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Die Erfindungbezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von cis-2- (2-Hydroxyäthyl)-3-cyclopenten- - l-ol in optisch aktiver oder racemischer Form, welches bei der Synthese von optisch aktivem bzw. race- mischem Prostaglandin ,, Verwendung findet.Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives 2-Hydroxy-4-cyclopenten-l-essigsäurelacton der Formel
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oder den optisch aktiven Antipoden oder ein Racemat hievon mit einem Aluminiumhydrid-Reduktionsmittel umsetzt.
Optisch aktives Prostaglandin zist bereits aus natürlichen Quellen isoliert worden. Diese Verbin-
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Frauen zu induzieren, und sie sind Mittel für die therapeutische Beendigung der Schwangerschaft.
In der Vergangenheit ist racemisches Prostaglandin F2α von Fried, Journal of American Chemical Society, 94 [1972], S. 4342, 4343 und von Corey, Tetrahedron Letters, 307 [1970], S. 311 synthetisiert worden. Obwohl racemisches Prostaglandin ebenfalls zur Induzierung von Wehen bei schwangeren Frauen und zum Abschluss der Schwangerschaft geeignet ist, ist die racemische Form dieser Verbindung nicht so aktiv wie die optisch aktiven Formen. Verschiedene Arbeitsweisen zur Synthese der optisch aktiven Formenvon Prostaglandin fez unter Verwendung von Spaltungstechniken wurden bereits vorgeschlagen. Diese Arbeitsweisen waren jedoch unwirtschaftlich und mühsam.
Daher wäre ein Verfahren zur direkten asymmetrisehen Synthese von optisch aktivem Prostaglandin F2α vorteilhaft, welches die mühsamen Spaltungsarbeitsweisen vermeiden würde.
Zufolge des erfindungsgemässen Verfahrens kann optisch aktives Prostaglandin F2α mit der folgenden allgemeinen Formel
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worin R'=-CH-CH-CH-CH-CH ist, ebenso wie sein optisch aktiver Antipode mit der folgenden allgemeinen Formel
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der folgenden allgemeinen Formel
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worin der Rest R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, ebenso wie sein optisch aktiver Antipode mit der
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folgenden allgemeinen Formel
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worin der Rest R'die oben angegebene Bedeutung besitzt, asymmetrisch ohne mühselige Spaltungsarbeits - weisen synthetisiert werden, u.
zw. über eine optisch aktive Zwischenverbindung der Formeln
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aus Cyclopentadien in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen ohne Notwendigkeit einer Spaltung synthetisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren eröffnet ebenfalls einen neuen, verbesserten Weg zur Herstellung von racemisohemProstaglandinFbzw.15-epi-ProstaglandinF. Diese Produkte werden erhalten, wenn man bei der Herstellung racemische an Stelle von optisch aktiven Verbindungen einsetzt.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck"niederes Alkyl"umfasst sowohlgeradkettige als auchverzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl und Propyl, vorzugsweise Methyl.
Der in der BeschreibungverwendeteAusdruck"niederes Alkoxy"umfasst niedereAlkoxyreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Methoxy und Äthoxy. Der ebenfalls in der Beschreibung verwendete Ausdruck "niedere Alkansäuren" umfasst Alkansäuren mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Propionsäure und Essigsäure. Der
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Bei der strukturformelmässigen Darstellung der Verbindungen in der Beschreibung bedeutet eine verdickte, spitz zulaufende Linie () einen Substituenten, der in der ss-Orientierung (oberhalb der Ebene der Cyclopentaneinheit) liegt, eine gestrichelte Linie (---) einen Substituenten, der in der -Orientierung (un- terhalb der Ebene der Cyclopentaneinheit) vorliegt, und eine wellenförmige Linie einen Substituenten, der entweder in der a-oderss-Orientierung vorliegt. Es sei darauf hingewiesen, dass die bildlichen Darstellungen der Strukturformeln die absolute Konfiguration darstellen, falls nichts anderes angegeben ist. In vielen Fällen ist der Einfachheit halber lediglich einer der optisch aktiven Antipoden bildlich dargestellt.
Es sei darauf hingewiesen, dass der andere, optisch aktive Antipode dieselbe Strukturformel jedoch mit der Aus- nahme besitzt, dass die gestrichelten Linien dicke sich verjüngende Linien sind, und dass dicke sich verjüngende Linien gestrichelte Linien sind.
Der in der Beschreibung ferner verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet einringige aromatische Kohlenwasserstoffreste wie z. B. Phenyl oder Tolyl, die nichtsubstituiert oder an einer oder mehreren Stellungen mit einem Aryl-, niederem Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxysubstituenten substituiert sein können, sowie vielringige Arylreste wie z. B. Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, Azulylreste ; dienichtsubstituiert oder mit einem oder mehreren der zuvor genannten Reste substituiert sein können. Die bevorzugtenArylreste sind die substituierten und nichtsubstituierten, einringigen Aryl- oder Di- arylreste, insbesondere Phenyl oder Diphenyl.
Der Ausdruck "Aryl-niederes-alkyl" umfasst Reste, in denen der Arylrest und der niedere Alkylrest die oben angegebene Bedeutung besitzen, Insbesondere den Benzylrest. Der Ausdruck "Aryl-niedere-alkansäure" umfassk Säuren, in denen "Aryl" und "niedere Alkansäure" die oben angegebene Bedeutung besitzen, insbesondere Phenylessigsäure. Der Ausdruck"Aroyl"bezeichnet Aroylreste, in denen der Arylrest die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die bevorzugten Aroylsubstituenten sind der Benzoyl- oder Phenylbenzoylrest.
