒分解試薬
、例えばメタノール又はエタノール中で行なわれると好
都合である。温度範囲は−５０℃ないし１００℃である
。反応終了時間はＲ１と塩基の性格によつて変わり、ア
ルカリ炭酸塩の場合には、Ｒ１が水素である時に数分で
進むが、Ｒ１が例えばエチルであると数時間かかる。図
Ｂを参照すると、ジエステルＶαからジオ一１１７１，
．＾７一Ｐ扶気敞ム：＝々ムイ）、ブＭＪｆ枇一ペジ
エステルαはトリオール酸へ加水分解され、ラクトンを
開裂する。

加水分解は炭酸又は水酸化ナトリウム又はカリウムのよ
うな塩基の存在下に起る。アルカリ炭酸塩の場合に、水
を含有する溶媒例えばメタノール一水又はテトラヒドロ
フランこ水を使用するが、アルカリ水酸化物の場合に
は水を加える必要がない。それからトリオール酸は、段
階ｄで、酸例えばピリジ７塩酸塩、塩化水素、ｐ−トル
エンスルホン酸、酢酸等の存在下に、ジクロロメタン、
べｌンゼン、トルエン、又はクロロホルムのような溶
媒中で還流温度においてラクトン化によつてジオールα
へ転化される。

例えば還流トルエン中における１００℃より上の温度で
、ラクトン化は酸＊〔触媒なしに進む。ラクトンの形成
はＴＬＣで追跡を行なうのが有利である。その代わりに
Ｒ１が水素でない時には、式のモノエステルは段階ｂで
、ジエステルＶαのホルミル基の選択的アルコール分解
によつて得られる。

この目的には重炭酸カリウム又は炭酸カリウムによるメ
タノリシスが有用である。この中間体は、段階ｃで−Ｃ
Ｒｌ部分を除くのに十分な時間の間上記のアルカリ加水
分解によつて、又はアルカリアルコール分解によつて、
トリオール酸をつくるのに有用である。図Ｂに示される
段階は式αの３Ｓジオール類に関するものである。

Ｃ−３への結合がベータ立体配置にある場合の式Ｖαに
対応する３Ｒジエステルから出発して、同じ化学転化に
より、式αに対応する３Ｒジオール類を生ずる。上記の
ように、図Ａの段階によつて式ｂ又はｄの２Ｒグリコー
ルは、３Ｒ式ジオールを生ずる。

３Ｓ式ジオールを望む時には、２Ｒグリコール類のいず
れかを２Ｓグリコールヘエピマ一化するための手順が利
用できる。

図Ｃには、グリコールをグリコールヘエピマ一化する段
階が示してある。

グリコールの２ヒドロキシはＲ立体配置にあり、１−ヒ
ドロキシはＲ又はＳ立体配置にある。グリコールの２ヒ
ドロキシはＳ立体配置にあり、１−ヒドロキシはと同−
じ立体配置にある。このように図Ｃで〜はアルフア又は
ベータ立体配置でのその部分の側鎖への結合を示す。更
に図ＣではＲ３とＲ４は１〜１０個の炭素原子のアルキ
ル、７〜１２個の炭素原子のアラルキル、フエニル、又
は１ないし２個の、ハロ又は１〜４個の炭素原子のアル
キルで置換されたフエニルである。Ｒ３がアルキルなら
ば、３個ないしそれ以上の炭素原子のものが好まし℃・
。Ｒ３とＲ４は同じ又は別のものでありうる。例えばＲ
４がメチルの時にはＲ３はｎ−ブチルでありうる。式Ｍ
でＥとＭの一方は水素であり、他方は式−Ｃ（０）−Ｒ
４のアシル基である。式が合衆国特許第３７１１５１５
号で明らかにされた方法で得られた上のグリコールｂと
グリコールｄの双方を含有すること、および式が図Ａと
Ｂの段階によつてジオール類とαの製造に有用なグリコ
ールａとグリコールｃの双方を含むことが認められよう
。

図Ｃについて続けると、式スルホネートは段階ａで、グ
リコールと式Ｒ３−ＳＯ２−Ｃｌ（式中Ｒ３は上に定
義されたとおり）のスルホニルクロライドとの反応によ
つて得られる。

