JPS5926629B2 - 方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、プロスタグランジン類の製造に有用な中間体
類とそれらの製法に関する。
類とそれらの製法に関する。
既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と原子の
番号付けをもつプロスタン酸の誘導体である。
番号付けをもつプロスタン酸の誘導体である。
プロスタン酸の系統的な名称は、7一〔(2β−オクチ
ル)−シクロペント−1α−イル〕ヘプタン酸である。
ル)−シクロペント−1α−イル〕ヘプタン酸である。
プロスタグランジンE2”゛PGE2”゛は次の構造を
もつ。
もつ。
プロスタグランジンF2a、
の構造をもつ。
PGF2。
uは次
プロスタグランジンF2β、
の構造をもつ。
11PGF21は次
上に述べたプロスタグランジンの式は各々、幾つかの不
斉中心をもつている。
斉中心をもつている。
各式はある咄乳類組織、例えば羊の小胞腺、豚の肺、お
よび人間の精液血漿から、又はこうして得られるプロス
タグランジンの還元又は脱水によつて得られるプロスタ
グランジンの特定的の光学活性型の分子を表わす。例え
ばベルクストローム(BergstrOm)等、フアー
マコロジカル・レビユ一(PharmacOl.Re.
)20巻1頁(1968年)とそこに引用されている文
献類を参照のこと。各式の鏡像は、そのプロスタグラン
ジンの他方のエナンチオマ一型の分子を表わす。プロス
タグランジンのラセミ型は、同数の二つの型の分子から
なり、一方は上の式の一で表わされ、他方はその式の鏡
像で表わされる。このように、両式はラセミ体プロスタ
グランジンを定義するのに必要である。プロスタグラン
ジンの立体化学についての論議にはネイチヤ一誌212
巻38頁(1966年)を参照。上の式と以下に述べる
式で、シクロペンタン環に対する破線の結合は、アルフ
ア立体配置、すなわちシクロペンタン環の面より下の置
換基を示す。シクロペンタン環への太線の結合は、ベー
タ立体配置すなわちシクロペンタン環の面より上の置換
基を表わす。上の式で炭素15へのヒドロキシルの結合
は、破線で示すようにアルフア立体配置にある。下の式
でこの約定は、側鎖の対応位置にヒドロキシル置換基を
もつ中間体に対しても使われる。波線〜はアルフア又は
ベータ立体配置での炭素15への任意の結合を示す。種
々の光学活性およびラセミ体プロスタグランジン類とそ
れらのアルキルエステル類は、種々の薬理学的目的に有
用である。
よび人間の精液血漿から、又はこうして得られるプロス
タグランジンの還元又は脱水によつて得られるプロスタ
グランジンの特定的の光学活性型の分子を表わす。例え
ばベルクストローム(BergstrOm)等、フアー
マコロジカル・レビユ一(PharmacOl.Re.
)20巻1頁(1968年)とそこに引用されている文
献類を参照のこと。各式の鏡像は、そのプロスタグラン
ジンの他方のエナンチオマ一型の分子を表わす。プロス
タグランジンのラセミ型は、同数の二つの型の分子から
なり、一方は上の式の一で表わされ、他方はその式の鏡
像で表わされる。このように、両式はラセミ体プロスタ
グランジンを定義するのに必要である。プロスタグラン
ジンの立体化学についての論議にはネイチヤ一誌212
巻38頁(1966年)を参照。上の式と以下に述べる
式で、シクロペンタン環に対する破線の結合は、アルフ
ア立体配置、すなわちシクロペンタン環の面より下の置
換基を示す。シクロペンタン環への太線の結合は、ベー
タ立体配置すなわちシクロペンタン環の面より上の置換
基を表わす。上の式で炭素15へのヒドロキシルの結合
は、破線で示すようにアルフア立体配置にある。下の式
でこの約定は、側鎖の対応位置にヒドロキシル置換基を
もつ中間体に対しても使われる。波線〜はアルフア又は
ベータ立体配置での炭素15への任意の結合を示す。種
々の光学活性およびラセミ体プロスタグランジン類とそ
れらのアルキルエステル類は、種々の薬理学的目的に有
用である。
特にPGF2aに対しては、ベルクストローム等、Ph
armacOlRev.2O巻1頁(1968年)とそ
こに引用されている参考文献、ウイクビスト(Wiqv
ist)等、ザ・ランセツト(TheLancet)8
89(1970年)、および力リム(Karim)等、
J.Obstet.Gynaec.Brit.Cwlt
h.、76巻769頁(1969年)を参照のこと。そ
の他のプロスタグランジン類については、例えばラムウ
エル(Ramwell)等、ネイチャ一誌221巻12
51(1969年)を参照のこと。の中間体二環式ラク
トンジオールの製造は、イ一・シュー・コリ一(E.J
.COrey)等、J.Am.Chem.SOc.、9
1巻5675頁(1969年)に報告されて、後に光学
活性型でイ一・シュー・コリ一等、J.Am.Ch則.
SOc.、92巻397頁(1970年)に明らかにさ
れている。
armacOlRev.2O巻1頁(1968年)とそ
こに引用されている参考文献、ウイクビスト(Wiqv
ist)等、ザ・ランセツト(TheLancet)8
89(1970年)、および力リム(Karim)等、
J.Obstet.Gynaec.Brit.Cwlt
h.、76巻769頁(1969年)を参照のこと。そ
の他のプロスタグランジン類については、例えばラムウ
エル(Ramwell)等、ネイチャ一誌221巻12
51(1969年)を参照のこと。の中間体二環式ラク
トンジオールの製造は、イ一・シュー・コリ一(E.J
.COrey)等、J.Am.Chem.SOc.、9
1巻5675頁(1969年)に報告されて、後に光学
活性型でイ一・シュー・コリ一等、J.Am.Ch則.
SOc.、92巻397頁(1970年)に明らかにさ
れている。
この中間体からラセミ(d1−)型又は光学活性型のP
GE2とPGF2aへの転化はこれらの刊行物に明らか
にされている。本発明の目的は、プロスタグランジン類
の製造に有用な新規中間体を商業的に実質量で、高純度
に、かつ妥当なコストで提供するにある。
GE2とPGF2aへの転化はこれらの刊行物に明らか
にされている。本発明の目的は、プロスタグランジン類
の製造に有用な新規中間体を商業的に実質量で、高純度
に、かつ妥当なコストで提供するにある。
更に一つの目的は、これらの中間体をつくり、これらを
利用するための方法を提供するにある。このようにして 〔式中wは1−ペンチル、シス1−ペント一2エニル、
又は1−ペント一2−イニルであり、かつ〜は側鎖に対
するアルフア又はベータ立体配置でのヒドロキシルの結
合を示す〕の光学活性体二環式ラクトンジオール又はこ
の式とその鏡像とのラセミ化合物の製法が提供され、こ
れは以下の段階からなる。
利用するための方法を提供するにある。このようにして 〔式中wは1−ペンチル、シス1−ペント一2エニル、
又は1−ペント一2−イニルであり、かつ〜は側鎖に対
するアルフア又はベータ立体配置でのヒドロキシルの結
合を示す〕の光学活性体二環式ラクトンジオール又はこ
の式とその鏡像とのラセミ化合物の製法が提供され、こ
れは以下の段階からなる。
(a)式
〔式中wは上に定義されたとおりであり、〜はシクロプ
ロパン環に対してはエキソとエンド立体配置、側鎖に対