Der weiter in der Beschreibung verwendete Ausdruck"Carboxy, geschützt mit einem durch Hydrolyse hierin umwandelbaren Rest" umfasst eine beliebige, übliche, organische Säureschutzgruppe, welche durch Hydrolyse entfernt werden kann. Die bevorzugten, organischen Säureschutzgruppen sind die Ester. Jeder übliche Ester, der unter Bildung der Säure hydrolysiert werden kann, kann als Schutzgruppe verwendet werden. Beispiele von für diesen Zweck vorteilhaften Estern sind niedere Alkylester wie Äthyl, Arylester,
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insbesondere Phenylester und die Aryl-niederen-alkylester, insbesondere Benzylester oder Phenylbenzylester.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck "Hydroxy, geschützt durch einen Ester- oder Ätherrest, der in die Hydroxygruppe durch Hydrolyse umgewandelt werden kann" bezeichnet einen beliebigen Esteroder Ätherrest, der unter Bildung des Hydroxyreste hydrolysiert werden kann. Beispiele von für diesen Zweck vorteilhaften Esterresten sind solche, in denen die Acyleinheit von einer niederen Alkansäure, einer Aryl-niederen-alkansäure, einer Arylcarbonsäure, einer niederen-Alkandicarbonsäure oder einer Carbaminsäure wie einer Arylcarbaminsäure, wobei diese Phenylcarbaminsäure oder p-Phenylphenylcarbamin- säure einschliesst, abstammt.
Zu den Säurederivaten, welche zur Bildung solcher Esterreste verwendet werden können, gehören die Säureanhydride und die Säurehalogenide, insbesondere die Chloride oder Bromide, wobei die niederen Alkansäureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid und Capronsäureanhydrid, die Aryl-nie-
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lung eines Arylcarbaminsäureesters wird derfreie Hydroxylrest mit einem Arylisocyanat unter Bedingungen umgesetzt, welche zur Herstellung von Säureestern üblich sind. Vorteilhafte Ätherschutzgruppen sind z. B. niedere Alkyläther wie Methyl-, Äthyl- oder tert. Butyläther, Tetrahydropyranyläther oder 4-Methoxy- - 5, 6-dihydro-2H-pyranyläther.
Andere Schutzgruppen sind Arylmethyläther wie Benzyl-, Benzhydryl- oder Trityläther oder o'-niedere-Alkoxy-niedere-alkyläther, z. B. Methoxymethyl, oder Allyläther oder Tri- (niedere-alkyl)-silyläther wie Trimethylsilyläther.
Zur Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindung der Formel (II) werden zuerst Alkalimetall-und Thallium (t)-salze vonCyclopentadien mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
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worin Reine Esterschutzgruppe darstellt, welche durch Hydrolyse abspaltbar ist, und X = Halogen ist, unter Bildung einer Verbindung der folgenden Formel
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, indem zuerst die Verbindung der Formel (VII) mit einem optisch aktiven, organischen Borhydrid umgesetzt wird, um ein optisch aktives Isomeres der folgenden allgemeinen Formel
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worinR5 eine optisch aktive, organische Einheit ist ;
R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, x eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist, y eine ganze Zahl von 0 bis 1 mit der Massgabe ist, dass die Summe von x und y = 2 ist ; oder ein optisch aktives Isomeres der folgenden allgemeinen Formel
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worin x, y, R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen, herzustellen.
Durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroperoxyd oder einer organischen Persäure kann die Verbindung der Formel (IX-A) in die Verbindung der Formel (VIII) umgewandelt werden, während die Verbindung der Formel (IX-B) in das optisch aktive Isomere der Formel
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worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt werden kann.
Jedes beliebige, konventionelle, optisch aktive, organische Borhydrid kann zur Umwandlung der Verbindung der Formel (VII) in eine Verbindung der Formel (tX-A) oder eine Verbindung der Formel (IX-B) angewendet werden. Zu den bevorzugten, organischen Borhydriden gehören solche, die mit einer optisch aktiven, organischen Einheit (R,), welche ein optisch aktiver Kohlenwasserstoffrest ist, disubstituiert sind. Diese disubstituierten Organo-hydroborane werden, wie in der USA-Patentschrift Nr. 3, 078, 313 beschrieben ist, durch Hydroborierung eines optisch aktiven, olefinischen Kohlenwasserstoffes gebildet.
Zu den optischakti- ven, olefinischen Kohlenwasserstoffen, welche hydroboriert werden können, gehören solche optisch aktiven Kohlenwasserstoffe, die in der USA-Patentschrift Nr. 3, 078, 313 beschrieben sind. Zu den bevorzugten, optisch aktiven, olefinischen Kohlenwasserstoffen, welche von 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten und bei der
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Besonders bevorzugt unter den organischen Borhydriden ist (+) -m-3-pinanyl-boran oder sein optisches Isomeres.
Wenn die Verbindung der Formel (VII) mit (+)-Di-3-pinanyl-boran umgesetzt wird, wird die Verbindung der folgenden Formel
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worin Ei die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet. Wenn anderseits die Verbindung der Formel (VII) mit (-)-Di-3-pinanyl-boran umgesetzt wird, wird eine Verbindung der folgenden Formel
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oder ihren optisch aktiven Antipoden umgewandelt werden. Wahlweise erfolgt die Umwandlung der optischen Konfiguration der Verbindung der Formel (VIII) oder ihres optisch aktiven Antipoden zur Verbindung der Formel aI) über ein Zwischenprodukt der folgenden Formel
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R1alkylsulfonyl. Das bevorzugte niedere Alkylsulfonyl ist Methylsulfonyl.
