CH630072A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 13-thiaprostansaeurederivaten. - Google Patents

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CH630072A5
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Dieter Dr Orth
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Hans-Jochen Dr Schliep
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-TJbiaprostansäurederivaten der allgemeinen Formel I
ch„-b-(ch,)t-coo-q-nh-cor'
s-ch7-c(0h)r'r worin
A -CO- oder -COCH-,
B -CH2CH2- oder -CH=CH-,
Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,
R1 H oder OH,
R2 H oder CH3,
R3 Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes
Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
Ar Phenyl; durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und
R4 NH2, CH3, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-aminophenyl oder Phenylamino bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I.
Es wurde gefunden, dass die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten vor allem bei den Verbindungen mit A = -CO- blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z. B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylenglykol-Lösung infundiert.
Ausserdem treten bei den 13-Thiaprostansäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Throm-bozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende sowie nasenschleimhautabschwellen-de Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I mit B = cis-l,2-Viny-len eine oestrus-synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern.
Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Da die Verbindungen der Formel I gut kristallisieren, können sie auch vorteilhaft zur Reinigung von 13-Thiapro-staglandinen mit freier Carboxylgruppe verwendet werden, beispielsweise der 13-Thiaprostaglandine der Formel VI (vgl. unten Seite 5), welche im allgemeinen als schwer zu reinigende Öle erhalten werden. Nach Uberführung dieser Öle in die gut kristallisierenden Verbindungen der Formel I können diese, sofern dies noch erforderlich ist, einfach und in an sich bekannter Weise aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die reinen Verbindungen der Formel I können dann in an sich bekannter Weise z. B. enzymatisch
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in Analogie zu der in der DOS 22 42 792 beschriebenen Methode hydrolysiert werden.
Aufgrund ihrer kristallinen Beschaffenheit können die Verbindungen der Formel I auch besonders einfach bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, beispielsweise von Tabletten, gehandhabt werden. Ausserdem sind die erfindungsgemässen Ester überraschend stabile Verbindungen mit ausgezeichneter Lagerfähigkeit. Sie unterliegen im Vergleich zu den freien Säuren weniger einer säurekatalysierten Zersetzung und haben deshalb eine bessere Stabilität, vor allem auch in Lösung.
In Formel I und den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine a-ständige Bindung punktiert und eine ß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die a-oder ß-ständig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.
Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 3 asymmetrische C-Atome am Fünfring. Wenn A -CHOH-bedeutet, so sind im Ring vier Asymmetriezentren vorhanden. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Asymme-triezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 13-Thiaprostansäurederivate der allgemeinen Formel I, das darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel II
Y
worin
R5 R1 ist, falls Z eine abspaltbare Gruppe und Y Wasserstoff oder Z und Y gemeinsam eine weitere Bindung bedeuten, oder gemeinsam mit Z auch ein Sauerstoffatom sein kann,
falls Y Wasserstoff bedeutet,
Z eine abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y eine weitere Bindung bedeutet, falls R5 gleich R1 ist, oder gemeinsam mit R5 auch ein Sauerstoffatom sein kann,
falls Y Wasserstoff ist, und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder, falls R5 = R1, gemeinsam mit Z auch eine weitere Bindung sein kann, und A, B, Q, R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
MS-CH2-C(OH)R2R3 (III)
worin
M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und R2 und R3 die oben angebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und dass man gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = -CO- durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = -CHOH- umwandelt.
Wenn A eine -CHOH-Gruppe bedeutet, so kann die OH-Gruppe a- oder ß-ständig sein.
Wenn B einen 1,2-Vinylenrest bedeutet, so ist dieser vorzugsweise cis-substituiert.
R1 bedeutet in den vorstehenden Formeln neben Wasserstoff insbesondere auch OH.
R2 bedeutet neben Wasserstoff auch Methyl.
R3 ist Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl mit insbesondere 4 bis 7 C-Atomen wie Bu-tyl, Pentyl, 'Hexyl oder Heptyl; aber auch Methyl, Äthyl, Propyl oder Octyl.
Wenn R3 einen verzweigten Alkylrest bedeutet, so handelt es sich vorzugsweise um verzweigte Alkylreste mit 5 bis 7 C-Atomen wie 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1-Methyl-hexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylpentyl, 4-Methylpen-tyl oder 4,4-Dimethylpentyl; es kommen z. B. aber auch Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, 1-Me-thylheptyl oder 1,1-Dimethylhexyl in Frage.