してはアルフア又はベータ立体配置でのその部分の結合
を示す〕の光学活性体三環式ラクトングリコール、又は
この式とその鏡像とのラセミ体を、式〔式中R1は水素
、1〜19個の炭素原子のアルキル又は(0〜3個のハ
ロ原子で置換された)7〜12個の炭素原子のアラルキ
ルであり、かつR2はメチル又はエチルである〕のオル
トエステルと反応させて、〔式中R1、R2、W1およ
び〜は上に定義のとおり〕の光学活性体環式オルトエス
テル、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物を形成さ
せ、(b) この環式オルトエステルをぎ酸と反応させ
て、〔式中R1、w、および〜は上に定義のとおり〕の
光学活性体ジオールジエステル、又はこの式とその鏡像
とのラセミ化合物を生成し、かつ(c)ジオールジエス
テルのアシル基を水素と置換させる、という段階からな
る。
ロパン環に対してはエキソとエンド立体配置、側鎖に対
してはアルフア又はベータ立体配置でのその部分の結合
を示す〕の光学活性体三環式ラクトングリコール、又は
この式とその鏡像とのラセミ体を、式〔式中R1は水素
、1〜19個の炭素原子のアルキル又は(0〜3個のハ
ロ原子で置換された)7〜12個の炭素原子のアラルキ
ルであり、かつR2はメチル又はエチルである〕のオル
トエステルと反応させて、〔式中R1、R2、W1およ
び〜は上に定義のとおり〕の光学活性体環式オルトエス
テル、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物を形成さ
せ、(b) この環式オルトエステルをぎ酸と反応させ
て、〔式中R1、w、および〜は上に定義のとおり〕の
光学活性体ジオールジエステル、又はこの式とその鏡像
とのラセミ化合物を生成し、かつ(c)ジオールジエス
テルのアシル基を水素と置換させる、という段階からな
る。
グリコールをジオール−転化する段階は、すでに本出願
人の1973年1月16日に公布された合衆国特許第3
711515号に明らかにされた。
人の1973年1月16日に公布された合衆国特許第3
711515号に明らかにされた。
例えばグリコールのグリコール水素原子をアルキルスル
ホニル基とおき代え、生成物を加水分解にかける。その
代わりに、混合異性体グリコール類を100%ぎ酸中で
二環式ラクトンジオールのジフオルメートへ、次に例え
ばメタノール中の重炭酸カリウムでジオール−転化する
。グリコールからジオール−の転化は、立体特異性をも
つて、従つて環式オルトエステルをへて望む異性体のよ
り高収量をもつて達成される。
ホニル基とおき代え、生成物を加水分解にかける。その
代わりに、混合異性体グリコール類を100%ぎ酸中で
二環式ラクトンジオールのジフオルメートへ、次に例え
ばメタノール中の重炭酸カリウムでジオール−転化する
。グリコールからジオール−の転化は、立体特異性をも
つて、従つて環式オルトエステルをへて望む異性体のよ
り高収量をもつて達成される。
図Aの段階A,.blおよびcを参照すると、これを行
なう方法が明らかになろう。図AでR1は水素、1〜1
9個の炭素原子のアルキル、又は(0〜3個のハロ原子
で置換された)7〜12個の炭素原子のアラルキルであ
り、R2はメチル又はエチルであり、Wは上に定義され
たとおり、すなわち1−ペンチル、シス1−ペント−2
−エニル、又は1−ペント一2−イニルであり、かつ〜
は側鎖に対するアルフア又はベータ立体配置でのその部
分の結合を示す。図Aの段階aで、三環式ラクトングリ
コールは、環式オルトエステルへ転化される。
なう方法が明らかになろう。図AでR1は水素、1〜1
9個の炭素原子のアルキル、又は(0〜3個のハロ原子
で置換された)7〜12個の炭素原子のアラルキルであ
り、R2はメチル又はエチルであり、Wは上に定義され
たとおり、すなわち1−ペンチル、シス1−ペント−2
−エニル、又は1−ペント一2−イニルであり、かつ〜
は側鎖に対するアルフア又はベータ立体配置でのその部
分の結合を示す。図Aの段階aで、三環式ラクトングリ
コールは、環式オルトエステルへ転化される。
グリコールは二つのエリスロ型と二つのスレオ型で存在
する。これらの種々のグリコール類は、上に引用さえた
合衆国特許第3711515号に明らかにさtているよ
うに、対応するアルケン又はアルケニンのヒドロキシル
化によつて入手でき、1−ペンプル又は1−ペント−2
−イニル化合物類を生ずろシス一1−ペント一2−エニ
ル化合物を望む時7は、1−ペント一2−イニル化合物
の−C…C−部分をヒドロキシル化段階後に−CH=C
H−ー還元する。
する。これらの種々のグリコール類は、上に引用さえた
合衆国特許第3711515号に明らかにさtているよ
うに、対応するアルケン又はアルケニンのヒドロキシル
化によつて入手でき、1−ペンプル又は1−ペント−2
−イニル化合物類を生ずろシス一1−ペント一2−エニ
ル化合物を望む時7は、1−ペント一2−イニル化合物
の−C…C−部分をヒドロキシル化段階後に−CH=C
H−ー還元する。
合衆国特許第3711515号のそtぞれのグリコール
類の製造と分離に関する部分、特に実施例1〜6と13
〜17は、引用によつヱ本明細書に取入れられる。wが
1−ペンチルである場合の四つのグリコール類a、b、
c、およびdはそれぞれ冷のように名づけられる。
類の製造と分離に関する部分、特に実施例1〜6と13
〜17は、引用によつヱ本明細書に取入れられる。wが
1−ペンチルである場合の四つのグリコール類a、b、
c、およびdはそれぞれ冷のように名づけられる。
エンド一6−(R−2S−ジヒドロキシヘプチル)一エ
キソ一3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサン
ーエキン一2一酢酸γ−ラクトンエンド−6−(S・2
R−ジヒドロキシヘプチル)一エキソ一3−ヒドロキシ
ビシクロ〔3・1・O〕へキサン−エキソ−2一酢酸γ
−ラクトン) エンド一6−(IS・2S−ジヒドロキシヘプチル)一
エキソ一3−ヒドロキシビシクロ〔β・1・0〕ヘキサ
ン−エキソ−2一酢酸γ−ラクトン、およびエンド一6
−(IR・2R−ジヒドロキシヘプチル)一エキソ一3
−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサン−エキソ
−2一酢酸γ−ラクトン。
キソ一3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサン
ーエキン一2一酢酸γ−ラクトンエンド−6−(S・2
R−ジヒドロキシヘプチル)一エキソ一3−ヒドロキシ
ビシクロ〔3・1・O〕へキサン−エキソ−2一酢酸γ
−ラクトン) エンド一6−(IS・2S−ジヒドロキシヘプチル)一
エキソ一3−ヒドロキシビシクロ〔β・1・0〕ヘキサ
ン−エキソ−2一酢酸γ−ラクトン、およびエンド一6
−(IR・2R−ジヒドロキシヘプチル)一エキソ一3
−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサン−エキソ
−2一酢酸γ−ラクトン。
゜゛ROどTS!1の命名法についての論義には、例と
してアール・エス・チヤン(R.S.Chan)、J.
Chem.Ed.、41巻116頁(1964年)を参
照のこと。
してアール・エス・チヤン(R.S.Chan)、J.