Ｃ−２ヒドロキシルの選択的活性化を達成するために、
Ｒ３基が３個又はそれ以上の炭素原子を含有すること、
例えばｎ−ブチル、フエニル、又はｐ−トリルが好まし
い。反応は第三級アミンの存在下にスルホニルクロライ
ドの約３モル当量で行なわれる。好ましくは第三級アミ
ン例えばピリジンを３３容量％で含有するジエチルエー
テル又はジクロロメタンの溶媒系が使われる。反応は、
Ｏ℃で実施するのが好ましく、ＴＬＣで示されるように
一般に５日以内に完了する。ジエステルＸは段階ｂで、
スルホネートと式（Ｒ４）２０の酸無水物又は式Ｒ４ハ
ロ（ハロはブカモ又はクロロ）のアシルハライドとの反
応によつて得られる。

特にこの目的に有用なのは、Ｒ４が１〜３個の炭素原子
のアルキルである場合のアシル化剤、例えば無水酢酸又
は無水プロピオン酸である。混合モノエステルＭは段階
ｃで、ジエステルＸを９０℃で酢酸ナトリウム４モル当
量を含有する９０％酢酸水溶液で処理して得られる。

反応は概して数時間で終了する。アール・ビ一・ウツド
ワード（Ｒ．Ｂ．ＷＯＯｄｗａｒｄ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯｃ．８Ｏ巻２０９頁（１９５８年）を参照
のこと。最後にグリコールは段階ｄで、アシル基の除去
によつて得られる。

これは、ナトリウムメトキシドを伴つた無水メタノール
中で行なうのが好ましく、続いて酢酸水溶液中で停止す
る。その代わりにメタノール一水中の２Ｎ水酸化ナトリ
ウムを使用すると、ラクトン開裂とアシル基の加水分解
が同時に行なわれる。ＰＨ３まで酸性にすると、ラクト
ン環が回復し、グリコールの回収ができる。図Ｃに示さ
れる段階は、式の２ＳグリコールＺＵに関するものであ
る。

代わりに式に対応するがＣ−２にＳ立体配置をもつ２Ｓ
グリコールから出発すると、同じ化学転化が、式に対応
するがＣ一２にＲ立体配置をもつ２Ｒグリコールを生ず
る。本発明は次の実施例によつて更に例示されるが、こ
れらに限定はされない。すべての温度はせつ氏の度数で
ある。

赤外線吸収スペクトルは、パーキン・エルマ一・モデル
４２１赤外線分光光度計上で記録されている。

他に特定されている時を除いて、未希釈（きれいな）試
料を使用している。ＮＭＲスペクトルは、パリアンＡ−
６０分光光度計上で、デユーテロクロロホルム溶液中で
、テトラメチルシランを内部標準（ダウンフイールド）
として使用して記録されている。

「塩水」とは本明細書中では塩化ナトリウム飽和水溶液
のことである。

「スケリソルブＢ」とは、本明細書では混合された異性
体ヘキサノ類のことである。

「ＴＬＣ］とはこ又では薄層クロマトグラフイのことで
ある。

本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフイは、溶
離、フラクシヨン収集、およびＴＬＣによつて望む生成
物を含有するが出発材料と不純物を含まないことが示さ
れたフラクシヨンを一緒にすることを含めるものと理解
される。

実施例１エンド一６−（Ｒ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチノ（ハ）
−エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキ
サン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエス
テル（式：Ｒ１は水素、Ｒ２はメチル、ｗは１−ペンチ
ル、Ｃ−１のＣＨ−０−はＲ立体配置にあり、Ｃ−２の
ＣＨＯ−はＳ立体配置にある）図Ａを参照。

グリコールは合衆国特許第３７１１５１５号の実施例１
６によつて極性のより少ないエリスログリコールを使用
して得られる。

ベンゼン中のグリコールの１〜２０％溶液をトリメチル
オルトホルメート（１．５〜１０モル等量）およびピリ
ジン塩酸塩の触媒量（グリコール重量の１％）で約２５
゜Ｃで処理する。反応はＴＬＣで追跡され、数分で終了
する。混合物を減圧下に濃縮すると、１００％収率で式
化合物を生ずる。ＮＭＲのピークは０．７〜３．１、３
．３９、３．４〜３．８、３．９〜４．５、４．７〜５
．１、５．７２、および５．７６δを有する。実施例
２エンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）−
エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキサ
ン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステ
ル（式：Ｒ１はメチル、Ｒ２はエチル、ｗは１−ペンチ
ル）図Ａを参照のこと。

