PL100185B1 - Sposob wytwarzania dwucyklicznych laktonodioli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jesit siposób wytwarza¬ nia dwucyklicznych laktonodioli o ogólnym wzo¬ rze 3, lub substancji racemicznej odpowiadajacej temu wzorowi i jego lustrzanemu odbiciu, w któ¬ rym W oznacza girupe l^pentylowa, cis-lHpenteny- lowa-2 lub l-pentynylowa-<2, a ~ wsikaizuje na przylaczenie grup hydroksylowych do lancucha bo¬ cznego w konfiguracji alfa albo beta. Zwiazki te sa znanymi produktami przejsciowymi, stosowanymi do otrzymywania farrnakologicznie uzytecznych prostaglandyn. Kazda ze znanych prostaglandyn jest pochodna kwasu prostainowego, którego bu¬ dowe pn^edisita/wia wzór 11. Nazwa systematyczna kwasu prostainowego jest kwas 7-[-/2^p-oktylo/-cy- klopentylo-lia] heksanokarbdksylowy. Prositaglandy- ne E2 „PGE2", przedstawila wzór 12, prostagiandy- ne F2 „PGF2a" przedstawia wzór 13, prostaglan- dyne Fap „PGF^" przedstawia wzór 14.Struktury prostaglandyn przedstawione tymi wzorami maja po kilka punktów asymetrii. Kazdy wzór reprezentuje okreslona optycznie czynna for¬ me czasteczki prostaglahdyny. Prostaglandyny te otrzymano z pewnych rodzajów tkanek ssaków, na przyklad pecherzyków nasiennych owiec, pluc swini, plazmy nasienia ludzkiego lub tez przez redukcje lub odwodnienie znanych prostaglandyn.Patrz na przyklad Bargstrom i im.: Pharmacol.Rev. 20, 1 (1968).Odtncie lustrzane kazdego z podanych wzorów reprezentuje inna enantiomeryczna forme przedsta¬ wionej tym wzorem prostaglandyny. Forma race- miczna prostaglandyn sklada siie z równej ilosci tych dwu typów czasteczek: pierwszego odpowia¬ dajaceimu jednemu z powyzszych wzorów i dru- giego — odpowiadajacemu odbiciu lustrzanemu tego wzoru. Tak wiec dla (zdefiniowania racemi¬ cznej iprostaglandyny potrzebne sa obydiwa wzo¬ ry strukturalne, (patrz: Nature 212, 38 (1966)) — omówienie sitereochemiii prostaglandyn).Zarówno we wzorach podanych powyzej jak i w dalszym tekscie, linie przerywane przy piers¬ cieniu cykiopentanowym oznaczaja podstawniki w konfiguracji alfa, to znaczy za plaszczyzna piers¬ cienia cykaopentanowego. Grube linie przy piers- cieniu cykiopentanowym oznaczaja podstawniki w konfiguracji beta, to znaczy ponad plaszczyzna pierscienia cyklopentanowego.We wzorach przedstawionych powyzej podstaw¬ nik hydroksylowy przy weglu 15 jest w konfigu- racji alfa, jak na to wskazuje linia przerywana. We wzorach ponizej, konwencje te równiez zastosowa¬ no dla produktów posrednich z podstawnikiem hydroksylowym w takiej samej pozycja w lancu¬ chu bocznym. Linia falista ~ wskazuje na ewen- tualny podstawnik przy weglu 15, w konfiguracji alfa lub beta.Rózne optyaznie czynne i racemiazne prostaglan¬ dyny i ich estry alkilowe wykazuja czynnosc far¬ makologiczna, która moze byc stosowana do róz- 3« nych celów. 1001853 100185 4 Szczególowe omówienie PGF^a — patrz na przy¬ klad Rergstrom i in.; Pharmacol. Rev. 20, 1 (1068), Wiaudst i in., The Lancet, 889 (1970) i Kairiim i in., J. Obsitet. Gynaec. Boriit, Cwltih. 