JPS5933592B2 - ２ｒトリシクロラクトングリコ−ルから光学活性な２ｓトロシクロラクトングリコ−ルを製造する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスメグランジン類の製造に有用な中間体
類とそれらの製法に関する。

既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と原子の
番号付けをもつプロスタン酸の誘導体である。

プロスタン酸の系統的な名称に、７一〔（２βオクチル
）−シクロペント−１α−イル〕ヘプタン酸である。

プロスタグランジンＥ２ｌｌＰＧＥ２ｌｌは次の構造を
もつ。

プロスタグランジンＦ２ａ、 の構造をもつ。

冒１ＰＧＦ２。

は次の構造をもつ。

上に述べたプロスタグランジンの式は各々、幾つかの不
斉中心をもつて（・る。

各式はある咄乳類組織、例えば羊の小胞腺、豚の肺、お
よび人間の精液血漿から、又はこうして得られるプロス
タグランジンの還元又は脱水によつて得られるプロスタ
グランジンの特定的の光学活性型の分子を表わす。例え
ばベルクストローム（ＢｅｒｇｓｔｒＯｍ）等、フアー
マコロジカル．レビユ一（ＰｈａｒｍａｃＯｌ．Ｒｅｖ
．）２０巻１頁（１９６８年）とそこに引用されて℃・
る文献類を参照のこと。各式の鏡像は、そのプロスタグ
ランジンの他方のエナンチオマ一型の分子を表わす。プ
ロスタグランジンのラセミ型は、同数の二つの型の分子
からなり、一方は上の式の一で表わされ、他方はその式
の鏡像で表わされる。このように、両式はラセミ体プロ
スタグランジンを定義するのに必要である。プロスタグ
ランジンの立体化学についての論議にはネイチヤ一誌２
１２巻３８頁（１９６６年）を参照。上の式と以下に述
べる式で、シクロペンタン環に対する破線の結合は、ア
ルフア立体配置、すなわちシクロペンタン環の面より下
の置換基を示す。シクロペンタン環への太線の結合は、
ベータ立体配置すなわちシクロペンタン環の面より上の
置換基を表わす。上の式で炭素１５へのヒドロキシルの
結合は、破線で示すようにアルフア立体配置にある。下
の式でこの約定は、側鎖の対応位置にヒドロキシル置換
基をもつ中間体に対しても使われる。波線〜はアルフア
又はベータ立体配置での炭素１５への任意の結合を示す
。種々の光学活性およびラセミ体プロスタグランジン類
とそれらのアルキルエステル類は、種々の薬理学的目的
に有用である。

特にＦＧＦ２ａに対しては、ベルクストローム等、Ｐｈ
ａｒｍａｃＯｌ．Ｒｅｖ．２Ｏ巻１頁（１９６８年）と
そこに引用されている参考文献、ウイクビスト（Ｗｉｑ
ｖｉｓｔ）等、ザ・ランセツト（ＴｈｅＬａｎｃｅｔ）
８８９（１９７０年）、および力リム（Ｋａｒｉｍ）
等、Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃ．Ｂｒｉｔ．Ｃｗ
ｌｔｈ．、７６巻７６９頁（１９６９年）を参照のこと
。その他のプロスタグランジン類については、例えばラ
ムウエル（Ｒａｍｗｅｌｌ）等、ネイチャ一誌２２１巻
１２５１（１９６９年）を参照のこと。式 の中間体二環式ラクトンジオールの製造は、イ一・シュ
ー・コリ一（Ｅ．Ｊ．ＣＯｒｅｙ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．ＳＯｃ．、９１巻５６７５頁（１９６９年）に報
告されて、後に光学活性型でイ一・シュー・コリ一等、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、９２巻３９７頁（１９
７０年）に明らかにされている。

この中間体からラセミ（ｄ１−）型又は光学活性型のＰ
ＧＥ２とＰＧＦ２ａへの転化はこれらの刊行物に明らか
にされて（・る。本発明の目的は、プロスタグランジン
類の製造に有用な新規中間体を商業的に実質量で、高純
度に、かつ妥当なコストで提供するにある。

更に一つの目的は、これらの中間体をつくり、これらを
利用するための方法を提供するにある。このようにして 式 の光学活性体又はその式とその鏡像とのラセミ化合物が
提供される。

式中Ｒ１は水素、１〜１９個の炭素原子のアルキル、（
０〜３個のハロ原子で置換された）７〜１２個の炭素原
子のアラルキル、であり、Ｒ２はメチル又はエチルであ
り、Ｗは１一ペンチル、シス１−ペント一２−エニル、
又は１−ペント一２−イニルであり、かつ〜は側鎖への
アルフア又はベータ立体配置でのこの部分の結合を示す
。本発明は同様に、環式オルトエステルをつくり、続℃
・て式 の二環式ラクトンジオールへ転化する方法を提供する。