実施例１の手順に従うが、トリメチルオルトホルメート
の代わりにトリエチルオルトアセテートを使用して、式
の表題化合物が１００％収率で得られる。Ｒｆ値０．７
７をもつ（シリカゲル上で１：１酢酸エチルースケリソ
ルプＢによるＴＬＣ）。実施例３エンド一６−（Ｒ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一エ
キソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
−エキソ−２−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステル
（式：Ｒ１とＲ２はエチル、ｗは１−ペンチル）図Ａを
参照のこと。

実施例１の手順に従うが、トリメチルオルトホルメート
の代わりにトリエチルオルトプロピオネートを使用して
、式の表題化合物が１００％収率で得られる。Ｒｆ値０
．８０をもつ。（シリカゲル上で１：１酢酸エチルース
ケリソルブＢによるＴＬＣ）。実施例３の手順に従うが
、出発の式グリコールの代わりに、ｗがシス１−ペント
一２−エニル又は１−ペント−２−イニルである場合の
対応するグリコール類（米国特許第３７１１５１５号の
特に実施例１７）を使用して、対応する式環式オルトエ
ステル類、すなわちエンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒド
ロキシヘプト一４−エニル）−エキソ−３−ヒドロキシ
ビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−エキソ−２一酢酸γ
−ラクトンの環式オルトエステル、およびエンド一６−
（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプト−４−イニル）−エ
キソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン
−エキソ−２−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステル
が得られる。

同様に実施例３の手順に従うが、対応するラセミ体グリ
コール（合衆国特許第３７１１５１５号）を使用して、
式に対応するラセミ体環式オルトエステル類が得られる
。実施例４３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ２β−〔（
３Ｓ）−３−アセチロキシートランス一１−オクテニル
〕−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式Ｖ：Ｒ
１はメチル、ｗは１−ペンチル、および〜はアルフア）
図Ａを参照のこと。

式環式オルトエステル（実施例２、０．２６７）を２０
容量の１００％ぎ酸により約２５℃で処理する。

反応をＴＬＣで追跡し、普通には１０分で反応が終了す
る。反応混合物を水又はアルカリ重炭酸塩水溶液中で停
止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を５％重炭酸
ナトリウム水溶液と共に振とうし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に式Ｖの表題化合物まで濃縮する。９０
％収率。

ＮＭＲのピークは０．７〜１．８、２．０３、２．０〜
３．１、４．７〜５．５、５．５〜５．７、８．０４お
よび８．０９δ。実施例５３α一（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ２β−〔（
３Ｓ）−３−プロピオニロキシートランス一１−オクテ
ニル〕−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式Ｖ
：Ｒ１はエチル、ｗは１−ペンチル、〜はアルフア）図
Ａを参照のこと。

実施例４の手順に従つて、実施例３の環式オルトエステ
ルを式Ｖの表題化合物へ転化する。８６％収率。

ＮＭＲのピークは０．６５〜１．９、２．１〜３．１、
４．７〜５．５、５．５〜５．７、および８．０５δを
有する。実施例５の手順に従うが、この実施例の環式オ
ルトエステルの代わりに実施例３のあとの光学活性又は
ラセミ体いずれかの環式オルトエステル類を使用して、
以下のものを含む式Ｖジオールジエステル類と対応する
ラセミ体化合物が得られる。

３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ２β一〔（
３Ｓ）−３−プロピオニロキシートランス一１−シス一
５−オクタジエニル〕−１αシクロペンタン一酢酸γ−
ラクトン、および３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒド
ロキシ２β−〔（３Ｓ）−３−プロピオニロキシートラ
ンス一１−オクテン−５−イニル〕−１α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン。

実施例６３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔（３Ｓ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル〕１α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン（式：Ｗは１−ペンチル、〜は
アルフア）図Ａを参照のこと。

式Ｖ３Ｓジオールジエステル（実施例４、１．４７）を
１０〜５０容量の無水メタノールと炭酸カリウム０．１
７７によつて約２５℃で処理する。反応をＴＬＣで追跡
し、反応が２時間で終了しない場合に別に炭酸カリウム
０．１ｔを加え、反応が終了するまでかきまぜを続ける
。式の表題化合物が９６％収率で得られる。赤外線吸収
帯３３９０、１７６０、１１１５、１０８５、１０３５
、９７０、および９０５ｃｒｒＬ−１を有している。実
施例７３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル〕１α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン（式：Ｗは１−ペンチル、〜は
アルフア）実施例６の手順に従うが、この実施例のジオ
ールジエステルの代わりに実施例５で得られるジオール
ジエステル（１．４ｔ）を使用して、実施例６に報告さ
れたものと同じ性状をもつ式表題生成物が得られる。