76, 769 (1069).Omówienie innych prostaglaindyn — patrz na przy¬ klad Ramwell i in. Nature 221, 1251 (1969). Otrzy¬ mywanie produktu posredniego, dwucykiicznego kaktonodiolu o wzorze 1 po raz pierwszy opisali E. J. -Corey i »l w J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), a jego optycznie -czynne formy: E. J. Corey i im. J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970).. W publikacjach tych ujawniono konwersje tego produktu posredniego do PGE2 i PGF^a, zarówno w postaci racematu (dl-) jak i form optycznie czynnych. Jednakze produkt posredni, otrzymany przez Corey^a nie prowadzi do otrzymania prosta- gllandyn PG3, gdy W we wzorze 3 oznacza grupe inna niz grupa n-pentylowa.Znane sposoby otrzymywania dwucyklicznyoh laktonodioli o wzorze 3, w którym W i ~ maja poprzednio podane znaczenie ujawniono w opi¬ sie patentowym Stanów Zjednoczonych AmeryM nr 3.711.515. Jeden z tych sposobów polega na zastapieniu atomów wodoru w grupach glikoio- wych optycznie czynnego trójcyklicznego lakjtcno- glikolu o wzorze 4 w znany sposób girupa alka- nosulfonyiowa i hydrolizie otrzymanego zwiazku woda w temperaturze 0—60°C.Ponadto w przykladach XX i XXI wymienio¬ nego opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki opisano konwersje klikolu o wzorze 4 dzialaniem 100*/o kwasu mrówkowego w dwu- mrowozan dwucyikliczny laktonodiolu o wzorze 3, iktóry nastepnie dzialaniem ,np. kwasnego weglanu potasowego w metanolu przeprowadza sie w diol o wzorze 3.Opisane sposoby przebiegaja jednak z niewiel¬ ka wydajnoscia (okolo 60*/oi) i selektywnoscia, da¬ jac jako produkt mieszanine prawie równych ilos¬ ci izomerów alfa i beta, niezaleznie od konfigura¬ cji substancji wyjsciowej.Celem wynalazku bylo opracowanie nowego, oplacalnego sposobu wytwarzania dwucykMcznych laktainodioli o wzorze ,3, stanowiacych produkty posrednie w procesie wytwarzania prostaglandyn, dajacego produkt o duzej czystosci (znacznym udziale pozytecznego izomeru) i nadajacego sie do realizacji w skali przemyslowej.Sposób wytwarzania laktanodioli -o wzorze 3 wedlug wynalazku polega na tym, ze optycznie aktywny trójcykliczny laktanoglikol o wzorze 4 lub zwiazek racemiczny, odpowiadajacy temu wzorowi i jego odbiciu luatirzanemu, w którym W ima poprzednio podane znaczenie, a ~ wskazuje na przylaczenie do pierscienia ugrupowania cy- klopropanowego w konfiguracji exo i endo, a do lancucha bocznego w konfiguracji alfa lub beta, poddaje sie reakcji z ortoestrem o wzorze Ri-C/ORa/3, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—-19 atomach wegla, lub gru¬ pe aryloalikilowa od 7 do 12 atomach wegla ewen¬ tualnie podstawiona atomami chlorowca w ilosci' do 3, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, przy czym w wyniku reakcji powstaje nowy, op¬ tycznie aktywny cykliczny orto-ester o wzorze 2, w którym R^ Rj i W i ^ maja poprzednio podane znaczenia, lub racemat odpowiadajacy temu wzo¬ rowi i jego odbiciu lustrzanemu, otrzymany cy¬ kliczny ortoester poddaje sie reakcji z kwasem mrówkowym, wytwarzajac nowy czynny optycz¬ nie dwuester diolu o wzorze 5, w którym Rt, W i ~ maja poprzednio podane znaczenie lub zwia¬ zek racemiczny, skladajacy