Chem.Ed.、41巻116頁(1964年)を参
照のこと。
ここで2Sの表示は、C−2、すなわち環から数えて側
鎖の第二炭素のS立体配置のことである。図Aに従う本
発明の目的には、15S最終生成物PGF2aに対応す
る3S式ジオールを望む時には、式a又は式cの2Sグ
リコールかのいずれかを出発材料として使用する。
鎖の第二炭素のS立体配置のことである。図Aに従う本
発明の目的には、15S最終生成物PGF2aに対応す
る3S式ジオールを望む時には、式a又は式cの2Sグ
リコールかのいずれかを出発材料として使用する。
潜在的なCl5位置のS立体配置は、図Aの段階A.b
、cの転化中に保存されている。同様に3R式ジオール
を望む時には、式b又は式D2Rグリコールを使用する
。図Aを参照するに、式の環式オルトエステルは、グリ
コールと式 〔式中R1とR2は上に定義されたとおり〕のオルトエ
ステルとの反応によつて、段階aで得られる。
、cの転化中に保存されている。同様に3R式ジオール
を望む時には、式b又は式D2Rグリコールを使用する
。図Aを参照するに、式の環式オルトエステルは、グリ
コールと式 〔式中R1とR2は上に定義されたとおり〕のオルトエ
ステルとの反応によつて、段階aで得られる。
反応は−50℃ないし+100℃の温度範囲で滑らかに
進行する。但し、便宜上0℃ないし+50℃が概して好
ましい。オルトエステルの1.5ないし10モル当量を
酸触媒と一緒に使用する。触媒量は普通グリコール重量
の小さい分数で例えば約1%であり、典型的な触媒はピ
リジン塩酸塩、ぎ酸、塩酸、P−トルエンスルホン酸、
トリクロロ酢酸、又はトリフルオロ酢酸を包含する。反
応を溶媒中で、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸
エチル、又はジエチルエーテル中で行なうのが好ましい
。これは概して数分以内に完了し、TLC(塩基性シリ
カゲル板上の薄層クロマトグラフイ)によつて追跡する
のが好都合である。オルトエステル試薬はこの技術に知
られているか、又はこの技術に知られた方法で容易に入
手できる。例えば適当なニトリルから出発するエス・ェ
ム・マクエルベーン(S.M.McElvain)等、
J.Am.Chem.SOc.、64巻1925頁(1
942年)を参照のこと。有用なオルトエステルの例は
以下を包含する。トリメチルオルトフオルメート トリエチルオルトアセテート トリエチルオルトプロピオネート トリメチルオルトブチレート トリエチルオルトバレレート トリメチルオルトオクタノエート トリメチルオルトフエニルアセテートおよびトリメチル
オルト(2・4−ジクロロフエニル)アセテート好まし
いのは、R1が1〜7個の炭素原子のアルキルであるよ
うなオルトエステルである。
進行する。但し、便宜上0℃ないし+50℃が概して好
ましい。オルトエステルの1.5ないし10モル当量を
酸触媒と一緒に使用する。触媒量は普通グリコール重量
の小さい分数で例えば約1%であり、典型的な触媒はピ
リジン塩酸塩、ぎ酸、塩酸、P−トルエンスルホン酸、
トリクロロ酢酸、又はトリフルオロ酢酸を包含する。反
応を溶媒中で、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸
エチル、又はジエチルエーテル中で行なうのが好ましい
。これは概して数分以内に完了し、TLC(塩基性シリ
カゲル板上の薄層クロマトグラフイ)によつて追跡する
のが好都合である。オルトエステル試薬はこの技術に知
られているか、又はこの技術に知られた方法で容易に入
手できる。例えば適当なニトリルから出発するエス・ェ
ム・マクエルベーン(S.M.McElvain)等、
J.Am.Chem.SOc.、64巻1925頁(1
942年)を参照のこと。有用なオルトエステルの例は
以下を包含する。トリメチルオルトフオルメート トリエチルオルトアセテート トリエチルオルトプロピオネート トリメチルオルトブチレート トリエチルオルトバレレート トリメチルオルトオクタノエート トリメチルオルトフエニルアセテートおよびトリメチル
オルト(2・4−ジクロロフエニル)アセテート好まし
いのは、R1が1〜7個の炭素原子のアルキルであるよ
うなオルトエステルである。
特に好ましいのは、R1が1〜4個の炭素原子のアルキ
ルの場合のものである。式Vジエステルは段階bで、式
環式オルトエステルと無水ぎ酸との反応によつて得られ
る。
ルの場合のものである。式Vジエステルは段階bで、式
環式オルトエステルと無水ぎ酸との反応によつて得られ
る。
「無水ぎ酸」とは、それが多くても0.5%の水分を含
むことを意味する。反応は過剰量のぎ酸で行なわれ、こ
れ自体が反応溶媒として働く。溶媒は、例えば通常ぎ酸
の20容量%を超えないジクロロメタン、ベンゼン、又
はジエチルエーテルが存在してよい。また有機酸無水物
、例えば無水酢酸、又はアルキルオルトエステル類例え
ばトリメチルオルトフオルメートも存在してよく、これ
らはぎ酸に対する乾燥剤として有用である。反応は広範
囲の温度で進むが、約20〜30℃で行なうのが好都合
であり、通常約10分以内で完了する。その後、生成物
は所望により、この技術に知られた方法によつて回収、
精製される。式ジオールは段階cで、塩基の存在下にお
ける式Vジエステルのアルコール分解によつて得られる
。
むことを意味する。反応は過剰量のぎ酸で行なわれ、こ
れ自体が反応溶媒として働く。溶媒は、例えば通常ぎ酸
の20容量%を超えないジクロロメタン、ベンゼン、又
はジエチルエーテルが存在してよい。また有機酸無水物
、例えば無水酢酸、又はアルキルオルトエステル類例え
ばトリメチルオルトフオルメートも存在してよく、これ
らはぎ酸に対する乾燥剤として有用である。反応は広範
囲の温度で進むが、約20〜30℃で行なうのが好都合
であり、通常約10分以内で完了する。その後、生成物
は所望により、この技術に知られた方法によつて回収、
精製される。式ジオールは段階cで、塩基の存在下にお
ける式Vジエステルのアルコール分解によつて得られる
。
塩基の例は、炭酸ナトリウム又はカリウム又はメトキシ
ド類又はエトキシド類を含めたナトリウム又はカリウム
アルコキシド類である。反応は過剰量の加溶媒分解試薬
、例えばメタノール又はエタノール中で行なわれると好
都合である。温度範囲は−50℃ないし100℃である
。反応終了時間はR1と塩基の性格によつて変わり、ア
ルカリ炭酸塩の場合には、R1が水素である時に数分で
進むが、R1が例えばエチルであると数時間かかる。図
Bを参照すると、ジエステルVαからジオ一1171,
.^7一P扶気敞ム:=々ムイ)、ブ MJf枇一ペジ
エステルαはトリオール酸へ加水分解され、ラクトンを
開裂する。
ド類又はエトキシド類を含めたナトリウム又はカリウム
アルコキシド類である。反応は過剰量の加溶媒分解試薬
、例えばメタノール又はエタノール中で行なわれると好
都合である。温度範囲は−50℃ないし100℃である
。反応終了時間はR1と塩基の性格によつて変わり、ア
ルカリ炭酸塩の場合には、R1が水素である時に数分で
進むが、R1が例えばエチルであると数時間かかる。図
Bを参照すると、ジエステルVαからジオ一1171,
.^7一P扶気敞ム:=々ムイ)、ブ MJf枇一ペジ
エステルαはトリオール酸へ加水分解され、ラクトンを
開裂する。
加水分解は炭酸又は水酸化ナトリウム又はカリウムのよ
うな塩基の存在下に起る。アルカリ炭酸塩の場合に、水
を含有する溶媒例えばメタノール一水又はテトラヒドロ
フラン こ水を使用するが、アルカリ水酸化物の場合に
は水を加える必要がない。それからトリオール酸は、段
階dで、酸例えばピリジ7塩酸塩、塩化水素、p−トル
エンスルホン酸、酢酸等の存在下に、ジクロロメタン、
べ lンゼン、トルエン、又はクロロホルムのような溶
媒中で還流温度においてラクトン化によつてジオールα
へ転化される。
うな塩基の存在下に起る。アルカリ炭酸塩の場合に、水
を含有する溶媒例えばメタノール一水又はテトラヒドロ
フラン こ水を使用するが、アルカリ水酸化物の場合に
は水を加える必要がない。それからトリオール酸は、段
階dで、酸例えばピリジ7塩酸塩、塩化水素、p−トル
エンスルホン酸、酢酸等の存在下に、ジクロロメタン、
べ lンゼン、トルエン、又はクロロホルムのような溶
媒中で還流温度においてラクトン化によつてジオールα
へ転化される。
例えば還流トルエン中における100℃より上の温度で
、ラクトン化は酸*〔触媒なしに進む。ラクトンの形成
はTLCで追跡を行なうのが有利である。その代わりに
R1が水素でない時には、式のモノエステルは段階bで
、ジエステルVαのホルミル基の選択的アルコール分解
によつて得られる。
、ラクトン化は酸*〔触媒なしに進む。ラクトンの形成
はTLCで追跡を行なうのが有利である。その代わりに
R1が水素でない時には、式のモノエステルは段階bで
、ジエステルVαのホルミル基の選択的アルコール分解
によつて得られる。
この目的には重炭酸カリウム又は炭酸カリウムによるメ
タノリシスが有用である。この中間体は、段階cで−C
Rl部分を除くのに十分な時間の間上記のアルカリ加水
分解によつて、又はアルカリアルコール分解によつて、
トリオール酸をつくるのに有用である。図Bに示される
段階は式αの3Sジオール類に関するものである。
タノリシスが有用である。この中間体は、段階cで−C
Rl部分を除くのに十分な時間の間上記のアルカリ加水
分解によつて、又はアルカリアルコール分解によつて、
トリオール酸をつくるのに有用である。図Bに示される
段階は式αの3Sジオール類に関するものである。
C−3への結合がベータ立体配置にある場合の式Vαに
対応する3Rジエステルから出発して、同じ化学転化に
より、式αに対応する3Rジオール類を生ずる。上記の
ように、図Aの段階によつて式b又はdの2Rグリコー
ルは、3R式ジオールを生ずる。
対応する3Rジエステルから出発して、同じ化学転化に