このようにして式 〔式中Ｗは１−ペンチル、シス１−ペント一２エニル、
又は１−ペント一２−イニルであり、かつ〜は側鎖に対
するアルフア又はベータ立体配置でのヒドロキシルの結
合を示す〕の光学活性体二環式ラクトンジオール又はこ
の式とその鏡像とのラセミ化合物の製法が提供され、こ
れは以下の段階からなる。

（ａ）式 〔式中ｗは上に定義されたとおりであり、〜はシクロプ
ロパン環に対してはエキソとエンド立体配置、側鎖に対
してはアルフア又はベータ立体配置でのその部分の結合
を示す〕の光学活性体三環式ラクトングリコール、又は
この式とその鏡像とのラセミ体を、式〔式中Ｒ１は水素
、１〜１９個の炭素原子のアルキル又は（０〜３個のハ
ロ原子で置換された）７〜１２個の炭素原子のアラルキ
ルであり、かつＲ２はメチル又はエチルである〕のオル
トエステルと反応させて、式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、および〜は上に定義のとおり〕
の光学活性体環式オルトエステル、又はこの式とその鏡
像とのラセミ化合物を形成させ、〔式中Ｒ，、ｗ、およ
び〜は上に定義のとおり〕の光学活性体ジオールジエス
テル、又はこの式とその鏡像とのラセミ化合物を生成し
、かつ（ｃ）ジオールジエステルのアシル基を水素と置
換させる、という段階からなる。

グリコールをジオール−転化する段階は、すでに本出願
人の１９７３年１月１６日に公布された合衆国特許第３
７１１５１５号に明らかにされた。

例えばグリコールのグリコール水素原子をアルキルスル
ホニル基とおき代え、生成物を加水分解にかける。その
代わりに、混合異性体グリコール類を１００％ぎ酸中で
二環式ラクトンジオールのジフオルメートへ、次に例え
ばメタノール中の重炭酸カリウムでジオール−転化する
。グリコールからジオール−の転化は、立体特異性をも
つて、従つて環式オルトエステルをへて望む異性体のよ
り高収量をもつて達成される。

図Ａの段階Ａ．ｂ、およびｃを参照すると、これを行な
う方法が明らかになろう。図Ａ′（′Ｒ１は水素、１〜
１９個の炭素原子のアルキル、又は（０〜３個のハロ原
子で置換された）７〜１２個の炭素原子のアラルキルで
あり、Ｒ２はメチル又はエチルであり、Ｗは上に定義さ
れたとおり、すなわち１−ペンチル、シス１−ペント一
２−エニル、又は１−ペント一２−イニルであり、かつ
〜は側鎖に対するアルフア又はベータ立体配置でのその
部分の結合を示す。図Ａの段階ａで、三環式ラクトング
リコールは、環式オルトエステルへ転化される。

グリコールは二つのエリスロ型と二つのスレオ型で存在
する。これらの種々のグリコール類は、上に引用された
合衆国特許第３７１１５１５号に明らかにされて（・る
ように、対応するアルケン又はアルケニンのヒドロキシ
ル化によつて入手でき、１−ペンチル又は１−ぺント−
２−イニル化合物類を生ずる。

シス−１−ぺント−２−エニル化合物を望む時には、１
−ぺント−２−イニル化合物の−ＣＥＣ部分をヒドロキ
シル化段階後に−ＣＨ＝ＣＨ−ヘ還元する。合衆国特許
第３７１１５１５号のそれぞれのグリコール類の製造と
分離に関する部分、特に実施例１〜６と１３〜１７は、
引用によつて本明細書に取入れられる。ｗが１−ぺンチ
ルである場合の四つのグリコール類■ａ１■ｂ１■Ｃ１
および■ｄはそれぞれ次のように名づけられる。

エンド−６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサ
ンーエキソ−２一酢酸γ−ラクトンエンド−６−（ＩＲ
・２Ｒ−ジヒドロキシヘプチル）一エキソ−３−ヒドロ
キシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサンーエキソ−２一酢
酸γ−ラクトンエンド−６−（ＩＳ・２Ｓ−ジヒドロキ
シヘプチル）一エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサンーエキソ−２一酢酸γ−ラクトン、お
よびエンド−６−（ＩＲ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプ′チ
ル）一エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕
ヘキサンーエキソ−２一酢酸γ−ラクトン。

１！Ｒ１と１１Ｓ１の命名法につ℃・ての論議には、例
としてアール・エス・チヤン（Ｒ．Ｓ．Ｃｈａｎ）、Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．、４１巻１１６頁（１９６４年）を
参照のこと。

ここで２Ｓの表示は、Ｃ−２、すなわち環から数えて側
鎖の第二炭素のＳ立体配置のことである。図Ａに従う本
発明の目的には、１５Ｓ最終生成物ＰＧＦ２ａに対応す
る３Ｓ式■ジオールを望む時には、式■ａ又は式■Ｃの
２Ｓグリコールかのいずれかを出発材料として使用する
。