Die bevorzugten Arylsulfonyl-und Aralkylsulfonylreste sind solche, in denen der Arylsubstituent Phenyl ist oder mit einem niederen Alkyl-, Halogen- oder Nitrosubstituenten substituiertes Phenyl. Diese Arylsulfonyl- oder Aralkylsulfonylreste umfassen Toluolsulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Nitrobenzolsulfonyl, p-Chlorbenzolsulfonyl und Benzylsulfonyl. Die abspaltende Gruppe wird gemäss einer bevorzugten Ausführungsform durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure wie einem organischensulfonsäurehalogenid oder einem organischen Sulfonsäureanhydrid in Anwesenheit einer organischen Aminbase hergestellt.
Jede beliebige der konventionellen, organischen Aminbasen, die zuvor genannt wurden, kann bei der Durchführung dieser Reaktion angewendet werden. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -10 bis 400C durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (XI) oder ihr optisch aktiver Antipode wird in die Ausgangsverbindung der Formel (H) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Behandlung der Verbindung der Formel X) oder ihren optisch aktiven Antipoden mit wässerigem Alkalimetallhydroxyd umgewandelt. Alle bei der Esterhydrolyse üblichen Bedingungen können zur Durchführung dieser Reaktion angewendet werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, diese Reaktion durch Behandlung der Verbindung der Formel (XI) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einer Alkalimetallbase wie Natriumhydroxyd in einem wässerigen Medium durchzuführen. Im allgemeinen wird es der Einfachheit halber bevorzugt, von 0, 1 bis 1, 5 Mol-Äquivalent Base pro Mol-Äquivalent der Verbindung der Formel (XI) oder ihres optisch aktiven Antipoden anzuwenden.
Jedoch kann auch ein molarer Überschuss der Base zur Durchführung dieser Reaktion angewendet werden. Gegebenenfalls kann ein inertes, organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium vorliegen. Jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel kann in dem Reaktionsmedium vorhanden sein. Zu den bevorzugten Lösungsmitteln gehören die Ätherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan. Neben der Lactonisierungbewirkt
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oder ihres optisch aktiven Antipoden als Nebenprodukt reduziert.
Das Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel (XII) oder ihres optisch aktiven Antipoden kann in
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tionsmediums durch Zugabe einer Säure wie einer starken anorganischen oder organischen Säure, z. B.
Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, bis auf einen pH-Wert von 4 bis 7 umgewandelt werden. Zu den bevorzugten Säuren gehören wässerige Chlorwasserstoffsäure und wässerige Schwefelsäure. Die Verwendung einer Säure zur Neutralisation des Reaktionsgemisches erhöht die Ausbeute der Ausgangsverbindung der Formel (11) oder ihres optisch aktiven Antipoden, die durch diese Arbeitsweise hergestellt werden.
Die erfindungsgemässeReduktion der Ausgangsverbindung der Formel (11) oder ihres optisch aktiven An-
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Aluminiumhydridreduktionsmittel verwendet werden. Zu den anwendbaren Aluminiumhydriden gehören Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Düsopropylaluminiumhydrid und Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid. Diese Reduktion wird im Medium eines inerten, organischen Lösungsmittels durchgeführt. Jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel kann bei der Durchführung dieser Reaktion eingesetzt werden. Zu den bevorzugten, inerten, organischen Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Hexan, Toluol, Benzol oder Xylol. Diese Reaktion kann bei
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Zimmertemperatur, d. h. 250C und atmosphärischem Druck durchgeführt werden.
Anderseits sind verminderte oder erhöhte Temperaturen bevorzugt, d. h. von-30 bis etwa 80oC, wobei Temperaturen von 10 bis 40 C besonders bevorzugt sind.
Durch Verwendung eines Racemats der Formel (H) erhält man ein Racemat der Formel (1).
Die Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte der Formel (1) in pharmakologisch wirksames, optisch aktives Prostaglandin bzw. 15-epi-Prostaglandin bzw. entsprechende optische Antipode und Racemate kann wie folgt durchgeführt werden :
Die Verbindung der Formel a) oder ihr optisch aktiver Antipode wird in die Verbindung der Formel (V) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Behandlung der Verbindung der Formel g) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einer organischen Persäure umgewandelt. Jede beliebige, konventionelle, organische Persäure kann bei dieser Reaktion verwendet werden.
Zu den konventionellen, organischen Persäuren ge- hören Peressigsäure, Perbenzoesäure, meta-Chlorperbenzoesäure und Mono-perphthalsäure. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt. Jedes übliche, inerte, organische Lösungsmittel kann angewendet werden. Zu den bevorzugten, inerten, organischen Lösungsmitteln gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform oder niedere Alkansäuren wie Essigsäure. Im allgemeinen wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa -20 bis 30 C durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (1) oder ihr optisch aktiver Antipode können vor ihrer Umwandlung in die Verbindung der Formel (V) oder ihren optisch aktiven Antipoden verestert werden. Durch Veresterung der Verbindung der Formel (1) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einem Äquivalent eines Veresterungsmittels wird lediglich der Hydroxylrest an dem Hydroxyäthylen-radikal verestert. Diese Veresterung kann durch konventionelle Mittel durchgeführt werden, z.