より、式αに対応する3Rジオール類を生ずる。上記の
ように、図Aの段階によつて式b又はdの2Rグリコー
ルは、3R式ジオールを生ずる。
3S式ジオールを望む時には、2Rグリコール類のいず
れかを2Sグリコールヘエピマ一化するための手順が利
用できる。
れかを2Sグリコールヘエピマ一化するための手順が利
用できる。
図Cには、グリコールをグリコールヘエピマ一化する段
階が示してある。
階が示してある。
グリコールの2ヒドロキシはR立体配置にあり、1−ヒ
ドロキシはR又はS立体配置にある。グリコールの2ヒ
ドロキシはS立体配置にあり、1−ヒドロキシはと同−
じ立体配置にある。このように図Cで〜はアルフア又は
ベータ立体配置でのその部分の側鎖への結合を示す。更
に図CではR3とR4は1〜10個の炭素原子のアルキ
ル、7〜12個の炭素原子のアラルキル、フエニル、又
は1ないし2個の、ハロ又は1〜4個の炭素原子のアル
キルで置換されたフエニルである。R3がアルキルなら
ば、3個ないしそれ以上の炭素原子のものが好まし℃・
。R3とR4は同じ又は別のものでありうる。例えばR
4がメチルの時にはR3はn−ブチルでありうる。式M
でEとMの一方は水素であり、他方は式−C(0)−R
4のアシル基である。式が合衆国特許第3711515
号で明らかにされた方法で得られた上のグリコールbと
グリコールdの双方を含有すること、および式が図Aと
Bの段階によつてジオール類とαの製造に有用なグリコ
ールaとグリコールcの双方を含むことが認められよう
。
ドロキシはR又はS立体配置にある。グリコールの2ヒ
ドロキシはS立体配置にあり、1−ヒドロキシはと同−
じ立体配置にある。このように図Cで〜はアルフア又は
ベータ立体配置でのその部分の側鎖への結合を示す。更
に図CではR3とR4は1〜10個の炭素原子のアルキ
ル、7〜12個の炭素原子のアラルキル、フエニル、又
は1ないし2個の、ハロ又は1〜4個の炭素原子のアル
キルで置換されたフエニルである。R3がアルキルなら
ば、3個ないしそれ以上の炭素原子のものが好まし℃・
。R3とR4は同じ又は別のものでありうる。例えばR
4がメチルの時にはR3はn−ブチルでありうる。式M
でEとMの一方は水素であり、他方は式−C(0)−R
4のアシル基である。式が合衆国特許第3711515
号で明らかにされた方法で得られた上のグリコールbと
グリコールdの双方を含有すること、および式が図Aと
Bの段階によつてジオール類とαの製造に有用なグリコ
ールaとグリコールcの双方を含むことが認められよう
。
図Cについて続けると、式スルホネートは段階aで、グ
リコールと式R3−SO2−Cl (式中R3は上に定
義されたとおり)のスルホニルクロライドとの反応によ
つて得られる。
リコールと式R3−SO2−Cl (式中R3は上に定
義されたとおり)のスルホニルクロライドとの反応によ
つて得られる。
C−2ヒドロキシルの選択的活性化を達成するために、
R3基が3個又はそれ以上の炭素原子を含有すること、
例えばn−ブチル、フエニル、又はp−トリルが好まし
い。反応は第三級アミンの存在下にスルホニルクロライ
ドの約3モル当量で行なわれる。好ましくは第三級アミ
ン例えばピリジンを33容量%で含有するジエチルエー
テル又はジクロロメタンの溶媒系が使われる。反応は、
O℃で実施するのが好ましく、TLCで示されるように
一般に5日以内に完了する。ジエステルXは段階bで、
スルホネートと式(R4)20の酸無水物又は式R4ハ
ロ(ハロはブカモ又はクロロ)のアシルハライドとの反
応によつて得られる。
R3基が3個又はそれ以上の炭素原子を含有すること、
例えばn−ブチル、フエニル、又はp−トリルが好まし
い。反応は第三級アミンの存在下にスルホニルクロライ
ドの約3モル当量で行なわれる。好ましくは第三級アミ
ン例えばピリジンを33容量%で含有するジエチルエー
テル又はジクロロメタンの溶媒系が使われる。反応は、
O℃で実施するのが好ましく、TLCで示されるように
一般に5日以内に完了する。ジエステルXは段階bで、
スルホネートと式(R4)20の酸無水物又は式R4ハ
ロ(ハロはブカモ又はクロロ)のアシルハライドとの反
応によつて得られる。
特にこの目的に有用なのは、R4が1〜3個の炭素原子
のアルキルである場合のアシル化剤、例えば無水酢酸又
は無水プロピオン酸である。混合モノエステルMは段階
cで、ジエステルXを90℃で酢酸ナトリウム4モル当
量を含有する90%酢酸水溶液で処理して得られる。
のアルキルである場合のアシル化剤、例えば無水酢酸又
は無水プロピオン酸である。混合モノエステルMは段階
cで、ジエステルXを90℃で酢酸ナトリウム4モル当
量を含有する90%酢酸水溶液で処理して得られる。
反応は概して数時間で終了する。アール・ビ一・ウツド
ワード(R.B.WOOdward)等、J.Am.C
hem.SOc.8O巻209頁(1958年)を参照
のこと。最後にグリコールは段階dで、アシル基の除去
によつて得られる。
ワード(R.B.WOOdward)等、J.Am.C
hem.SOc.8O巻209頁(1958年)を参照
のこと。最後にグリコールは段階dで、アシル基の除去
によつて得られる。
これは、ナトリウムメトキシドを伴つた無水メタノール
中で行なうのが好ましく、続いて酢酸水溶液中で停止す
る。その代わりにメタノール一水中の2N水酸化ナトリ
ウムを使用すると、ラクトン開裂とアシル基の加水分解
が同時に行なわれる。PH3まで酸性にすると、ラクト
ン環が回復し、グリコールの回収ができる。図Cに示さ
れる段階は、式の2SグリコールZUに関するものであ
る。
中で行なうのが好ましく、続いて酢酸水溶液中で停止す
る。その代わりにメタノール一水中の2N水酸化ナトリ
ウムを使用すると、ラクトン開裂とアシル基の加水分解
が同時に行なわれる。PH3まで酸性にすると、ラクト
ン環が回復し、グリコールの回収ができる。図Cに示さ
れる段階は、式の2SグリコールZUに関するものであ
る。
代わりに式に対応するがC−2にS立体配置をもつ2S
グリコールから出発すると、同じ化学転化が、式に対応
するがC一2にR立体配置をもつ2Rグリコールを生ず
る。本発明は次の実施例によつて更に例示されるが、こ
れらに限定はされない。すべての温度はせつ氏の度数で
ある。
グリコールから出発すると、同じ化学転化が、式に対応
するがC一2にR立体配置をもつ2Rグリコールを生ず
る。本発明は次の実施例によつて更に例示されるが、こ
れらに限定はされない。すべての温度はせつ氏の度数で
ある。
赤外線吸収スペクトルは、パーキン・エルマ一・モデル
421赤外線分光光度計上で記録されている。
421赤外線分光光度計上で記録されている。
他に特定されている時を除いて、未希釈(きれいな)試
料を使用している。NMRスペクトルは、パリアンA−
60分光光度計上で、デユーテロクロロホルム溶液中で
、テトラメチルシランを内部標準(ダウンフイールド)
として使用して記録されている。
料を使用している。NMRスペクトルは、パリアンA−
60分光光度計上で、デユーテロクロロホルム溶液中で
、テトラメチルシランを内部標準(ダウンフイールド)
として使用して記録されている。
「塩水」とは本明細書中では塩化ナトリウム飽和水溶液
のことである。
のことである。
「スケリソルブB」とは、本明細書では混合された異性
体ヘキサノ類のことである。
体ヘキサノ類のことである。
「TLC]とはこ又では薄層クロマトグラフイのことで
ある。
ある。
本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフイは、溶
離、フラクシヨン収集、およびTLCによつて望む生成
物を含有するが出発材料と不純物を含まないことが示さ
れたフラクシヨンを一緒にすることを含めるものと理解
される。
離、フラクシヨン収集、およびTLCによつて望む生成
物を含有するが出発材料と不純物を含まないことが示さ
れたフラクシヨンを一緒にすることを含めるものと理解
される。
実施例 1
エンド一6−(R・2S−ジヒドロキシヘプチノ(ハ)
−エキソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキ
サン−エキソ−2一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエス
テル(式:R1は水素、R2はメチル、wは1−ペンチ
ル、C−1のCH−0−はR立体配置にあり、C−2の
CHO−はS立体配置にある)図Aを参照。
−エキソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキ
サン−エキソ−2一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエス
テル(式:R1は水素、R2はメチル、wは1−ペンチ
ル、C−1のCH−0−はR立体配置にあり、C−2の
CHO−はS立体配置にある)図Aを参照。
グリコールは合衆国特許第3711515号の実施例1
6によつて極性のより少ないエリスログリコールを使用
して得られる。
6によつて極性のより少ないエリスログリコールを使用
して得られる。
ベンゼン中のグリコールの1〜20%溶液をトリメチル
オルトホルメート(1.5〜10モル等量)およびピリ
ジン塩酸塩の触媒量(グリコール重量の1%)で約25
゜Cで処理する。反応はTLCで追跡され、数分で終了
する。混合物を減圧下に濃縮すると、100%収率で式
化合物を生ずる。NMRのピークは0.7〜3.1、3
.39、3.4〜3.8、3.9〜4.5、4.7〜5
.1、5.72、および5.76δを有する。実施例
2 エンド一6−(IR・2S−ジヒドロキシヘプチル)−
エキソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサ
ン−エキソ−2一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステ
ル(式:R1はメチル、R2はエチル、wは1−ペンチ
ル)図Aを参照のこと。
オルトホルメート(1.5〜10モル等量)およびピリ
ジン塩酸塩の触媒量(グリコール重量の1%)で約25
゜Cで処理する。反応はTLCで追跡され、数分で終了
する。混合物を減圧下に濃縮すると、100%収率で式
化合物を生ずる。NMRのピークは0.7〜3.1、3
.39、3.4〜3.8、3.9〜4.5、4.7〜5
.1、5.72、および5.76δを有する。実施例
2 エンド一6−(IR・2S−ジヒドロキシヘプチル)−
エキソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサ
ン−エキソ−2一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステ
ル(式:R1はメチル、R2はエチル、wは1−ペンチ
ル)図Aを参照のこと。
実施例1の手順に従うが、トリメチルオルトホルメート
の代わりにトリエチルオルトアセテートを使用して、式
の表題化合物が100%収率で得られる。Rf値0.7
7をもつ(シリカゲル上で1:1酢酸エチルースケリソ
ルプBによるTLC)。実施例 3 エンド一6−(R・2S−ジヒドロキシヘプチル)一エ
キソ一3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン
−エキソ−2−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステル
(式:R1とR2はエチル、wは1−ペンチル)図Aを
参照のこと。
の代わりにトリエチルオルトアセテートを使用して、式
の表題化合物が100%収率で得られる。Rf値0.7
7をもつ(シリカゲル上で1:1酢酸エチルースケリソ
ルプBによるTLC)。実施例 3 エンド一6−(R・2S−ジヒドロキシヘプチル)一エ
キソ一3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン
−エキソ−2−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステル
(式:R1とR2はエチル、wは1−ペンチル)図Aを
参照のこと。
実施例1の手順に従うが、トリメチルオルトホルメート
の代わりにトリエチルオルトプロピオネートを使用して
、式の表題化合物が100%収率で得られる。Rf値0
.80をもつ。(シリカゲル上で1:1酢酸エチルース
ケリソルブBによるTLC)。実施例3の手順に従うが
、出発の式グリコールの代わりに、wがシス1−ペント
一2−エニル又は1−ペント−2−イニルである場合の
対応するグリコール類(米国特許第3711515号の
特に実施例17)を使用して、対応する式環式オルトエ
ステル類、すなわちエンド一6−(IR・2S−ジヒド
ロキシヘプト一4−エニル)−エキソ−3−ヒドロキシ
ビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン−エキソ−2一酢酸γ
−ラクトンの環式オルトエステル、およびエンド一6−
(IR・2S−ジヒドロキシヘプト−4−イニル)−エ
キソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン
−エキソ−2−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステル
が得られる。
の代わりにトリエチルオルトプロピオネートを使用して
、式の表題化合物が100%収率で得られる。Rf値0
.80をもつ。(シリカゲル上で1:1酢酸エチルース
ケリソルブBによるTLC)。実施例3の手順に従うが
、出発の式グリコールの代わりに、wがシス1−ペント
一2−エニル又は1−ペント−2−イニルである場合の
対応するグリコール類(米国特許第3711515号の
特に実施例17)を使用して、対応する式環式オルトエ
ステル類、すなわちエンド一6−(IR・2S−ジヒド
ロキシヘプト一4−エニル)−エキソ−3−ヒドロキシ
ビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン−エキソ−2一酢酸γ
−ラクトンの環式オルトエステル、およびエンド一6−
(IR・2S−ジヒドロキシヘプト−4−イニル)−エ
キソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン
−エキソ−2−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステル
が得られる。
同様に実施例3の手順に従うが、対応するラセミ体グリ
コール(合衆国特許第3711515号)を使用して、
式に対応するラセミ体環式オルトエステル類が得られる
。実施例 4 3α−(ホルミロキシ)−5α−ヒドロキシ2β−〔(
3S)−3−アセチロキシートランス一1−オクテニル
〕−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式V:R
1はメチル、wは1−ペンチル、および〜はアルフア)
図Aを参照のこと。
コール(合衆国特許第3711515号)を使用して、
式に対応するラセミ体環式オルトエステル類が得られる
。実施例 4 3α−(ホルミロキシ)−5α−ヒドロキシ2β−〔(
3S)−3−アセチロキシートランス一1−オクテニル
〕−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式V:R
1はメチル、wは1−ペンチル、および〜はアルフア)
図Aを参照のこと。
式環式オルトエステル(実施例2、0.267)を20
容量の100%ぎ酸により約25℃で処理する。
容量の100%ぎ酸により約25℃で処理する。
反応をTLCで追跡し、普通には10分で反応が終了す
る。反応混合物を水又はアルカリ重炭酸塩水溶液中で停
止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を5%重炭酸
ナトリウム水溶液と共に振とうし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に式Vの表題化合物まで濃縮する。90
%収率。
る。反応混合物を水又はアルカリ重炭酸塩水溶液中で停
止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を5%重炭酸
ナトリウム水溶液と共に振とうし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に式Vの表題化合物まで濃縮する。90
%収率。
NMRのピークは0.7〜1.8、2.03、2.0〜
3.1、4.7〜5.5、5.5〜5.7、8.04お
よび8.09δ。実施例 5 3α一(ホルミロキシ)−5α−ヒドロキシ2β−〔(
3S)−3−プロピオニロキシートランス一1−オクテ
ニル〕−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式V
:R1はエチル、wは1−ペンチル、〜はアルフア)図
Aを参照のこと。
3.1、4.7〜5.5、5.5〜5.7、8.04お
よび8.09δ。実施例 5 3α一(ホルミロキシ)−5α−ヒドロキシ2β−〔(
3S)−3−プロピオニロキシートランス一1−オクテ
ニル〕−1α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン(式V
:R1はエチル、wは1−ペンチル、〜はアルフア)図
Aを参照のこと。
実施例4の手順に従つて、実施例3の環式オルトエステ
ルを式Vの表題化合物へ転化する。86%収率。
ルを式Vの表題化合物へ転化する。86%収率。
NMRのピークは0.65〜1.9、2.1〜3.1、
4.7〜5.5、5.5〜5.7、および8.05δを
有する。実施例5の手順に従うが、この実施例の環式オ
ルトエステルの代わりに実施例3のあとの光学活性又は
ラセミ体いずれかの環式オルトエステル類を使用して、
以下のものを含む式Vジオールジエステル類と対応する
ラセミ体化合物が得られる。
4.7〜5.5、5.5〜5.7、および8.05δを
有する。実施例5の手順に従うが、この実施例の環式オ
ルトエステルの代わりに実施例3のあとの光学活性又は
ラセミ体いずれかの環式オルトエステル類を使用して、
以下のものを含む式Vジオールジエステル類と対応する
ラセミ体化合物が得られる。
3α−(ホルミロキシ)−5α−ヒドロキシ2β一〔(
3S)−3−プロピオニロキシートランス一1−シス一
5−オクタジエニル〕−1αシクロペンタン一酢酸γ−
ラクトン、および3α−(ホルミロキシ)−5α−ヒド
ロキシ2β−〔(3S)−3−プロピオニロキシートラ
ンス一1−オクテン−5−イニル〕−1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン。
3S)−3−プロピオニロキシートランス一1−シス一
5−オクタジエニル〕−1αシクロペンタン一酢酸γ−
ラクトン、および3α−(ホルミロキシ)−5α−ヒド
ロキシ2β−〔(3S)−3−プロピオニロキシートラ
ンス一1−オクテン−5−イニル〕−1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン。
実施例 6
3α・5α−ジヒドロキシ−2β−〔(3S)3−ヒド
ロキシ−トランス−1−オクテニル〕1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン(式:Wは1−ペンチル、〜は
アルフア)図Aを参照のこと。
ロキシ−トランス−1−オクテニル〕1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン(式:Wは1−ペンチル、〜は