潜在的なＣ１５位置のＳ立体配置は、図Ａの段階ａ．ｂ
、Ｃの転化中に保存されて℃・る。同様に３Ｒ式■ジオ
ールを望む時には、式■ｂ又は式■ｄ２Ｒグリコールを
使用する。図Ａを参照するに、式■の環式オルトエステ
ルは、グリコール■と式 〔式中Ｒ１とＲ２は上に定義されたとおり〕のオルトエ
ステルとの反応によつて、段階ａで得られる。

反応は−５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で滑らかに
進行する、但し、便宜上０℃な℃・し＋５０℃が概して
好ましい。オルトエステルの１．５ないし１０モル当量
を酸触媒と一緒に使用する。触媒量は普通グリコール重
量の小さい分数で例えば約１％であり、典型的な触媒は
ピリジン塩酸塩、ぎ酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、トリクロロ酢酸、又はトリフルオロ酢酸を包含する。
反応を溶媒中で、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢
酸エチル、又はジエチルエーテル中で行なうのが好まし
い。これは概して数分以内に完了し、ＴＬＣ（塩基性シ
リカゲル板上の薄層クロマトグラフイ）によつて追跡す
るのが好都合である。オルトエステル試薬はこの技術に
知られているか、又はこの技術に知られた方法で容易に
入手できる。例えば適当なニトリルから出発するエス・
エム・マクエルベーン（Ｓ．Ｍ．ＭｃＥ１ｖａｉｎ）等
、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６４巻１９２５頁（
１９４２年）を参照のこと。有用なオルトエステルの例
は以下を包含する。トリメチルオルトフオルメート トリエチルオルトアセテート トリエチルオルトプロピオネート トリメチルオルトブチレート トリエチルオルトバレレート トリメチルオルトオクタエート トリメチルオルトフエニルアセテートおよびトリメチル
オルト（２・４−ジクロロフエニル）アセテート好まし
いのは、Ｒ１が１〜７個の炭素原子のアルキルであるよ
うなオルトエステルである。

特に好ましいのは、Ｒ，が１〜４個の炭素原子のアルキ
ルの場合のものである。式Ｖジエステルは段階ｂで、式
環式オルトエステルと無水ぎ酸との反応によつて得られ
る。

「無水ぎ酸」とは、それか多くても０．５％の水分を含
むことを意味する。反応は過剰量のぎ酸で行なわれ、こ
れ自体が反応溶媒として働く。溶媒は、例えば通常ぎ酸
の２０容量％を超えないジクロロメタン、ベンゼン、又
はジエチルエーテルが存在してよ〜・ｏまた有機酸無水
物、例えば無水酢酸、又はアルキルオルトエステル類例
えばトリメチルオルトフオルメートも存在してよく、こ
れらはぎ酸に対する乾燥剤として有用である。反応は広
範囲の温度で進むが、約２０〜３０℃で行なうのが好都
合であり、通常約１０分以内で完了する。その後、生成
物は所望により、この技術に知られた方法によつて回収
、精製される。式ジオールは段階ｃで、塩基の存在下に
おける式Ｖジエステルのアルコール分解によつて得られ
る。

塩基の例は、炭酸ナトリウム又はカリウム又はメトキシ
ド類又はエトキシド類を含めたナトリウム又はカリウム
アルコキシド類である。反応は過剰量の加溶媒分解試薬
、例えばメタノール又はエタノール中で行なわれると好
都合である。温度範囲は−５０℃な℃・し１００℃であ
る。反応終了時間はＲ１と塩基の性格によつて変わり、
アルカリ炭酸塩の場合には、Ｒ１が水素である時に数分
で進むが、Ｒ１が例えばエチルであると数時間かかる。
図Ｂを参照すると、ジエステルＶαからジオールαへの
代替径路が示されて〜・る。

段階ａで、ジエステルｖαはトリオール酸へ加水分解さ
れ、ラクトンを開裂する。加水分解は炭酸又は水酸化ナ
トリウム又はカリウムのような塩基の存在下に起る。ア
ルカリ炭酸塩の場合に、水を含有する溶媒例えばメタノ
ール−水又はテトラヒドロフラン一水を使用するが、ア
ルカリ水酸化物の場合には水を加える必要がない。それ
からトリオール酸は、段階ｄで、酸例えばピリジン塩酸
塩、塩化水素、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等の存在
下に、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、又はクロ
ロホルムのような溶媒中で還流温度にお（・てラクトン
化によつてジオールαへ転化される。

例えば還流トルエン中における１００℃より上の温度で
、ラクトン化は酸触媒なしに進む。ラクトン形成はＴＬ
Ｃで追跡を行なうのが有利である。その代わりにＲ１が
水素でない時には、式のモノエステルは段階ｂで、ジエ
ステルＶαのホルミル基の選択的アルコール分解によつ
て得られる。

この目的には重炭酸カリウム又は炭酸カリウムによるメ
タノリシスが有用である。この中間体は、）フ 段階ｃで−ＣＲｌ部分を除くのに十分な時間上記のアル
カリ加水分解によつて、又はアルアルコール分解によつ
て、トリオール酸をるのに有用である。