sie ze zwiazku o wzo¬ rze 5 i jego odbicia lustrzanego, po czym w otrzy¬ manym dwuestrze przeprowadza sie zamiane gru¬ py acylowej na atom wodoru na drodze alkoholi¬ zy.Sposób wedlug wynalazku pozwala przeprowa¬ dzic glikol o wzorze 4 w diol o wzorze 3 w re¬ akcji stereospecyfieznej i 00 sie z tym wiaze, uzyskac wyzsza niz w znanych sposobach wydaj¬ nosc zadanego izomeru wynoszaca np. 90*/» diolu, a po oczyszczeniu na drodze chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym — 70*/o czystego a lub 0 izo¬ meru, prowadzac synteze poprzez cykliczny orto- -ester. *Sposób prowadzenia procesu przedstawio¬ no na schemacie 1, na którym Rx oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 19 ato¬ mów wegla lub aryloalikilowa o 7 do 12 atomach wegla, ewentualnie podstawiona atomami chlorow¬ ca w ilosci do 3; R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa; W ma poprzednio podane znaczenie, to raiaczy oznacza 1-pentyl, cis-l-penitenyln2 lub 1- pentynyl-2, a ~ oznacza przylaczenie ugrupowa- mia do lancucha bocznego w konfiguracji alfa lub beta.Jjak przedstawiono na schemacie 1, w stopniu a — trójcykliczny laktanoglikol o wzorze 4 prze¬ prowadza sie w nowy cykliczny orto-ester o wzo¬ rze 2; Glikol o wzorze 4 istnieje w dwóch for¬ mach erybro- i dwóch formach fcreo, przedstawio¬ nych wzorami 4a, 4b, 4c i 4d. Te rózne glikole otrzymuje sie, na przyklad, w reakcji hydroksy- lowamie odpowiednich alkenów lub alkeninów jak to ujawniono w cytowanym wyzej opisie paten¬ towym St. Zjedn. Ameryki nr 3.7U.515, otrzymujac zwiazki 1-pentylowe lub lipentynylowe-2. Dla otrzymania zwiazków cis-l^pentenylowych, ugru¬ powanie —C=C— w zwiazkach l-pentynylowych-2 po etapie hydroksylowania redukuje sie do girupy —CH=CH^.Odpowiednie nazwy czterech glikoli o wzorach 4a, 4b, 4c i 4d, gdzie W oznacza grupe 1-penty- lowa, sa nastepujace: YHlaikiton kwasu endo-C-;lR^SHdwuihydroksyhepty- lo/^egzo-3-hydroksydwucylo /3.1.0/ heksano-egzo-2- ^octowego; Y-lakton kwasu endo-6H/llS,2Rndwuhydiroksyhep- tylo/-egzo-3-hydroksydwucy!klo /3.1.0/ heksano^egzo- -2-octowego; Y-iakton kwasu endo^6VlS,2SJdwuhyidiroksyhep- tylo/-egczo-3-hydroksydwucyklo /3.1.0/ heksano-egzo- -2^octowego oraz Y-Woton kwasu endo-6-^lR,2R-dwuhydroksyhep- tylo/Hegzx)-3-hydrokBydwucykilo /3.1.0/ heksanó-egzo- -2^octowego.Wyjasnienie uzytej tu nomenklatury „R" i „S" znajduje sie na przyklad w pracy R. S. Chan. J.Chem. Bd. 41, 116 (1964). Nalezy zauwazyc, ze oznaczenie „2S" oznacza konfiguracje S przy we- 40 45 50 55 605 100185 6 glu C—2, to jest przy drugim weglu w lancuchu bocznym liczac od pierscienia.Zgodnie ze schematem 1, diol 3S o wzorze 3, od¬ powiadajacy strukturze 15S w otrzymywanej z mego FGF*a, ' wytwarza sie albo z glikolu o wzorze 4a albo z glikolu o wzorze 4a albo z gli¬ kolu 2S o wzorze 4c. Utajona konfiguracja „S" w pozycji C^15 jest obroniona przez caly czas trwania przegrupowan stopni a, b i c schematu 1.Podobnie, do olrzyimainda dfohi 3R o wzorze 3 sto¬ suje sde albo glikol ZR o wzorze 4b albo 4d.Jak wspomniano poprzednio przedstawiony na schemacie 1 cykliczny orto-ester o