アルフア)図Aを参照のこと。
式V3Sジオールジエステル(実施例4、1.47)を
10〜50容量の無水メタノールと炭酸カリウム0.1
77によつて約25℃で処理する。反応をTLCで追跡
し、反応が2時間で終了しない場合に別に炭酸カリウム
0.1tを加え、反応が終了するまでかきまぜを続ける
。式の表題化合物が96%収率で得られる。赤外線吸収
帯3390、1760、1115、1085、1035
、970、および905crrL−1を有している。実
施例 7 3α・5α−ジヒドロキシ−2β一〔(3S)3−ヒド
ロキシ−トランス−1−オクテニル〕1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン(式:Wは1−ペンチル、〜は
アルフア)実施例6の手順に従うが、この実施例のジオ
ールジエステルの代わりに実施例5で得られるジオール
ジエステル(1.4t)を使用して、実施例6に報告さ
れたものと同じ性状をもつ式表題生成物が得られる。
10〜50容量の無水メタノールと炭酸カリウム0.1
77によつて約25℃で処理する。反応をTLCで追跡
し、反応が2時間で終了しない場合に別に炭酸カリウム
0.1tを加え、反応が終了するまでかきまぜを続ける
。式の表題化合物が96%収率で得られる。赤外線吸収
帯3390、1760、1115、1085、1035
、970、および905crrL−1を有している。実
施例 7 3α・5α−ジヒドロキシ−2β一〔(3S)3−ヒド
ロキシ−トランス−1−オクテニル〕1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン(式:Wは1−ペンチル、〜は
アルフア)実施例6の手順に従うが、この実施例のジオ
ールジエステルの代わりに実施例5で得られるジオール
ジエステル(1.4t)を使用して、実施例6に報告さ
れたものと同じ性状をもつ式表題生成物が得られる。
実施例7の手順に従うが、この実施例のジオールジエス
テルの代わりに実施例5のあとの光学活性体又はラセミ
体のジオールジエステルを使用して、以下のものを含む
式ジオール類と対応するラセミ化合物類が得られる。
テルの代わりに実施例5のあとの光学活性体又はラセミ
体のジオールジエステルを使用して、以下のものを含む
式ジオール類と対応するラセミ化合物類が得られる。
3α・5α−ジヒドロキシ−2β−〔(3S)3−ヒド
ロキシ−トランス−1−シス一5−オクタジエニル〕−
1α−シクロペンタン−酢酸γ一ラクトン、および3α
・5α−ジヒドロキシ−2β一〔(3S)3−ヒドロキ
シ−トランス−1−オクテン−5イニル]−1α−シク
ロペンタン−酢酸γ−ラクトン。
ロキシ−トランス−1−シス一5−オクタジエニル〕−
1α−シクロペンタン−酢酸γ一ラクトン、および3α
・5α−ジヒドロキシ−2β一〔(3S)3−ヒドロキ
シ−トランス−1−オクテン−5イニル]−1α−シク
ロペンタン−酢酸γ−ラクトン。
実施例 8
3α・5α−ジヒドロキシ−2β一〔(3R)3−ヒド
ロキシ−トランス−1−オクテニル〕1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン(式:Wは1−ペンチル、〜は
ベータ) 図Aを参照のこと。
ロキシ−トランス−1−オクテニル〕1α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン(式:Wは1−ペンチル、〜は
ベータ) 図Aを参照のこと。
(a)実施例3の手順に従うが、この実施例の極性のよ
り少ないエリスログリコールの代わりに、S・2Rの立
体配置をもつ極性のより大きいエリスログリコール(合
衆国特許第 3711515号の実施例16)を使用して、エンド一
6−(IS・2R−ジヒドロキシヘプチル)一エキソ一
3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン−エキ
ソ−2−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステルが得ら
れる。
り少ないエリスログリコールの代わりに、S・2Rの立
体配置をもつ極性のより大きいエリスログリコール(合
衆国特許第 3711515号の実施例16)を使用して、エンド一
6−(IS・2R−ジヒドロキシヘプチル)一エキソ一
3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0〕ヘキサン−エキ
ソ−2−酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステルが得ら
れる。
〕)実施例4の手順に従つて、上の段階aの生成物を対
応する式V3Rジオールジエステルに転化する。
応する式V3Rジオールジエステルに転化する。
?)実施例6の手順に従つて、段階bの生成物1.0t
を式の表題化合物に転化する。
を式の表題化合物に転化する。
95%収率。
Rf値0.52を有する(シリカゲル上で、アセトン−
ジクロロメタン(40−60)によるTLC)。1(施
例 9 トリオール酸(式:Wは1−ペンチル) 1.図AとBを参照のこと。
ジクロロメタン(40−60)によるTLC)。1(施
例 9 トリオール酸(式:Wは1−ペンチル) 1.図AとBを参照のこと。
図Aの段階aとbに従つて、式Vα3Sジオールジエス
テルを最初につくる。ベンゼン5m1中の式IR・2S
グリコール(実施例1を参照のこと、1.07)をトリ
エチルオルトプロピオネート2。0m1で処理し、混合
物を減圧下に濃縮する。
テルを最初につくる。ベンゼン5m1中の式IR・2S
グリコール(実施例1を参照のこと、1.07)をトリ
エチルオルトプロピオネート2。0m1で処理し、混合
物を減圧下に濃縮する。
残留物をベンゼン5m1中に取上げ、ジクロロメタン中
のピリジン塩酸塩飽和溶液50μlで処理する。反応は
TLCによつて、約25℃で40分で終了することが示
される。段階bを続けると、溶媒を減圧下に除去し、残
留物を100%ぎ酸30m1で処理する。
のピリジン塩酸塩飽和溶液50μlで処理する。反応は
TLCによつて、約25℃で40分で終了することが示
される。段階bを続けると、溶媒を減圧下に除去し、残
留物を100%ぎ酸30m1で処理する。
10分後反応を5%炭酸水素ナトリウム水溶液約75m
1で停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出する。
1で停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出する。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮すると、式
Vα3Sジオールジエステル(R1はエチル、Wはn−
ペンチル)を油1.467として生ずる。2.上の第1
部の生成物をメタノール15Tf11と1N水酸化ナト
リウム15m1とで約25℃で30分間けん化する。
Vα3Sジオールジエステル(R1はエチル、Wはn−
ペンチル)を油1.467として生ずる。2.上の第1
部の生成物をメタノール15Tf11と1N水酸化ナト
リウム15m1とで約25℃で30分間けん化する。
混合物を減圧下に濃縮し、Mりん酸でPH3.5まで酸
性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を減圧下に式表題化合物の油1.267ま
で濃縮し、油は結晶化する。酢酸エチルから再結晶させ
ると、無色結晶、融点99〜102℃、40%収率を生
ずる。実施例9の手順に従うが、この実施例の式Vジオ
ールジエステルの代わりに実施例5のあとの光学活性又
はラセミ体のジオールジエステルを使用して、wがシス
1−ぺント−2−エニルと1−ぺント−2−イニルであ
る場合のもの、および対応するラセミ生成物を含めた式
■トリオール酸類が得られる。
性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を減圧下に式表題化合物の油1.267ま
で濃縮し、油は結晶化する。酢酸エチルから再結晶させ
ると、無色結晶、融点99〜102℃、40%収率を生
ずる。実施例9の手順に従うが、この実施例の式Vジオ
ールジエステルの代わりに実施例5のあとの光学活性又
はラセミ体のジオールジエステルを使用して、wがシス
1−ぺント−2−エニルと1−ぺント−2−イニルであ
る場合のもの、および対応するラセミ生成物を含めた式
■トリオール酸類が得られる。
実施例 10
二環式ラクトンジオール(式■α:Wは1−ぺンチル)
図Bを参照のこと。
図Bを参照のこと。
式■トリオールの酸をクロロホルム溶液中において還流
温度で1時間、ピリジン塩酸塩(0.0159)との処
理によつて再ラクトン化する。混合物を冷却し、減圧下
に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイにか
けて、酢酸メチルースケリソルブB(80:20)で溶
離すると、式■α表題の化合物を生ずる。実施例 11
二環式ラクトンジオールモノプロピオネート(式■:R
1はエチル、wは1−ぺンチノ(ハ)図Bを参照のこと
。
温度で1時間、ピリジン塩酸塩(0.0159)との処
理によつて再ラクトン化する。混合物を冷却し、減圧下
に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイにか
けて、酢酸メチルースケリソルブB(80:20)で溶
離すると、式■α表題の化合物を生ずる。実施例 11
二環式ラクトンジオールモノプロピオネート(式■:R
1はエチル、wは1−ぺンチノ(ハ)図Bを参照のこと
。
lliliSVα3Sジオールジエステル(実施例5、
0.27)をメタノ一ル3ml中で重炭酸ナトリウム(
0.02y)と次いで炭酸ナトリウム(0.O1y)で