実施例７の手順に従うが、この実施例のジオールジエス
テルの代わりに実施例５のあとの光学活性体又はラセミ
体のジオールジエステルを使用して、以下のものを含む
式ジオール類と対応するラセミ化合物類が得られる。

３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔（３Ｓ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−シス一５−オクタジエニル〕−
１α−シクロペンタン−酢酸γ一ラクトン、および３α
・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）３−ヒドロキ
シ−トランス−１−オクテン−５イニル］−１α−シク
ロペンタン−酢酸γ−ラクトン。

実施例８３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｒ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル〕１α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン（式：Ｗは１−ペンチル、〜は
ベータ）図Ａを参照のこと。

（ａ）実施例３の手順に従うが、この実施例の極性のよ
り少ないエリスログリコールの代わりに、Ｓ・２Ｒの立
体配置をもつ極性のより大きいエリスログリコール（合
衆国特許第３７１１５１５号の実施例１６）を使用して、エンド一
６−（ＩＳ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプチル）一エキソ一
３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−エキ
ソ−２−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステルが得ら
れる。

〕）実施例４の手順に従つて、上の段階ａの生成物を対
応する式Ｖ３Ｒジオールジエステルに転化する。

？）実施例６の手順に従つて、段階ｂの生成物１．０ｔ
を式の表題化合物に転化する。

９５％収率。

Ｒｆ値０．５２を有する（シリカゲル上で、アセトン−
ジクロロメタン（４０−６０）によるＴＬＣ）。１（施
例９トリオール酸（式：Ｗは１−ペンチル）１．図ＡとＢを参照のこと。

図Ａの段階ａとｂに従つて、式Ｖα３Ｓジオールジエス
テルを最初につくる。ベンゼン５ｍ１中の式ＩＲ・２Ｓ
グリコール（実施例１を参照のこと、１．０７）をトリ
エチルオルトプロピオネート２。０ｍ１で処理し、混合
物を減圧下に濃縮する。

残留物をベンゼン５ｍ１中に取上げ、ジクロロメタン中
のピリジン塩酸塩飽和溶液５０μｌで処理する。反応は
ＴＬＣによつて、約２５℃で４０分で終了することが示
される。段階ｂを続けると、溶媒を減圧下に除去し、残
留物を１００％ぎ酸３０ｍ１で処理する。

１０分後反応を５％炭酸水素ナトリウム水溶液約７５ｍ
１で停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出する。

有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮すると、式
Ｖα３Ｓジオールジエステル（Ｒ１はエチル、Ｗはｎ−
ペンチル）を油１．４６７として生ずる。２．上の第１
部の生成物をメタノール１５Ｔｆ１１と１Ｎ水酸化ナト
リウム１５ｍ１とで約２５℃で３０分間けん化する。

混合物を減圧下に濃縮し、Ｍりん酸でＰＨ３．５まで酸
性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を減圧下に式表題化合物の油１．２６７ま
で濃縮し、油は結晶化する。酢酸エチルから再結晶させ
ると、無色結晶、融点９９〜１０２℃、４０％収率を生
ずる。実施例９の手順に従うが、この実施例の式Ｖジオ
ールジエステルの代わりに実施例５のあとの光学活性又
はラセミ体のジオールジエステルを使用して、ｗがシス
１−ぺント−２−エニルと１−ぺント−２−イニルであ
る場合のもの、および対応するラセミ生成物を含めた式
■トリオール酸類が得られる。

実施例１０二環式ラクトンジオール（式■α：Ｗは１−ぺンチル）
図Ｂを参照のこと。

式■トリオールの酸をクロロホルム溶液中において還流
温度で１時間、ピリジン塩酸塩（０．０１５９）との処
理によつて再ラクトン化する。混合物を冷却し、減圧下
に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイにか
けて、酢酸メチルースケリソルブＢ（８０：２０）で溶
離すると、式■α表題の化合物を生ずる。実施例１１
二環式ラクトンジオールモノプロピオネート（式■：Ｒ
１はエチル、ｗは１−ぺンチノ（ハ）図Ｂを参照のこと
。