B. durch Behandlung mit einem aktiven Derivat einer organischen Säure wie einem niederenAlkansäurechlorid oder-anhydrid. Die Verbindung der Formel (1) oder ihr optisch aktiver Antipode, deren Hydroxyrest des Hydroxyäthylensubstituenten verestert ist und deren freie Hydroxyeinheit an den Cyclopentenring gebunden ist, kann in die Verbindung der Formel (V) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Behandlung mit einer organischen Persäure, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden. Die Verbindung der Formel (V) oder ihr optisch aktiver Antipode, deren Hydroxyrest der Hydroxyäthylengruppe verestert ist, kann zur freien Hydroxyäthylengruppe durch konventionelle, basische Hydrolyse, wie zuvor beschrieben, hydrolysiert werden.
Die Verwendung der veresterten Hydroxyäthylen- gruppe in der Verbindung der Formel g) oder ihres optisch aktiven Antipoden liefert eine Verbindung der Formel (V) oder ihren optisch aktiven Antipoden.
Durch Epoxydierung der Verbindung der Formel (1) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einer organischen Persäure wird der Epoxyring ausschliesslich auf derselben Seite der Ebene der Cyclopentaneinheit wie sowohl der Hydroxymethylensubstituent als auch der Hydroxysubstituent gebildet.
Die Erfindung liefert ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der Verbindung der For-
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Formel (VIII) umgewandelt, indem ein Borankomplex der Verbindung der Formel (VIII) hergestellt wird, der folgende Formel besitzt :
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worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und das Bor an die Cyclopenteneinheit auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene wie der Methylencarboxyester gebunden ist.
Dieser Komplex wird durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) mit Boran unter denselben Bedingungen hergestellt, die zur Bildung der Verbindung der Formel (IX-A) oder der Formel (IX-B) aus der Verbindung der Formel (VII) angegeben wurden. Dieser Borankomplex wird in das Racematder Formel (VIII) durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroperoxyd oder einer organischen Persäure in derselben Weise umgewandelt, wie sie in Verbindung mit der Bildung der optisch aktiven Verbindungen der Formel (VIII) beschrieben wurde. Das Racemat der Formel (VIII) kann in das racemische Lacton der Formel ([1) über die racemische Form des Zwischenproduktes der Formel (X) oder über die racemische Form des Zwischenproduktes der Formel (XI) durch die zuvor beschriebene Verfahrensweise umgewandelt werden.
Dieses racemi- sche Lacton kann erfindungsgemäss in die racemische Form der Verbindung der Formel (1) nach der zuvor
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worin R1' und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen ; oder ihre optisch aktiven Antipoden.
Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel (V) oder ihres optisch aktiven Antipoden in die Verbindung der Formel (XIII) oder ihren optisch aktiven Antipoden wird die Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der folgenden Formel umgesetzt :
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R15Diese Reaktion wird unter Anwendung von Bedingungen durchgeführt, welche zur Durchführung von
Grignard-Reaktionen üblich sind. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperaturen von 50 bis 70 C bevorzugt. Ferner sind bevorzugte, inerte, organische Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe wie
Benzol und Toluol.
Falls eine Verbindung der Formeln (II) oder gV-A) hergestellt werden soll, ist der Rest R15 in der
Verbindung der Formel (XVin-A) ----OR. Falls eine Verbindung der Formeln (in-A) oder (IV) hergestellter- den soll, ist der Rest R in der Verbindung der Formel (XVIII-A)-OR. Falls anderseits eine Verbindung der Formeln (XIII), (XIV), (XV) und (XVI) als ein Gemisch von Isomeren hergestellt werden soll, wird eine
Verbindung der Formel (XVm-A) eingesetzt, in der der Rest R -OR ist.
Die Verbindung der Formel (XIII) oder ihr optisch aktiver Antipode wird in die Verbindung der Formel (XIV) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Ätherhydrolyse umgewandelt. Jede beliebige, konventionelle Methode zur Ätherhydrolyse kann für diese Umwandlung angewendet werden. Zu den bevorzugten Hydrolysemethoden gehört die Behandlung der Verbindung der Formel (XIII) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einer starken Säure wie Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von-10 bis +10 C. Die Verbindung der Formel (XIV) oder ihr optisch aktiver Antipode kann in die Verbindung der Formel (XV) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Reduktion mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid umgewandelt werden.
Jede beliebige, konventionelle Methode zur Reduktion einer Dreifachbindung zu einer Doppelbindung mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid-reduktionsmittel kann bei der Durchführung dieser Reaktion angewendet werden. Im allgemeinen wird es bevorzugt, diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa 40 bis 800C in Anwesenheit eines Ätherlosungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran, durchzuführen. Die Verbindung der Formel (XV) oder ihr optisch aktiver Antipode wird in die Verbindung der Formel (XVI) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Verätherung mit einem Äquivalent eines Ver- ätherungsmittels umgewandelt. Jede beliebige, konventionelle Methode zur Verätherung kann zur Umwandlung des freien, endständigen Hydroxyrestes in eine Ätherschutzgruppe angewendet werden.