処理する。反応は15分で終了する。混合物を酢酸で酸
性にし、0.5時間かきまぜ、減圧下に濃縮する。残留
物をジクロロメタン中に取上げ、N塩酸、5%炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。減圧下の濃縮は式■表題化合物を生ずる。Rf値はO
.42を有する(シリカゲル上で酢酸エチルスケリソル
ブB(1:1)中のTLC)。参考例 1 エンド−6−(IS・2S−ジヒドロキシヘプチル)一
エキソ−3−ヒドロキシービシクロ〔3・1・O〕ヘキ
サンーエキソ−2一酢酸γラクトン(式■:〜はアルフ
ア、wは1−ぺンチル)図Cを参照のこと。
0.27)をメタノ一ル3ml中で重炭酸ナトリウム(
0.02y)と次いで炭酸ナトリウム(0.O1y)で
処理する。反応は15分で終了する。混合物を酢酸で酸
性にし、0.5時間かきまぜ、減圧下に濃縮する。残留
物をジクロロメタン中に取上げ、N塩酸、5%炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。減圧下の濃縮は式■表題化合物を生ずる。Rf値はO
.42を有する(シリカゲル上で酢酸エチルスケリソル
ブB(1:1)中のTLC)。参考例 1 エンド−6−(IS・2S−ジヒドロキシヘプチル)一
エキソ−3−ヒドロキシービシクロ〔3・1・O〕ヘキ
サンーエキソ−2一酢酸γラクトン(式■:〜はアルフ
ア、wは1−ぺンチル)図Cを参照のこと。
(a) ジエチルエーテル400mlとピリジン200
ml中のエンド−6−(IS・2R−ジヒドロキシヘプ
チル)一エキソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0
〕ヘキサンーエキソ−2一酢酸γ−ラクトン(合衆国特
許第3711515号の実施例16の極性のより大きい
エリスログリコール、14.47)を5℃でp−トルエ
ンスルホニルクロライド42.87で処理し、次に−6
℃に6。
ml中のエンド−6−(IS・2R−ジヒドロキシヘプ
チル)一エキソ−3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・0
〕ヘキサンーエキソ−2一酢酸γ−ラクトン(合衆国特
許第3711515号の実施例16の極性のより大きい
エリスログリコール、14.47)を5℃でp−トルエ
ンスルホニルクロライド42.87で処理し、次に−6
℃に6。
5日間保持すると、2Rモノトシレートが生成する。
(b)上の反応混合物に無水酢酸46.57をかきまぜ
ながら徐々に加え、混合物を次に−6℃に約16時間保
持する。
ながら徐々に加え、混合物を次に−6℃に約16時間保
持する。
次に混合物を氷水1fに加え、30分かきまぜ、りん酸
でpH4まで酸性にし、ベンゼンで数回抽出する。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に式
X化合物まで濃縮する。(c) (b)の生成物の二分
のー(16.3″y)を90%酢酸100mlに溶解し
、酢酸ナトリウム137で処理する。
でpH4まで酸性にし、ベンゼンで数回抽出する。有機
層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に式
X化合物まで濃縮する。(c) (b)の生成物の二分
のー(16.3″y)を90%酢酸100mlに溶解し
、酢酸ナトリウム137で処理する。
混合物を90℃で2.5時間加熱し、約25℃に冷却し
、炭酸ナトリ2ウム飽和水溶液でpH6まで中和し、次
にジクロロメタンで数回抽出する。有機層を乾燥して濃
縮すると、式Mの混合モノエステル類の油10.7fを
生ずる。(d)段階Cの生成物をメタノ一ル20mlと
2N水酸化ナトリウム水溶液20ml中に溶解し、25
℃で窒素下に3時間かきまぜる。溶液を部分的に減圧下
に濃縮し、ジクロロメタンで抽出すると、中性化合物が
除かれる。残りの反応混合物を次にりん酸でpH3まで
冷却しながら酸性にし、再ラクトン化が終るまでかきま
ぜる。混合物を塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチ
ルで4回抽出する。一緒にした有機相を5%重炭酸ナト
リウム水溶液でpH8まで洗い、硫酸カルシウム上で乾
燥し、減圧下に式■の表題化合物5.57(76%収率
)まで濃縮する。参考例 2 エンド−6−(IR・2S−ジヒドロキシヘプチル)一
エキソ−3−ヒドロキシービシクロ〔3・1・O〕ヘキ
サンーエキソ−2一酢酸γラクトン(式■:〜はベータ
、wは1−ぺンチル)この実施例は、エポキシド中間体
の使用を例示する。
、炭酸ナトリ2ウム飽和水溶液でpH6まで中和し、次
にジクロロメタンで数回抽出する。有機層を乾燥して濃
縮すると、式Mの混合モノエステル類の油10.7fを
生ずる。(d)段階Cの生成物をメタノ一ル20mlと
2N水酸化ナトリウム水溶液20ml中に溶解し、25
℃で窒素下に3時間かきまぜる。溶液を部分的に減圧下
に濃縮し、ジクロロメタンで抽出すると、中性化合物が
除かれる。残りの反応混合物を次にりん酸でpH3まで
冷却しながら酸性にし、再ラクトン化が終るまでかきま
ぜる。混合物を塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチ
ルで4回抽出する。一緒にした有機相を5%重炭酸ナト
リウム水溶液でpH8まで洗い、硫酸カルシウム上で乾
燥し、減圧下に式■の表題化合物5.57(76%収率
)まで濃縮する。参考例 2 エンド−6−(IR・2S−ジヒドロキシヘプチル)一
エキソ−3−ヒドロキシービシクロ〔3・1・O〕ヘキ
サンーエキソ−2一酢酸γラクトン(式■:〜はベータ
、wは1−ぺンチル)この実施例は、エポキシド中間体
の使用を例示する。
a)参考例1の段階(a)の手順に従つて、エンド6−
(IS・2R−ジヒドロキシヘプチル)エキソ−3−ヒ
ドロキシビシクロ〔3・1・0〕−ヘキサンーエキソ−
2一酢酸γ−ラクトン13.87をp−トルエンスルホ
ニルクロライドと反応させると、2R−モノトシレート
を生成する。
(IS・2R−ジヒドロキシヘプチル)エキソ−3−ヒ
ドロキシビシクロ〔3・1・0〕−ヘキサンーエキソ−
2一酢酸γ−ラクトン13.87をp−トルエンスルホ
ニルクロライドと反応させると、2R−モノトシレート
を生成する。
エーテルを除くために混合物を濃縮し、Zt残留混合物
を氷水600m1に加え、15分かきまぜ、りん酸でP
H4まで酸性にし、ゴム状残留物から分離する。
を氷水600m1に加え、15分かきまぜ、りん酸でP
H4まで酸性にし、ゴム状残留物から分離する。
溶液とゴム状残留物を酢酸エチルで別々に抽出し、次に
この抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮する。油状残留物を酢酸エチルースケリソルブB
からモノトンレート13yとして結晶化する。生成物を
シリカゲルクロマトグラフイにかけ、スケリソルブB中
の50〜70%酢酸エチルで溶離すると、結晶生成物9
.4?、融点116〜118℃を生ずる。(b)エポキ
シドを次に以下のようにつくる。
この抽出液を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮する。油状残留物を酢酸エチルースケリソルブB
からモノトンレート13yとして結晶化する。生成物を
シリカゲルクロマトグラフイにかけ、スケリソルブB中
の50〜70%酢酸エチルで溶離すると、結晶生成物9
.4?、融点116〜118℃を生ずる。(b)エポキ
シドを次に以下のようにつくる。
5℃に冷却されたメタノール7、ml中の段階aのモノ
トンレート0.26tの溶液に、ナトリウムメトキシド
0.0357を加える。
トンレート0.26tの溶液に、ナトリウムメトキシド
0.0357を加える。
反応がTLCで示されるように、約15分で終了してか
ら、混合物を氷207とPH6.8の10%緩衝液40
m1に加える。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。エンド一6−(IS・2S−エポキシヘプチル)一
エキソ一3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサ
ン−エキソ−2酢酸γ−ラクトン0.177が得られる
。Rf値0.56を有している。(シリカゲル上で酢酸
エチルースケリソルブB(1:1)によるTLC)。
ら、混合物を氷207とPH6.8の10%緩衝液40
m1に加える。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。エンド一6−(IS・2S−エポキシヘプチル)一
エキソ一3−ヒドロキシビシクロ〔3・1・O〕ヘキサ
ン−エキソ−2酢酸γ−ラクトン0.177が得られる
。Rf値0.56を有している。(シリカゲル上で酢酸
エチルースケリソルブB(1:1)によるTLC)。
(c)次にエポキシドを次のように開裂する。
上のエポキシド0.57、20%ぎ酸ナトリウム水溶液
3m11およびぎ酸0.13TfL1のテトラヒドロフ
ラン7ml中における混合物を約25℃で32時間かき
まぜる。次にぎ酸0.Im1を加え、かきまぜを続ける
。73時間で炭酸水素カリウム0.1yとPH6.8の
緩衝液2m1を加える。
3m11およびぎ酸0.13TfL1のテトラヒドロフ
ラン7ml中における混合物を約25℃で32時間かき
まぜる。次にぎ酸0.Im1を加え、かきまぜを続ける
。73時間で炭酸水素カリウム0.1yとPH6.8の
緩衝液2m1を加える。
混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水20111とジク
ロロメタン20m1との間で分配する。有機相を乾燥し
て濃縮する。残留物を、メタノール6m1中で炭酸水素