wzorze 2 jest zwiazkiem nowym. Otrzymuje sie go w reakcji glikolu o wzorze 4 z icirtoestirem o /wzorze R4—G/OUj/z, w którym Rt i R2 maja poprzednio podane znaczenie. Reakcja przebiega latwo w za¬ kresie temperatury" od -^50°C do +100°C, jednak dla wygody korzystny jest zakres temperatury od 0°C do +50oC Stosuje sde od U do 10 równowaz¬ ników molowych ortoestru, lacznie z katalizato¬ rem kwasowym. Zwykle ilosc katalizatora stanowi niewielka czesc wagowa glikolu, rzedu lfA. Typo¬ wymi katalizatorami sa tu chlorowodorek pirydy¬ ny, kwas mrówkowy, chlorowodór, kwas p^tolue- iwsulfonójwy* kwas trójchlorooetowy, lub Jcwas trójffluoTOootowy. Reakcja przebiega korzystnie w rozpuszczalnikach takich, jak na przyklad benzen, dwucWoTometan, octtfn etylu lub eter dwuetylo- wy.Reakcja jest na ogól zakonczona po kiilku minu¬ tach: dogodnie sledzi sie jej przebieg metoda chromatografii tienkowarstwowej (TLC) na plyt¬ kach z zelem krizenlionkowym, impregnowanym zasadowo. Orto^esitry o wzorze Rj—C/OR^ sa substancjami znanymi w chemii i, latwo uzyski¬ wanymi za pomoca znanych metod, (paitrc, re przyklad S. M. Mc Elv»in i in. Jw Am. Chem. Soc. 64, 1025 (11942), wychodzac z odpowiednich nitry¬ li.Przykladowymi uzytecznymi orto-estrami sa: orto-mrówczan trójimetylowy, orto-ootan trójetyio- wy, ontoipropioaiian trójetylowy, orto-anasian trój- metyilowy, orto-walerianian trójetylowy, offto-esten* trójmetyiowy kwasu heptanokarboksyflowego, orto- -fenylooctantirójmetyloiwy i orto-/2,3-dwuchlorofeny- lo/-oetan tirójimetylowy.Korzystne sa ortoestry, w których Rt oznacza grupe alkilowa zawierajaca od jednego do 7 ato¬ mów wegla. Specjalnie korzystne sa te, w któ¬ rych Rt oznacza grupe alkilowa zawierajaca od je¬ dnego do 4 atomów wegla. Dwuester o wzorze 5, w którym W, Ru Rj i ~ maja poprzednio podane znaczenie i który otrzymuje sie w stopniu b przed- sfcawionym na schemacie 1 w reakcji cykhoznego orito-estru o wzorze 2 w Ibe^wodinym kwasie mrów¬ kowym jest równiez zwiazkiem nowym. Za „bez¬ wodny kwas mrówkowy, uwaza sie kwas, który zawiera nie wiecej niz 0^/t wody. Reakcja prze¬ biega w nadmiarze kwasu mrówkowego, który moze sluzyc jednoczesoie jako rozpuszczalndk.Mozna równiez stosowac rozpuszczalniki, jak na przyklad dn^ohlorometan, benzen, eter dwu- etylowy, na ogól w ilosci nie wiekszej niz 20*/o objetosci kwasu mrówkowego. W mieszaninie re¬ akcyjnej moga byc równiez obecne bezwodniki kwasów organicznych, na przyklad bezwodnik kwasu octowego lub orto-estry alkilowe, na przy¬ klad orto-mrówczan trójmetylowy, których rola jest odwodnienie kwasu mrówkowego. Jak¬ kolwiek reakcja przebiega w szerokim zakresie tem¬ peratury^ wygodnie jest prowadzic ja w temperatu¬ rze okolo 20—30°C/ Na ogól reakcja zostaje za¬ konczona w ciagu 10 minut, po czyni produkt izo- luje sie i w miare potrzeby, oczyszcza znanymi metodami. Diol o wzorze 3 otrzymuje sie w stop¬ niu c, przez alkoholize dwuestru o wzomze 5 w obec¬ nosci zasady. Przykladami zasad stosowanych do re¬ akcji sa: weglan sodu lub potasu, jak równiez al- koksylany sodu lub potasu takie jak nip. metoksy- lany"lub