In der Verbindung der Formel (XV) oder ihrem optisch aktiven Antipoden ist die en dständige Alkylhydroxygruppe weit stärker reaktionsfähig als die andern Hydroxyreste. Daher kann die Verbindung der Formel (XV) oder ihr optisch aktiver Antipode selektiv nach konventionellen Arbeitsweisen veräthert werden, um die Verbindung der Formel (XVI) oder ihren optisch aktiven Antipoden zu bilden. Zu den konventionellen Arbeitsweisen zur Ver- ätherung, die angewendet werden können, gehört die Umsetzung der Verbindung der Formel (XV) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einem niederen Alkylhalogenid oder einem Aralkylhalogenid wie Benzylhalogenid oder Triphenylmethylhalogenid in Anwesenheit einer organischen Aminbase wie Pyridin.
Falls der Rest R16 =- OH in der Verbindung der Formel (XVI) oder ihrem optisch aktiven Antipoden ist, kann diese Verbindung in zwei epimere, isomere Formen umgewandelt werden, d. h. die Verbindung der Formel (XVII) oder ihren optisch aktiven Antipoden und die Verbindung der Formel (XVIII) oder ihren optisch aktiven Antipoden. Jede beliebige, konventionelle Methode zur Auftrennung kann angewendet werden.
Zu den bevorzugten Methoden der Auftrennung gehört die Chromatographie.
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dung der Formel (XV) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einem Veresterungsmittel gebildet. Jede Verbindung, welche einen Alkohol verestert, kann zu diesem Zweck angewendet werden. Zu den bevorzugten Mitteln für diesen Zweck gehören reaktionsfähige Derivate einer organischen Säure wie ein niederes Alkansäureanhydrid oder-halogenid. Beliebige der für die Veresterung von Alkoholen üblichen Bedingungen können bei dieser Reaktion angewendet werden.
Die Verbindung der Formel (XX) oder ihr optisch aktiver Antipode wird durch Hydrolyse der Verbindung der Formel (XXI) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem wässerigen Medium gebildet. Bei der Durchführung dieser Hydrolyse sollte lediglich 1 Mol Alkalimetallhydroxyd pro Mol der Verbindung der Formel (XXI) oder ihres optisch aktiven Enantiomeren vorliegen, um die Hydrolyse der direkt an den Cyclopentanring gebundenen Estergruppen und der an ein sekundäres Kohlenstoffatom der Seitenkette gebundenen Estergruppe zu vermeiden.
Anderseits können die Verbindung der Formeln (XVII) und (XVIII) oder ihre optisch aktiven Antipoden in eine Verbindung der Formeln (XX) über ein Zwischenprodukt der folgenden Formel
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worin R', R16', R1' und R22 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre optisch aktiven Antipoden umgewandelt werden.
Die Verbindung der Formeln (XVII) und (XVIII) oder ihre optisch aktiven Antipoden werden in die Verbindung der Formel (XXII) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Veresterung in der bereits zuvor beschriebenen Weise umgewandelt. Die Verbindung der Formel (XXII) oder ihr optisch aktiver Antipode wird in die Verbindung der Formel (XX) oder ihren optisch aktiven Antipoden durch Ätherhydrolyse umgewandelt. Jede beliebige, konventionelle Methode zur Ätherhydrolyse, z. B. die Behandlung mit einer starken anorganischen Säure, kann angewendet werden.
Die Verbindung der Formel (XX) oder ihr optisch aktiver Antipode wird in die Verbindung der Formeln (III) oder (IV) oder ihre optisch aktiven Antipoden über folgende Zwischenprodukte umgewandelt :
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worin R',R und Riss'die oben angegebenen Bedeutungen besitzen ;
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worin Rio, R undR die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt.
Die Verbindung der Formel (XXV) wird mit einer Verbindung der Formel (XXni) oder ihrem optisch ak-
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tiven Antipoden zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIV) oder ihres optisch aktiven Antipoden unter Verwendung beliebiger der üblichen Bedingungen zur Durchführung von Wittig-Reaktionen umgesetzt.
Die Verbindung der Formel (XXIV) oder ihr optisch aktiver Antipode kann in die Verbindung der Formeln (III) oder (TV) oder ihre optisch aktiven Antipoden durch basische Hydrolyse umgewandelt werden. Jede beliebige, konventionelle Methode der basischen Hydrolyse kann zur Durchführung dieser Reaktion angewendet werden. Zu den bevorzugten Methoden einer basischen Hydrolyse gehört die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXIV) oder ihres optisch aktiven Antipoden mit einer Alkalimetllbase in einem wässerigen Medium bei einer Temperatur von 10 bis 50 C.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden, spezifischen Beispiele 1 und 2 näher erläutert, ohne sie zu beschränken. Der in den Beispielen verwendete Äther war Diäthyläther. Der Ausdruck "konz. Schwefelsäure" bezeichnet eine Mischung, die 4 Gew.-% Wasser und 96 Gew.-% Schwefelsäure enthält. Der Ausdruck"konz.
Chlorwasserstoffsäure" bezeichnet eine wässerige Lösung, die 38 Gew.-% Chlorwasserstoff enthält.
Beispiel 1 : A) Ein Gemisch von 0, 076 g (0, 0020 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, 15 ml Diäthyläther
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248gerührt. Die Lösung wurde dann mit 0, 10 g wasserfreiem Magnesiumsulfat für 0, 5 h gerührt, mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wurde mit 2 x 10 ml Methylenchlorid verrieben und filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 0, 265 g eines farblosen, viskosen Öls erhalten wurden.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf 5 g Kieselerdegel (Silicagel 0, 05 bis 0, 20 mm) gereinigt.