図Ｂに示される段階は式αの３Ｓジオ一 に関するものである。

Ｃ−３への結合がペ一体配置にある場合の式αに対応す
る３Ｒジゼルから出発して、同じ化学転化により、式に
対応する３Ｒジオール類を生ずる。

上記のように、図Ａの段階によつて式Ｂ ｄの２Ｒグリコールは、３Ｒ式ジオール する。

３Ｓ式ジオールを望む時には、２Ｒ コール類のいずれかを２Ｓグリコールヘエピ化するため
の手順が利用できる。

図Ｃには、グリコールをグリコールヘ マ一化する段階が示してある。

グリコールヒドロキシはＲ立体配置にあり、１−ヒドシ
はＲ又はＳ立体配置にある。

グリコールヒドロキシはＳ立体配置にあり、１−ヒドシ
はと同じ立体配置にある。

このように図〜はアルフア又はベータ立体配置でのその
の側鎖への結合を示す。

更に図ＣではＲ，Ｒ４は１〜１０個の炭素原子のアルキ
ル一１２個の炭素原子のアラルキル、フエニル一１な〜
・し２個の、ハロ又は１〜４個の炭素原子のアルキルで
置換されたフエニルである。

Ｒ３がアルキルならば、３個ないしそれ以上の炭素原子
のものが好まし（・０Ｒ３とＲ４は同じ又は別のもので
ありうる。例えばＲ４がメチルの時にはＲ３はｎブチル
でありうる。式Ｍ′（′ＥとＭの一方は水素であり、他
方は式−ＣＯ−Ｒ４のアシル基である。式が合衆国特許
第３７１１５１５号で明らかにされた方法で得られた上
のグリコールｂとグリコールｄの双方を含有すること、
およびが図ＡとＢの段階によつてジオール類とαの製造
に有用なグリコールａとグリコールｃの双方を含むこと
が認められよう。図Ｃについて続けると、式スルホネー
トは段階ａで、グリコールと式Ｒ３−ＳＯ２−Ｃｌ（式
中Ｒ３は上に定義されたとおり）のスルホニルクロライ
ドとの反応によつて得られる。

Ｃ−２ヒドロキシルの選択的活性化を達成するために、
Ｒ３基が３個又はそれ以上の炭素原子を含有すること、
例えばｎ−ブチル、フエニル、又はｐ−トリルが好まし
℃・ｏ反応は第三級アミンの存在下にスルホニルクロラ
イドの約３モル当量で行なわれる。好ましくは第三級ア
ミン例えばピリジンを３３容量％で含有するジエチルエ
ーテル又はジクロロメタンの溶媒系が使われる。反応は
、０℃で実施するのが好ましく、ＴＬＣで示されるよう
に一般に５日以内に完了する。ジエステルＸは段階ｂで
、スルホネートと式（Ｒ４）２０の酸無水物又は式Ｒ４
ハロ（ハロはブロモ又はクロロ）のアシルハライドとの
反応によつて得られる。

特にこの目的に有用なのは、Ｒ４が１〜３個の炭素原子
のアルキルである場合のアシル化剤、例えば無水酢酸又
は無水プロピオン酸である。混合モノエステルＭは段階
Ｃで、ジエステルＸを９０℃で酢酸ナトリウム４モル当
量を含有する９０％酢酸水溶液で処理して得られる。

反応は櫃して数時間で終了する。アール・ビ一・ウツド
ワード（Ｒ．Ｂ．ＷＯＯｄｗａｒｄ）等、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯｃ．８Ｏ巻２０９頁（１９５８年）を参照
のこと。最後にグリコールは段階ｄで、アシル基の除去
によつて得られる。

これは、ナトリウムメトキシドを伴つた無水メタノール
中で行なうのが好ましく、続（・て酢酸水溶液中で停止
する。その代わりにメタノール一水中の２Ｎ水酸化ナト
リウムを使用すると、ラクトン開裂とアシル基の加水分
解が同時に行なわれる。ＰＨ３まで酸性にすると、ラク
トン環が回復し、グリコールの回収ができる〜 図Ｃに示される段階は、式の２Ｓグリコールに関するも
のである。

代わりに式に対応するがＣ−２にＳ立体配置をもつ２Ｓ
グリコールから出発すると、同じ化学転化が、式に対応
するがＣ−２にＲ立体配置をもつ２Ｒグリコールを生ず
る。本発明は次の実施例によつて更に例示されるが、こ
れらに限定はされな（・。すべての温度はせつ氏の度数
である。

赤外線吸収スペクトルは、パーキン・エルマ一・モデル
４２１赤外線分光光度計上で記録されて（・る。

他に特定されて（・る時を除℃・て、未希釈（きれいな
）試料を使用して℃・る。ＮＭＲスペクトルは、バリア
ンＡ−６０分光光度計上で、デユーテロクロロホルム溶
液中で、テトラメチルシランを内部標準（ダウンフイー
ルド）として使用して記録されて（・る。