ｌｌｉｌｉＳＶα３Ｓジオールジエステル（実施例５、
０．２７）をメタノ一ル３ｍｌ中で重炭酸ナトリウム（
０．０２ｙ）と次いで炭酸ナトリウム（０．Ｏ１ｙ）で
処理する。反応は１５分で終了する。混合物を酢酸で酸
性にし、０．５時間かきまぜ、減圧下に濃縮する。残留
物をジクロロメタン中に取上げ、Ｎ塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。減圧下の濃縮は式■表題化合物を生ずる。Ｒｆ値はＯ
．４２を有する（シリカゲル上で酢酸エチルスケリソル
ブＢ（１：１）中のＴＬＣ）。参考例１エンド−６−（ＩＳ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ−３−ヒドロキシービシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキ
サンーエキソ−２一酢酸γラクトン（式■：〜はアルフ
ア、ｗは１−ぺンチル）図Ｃを参照のこと。

（ａ）ジエチルエーテル４００ｍｌとピリジン２００
ｍｌ中のエンド−６−（ＩＳ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプ
チル）一エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０
〕ヘキサンーエキソ−２一酢酸γ−ラクトン（合衆国特
許第３７１１５１５号の実施例１６の極性のより大きい
エリスログリコール、１４．４７）を５℃でｐ−トルエ
ンスルホニルクロライド４２．８７で処理し、次に−６
℃に６。

５日間保持すると、２Ｒモノトシレートが生成する。

（ｂ）上の反応混合物に無水酢酸４６．５７をかきまぜ
ながら徐々に加え、混合物を次に−６℃に約１６時間保
持する。

次に混合物を氷水１ｆに加え、３０分かきまぜ、りん酸
でｐＨ４まで酸性にし、ベンゼンで数回抽出する。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に式
Ｘ化合物まで濃縮する。（ｃ）（ｂ）の生成物の二分
のー（１６．３″ｙ）を９０％酢酸１００ｍｌに溶解し
、酢酸ナトリウム１３７で処理する。

混合物を９０℃で２．５時間加熱し、約２５℃に冷却し
、炭酸ナトリ２ウム飽和水溶液でｐＨ６まで中和し、次
にジクロロメタンで数回抽出する。有機層を乾燥して濃
縮すると、式Ｍの混合モノエステル類の油１０．７ｆを
生ずる。（ｄ）段階Ｃの生成物をメタノ一ル２０ｍｌと
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ中に溶解し、２５
℃で窒素下に３時間かきまぜる。溶液を部分的に減圧下
に濃縮し、ジクロロメタンで抽出すると、中性化合物が
除かれる。残りの反応混合物を次にりん酸でｐＨ３まで
冷却しながら酸性にし、再ラクトン化が終るまでかきま
ぜる。混合物を塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチ
ルで４回抽出する。一緒にした有機相を５％重炭酸ナト
リウム水溶液でｐＨ８まで洗い、硫酸カルシウム上で乾
燥し、減圧下に式■の表題化合物５．５７（７６％収率
）まで濃縮する。参考例２エンド−６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ−３−ヒドロキシービシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキ
サンーエキソ−２一酢酸γラクトン（式■：〜はベータ
、ｗは１−ぺンチル）この実施例は、エポキシド中間体
の使用を例示する。

ａ）参考例１の段階（ａ）の手順に従つて、エンド６−
（ＩＳ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプチル）エキソ−３−ヒ
ドロキシビシクロ〔３・１・０〕−ヘキサンーエキソ−
２一酢酸γ−ラクトン１３．８７をｐ−トルエンスルホ
ニルクロライドと反応させると、２Ｒ−モノトシレート
を生成する。

エーテルを除くために混合物を濃縮し、Ｚｔ残留混合物
を氷水６００ｍ１に加え、１５分かきまぜ、りん酸でＰ
Ｈ４まで酸性にし、ゴム状残留物から分離する。

溶液とゴム状残留物を酢酸エチルで別々に抽出し、次に
この抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮する。油状残留物を酢酸エチルースケリソルブＢ
からモノトンレート１３ｙとして結晶化する。生成物を
シリカゲルクロマトグラフイにかけ、スケリソルブＢ中
の５０〜７０％酢酸エチルで溶離すると、結晶生成物９
．４？、融点１１６〜１１８℃を生ずる。（ｂ）エポキ
シドを次に以下のようにつくる。