Eine Gesamtmenge von 0, 016 g an Verunreinigung wurde mit 10 Vol.-% Äthylacetat in 90 Vol.-% Benzol eluiert. Die Fraktionen von 25 Vol.-% Äthylacetat-Benzol lieferten öliges 2R-92-Hydroxyäthyl)-3-cyclopenten- - lS-01 mit Kp. = 83 bis 840C (0, 1 mmHg).
B) Ein Gemisch von 0, 076 g (0, 0020 Mol) Lithiumaluminiumhydrid, 15 ml Diäthyläther und 0, 248 g (0,0020 Mol) 2R-Hydroxy-4-cyclopenten-1S-essigsäurelacton wurde bei 00C für 1 h gerührt. Zu der Lösung bei 00C wurden tropfenweise 0, 15 ml Wasser und anschliessend 0, 12 ml 10 gew.-% ige wässerige Natriumhydroxydlösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei 0 C für 0, 5 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit 0, 10 g wasserfreiem Magnesiumsulfat für 0, 5 h gerührt, mit 10 ml Methylenchlorid verdünnt und filtriert.
Der feste Rückstand wurde mit 2 x 10 ml Methylenchlorid verrieben und filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei 0, 270 g eines farblosen, viskosen Öls erhalten wurden.
Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf 5 g Kieselerdegel (Silicagel, 0, 05 bis 0, 20 mm) gereinigt. Eine Gesamtmenge von 0, 016 g an Verunreinigung wurde mit 10 Vol.-% Äthylacetat und 90 Vol.-% Ben-
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Äthylacetat-Benzol liefertendroxyäthyl)-3-cyclopenten-1R-ol können wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von Cyclopentadienylnatrium wurde aus 20, 5 g (0, 90 g at = Gramm Atom) Natriummetall und 39,6 g (0,60 Mol) Cyclopentadien bei -100C in 300 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Die Lösung wurde durch Glaswolle filtriert und tropfenweise zu einer Lösung von 91, 8 g (0,60 Mol) Methylbromacetat und 150 ml Tetrahydrofuran, welche auf -780C gehalten wurde, hinzugegeben.
Das kalte Gemisch wurde 16 h bei - 780C gerührt, um Methyl-2, 4-cyclopentadien-l-acetat herzustellen.
Während dieser Zeit wurde (+)-Di-3-pinanylboran hergestellt, indem 600 ml (0,60 Mol) 1 M Boran in
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g (1, 33- 1-acetat wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei -780C 6 h und bei 0 C 16 h gerührt, um 2 (S) -Meth - oxycarbonylmethyl-3-cyclopenten-1R-yl-bis-{(1S,2R,3R,5R)-2, 6, 6-trimethylbicyclo[3,1,1]heptan-3-yl}- - boran herzustellen.
Eine Lösung von 60 ml von 3 N wässerigem Natriumhydroxyd wurde zu dem Reaktionsgemisch bei 00 C hinzugegeben, woran sich die tropfenweise Zugabe von 60 ml 30 gew.-% igem Wasserstoffperoxyd in Wasser bei 00C anschloss. Eine Gesamtmenge von 3 g Natriumbisulfit wurde zu dem gerührten Gemisch und anschlie- ssend 5 g Natriumchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit 3 x250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten wurden miteinander vereinigt und mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen.
Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 201, 6 g eines Öls erhalten wurden. Die Destillation bei 68 bis 730C (0, 09 mm) lieferte 25, 8 g eines Produktgemisches.
Diese 25, 8g Produktgemisch wurden in 600 ml Diäthyläther aufgelöst und mit 3 x 250 ml l Mwässeriger Silbernitratlösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde verworfen. Die wässerigen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit überschüssigem Natriumchlorid gesättigt. Die Lösung wurde dann mit 3 x 250 ml
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Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung ge- waschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Die Destillation bei 65 bis 66 C (0,03 mm Hg) lieferte Methyl-2R-hydroxy-4-cyclopenten-1R-acetat, Kp. = 80 bis 8100 (0, 1 mmHg).
Eine Lösung von Cyclopentadienylnatrium wurde aus 20, 5 g (0,90 g at) Natriummetall und 39,6 g (0,60 Mol) Cyclopentadien bei -100C in 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Die Lösung wurde durch Glaswolle filtriert und tropfenweise zu einer Lösung von 91,8 g (0,60 Mol) Methylbromacetat und 200 ml Tetrahydrofuran, welche auf-78 C gehalten wurde, hinzugegeben. Das kalte Gemisch wurde 16 h bei -780C unter Bildung von Methyl-2, 4-cyclopentadien-l-acetat gerührt.
Während dieser Zeit wurde (-)-Di-3-pinanylboran durch Zugabe von 800 ml (0,80 Mol) 1 M Boran in Tetrahydrofuran zu 239, 8 g (1, 76 Mol) (+)-o'-Pinen bei OOC und Rühren der Mischung für 16 h bei OOC hergestellt. Die Suspension wurde auf -7800 abgekühlt, und die kalte Lösung von Methyl-2, 4 - cyclopentadien- -1-acetat wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei-78 C 6h und bei OOC 16h unter Bildung von 2R-Meth- oxycarbonyl-methyl-3-cyclopenten-lS-yl-bis- { (lR, 2S, 3S, 5S)-2, 6, 6-trlmethylbicyclot 3, 1, 1] heptan-3-yl} - - boran gerührt.