「塩水とは本明細書中では塩化ナトリウム飽和水溶液の
ことである。

「スケリソルブＢ」とは、本明細書では混合された異性
体ヘキサン類のことである。

「ＴＬＣ」とはこＸでは薄層クロマトグラフイのことで
ある。

本明細書で使われるシリカゲルクロマトグラフイは、溶
離、フラクシヨン収集、およびＴＬＣによつて望む生成
物を含有するが出発材料と不純物を含まないことが示さ
れたフラクシヨンを一緒にすることを含めるものと理解
される。

参考例 １ エンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサ
ン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステ
ル（式：Ｒ１は水素、Ｒ２はメチル、ｗは１−ペンチル
、Ｃ−１のＣＨ−０−はＲ立体配置にあり、Ｃ−２のＣ
Ｈ−０−はＳ立体配置にある） 図Ａを参照。

グリコールは合衆国特許第３７１１５１５号の実施例１
６によつて極性のより少ないエリスログリコールを使用
して得られる。

ベンゼン中のグリコールの１〜２０％溶液をトリメチル
オルトホルメート（１．５〜１０モル等量）およびピリ
ジン塩酸塩の触媒量（グリコール重量の１％）で約２５
℃で処理する。反応はＴＬＣで追跡され、数分で終了す
る。混合物を減圧下に濃縮すると、１００％収率で式化
合物を生ずる。ＮＭＲのピークは０．７〜３．１、３．
３９、３．４〜３．８、３．９〜４．５、４．７〜５．
１、５．７２、および５．７６δを有する。参考例 ２ エンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサ
ン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステ
ル（式：Ｒ１はメチル、Ｒ２はエチル、Ｗは１−ペンチ
ル）図Ａを参照のこと。

参考例１の手順に従うが、トリメチルオルトホルメート
の代わりにトリエチルオルトアセテートを使用して、式
の表題化合物が１００％収率で得られる。Ｒｆ値０．７
７をもつ（シリカゲル上で１：１酢酸エチルースケリソ
ルブＢによるＴＬＣ）。参考例 ３ エンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキサ
ン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステ
ル（式：Ｒ１とＲ２はエチル、ｗは１−ペンチル）図Ａ
を参照のこと。

参考例１の手順に従うが、トリメチルオルトホルメート
の代わりにトリエチルオルトプロピオネートを使用して
、式の表題化合物が１００％収率で得られる。Ｒｆ値０
．８０をもつ。（シリカゲル上で１：１酢酸エチルスケ
リソルブＢによるＴＬＣ）。参考例３の手順に従うが、
出発の式グリコールの代わりに、Ｗがシス１−ペント−
２−エニル又は１−ペント一２−イニルである場合の対
応するグリコール類（米国特許第３７１１５１５号の特
に実施例１７）を使用して、対応する式環式オルトエス
テル類、すなわちエンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロ
キシヘプト一４−エニル）−エキソ−３−ヒドロキシビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサン−エキソ−２一酢酸γ−
ラクトンの環式オルトエステル、およびエンド一６−（
ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプト一４−イニル）一エキ
ソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−
エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オルトエステルが
得られる。

同様に参考例３の手順に従うが、対応するラセミ体グリ
コール（合衆国特許第３７１１５１５号）を使用して、
式に対応するラセミ体環式オルトエステル類が得られる
。参考例 ４ ３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ２β−〔（
３Ｓ）−３−アセチロキシートランス一１−オクテニル
〕−１α−シクロペンタン−酢酸γ−ラクトン（式Ｖ：
Ｒ１はメチル、ｗは１−ペンチル、および〜はアルフア
）図Ａを参照のこと。

式環式オルトエステル（参考例２、０．２６７）を２０
容量の１００％ぎ酸により約２５℃で処理する。

反応をＴＬＣで追跡し、普通には１０分で反応が終了す
る。反応混合物を水又はアルカリ重炭酸塩水溶液中で停
止し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を５％重炭酸
ナトリウム水溶液と共に振とうし、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に式Ｖの表題化合物まで濃縮する。９０
％収率。

ＮＭＲのピークは０．７〜１．８、２．０３、２．０〜
３．１、４．７〜５．５、５．５〜５．７、８．０４お
よび８．０９δｏ参考例 ５ ３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ２β−〔（
３Ｓ）−３−プロピオニロキシートランス一１−オクテ
ニル〕−１α−シクロペンタン酢酸γ−ラクトン（式：
Ｒ１はエチル、Ｗは１−ペンチル、〜はアルフア）図Ａ
を参照のこと。

参考例４の手順に従つて、参考例３の環式オルトエステ
ルを式ｖの表題化合物へ転化する。８６％収率。

ＮＭＲのピークは０．６５〜１．９、２．１〜３．１、
４．７〜５．５、５．５〜５．７、および８．０５δを
有する。参考例５の手順に従うが、この参考例の環式オ
ルトエステルの代わりに参考例３のあとの光学活性又は
ラセミ体いずれかの環式オルトエステル類を使用して、
以下のものを含む式Ｖジオールジエステル類と対応する
ラセミ体化合物が得られる。