５℃に冷却されたメタノール７、ｍｌ中の段階ａのモノ
トンレート０．２６ｔの溶液に、ナトリウムメトキシド
０．０３５７を加える。

反応がＴＬＣで示されるように、約１５分で終了してか
ら、混合物を氷２０７とＰＨ６．８の１０％緩衝液４０
ｍ１に加える。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。エンド一６−（ＩＳ・２Ｓ−エポキシヘプチル）一
エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキサ
ン−エキソ−２酢酸γ−ラクトン０．１７７が得られる
。Ｒｆ値０．５６を有している。（シリカゲル上で酢酸
エチルースケリソルブＢ（１：１）によるＴＬＣ）。

（ｃ）次にエポキシドを次のように開裂する。

上のエポキシド０．５７、２０％ぎ酸ナトリウム水溶液
３ｍ１１およびぎ酸０．１３ＴｆＬ１のテトラヒドロフ
ラン７ｍｌ中における混合物を約２５℃で３２時間かき
まぜる。次にぎ酸０．Ｉｍ１を加え、かきまぜを続ける
。７３時間で炭酸水素カリウム０．１ｙとＰＨ６．８の
緩衝液２ｍ１を加える。

混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水２０１１１とジク
ロロメタン２０ｍ１との間で分配する。有機相を乾燥し
て濃縮する。残留物を、メタノール６ｍ１中で炭酸水素
カリウム０．０６７と共に、ＴＬＣによつて示されるよ
うにぎ酸が残らなくなるまでかきまぜる、１．７５時間
後、ＰＨ６．８のりん酸塩緩衝液２ｍ１を加え、混合物
を減圧下に濃縮する。残留物を水２０ｍ１とジクロロメ
タン２０ｍ１との間で分配する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、表題化合物約７５％を含有する生成物ま
で濃縮する。残りは対応するＩＳ・２Ｓグリコールと少
量の式αジオールである。本発明は特許請求の範囲に記
載の方法であるが虹の態様を包含する。

１．生成物ジオールの式中の〜がアルフア立体配置であ
り、かつ出発グリコールの式中でＣＨ−Ｗに結合してい
る〜０Ｈがアルフア立体配置にある、特許請求の範囲１
に記載の方法。

２．Ｗが１−ペンチルである、特許請求の範囲１に記載
の方法。

３〜がアルフアである、前記特許請求の範囲２の方法
。

４．Ｒ５が水素である、前記特許請求の範囲２の方法。

５６Ｒ５がホルミルである、前記特許請求の範囲２の方
法。

Claims

【特許請求の範囲】１（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｗは１−ペンチル、シス１−ペント−２−エニル
、又は１−ペント−２−イニルであり、〜はシクロペン
タン環に対してはエキソとエンド立体配置で、また側鎖
に対してはアルファ又はベータ立体配置でのその部分の
結合を示す。〕の光学活性体三環式ラクトングリコール、又はその式
とその鏡像とのラセミ化合物を式▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔式中Ｒ＿１は低級アルキルであり、かつＲ＿２はメチ
ル又はエチルである〕のオルトエステルと反応させて、
式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｗおよび〜は上に定義のとおり
〕の光学活性体環式オルトエステル、又はこの式とその
鏡像とのラセミ化合物をつくり、（ｂ）この環式オルト
エステルをぎ酸と反応させて、式▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｗ、および〜は上に定義のとおり〕の光
学活性体ジオールジエステル、又はこの式とその鏡像と
のラセミ化合物を形成せしめ、かつ（ｃ）このジオール
ジエステルのアシル基を塩基の存在下におけるアルコー
ル分解により水素でおき代えることからなる、式▲数式
、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｗと〜は上に定義のとおり〕の光学活性体二環式
ラクトンジオール又はこの式とその鏡像とのラセミ化合
物の製法。２（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は低級アルキルであり、Ｒ＿５は水素又は
ホルミルであり、Ｗは１−ペンチル、シス１−ペント−
２−エニル、又は１−ペント−２−イニルであり、かつ
〜はアルファ又はベータ立体配置におけるこの部分の側
鎖に対する結合を示す〕の光学活性ラクトン、又はこの
式とその鏡像とのラセミ化合物を、塩基の存在下での加
水分解により▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｗと〜は上に定義のとおり〕の光学活性トリオール酸
又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物へ転化し、かつ
（ｂ）このトリオール酸を酸の存在下にジクロロメタン
、ベンゼン、トルエン又はクロロホルム溶媒中で還流温
度でラクトン化しで二環式ラクトンジオールを形成させ
ることからなる、式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｗと〜は上に定義のとおり〕の光学活性体二環式
ラクトンジオール、又はこの式とその鏡像とのラセミ化
合物の製法。