etoksylany.Wygodnie jest prowadzic reakcje w nadmiarze odczynnika powodujacego solwolize, na przyklad w metanolu lub etanolu. Zakres temeratury dla *o tej ireakcji wynosi od — 50°C do 100°C. Ozas re¬ akcji waha sie, w zaleznosci od rodzaju podstaw- nilka R^ i uzytej zasady, od kilku minut jesli sto¬ suje sie na (przyklad weglany metali alkalicznych i jesli Ri oznacza atom /wodoru, do kilku godzin » jesli Rt oznacza na przyklad grupe etylowa. Tak jak opisano wyzej, gdy jako produkty wyjsciowe w sposobie wedlug wymlazku w reakcjach przed¬ stawionych na schemacie 1 stosuje sie glikole 2R o wzorze 4b lub 4d tworza one diol 3R o wzorze 3. so Diol 3S o wzorze 3 mozna otrzymac stosujac w sposobie wedlug wynalazku jako produkty wyj¬ sciowe glikol o wzorze 4a i 4c, otrzymane np. w procesie epaimeryzaoji glikoli 2R o wzorach 4b lub 4d do glikoli 2S O wzorach 4a lub 4c. 85 Na schemacie 2 przedstawiono etapy, wedlug których zachodzi epdrneryzacja glikolu o wzorze 4 o konfiguracji 2R, przedstawionego wzorem 6 do glikolu o wzorze 4 o konfiguracji 2S, przedstawio¬ nego wzorem 10. W glikolu o wzorze 6 grupa 40 24iydroksy- znajduje sie iw konfiguracji R, a gru¬ pa 1-hydroksy- w konfiguracji R lub S. W gli¬ kolu o wzorze 10, grupa 2-hydzroksy znajduje sie w konfiguracji co w glikolu o wzorze 6. Na sche¬ macie 2 ~ wskazuje na przylaczenie podstawmka 45 do lancucha bocznego w konfiguracji alfa lub beta.« Dalej, ma schemacie 2, R8 i R4 oznaczaja grupy alkilowe, zawierajace od jednego do 10 atomów wegla -lub grupy aryloalkalowe zawierajace od -7 do 12 atomów wegla, ewentualnie, grupy fenydoiwe M lub grupy fenylowe podstawione jednym lub dwo¬ ma s&omami chlorowca lub grupami alkilowymi, zawierajacymi od jednego do 4 atomów wegla.Jesli Rs oznacza grupe alkilowa, to korzystnie za¬ wiera ona 3 lub wiecej atomów wegda. R3 i R4 55 - moga byc takie same lub rózne. Na przyklad R* moze oznaczac grupe in^butylowa podczas gdy R4 oznacza grupe metylowa.We wzorze 9 jeden z podstawników £ i M ozna¬ cza atom wodoru, a drugi — grupe acylotwa o wzo- •o rze —C/O/—R4.Mozna przyjac, ze wzór 6 obejmuje zarówno gli¬ kol o wzorze 4b jak i glikol o wzorze 4d„ otrzy¬ mane wedlug metody opisanej w opisie patento¬ wym St. Zjedin. Ameryki nr 3.711.515 i ze wzór 10 w obejmuje zarówno glikol o wzorze 4a jak i glikol100 185 o wzorze 4c, potrzebne do otrzymania dioiki o wzo¬ rze 3 sposobem przedstawionym na schematach 1.Przedstawiony na schemacie 2 sulfonian o wzo- nze 7 otrzymuje sie w etapie a w reakcji glikolu o wzorze 6 z chlorkiem sulfonyiu o wzorze R8—SO2—Cl, gdzie R2 zdefiniowano powyzej.Dla uzyskania selektywnej aktywnosci grupy hydroksylowej przy weglu C — 2 celowe jest aby grupa R3 zawierala 3 lub wiecej atomów wegla, to znaczy aby oznaczala, na przyklad grupe n-buty- lowa, fenylowa lub p-toliilowa. Reakcja przebiega przy 3 równowaznikach molowych chlorku sulfo¬ nylu i w obecnosci trzeciorzedowej aminy.Korzystne jest stosowanie ukladu rozpuszozalnii- k6w zawierajacych eter dwuetylowy lub dwuchlo- 'rometan i trzeciorzedowa amine, na przyklad pi¬ rydyne w .ilosci oklo 33°/o objetosciowych. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze okolo 0°C i wedlug oznaczen TLC konczy sie po 5 dniach.Dwueter o wzorze 8 otrzymuje sie w stopniu .b, w reakcji sulfonianiu o wzorze 7 z bezwodnikiem kwasowym o wzorze /R4/2O lub halogenkiem acylo- wym o wizorze R4 Hal, gdzie Hal oznacza brom lub chlor. Szczególnie uzyteczne sa tu srodka acyluja- ce, w fktórych R4 oznacza grupe alkilowa zawiera¬ jaca od 1 do 3 atomów wegla wlacznie, na przy¬ klad bezwodnik octowy lub bezwodnik propiono- wy.W stopniu c otrzymuje sie mieszanine mono- estrów o wzorze 9 przez dzialanie w temperaturze 90°C 90% wodnym noztworem kwasu octowego zawierajacego 4 równowazmiki molowe octanu so¬ du. Reakcja konczy sfie na ogól po kilku godzi¬ nach. Patrz R. B. Woodward i dn. J. Am. Chem.Soc. 80, 209 (1958).W stopndiu d otrzymuje sie glikol o wzorze 10 przez odszczepienie grupy acylowej. Wykonuje sie to w metanolanie sodu w absolutnym metanolu, nastepnie zobojetnia wodnym roztworem kwasu octowego. Alternatywnie uzycie 2 N wdorotlenku sodu w mieszaninie metanol'—woda powoduje na¬ tychmiastowe otwarcie pierscienia laktanowego i hydrolize grupy acylowej. Zakwaszenie do pH 3 przywraca pierscien laktanowy i pozwala na uzy¬ skanie glikolu o wzorze 10.Reakcje przedstawione na schemacie 2 zmierzaja do otrzymania glikolu 2S o wzorze 10. Wychodzac z glikoli z korafiguiraicja S przy C-2 zamiast z glikoli 2S odpowiadajacych wzorowi 6, prowadzac te same przemiany chemiczne, otrzymuje sie glikole 2R od¬ powiadajace wzorowi 10 lecz z konfiguracja R przy C — 2.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. W przy¬ kladach wszystkie temperatury podano w stop- ;niach Celsjusza. Widma IR oznaczono w spektro- fotiometirze Perkin-Elmer model 421. Wszedzie tam, gdzie nie ipodano inaczej, uzywano próbek nieifoz- cienczonych (czystych). Widma NMR oznaczano w spektrofotometrze "Yarian A-60 w roztworach deu- terocMoroflormowych, wobec czterometylosiianiu, jako wzorca wewnetrznego (pole niskie). Termin „SkellysoIve B" oznacza mieszanine izomerów hek¬ sanu; Skrót TLC oznacza chromatografie cienko¬ warstwowa. Pod terminem chromatografia na zelu krzemionkowym (rozumie sie eluowanie, zbieranie frakcji i polaczen tych frakcji wedlug wskazan TLC az do otrzymania pozadanego produktu, wol¬ nego od surowca wyjsciowego i zanieczyszczen.Przyklad I. Wytwarzanie y-laktami kwasiu3a, 5a^dwuhydroksy^[/(SSi/^-hydroksy-tran^-l-oktany- lo/]-l 1-pentylowa 7^0 oznacza konfiguracje alfa).Wytwarzanie y-\]&MKinu cyklicznego- orto-estru kwasu endo-6^/lR,2SHdwuhydroksyheptylo/-egzo-5- -hydroksydwucyklo[3,l,0]heksano-egzo - 2 - octowego (wzór: 2: R4 = grupa metylowa, R2 = grupa etylo¬ wa, W = grupa 1-pentylowa).Jako produkt wyjsciowy stosuje sie glikol o wzo- arze 4 otrzymany wedlug przykladu 16 opisu paten¬ towego St. Zjedn. Ameryki nr 3.711.515 uzywajac mniej polarny erytro^glikol, jak pokazano na sche¬ macie 1. Do 1—20% roztworu tego glikolu w benze¬ nie w temperaturze okolo 25°C dodaje sie órtooctan trójetylowy {1,5—10 równowazników molowych) i katalityczne ilosci (1% wagowy glikolu) chlorowo¬ dorku pirydyny. Przebieg reakcji sledzi sie metoda TLC, konczy sie ona po kilku minutach. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zwiazek o wzorze 2 z wydajnoscia 100%. Rf tego zwiazku = 0,77 /TLC na zelu krze¬ mionkowym w systemie octanu petylu /Skellyisolve B = 1 :1/.Wytwarzanie y-laktemu kwasu 3a-/formyloksy/- -5a-hydToksy-20-[/3S/-3-acetyloksy-trans-l^okteny- lo]-la-cyklopentanooctowego (Wzór 5: R4 = grupa 'metylowa, W = grupa 1-pentylowa, a ^ oznacza konfiguracje alfa).Zgodnie ze schematem 1, 0,26 g cyklicznego orto- -estru o wzorze 2 otrzymanego jak opisano po¬ przednio poddaje sie dzialaniu 20 czesci objetoscio¬ wych 100% kwasu mrówkowego w temiperturze °C. Reakcja kontrolowana metoda TLC konczy sie w -*iagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna roz- 40 ciepcza sie woda lub zobojetnia wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu metalu alkalicznego i eks¬ trahuje dwuchlorometanem. Faze organiczna wy¬ trzasa sie z 5% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym 45 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje * sie wymieniony powyzej zwiazek o wzorze 5 z wy¬ dajnoscia 90%. Zwiazek ten daje nastepujace piki w widmie NMR: 0,7—1.8; 2.03; 2.0—3,1; 4.7^5.5; .5^5,7; 8.04 i 8,098. 60 Wytwarzanie y-iaktonu kwasAi 3a, 5a-dwuhydro- ksy-2p-//3S/-3^hydroksy-trans-l-oktenylo/-lia-cyklo- pentaoooctowego /Wzór 3: W — grupa l^pentyilowa, a ~ oznacza konfiguracje alfa/.Zgodnie ze schematem 1, do 1,4 g dwuestru diolu 55 3S o wzorze 5 otrzymanego jak opisano wyzej, dodaje sie w temperaturze 25°C 10—50 czesci objetoscio¬ wych bezwodnego metanolu i weglan potasu (0,17 g). Przebieg reakcji sledzi sie metoda TLC i o ile jeszcze nie ulegla zakonczeniu, to po 2 godzinach 50 dodano 0,1 g weglanu potasowego i imieszanine re¬ akcyjna miesza sie do zakonczenia reakcji. Otrzy¬ muje sie wymieniony wyzej zwiazek o wzorze 3 z wydajnoscia 96%. Zwiazek ten wykazuje naste¬ pujace pasma absorpcji w Wadimie: IR: 3300. 1760, 65 1115, 1085, 1035, 970 i 905 cm"1..9 100185 Przyklad II. Wytwarzanie y-tek*0^ kwasu 3a, 5a-dwuhydroksy-2|3 [/3&/-3^hyd!roksy-4irans-l-ok- tenylo]-la-cyklopentanooctowego /Wzór 3: W = grupa 1-pentylowa, a ~ oznacza konfiguracje alfa).Wytwarzanie y-laktonu cyklicznego OTto-estru kwasu endo-O-zlR^S-dwuhydrokisyheptylo/^egzo-S- -hydroksydwucyklo[3.1.0]hetosano-egzo- 2 - octowego (Wzór 2: Rj i R2 = grupy etylowe, W = grupa 1-pentylowa).Zgodnie ze schematem 1, postepujac jak podano w przykladzie I, lecz zastepujac orto^octan trójety¬ lowy orto-projpionianeim trójetylowyni otrzymuje sie z wydajnoscia 100% wyzej wymieniony zwiazek o wzorze 2 o Rf =0.80 (TLC na zelu krzemionko¬ wym w systemie rozpuszczalników: octan etylu- Skellysolve B = 1 :1.) Wytwarzanie Y_lairtonu kwasu 3a-/formyloiksy/- -5a-hydroksy-2fl,[/3S/-3-pax)piony^^ nyloj-la^cyklopentanooctoiwego (Wzór 5: Ri = = grupa etylowa, W = grupa l-pentyliowa, a ~ oznacza konfiguracje alfa). Zgodnie ze schematem 1, postepujac jak w pnzyikladzie I y^lak- ton, cyklicznego orto^estru kwasiu endo-€-^lR,2S- dwuhydiroksyheptylo/^egzoHS-hydrakisydwiucyrkloPyl, 0]beksano^egzo-2HoetowegD przeksztalca sie z wy¬ dajnoscia 86% w wyzej wymieniony zwiazek o wzorze 5. Zwiazek ten daje nastepujace piki w wdd/mie NMR: 0.65—1,9; 2,1^-34; 4,7-^5,5; 5.5.