３α−（ホルミロキシ）−５α−ヒドロキシ２β−〔（
３Ｓ）−３−プロピオニロキシートランス一１−シス一
５−オクタジエニル〕−１αシクロペンタン一酢酸γ−
ラクトン、およびＺ１乙３α−（ホルミロキシ）−５α
−ヒドロキシ２β一〔（３Ｓ）−３−プロピオニロキシ
ートランス一１−オクテン−５−イニル〕−１α−シク
ロペンタン一酢酸γ−ラクトン。

参考例 ６ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル１α−シクロペンタ
ン−酢酸γ−ラクトン（式：Ｗは１−ペンチル、〜はア
ルフア）図Ａを参照のこと。

式Ｖ３Ｓジオールジエステル（参考例４、１．４ｆ）を
１０〜５０容量の無水メタノールと炭酸カリウム０．１
７ｙによつて約２５℃で処理する。反応をＴＬＣで追跡
し、反応が２時間で終了しな（・場合に別に炭酸カリウ
ム０．１７を加え、反応が終了するまでかきまぜを続け
る。式の表題化合物が９６％収率で得られる。赤外線吸
収帯３３９０、１７６０、１１１５、１０８５、１０３
５、９７０、および９０５？−１を有して℃・る。参考
例 ７ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル〕−１α−シクロペ
ンタン−酢酸γ−ラクトン（式：Ｗは１−ペンチル、〜
はアルフア）参考例６の手順に従うが、この参考例のジ
オールジエステルの代わりに参考例５で得られるジオー
ルジエステル（１．４ｆ７）を使用して、参考例６に報
告されたものと同じ性状をもつ式表題生成物が得られる
。

参考例７の手順に従うが、この参考例のジオールジエス
テルの代わりに参考例５のあとの光学活性体又ぱラセミ
体のジオールジエステルを使用して、以下のものを含む
式ジオール類と対応するラセミ化合物類が得られる。

３α・５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−シス一５−オクタジエニル〕−
１α−シクロペンタン−酢酸γラクトン、および３α・
５α−ジヒドロキシ−２β一〔（３Ｓ）３−ヒドロキシ
−トランス−１−オクテン−５イニル〕−１α−シクロ
ペンタン−酢酸γ−ラクトン。

参考例 ８ ３α・５α−ジヒドロキシ−２β−〔（３Ｒ）３−ヒド
ロキシ−トランス−１−オクテニル〕１α−シクロペン
タン−酢酸γ−ラクトン（式：Ｗは１−ペンチル、〜は
ベータ） 図Ａを参照のこと。

（ａ）参考例３の手順に従うが、この参考例の極性のよ
り少な℃・エリスログリコールの代わりに、ＩＳ・２Ｒ
の立体配置をもつ極性のより大き℃・エリスログリコー
ル（合衆国特許第３７１１５１５号の実施例１６）を使
用して、エンド一６−（ＩＳ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプ
チル）一エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０
〕ヘキサン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトンの環式オル
トエステルが得られる。

（ｂ）参考例４の手順に従つて、上の段階ａの生成物を
対応する式３Ｒジオールジエステルに転化する。

（ｃ）参考例６の手順に従つて、段階ｂの生成物１．０
７を式の表題化合物に転化する。

９５％収率。

Ｒｆ値０．５２を有する（シリカゲル上で、アセトン−
ジクロロメタン（４０−６０）によるＴＬＣ）。参考例
９ トリオール酸（式：Ｗは１−ペンチル） １，図ＡとＢを参照のこと。

図Ａの段階ａとｂに従つて、式Ｖα３Ｓジオールジエス
テルを最初につくる。ベンゼン５ＴｆＬ１中の式ＩＲ・
２Ｓグリコール（参考例１を参照のこと、１．０７）を
トリエチルオルトプロピオネート２．０ｍ１で処理し、
混合物を減圧下に濃縮する。残留物をベンゼン５ｍ１中
に取上げ、ジクロロメタン中のピリジン塩酸塩飽和溶液
５０μｌで処理する。反応はＴＬＣによつて、約２５℃
で４０分で終了することが示される。段階ｂを続けると
、溶媒を減圧下に除去し、残留物を１００％ぎ酸３０７
ｎ１で処理する。

１０分後反応を５％炭酸水素ナトリウム水溶液約７５ｍ
１で停止させ、混合物をジクロロメタンで抽出する。

有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮すると、式
Ｖα３Ｓジオールジエステル（Ｒ１はエチル、ｗはｎ−
ペンチル）を油１．４６ｙとして生ずる。２．上の第１
部の生成物をメタノール１５ｍ１と１Ｎ水酸化ナトリウ
ム１５ｍ１とで約２５℃で３０分間けん化する。