カリウム0.067と共に、TLCによつて示されるよ
うにぎ酸が残らなくなるまでかきまぜる、1.75時間
後、PH6.8のりん酸塩緩衝液2m1を加え、混合物
を減圧下に濃縮する。残留物を水20m1とジクロロメ
タン20m1との間で分配する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、表題化合物約75%を含有する生成物ま
で濃縮する。残りは対応するIS・2Sグリコールと少
量の式αジオールである。本発明は特許請求の範囲に記
載の方法であるが虹の態様を包含する。
ロロメタン20m1との間で分配する。有機相を乾燥し
て濃縮する。残留物を、メタノール6m1中で炭酸水素
カリウム0.067と共に、TLCによつて示されるよ
うにぎ酸が残らなくなるまでかきまぜる、1.75時間
後、PH6.8のりん酸塩緩衝液2m1を加え、混合物
を減圧下に濃縮する。残留物を水20m1とジクロロメ
タン20m1との間で分配する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、表題化合物約75%を含有する生成物ま
で濃縮する。残りは対応するIS・2Sグリコールと少
量の式αジオールである。本発明は特許請求の範囲に記
載の方法であるが虹の態様を包含する。
1.生成物ジオールの式中の〜がアルフア立体配置であ
り、かつ出発グリコールの式中でCH−Wに結合してい
る〜0Hがアルフア立体配置にある、特許請求の範囲1
に記載の方法。
り、かつ出発グリコールの式中でCH−Wに結合してい
る〜0Hがアルフア立体配置にある、特許請求の範囲1
に記載の方法。
2.Wが1−ペンチルである、特許請求の範囲1に記載
の方法。
の方法。
3 〜がアルフアである、前記特許請求の範囲2の方法
。
。
4.R5が水素である、前記特許請求の範囲2の方法。
56R5がホルミルである、前記特許請求の範囲2の方
法。
法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 (a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Wは1−ペンチル、シス1−ペント−2−エニル
、又は1−ペント−2−イニルであり、〜はシクロペン
タン環に対してはエキソとエンド立体配置で、また側鎖
に対してはアルファ又はベータ立体配置でのその部分の
結合を示す。 〕の光学活性体三環式ラクトングリコール、又はその式
とその鏡像とのラセミ化合物を式▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔式中R_1は低級アルキルであり、かつR_2はメチ
ル又はエチルである〕のオルトエステルと反応させて、
式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1、R_2、Wおよび〜は上に定義のとおり
〕の光学活性体環式オルトエステル、又はこの式とその
鏡像とのラセミ化合物をつくり、(b)この環式オルト
エステルをぎ酸と反応させて、式▲数式、化学式、表等
があります▼ 〔式中R_1、W、および〜は上に定義のとおり〕の光
学活性体ジオールジエステル、又はこの式とその鏡像と
のラセミ化合物を形成せしめ、かつ(c)このジオール
ジエステルのアシル基を塩基の存在下におけるアルコー
ル分解により水素でおき代えることからなる、式▲数式
、化学式、表等があります▼ 〔式中Wと〜は上に定義のとおり〕の光学活性体二環式
ラクトンジオール又はこの式とその鏡像とのラセミ化合
物の製法。 2 (a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R_1は低級アルキルであり、R_5は水素又は
ホルミルであり、Wは1−ペンチル、シス1−ペント−
2−エニル、又は1−ペント−2−イニルであり、かつ
〜はアルファ又はベータ立体配置におけるこの部分の側
鎖に対する結合を示す〕の光学活性ラクトン、又はこの
式とその鏡像とのラセミ化合物を、塩基の存在下での加
水分解により▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Wと〜は上に定義のとおり〕の光学活性トリオール酸
又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物へ転化し、かつ
(b)このトリオール酸を酸の存在下にジクロロメタン
、ベンゼン、トルエン又はクロロホルム溶媒中で還流温
度でラクトン化しで二環式ラクトンジオールを形成させ
ることからなる、式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Wと〜は上に定義のとおり〕の光学活性体二環式
ラクトンジオール、又はこの式とその鏡像とのラセミ化
合物の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US374349A US3904648A (en) | 1973-06-28 | 1973-06-28 | Cyclic ortho esters |
US374349 | 1989-06-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5025557A JPS5025557A (ja) | 1975-03-18 |
JPS5926629B2 true JPS5926629B2 (ja) | 1984-06-29 |
Family
ID=23476408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP49062622A Expired JPS5926629B2 (ja) | 1973-06-28 | 1974-06-04 | 方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3904648A (ja) |
JP (1) | JPS5926629B2 (ja) |
BE (1) | BE817051A (ja) |
CA (1) | CA1020166A (ja) |
CH (1) | CH602698A5 (ja) |
DE (2) | DE2429766C2 (ja) |
DK (1) | DK343974A (ja) |
FR (3) | FR2235125B1 (ja) |
GB (2) | GB1433973A (ja) |
HU (1) | HU172560B (ja) |
IL (1) | IL44911A (ja) |
NL (1) | NL7408447A (ja) |
PL (1) | PL100185B1 (ja) |
SE (1) | SE413508B (ja) |
ZA (1) | ZA743557B (ja) |
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---|---|---|---|---|
US4061657A (en) * | 1975-05-08 | 1977-12-06 | The Upjohn Company | Process for preparing a 2(R) or 2(S) tricyclic lactone glycol |
GB1525891A (en) * | 1976-02-02 | 1978-09-20 | Upjohn Co | Prostaglandin intermediates |
US4242268A (en) * | 1976-02-02 | 1980-12-30 | The Upjohn Company | Bicyclic lactones |
US4170596A (en) * | 1976-10-05 | 1979-10-09 | Kowa Company, Ltd. | Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters |
US4217284A (en) * | 1976-10-05 | 1980-08-12 | Kowa Company Ltd. | Process for preparation of optically pure lactones from monoesters of cis-cyclopentenediol |
WO2001087816A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Process and intermediates to prepare latanoprost |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2843603A (en) * | 1954-03-26 | 1958-07-15 | Research Corp | 2-methyl-2-carboxymethylcyclopentanol-3-carboxylic acid lactone and preparation thereof |
US3542810A (en) * | 1968-09-05 | 1970-11-24 | Eastman Kodak Co | 5-acetal-2-norbornene compounds |
US3711515A (en) * | 1970-11-27 | 1973-01-16 | Upjohn Co | Tricyclic lactone alkene or alkenyne |
-
1973
- 1973-06-28 US US374349A patent/US3904648A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
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