^5,7; 8,5.Wytwarzanie Y-d«ktan,u kwasu 3a,i ksyJ2j3-|/3S/^3^hydroiksy4irans^l-octenylo]Hla-cyklo- pentanooctowego (Wzór 3i W = grupa l^pentylowa, a ~ oznacza konfiguracje alfa). Postepujac jak po¬ dano w przykladzie I lecz zastepujac dwuester dio- lu stosowany w tym przykladzie 1,4 g Y^lakt,0in,u kwasu 3a-/fkrniylolkisy^-5ia-hydn)ikisy'i3|3-[/3S/-3-pro- pionyioksy^trans^l^aktenylo] - la-cykllopentanoocto- wego otrzymanym jak opisano wyzej otrzymuje sie wymieniony wyzej zwiazek o wzorze 3 o wlasci¬ wosciach takich samych jak zwiazek otrzymany w przykladzie I. PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 5

1. Sposób wytwarzania dwucylklicznych laktono- dioli o ogólnym wzorze 3 lub substancji racemicz- nej odpowiadajacej temu wzorowi i jego lustrzane¬ mu odbiciu, w którym W oznacza grupe 1-pentylo- 10 wa, ciis-l-penitenylowa-2 lub l-pentynylowa-2, a ~ wskazuje na przylaczenie grup hydroksylowch do lancucha bocznego w konfigurcji alfa albo beta, znamienny tym, ze optycznie czynny laktonoglifcol o ogólnym wzorze 4 lub substancje raceraiczna od- W powiadajaca temu wzorowi i jegoNlustrzanemu od¬ biciu, w którym W ma wyzej podane znaczenie, a ~ wskazuje na przylaczenie Ugrupowania do pierscienia cyklopropanowego w konfiguracji egzo i endo a do lancucha bocznego w konfiguracji alfa 20 lub beta, poddaje sie dzialaniu orto-estru o ogól¬ nym wzorze Rt—C/ORa/8, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—19 atomach wegla, grupe aryloalikilowa o 7—11 atomach wegla w lancuchu bocznym, ewentualnie podstawiona ato- M manii chlorowca w ilosci do 3, a R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, w temperaturze —50—\- + 100°C, korzystnie 0—+50°C przy 1,5^10 molo¬ wym nadmiiarze ortoestiru w obecnosci katalizatora kwasowego, po czym otrzymany optycznie czynny 30 nowy cykliczny orto-ester o wzorze 2 lub racemat odpowiadajacy temu wzorowi i jego odbiciu lu¬ strzanemu, w którym Ri, Rz, W i ~ miaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z nadmiarem kwasu mrówkowego, zawierajacego nie wiecej niz 35 0,5% wagowych wody, w temperaturze 20-^30°C, a nastepnie otrzymany nowy optycznie czynny dwuester diolu o wzoirze 5, w którym Ri, W i ~ maja poprzednio podane znaczenie poddaje sie al¬ koholizie w temperaturze —50 1- 100°C w obec- 40 nosci zasady.100 185 0 OH OH \Nzóy i o M^CH CHN Wzór 4 a o G ?H ?H ^VCH CH Wzór 4b O 0^ /Y OH OH ^CH CHX W \ N W / OH OH <2Uh- ' CH \ Wzór 4d W WzóMI COOH COOH H^OH COOH HO H *0H Wzór W100 185 CLch—ch-w OH OH w™'4 stopien o P^ 1 <3^CH—CH-W Ox V stopien fc tfCHO OCR, Wz6r5 jl stopien C OH OH Wzór 3 Schemat 4100 185 #¦ a OH OH CH-CH mór 6 \ r\V * stopien i X OH p-S02-R ^Vru ru stopien a 3 CH-CH Wzór 7 \ Stopien b £/ p-C-R^ O-SO2-R3 ^"CH CH QJ? » Stopia* c W ^OE CM ^-CH CH O stopien dH OH GH \ Schemat 2 Wzór 8 Wzór 9 WzÓKffi Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 646/78 Cena 45 zl PL