混合物を減圧下に濃縮し、Ｍりん酸でＰＨ３．５まで酸
性にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出
する。有機相を減圧下に式表題化合物の油１．２６７ま
で濃縮し、油は結晶化する。酢酸エチルから再結晶させ
ると、無色結晶、融点９９〜１０２℃、４０％収率を生
ずる。参考例９の手順に従うが、この参考例の式Ｖジオ
ールジエステルの代わりに実施例５のあとの光学活性又
はラセミ体のジオールジエステルを使用して、ｗがシス
１−ペント−２−エニルと１−ペント一２−イニルであ
る場合のもの、および対応するラセミ生成物を含めた式
トリオール酸類が得られる。

参考例 １０ 二環式ラクトンジオール（式α：Ｗは１−ペンチル）図
Ｂを参照のこと。

式トリオールの酸をクロロホルム溶液中にお（・て還流
温度で１時間、ピリジン塩酸塩（０．０１５７）との処
理によつて再ラクトン化する。混合物を冷却し、減圧下
に濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイにか
けて、酢酸メチルースケリソルブＢ（８０：２０）で溶
離すると、式α表題の化合物を生ずる。参考例 １１二
環式ラクトンジオールモノプロピオネート（式：Ｒ１は
エチル、ｗは１−ペンチル）図Ｂを参照のこと。

式α３Ｓジオールジエステル（参考例５、０．２ｆ）を
メタノール３ｍ１中で重炭酸ナトリウム（０．０２７）
と次いで炭酸ナトリウム（０．０１ｙ）で処理する。反
応は１５分で終了す？混合物を酢酸で酸性にし、０．５
時間かきまぜ、減圧下に濃縮する。残留物をジクロロメ
タン中に取上げ、Ｎ塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下の濃縮
は式表題化合物を生ずる。Ｒｆ値は０．４２を有する（
シリカゲル上で酢酸エチルースケリソルブＢ（１：１）
中のＴＬＣ）。実施例 １ エンド一６−（ＩＳ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキソ一３−ヒドロキシービシクロ〔３・１・Ｏ〕ヘキ
サン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトン（式：〜はアルフ
ア、ｗは１−ペンチル）図Ｃを参照のこと。

（ａ）ジエチルエーテル４００ＴＩ１１とピリジン２０
０ｍ１中のエンド一６−（ＩＳ・２Ｒ−ジヒドロキシヘ
プチル）一エキソ一３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン−エキソ−２一酢酸γ−ラクトン（合衆国
特許第３７１１５１５号の実施例１６の極性のより大き
いエリスログリコール、１４．４７）を５℃でｐ−トル
エンスルホニルクロライド４２．８７で処理し、次に−
６℃に６．５日間保持すると、２Ｒモノトンレートが生
成する。

（ｂ）上の反応混合物に無水酢酸４６．５７をかきまぜ
ながら徐々に加え、混合物を次に−６℃に約１６時間保
持する。

次に混合物を氷水１／？に加え、３０分かきまぜ、りん
酸でＰＨ４まで酸性にし、ベンゼンで数回抽出する。有
機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に
式Ｘ化合物まで濃縮する。（ｃ）（ｂ）の生成物の二分
の一（１６．３７）を９０％酢酸１００ｍ１に溶解し、
酢酸ナトリウム１３７で処理する。

混合物を９０℃で２．５時間加熱し、約２５℃に冷却し
、炭酸ナトリウム飽和水溶液でＰＨ６まで中和し、次に
ジクロロメタンで数回抽出する。有機層を乾燥して濃縮
すると、式Ｍの混合モノエステル類の油１０．７７を生
ずる。（ｄ）段階Ｃの生成物をメタノール２０ｍ１と２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１中に溶解し、２５℃
で窒素下に３時間かきまぜる。溶液を部分的に減圧下に
濃縮し、ジクロロメタンで抽出すると、中性化合物が除
かれる。残りの反応混合物を次にりん酸でＰＨ３まで冷
却しながら酸性にし、再ラクトン化が終るまでかきまぜ
る。混合物を塩化ナトリウムで飽和させて、酢酸エチル
で４回抽出する。一緒にした有機相を５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液でＰＨ８まで洗℃・、硫酸カルシウム上で乾
燥し、減圧下に式の表題化合物５．５７（７６％収率）
まで濃縮する。参考例 １２ エンド一６−（ＩＲ・２Ｓ−ジヒドロキシヘプチル）一
エキノ一３−ヒドロキシービシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サン−エキソ−２−酢酸γラクトン（式：〜はベータ、
ｗは１−ペンチル） この参考例は、エポキシド中間体の使用を例示する。

０実施例１の段階（ａ）の手順に従つて、エンド６−（
ＩＳ・２Ｒ−ジヒドロキシヘプチル）エキソ一３−ヒド
ロキシビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−エキソ−２酢
酸γ−ラクトン１３．８７をｐ−トルエンスルホニルク
ロライドと反応させると、２Ｒ−モノトンレートを生成
する。