Eine Lösung von 60 ml 3 N wässerigem Natriumhydroxyd wurde zu dem Reaktionsgemisch bei OOC hinzugegeben, daran schloss sich die tropfenweise Zugabe von 60 ml 30 gew.-%igem wässerigem Wasserstoff- peroxyd bei 0 0 an. Eine Gesamtmenge von 5 g Natriumbisulfit und anschliessend 10 g Natriumehlorid wurden zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wurde mit 3 x 250 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschichten wurden miteinander vereinigt und mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 300 g einer Mischung von Produkten erhalten wurden.
Das Produktgemisch wurde in 500 ml Diäthyläther aufgelöst und mit 3 x250 mal 1 M wässeriger Silbernitratlösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde verworfen. Die wässerigen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit überschüssigem Natriumchlorid gesättigt. Die Lösung wurde dann mit 3 x 250 ml Diäthyl- äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Destillation bei 75 bis 76 C (0,05 mm Hg) lieferte Methyl-2S-hydroxy-4-cyclopenten-1S-acetat ; Kp. = 80 bis 81 C (0, 1 mmHg).
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peratur unter Bildung einer Lösung, welche Natrium-2R-hydroxy-4-cyclopenten-1R-acetat enthielt, gerührt.
Die Lösung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt und mit 3 xl00 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die miteinander vereinigten Wasser- schichten wurden mit einem Überschuss einer Aufschlämmung von 1 : 1 Vol. -Teilen konz. Chlorwasserstoff- säure-Eis angesäuert und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 50 ml Wasser gewaschen und verworfen.
Die vereinigten Wasserschichten wurden zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit 3 x 150 ml warmem Methylenchlorid verrieben. Die Methylenchloridlösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei sie ein Öl lieferte, das beim Stehen kristallisierte.
EineAnalysenprobe wurde durch zwei Umkristallisationen aus Diäthyläther-Hexan erhalten, wobei feine Nadeln mit Fp. = 56 bis 57 C von 2R-Hydroxy-4-cyclopenten-lR-essigsäure erhalten wurden.
Ein Gemisch von 4,60 g (0, 0696 Mol) 85 gew.-%igem Kaliumhydroxyd in Wasser, 50 ml Wasser, 25 ml Methanol und 5, 44 g (0,0348 Mol) Methyl-2S-hydroxy-4-cyclopenten-lS-acetat wurde für 16 h bei Zimmertemperatur unter Bildung einer Lösung, welche Natrium-2S-hydroxy-4-cyclopenten-lS-acetat enthielt, gerührt.
Die Lösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinig- ten Xtherextrakte wurden mit 50 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die vereinigten Wasserschichten wur- den mit einem Überschuss einer Aufschlämmung von 1 : 1 Vol.-Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure-Eis angesäuert und mit 3 x 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und verworfen.
Die vereinigten Wasserschichten wurden zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit 3 x 150 ml warmem Methylenchlorid verrieben. Die Methylenchloridlösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein Öl ergab, das beim Stehen kristallisierte.
Eine Analysenprobe wurde durch zwei Umkristallisationen aus Äther-Hexan erhalten, wobei feine Nadeln von 2S-Hydroxy-4-cyclopenten-lS-essigsäure mit Fp. = 56 bis 57 C anfielen.
Zu einer Lösung von 0, 313 g (0, 0020 Mol) Methyl-2R-hydroxy-4-cyclopenten-lR-acetat in 3 ml Pyridin bei OOC wurden tropfenweise 0, 252 g (0, 0022 Mol) Methansulfonylchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde
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bei 00C 1 h gerührt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit 50 ml gesättigter Salz lösung verdünnt und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 50 ml 10 gew.- figer Schwefelsäure in Wasser, 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättig- ter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei Zim- mertemperatur zur Trockne eingedampft, wobei öliges Methyl-2R-methylsulfonyloxy-4-cyclopenten-lR-acetat erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 0,625 g (0, 0040 Mol) Methyl-2S-hydroxy-4-cyclopenten-lS-acetat in 4 ml Pyridin bei OOC wurden tropfenweiseO, 504g (0, 0044 Mol) Methansulfonylchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 00C gerührt und auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit 50 ml gesättigter Salzlösung verdünnt und mit 3 x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 50 ml 10gew.-% iger Schwefelsäure in Wasser, 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen.
Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei
Zimmertemperatur zur Trockne eingedampft, wobei öliges Methyl-2S-methylsulfonyloxy-4-cyclopenten-lS- - acetat erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 0, 314 g (0, 00134 Mol) Methyl-2R-methylsulfonyloxy-4-cyclopenten -IR - acetat, 14 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser bei OOC wurden tropfenweise 3 ml (0, 0060 Mol) 2 N wässerige Natronlauge hinzugegeben.
Die Zweiphasenlösung wurde bei 00C 1 h und bei Zimmertemperatur 18 h heftig gerührt, um eine Lösung zu bilden, welche Natrium-2S-hydroxy-4-cyclopenten-lR-acetat enthielt.
Die Lösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden miteinander vereinigt, mit 25 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die Wasserschichten wurden miteinander vereinigt, auf OOC abgekühlt und mit überschüssiger 6 N wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 x50 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridschichten wurden miteinander vereinigt und mit 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 2S-Hydroxy-4-cyclopenten-lR-essigsäurelacton als weisser Festkörper mit Fp. = 45 bis 46 C erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 0, 308g (0, 00132 Mol) Methyl-2S-methylsulfonyloxy-4-cyclopenten-1S-acetat, 14 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser bei 00C wurden tropfenweise 3 ml (0, 0060 Mol) 2 N Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Die Zweiphasenlösung wurde bei OOC für 1 h und bei Zimmertemperatur für 18 h heftig gerührt, um eine Lösung zu bilden, welche Natrium-2R-hydroxy-4-cyclopenten-lS-acetat enthielt.
Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden miteinander vereinigt, mit 25 ml Wasser gewaschen und verworfen. Die Wasserschichten wurden miteinander vereinigt, auf OC abgekühlt und mit überschüssiger 6 N wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 x50 ml Methylenchlorid extra- hiert. Die Methylenchloridschichten wurden miteinander vereinigt und mit 50 ml gesättigter, wässeriger Na- triumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 2R-Hydroxy-4-cyclopenten-lS-essigsäurelacton als weisser Festkörper mit Fp. = 45 bis 460C erhalten wurde.
Zu einer Lösung von 0, 142 g (0, 0010 Mol) 2R-Hydroxy-4-cyclopenten-lR-essigsäure und 1 ml Pyridin bei OOC wurden tropfenweise 0, 115 g (0, 0010 Mol) Methansulfonylchlorid in 1 ml Pyridin hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1h bei OOC und 18 h bei Zimmertemperatur unter Bildung einer Lösung, welche 2R-Methylsulfonyloxy-4-cyclopenten-lR-essigs äure enthielt, gerührt.
Eine Gesamtmenge von 0, 5 g Eis wurde hinzugesetzt, und das Gemisch wurde 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 50 ml Salzlösung eingegossen und mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden mit 50 ml 10 gew.-%iger wässeriger Schwefelsäurelösung und 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 0, 082 g gelber Festkörper
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das Gemisch wurde für 1 h bei OOC und für 18 h bei Zimmertemperatur unter Bildung einer Lösung, welche 2S- Methylsulfonyloxy-4-cyclopenten-1S- essigs äure enthielt, gerührt.
Eine Gesamtmenge von 0, 5 g Eis wurde hinzugesetzt, und das Gemisch wurde 4 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 50 ml Salzlösung eingegossen und mit 3 x50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden mit 50 ml 10 gew.- iger wasseriger Schwefelsäure und 50 ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.Die Methylenchloridlösung wurde über wasser-
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Das Öl wurde in 100 ml 1: 1 Vol.-Teilen Methylenchlorid-Äthylacetat aufgelöst und mit 50 ml lOiger Natriumhydroxydlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über
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Zu einer Lösung von 0, 325 g (0, 0021 Mol) von racemischem Methyl-trans -2-hydroxy-4-cyclopenten- -l-acetat in 2 ml Pyridin bei OOC wurden tropfenweise 0,260 g (0, 0023 Mol) Methansulfonylchlorid in 0, 5 ml Pyridin hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei 00C gerührt und auf zerstampftes Eis aufgegossen. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x50 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherschichten wurden mit 50 ml wässeriger 10 gew.-% iger Schwefelsäure, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne bei Zimmertemperatur eingedampft, wobei 0,465 g (94%) eines farblosen Öls anfielen, das sich beim Stehen bei-10 C im Kühlschrank verfestigte.
Die Umkristallisation aus Äther-Hexan bei 00C lieferte eine erste Menge des Produktes, d. h. racemisches Methyl-trans-2-methylsulfonyloxy-4-cyclopenten-l-acetat ; Fp. = 36 bis 370C. Die Umkristallisation der Mutterlauge lieferte eine zweite Menge des Produktes ; Fp. = 34 bis 360C.
Eine Analysenprobe wurde durch eine weitere Umkristallisation aus Äther-Hexan bei 0 C erhalten, wobei feine, farblose Nadeln des Produktes mit Fp. = 37 bis 380C anfielen.
Zu einer Lösung von 0, 290 g (0, 00124 Mol) von racemischem Methyl-trans-2-methylsulfonyloxy-4-cy- clopenten-1-acetat in 10 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser bei 0 C wurde tropfenweise 1,00 ml (0, 0020 Mol) 2 N Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Die Zweiphasenlösung wurde bei OOC 1 h und bei Zimmertemperatur 16 h heftig gerührt, wobei sich racemisches Natrium-cis-2-hydroxy-4-cyclopenten-l-acetat in Mischung mit racemischem cis-2-Hydroxy-4-cyclopenten-1-essigsäurelacton bildete.
Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 3 x50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Atherextrakte wurden miteinander vereinigt und mit 25 ml Wasser gewaschen. Die Wasserschichten wurden miteinander vereinigt, auf 00C abgekühlt und mit überschüssiger, wässeriger 6N Schwefelsäure angesäuert. Die' saure Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 3 x50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid- und Ätherschichten wurden miteinander vereinigt und mit 50ml gesättigter, wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei als Produkt racemisches cis-2-hydroxy-4-cyclopenten-1-essigsäurelacton in Form eines Öls anfiel
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem cis-2- (2-Hydroxyäthyl)-3-cyclopenten-l-ol der Formel
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oder des optisch aktiven Antipoden oder des Racemateshievon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein optisch aktives 2-Hydroxy-4-cyclopenten-l-essigsäurelacton der Formel
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oder den optisch aktiven Antipoden oder ein Racemat hievon mit einem Alumin1umhydrid-Reduktionsmittel umsetzt.
2. VerfahrennachAnspruch1,dadurchgekennzeichnet,dassmanalsReduktionsmittelLithiumaluminiumhydrid verwendet.