エーテルを除くために混合物を濃縮し、残留混合物を氷
水６００ｍ１に加え、１５分かきまぜ、りん酸でＰＨ４
まで酸性にし、ゴム状残留物から分離する。溶液とゴム
状残留物を酢酸エチルで別々に抽出し、次にこの抽出液
を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する
。油状残留物を酢酸エチルースケリソルブＢからモノト
ンレート１３７として結晶化する。生成物をシリカゲル
クロマトグラフイにかけ、スケリノソルブＢ中の５０〜
７０％酢酸エチルで溶離すると、結晶生成物９．４ｙ、
融点１１６〜１１８℃を生ずる。））エポキシドを次に
以下のようにつくる。

５℃に冷却されたメタノール７ｍｌ中の段階ａのモノト
ンレート０．２６７の溶液に、ナトリウムメトキシド０
．０３５７を加える。

反応がＴＬＣで示されるように、約１５分で終了してか
ら、混合物を氷２０ｙとＰＨ６．８の１０％緩衝液４０
ｍ１に加える。混合物をジクロロメタンで数回抽出し、
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮す
る。エンド一６−（ＩＳ・２Ｓ一エポキシヘブチル）−
エキソ−３−ヒドロキシビシクロ〔３・１・０］ヘキサ
ン−エキソ−２酢酸γ−ラクトン０．１７７が得られる
。Ｒｆ値０．５６を有している。（シリカゲル上で酢酸
エチルースケリソルブＢ（１：１）によるＴＬＣ）。

：）次にエポキシドを次のように開裂する。

上のエポキシド０．５７、２０％ぎ酸ナトリウム水溶液
３ｍ１、およびぎ酸０．１３ｍ１のテトラヒドロフラン
７ｍｌ中における混合物を約２５℃で３２時間かきまぜ
る。次にぎ酸０．１ＴＩＬＩを加え、かきまぜを続ける
。７３時間で炭酸水素カリウム０．１７とＰＨ６，８の
緩衝液２ｍ１を加える。

混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水２０ｍ１とジクロ
ロメタン２０ｍ１との間で分配する。有機相を乾燥して
濃縮する。残留物を、メタノール６ｍ１中で炭酸水素カ
リウム０．０６ｙと共に、ＴＬＣによつて示されるよう
にぎ酸が残らなくなるまでかきまぜる、１．７５時間後
、ＰＨ６．８のりん酸塩緩衝液２ｍ１を加え、混合物を
減圧下に濃縮する。

残留物を水２０ｍｉとジクロロメタン２０ｍ１との間で
分配する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、表題化合物約７５
％を含有する生成物まで濃縮する。残りは対応するＩＳ
・２Ｓグリコールと少量の式αジオールである。本願発
明は特許請求の範囲に記載の方法であるが次の態様を包
含する。

１．Ｒ３がｐ−トリルでＲ４がメチルである特許請求の
範囲１に記載の方法。

２．Ｗが１−ペンチルである前記第１項の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗは１−ペンチル、シス１−ペント−２−エニル
   又は１−ペント−２−イニルで、〜はヒドロキシルのア
   ルファ又はベータ立体配位で側鎖に結合することを示す
   。 ）の光学活性２Ｒ三環式グリコール又はその式とその鏡
   像とのラセミ化合物から出発して次々次の反応に付する
   こと即ち（ａ）Ｃ−２のヒドロキシルの水素を、式−Ｓ
   Ｏ＿２−Ｒ＿３のスルホニル基（式中Ｒ＿３は１乃至４
   個の炭素原子のアルキル基で置換されたフェニル）で置
   換する様にｐ−トルエンスルホニルクロライドで処理し
   てモノスルホン化すること、（ｂ）Ｃ−１のヒドロキシ
   ルの水素を、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ＿４のアシル基（式中Ｒ
   ＿４は低級アルキル）で置換する様に無水酢酸で処理し
   てアシル化すること、（ｃ）工程ｂの生成物を、酢酸中
   の酢酸ナトリウムでの処理、続いて穏やかないし中程度
   の加温そして次に冷却とｐＨ６程度への中和、及びジク
   ロロメタン抽出によつて、式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 〔式中ＥとＭの一つは水素でもう一つは式−Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ＿４のアシル基（式中Ｒ＿４は前に定義されたとおりで
   ある）で、〜はその部分がアルフア又はベータ立体配位
   で側鎖に結合することを示し、Ｗは前に定義されたとお
   りである。 〕の光学活性２Ｓ化合物又はその式とその鏡像とのラセ
   ミ化合物に変換すること、（ｄ）メタノール及び水酸化
   ナトリウム水溶液への溶解、続いてジクロロメタン抽出
   、ｐＨ３程度への酸性化、及びラクトン化まで攪拌する
   ことによつてアシル基−Ｃ（Ｏ）Ｒ＿４を水素で置換す
   ること、からなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｗ、と〜は前に定義された通りである）の光学活
   性２Ｓ三環式ラクトングリコール又はその式とその鏡像
   とのラセミ化合物の製法。