R3 kann auch durch Ar substituiertes Alkyl mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 oder 2 C-Atomen sein. Ar bedeutet neben Phenyl oder Phenoxy auch einen durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituierten Phenyl- oder Phenoxyrest, wobei die einfach substituierten Reste Ar bevorzugt sind, vor allem, wenn sie in m- oder p-Stellung substituiert sind. Besonders bevorzugte substituierte Reste Ar sind im einzelnen: p-Tolyl, p-Tolyloxy, p-Fluorphenyl, p--Fluorphenoxy, p-Chlorphenyl, p-Chlorphenoxy, m-Chlor-phenyl, m-Chlorphenoxy, m-Bromphenyl, m-Bromphenoxy, p-Hydroxyphenyl, p-Hydroxyphenoxy, m-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenoxy, p-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenoxy, m-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenoxy, m-Trifluormethyl-phenyl, m-Trifluormethylphenoxy. Von den anderen mono-substituierten Resten Ar seien beispielhaft genannt: m-Tolyl, m-Tolyloxy, o-Fluorphenyl, o-Fluorphenoxy, m-Fluorphenyl, m-Fluorphenoxy, o-Chlorphenyl, o-Chlorphenoxy, p-Brom-phenyl, p-Bromphenoxy, p-Trifluormethylphenyl und p-Tri-fluormethylphenoxy. Sofern Ar mehrfach substituiert ist,
sind neben den zweifach substituierten Resten Ar die 2,4,6--Trimethylphenyl-, die 2,4,6-Trimethylphenoxy-, die 3,4,5--Trimethoxyphenyl- und die 3,4,5-Trimethoxyphenoxygrup-pen besonders bevorzugt. Die zweifach substituierten Reste Ar enthalten vorzugsweise zwei gleiche Substituenten; es handelt sich also vor allem um 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4-Di-chlorphenoxy-, 2,4-DibromphenyI-, 2,4-Dibromphenoxy-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenoxy-, 2,4-Dihydroxy-phenyl-, 2,4-Dihydroxyphenoxy-, 3,4-Dihydroxyphenyl-, 3,4» -Dihydroxyphenoxy-, 2,4-Dimethoxyphenyl- und 2,4-Di-methoxyphenoxyreste. Die Reste Ar können aber auch ungleich substituiert sein, wobei es sich dann z. B. um 3-Chlor--4-methylphenyl-, 3-Chlor-4-methylphenoxy-, 3-Fluor-4-me-thylphenyl-, 3-Fluor-4-methylphenoxy-, 3-Chlor-3-methoxy-phenyl- oder 3-Chlor-4-methoxyphenoxyreste handelt.
Sofern R3 einen durch Ar substituierten Alkylrest mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 oder 2 C-Atomen, bedeutet, sind folgende Reste R3 besonders bevorzugt: p-Tolyl-methyl, 2-p-Tolyläthyl, p-Fluorphenylmethyl, 2-p-Fluorphe-nyläthyl, p-Chlorphenylmethyl, 2-p-Chlorphenyläthyl, m--Chlorphenylmethyl, 2-m-ChlorphenyIäthyl, m-Methoxy-phenylmethyl, 2-m-Methoxyphenyläthyl, m-Trifluormethyl-phenylmethyl, 2-m-Trifluormethylphenyläthyl, p-Tolyloxy-methyl, p-Fluorphenoxymethyl, p-Chlorphenoxymethyl, m--Chlorphenoxymethyl, m-Methoxyphenoxymethyl und m-Tri-fluormethylphenoxymethyl.
Q ist vorzugsweise 1,4-Phenylen, kann aber auch 1,4--Naphthylen bedeuten.
Bevorzugte Bedeutungen von R4 sind Methyl, NH2, 4-Acetylaminophenyl und insbesondere Phenyl.
Besonderes bevorzugt sind diejenigen, Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R1, R2, R3, R4,A,B, und Q eine der vorstehend als bevorzugt angegebenen Bedeutungen hat. Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Ik gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichne-
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ten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R1 = OH,
in Ib R1 = OH und B = -CH2-CH2-,
in le R1 = OH und B = cis-CH=CH-,
in Id R1 = OH, B = -CH2CH2- und R3 = Pentyl, 1-Me-
thylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl,
in le R1 = OH, B — -CH2-CH2-, Q = 1,4-Phenylen, R3 = Pentyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethyl-pentyl und R4 = Phenyl,
in If R1 = OH, B = cis-CH—CH- und R3 = Pentyl,
1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethylpentyl,
in Ig R1 = OH, B = cis-CH=CH-, Q = 1,4-Phenylen, R3 = Pentyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethyl-pentyl und R4 = Phenyl,
in Ih R1 = OH, B = -CH2-CH2- und R3 = 2-Phenyl-äthyl, 2-m-ChlorphenyIäthyl, 2-m-TrifIuormethyl-phenyläthyl, Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxyme-thyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl oder m-Meth-oxyphenoxymethyl,
in Ii R1 = OH, B = -CH2-CH2-, Q = 1,4-Phenylen, R3 = 2-Phenyläthyl, 2-m-Chlorphenyläthyi, 2-m--Trifluormethylphenyläthyl, Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxymethyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl oder m-Methoxyphenoxymethyl und R4 = Phenyl,
in Ij R1 = OH, B = cis-CH=CH- und R3 = 2-PhenyI-äthyl, 2-m-Chlorphenyläthyl, 2-m-Trifluormethyl-phenyläthyl, Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxy-methyl, m-Trifluormethylphenoxymethyl oder m-Methoxyphenoxymethyl,
in Ik R1 = OH, B = cis-CH=CH-, Q = 1,4-Phenylen, R3 = 2- Phenyläthyl, 2-m-Chlorphenyläthyl, 2-m--Trifluormethylphenyläthyl, Phenoxymethyl, m-Chlorphenoxymethyl, m-Trifluormethylphenoxy-methyl oder m-Methoxyphenoxymethyl und R4 = Phenyl.
Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octylcyclo-pentyD-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I können als Derivate der 13-Thiaprostan-säure bezeichnet werden.
Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z. B. HOUBEN-WEYL, Methoden der organischen Chemie,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder ORGANIC SYNTHESES, J. Wiley, New York - London - Sydney.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Die Reste A, B, Q und R4 haben die oben bei Formel I angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. R5, Y und Z haben die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen. Z bildet vorzugsweise gemeinsam mit Y eine weitere C-C-Bindung, wobei dann R5 Wasserstoff oder OH bedeutet. Z kann aber auch für eine nucleofuge Gruppe stehen, wobei dann R5 Wasserstoff oder OH und Y Wasserstoff bedeuten. Als abspaltbare (= nucleofuge) Gruppen kommen vor allem Chlor, Brom, Jod und reaktiv, z. B. mit Sulfonsäuren veresterte OH-Gruppen, z. B. Alkylsulfonyloxygruppen mit 1-4 C-Atomen in Frage, insbesondere Methylsulfonyloxy-oder Äthylsulfonyloxygruppen; oder Arylsulfonyloxygruppen mit 6-10 C-Atomen, insbesondere Phenylsulfonyloxy-, p-To-lylsulfonyloxy-, p-Bromphenylsulfonyloxy-, œ-Napthylsulfo-nyloxy- oder ß-Napthylsulfonyloxygruppen.
Ausserdem kann Z gemeinsam mit R5 ein Sauerstoffatom bedeuten. In diesem Fall muss Y Wasserstoff sein.
Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel II sind daher die Verbindungen der Formel IIa ch,-b-(ch,),-c00-q-nh-c0r worin
A, B, Q, R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
der Formel IIb worin
Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet und A, B, Q, R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und der Formel Ile a (ch2) 3-coo-q-nh-cor4
\ J He worin
A, B, Q und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Jene Verbindungen der Formeln IIa bis Ile mit Q = 1,4-Phenylen und R4 = Phenyl sind bevorzugt.
Es ist besonders vorteilhaft, die Verbindungen der Formel IIa als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zu verwenden.
Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt durch Umsetzen von Verbindungen der Formel IV
Y
CH7-B-(CH9),-COOH
worin
A, B, Q, Z und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ihren reaktiven Säurederivaten mit Verbindungen der Formel V,
HO-Q-NHCOR4 (V)
worin Q und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Als reaktive Säurederivate der Verbindungen der Formel IV seien genannt: die Säurehalogenide, insbesondere die Chloride und die Bromide, reaktive Ester wie Phenylacyl-ester und vor allem gemischte Anhydride, insbesondere mit Kohlensäurehalbester, z. B. Kohlensäuremonoalkylestern
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mit 2-6 C-Atomen, wie Kohlensäuremonoäthyl-, Kohlen-säuremonopropyl-, Kohlensäuremonobutyl-, Kohlensäure-monoisobutyl-, Kohlensäuremono-sec.-butyl., Kohlensäure-monopentyl- oder Kohlensäuremonoisopentylester. Die gemischten Anhydride der Verbindungen der Formel IV mit Kohlensäuremonoaikylestern können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzen der freien Säuren der Formel IV mit Chlorameisensäurealkylestern vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base wie Triäthylamin unter den für solche Umsetzungen bekannten Reaktionsbedingungen (vgl. z. B. Fieser, Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Seite 86, New York - London - Sydney 1967) hergestellt werden.
Die wichtigsten Verbindungen der Formel IV sind die der Formel IVa
2-B-(CH2)3-
C00H
(IVa)
worin
A, B und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Daneben sind auch noch die Verbindungen der Formel IVb
CH2-B-(CH2)3-COOH
(IVb)
worin
Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, und
A, B und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und die Verbindungen der Formel IVc k,wCH2-B-(CH2)3-
C00H
(IVc)
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wonn
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, als Ausgangsstoffe zu beachten.
Die Verbindungen der Formel IV sind teils bekannt, teils neu. Die neuen Verbindungen der Formel IV können in Analogie zu den bekannten Verbindungen der Formel IV nach literaturbekannten Standardmethoden aus bekannten Vorprodukten hergestellt werden. Es ist z. B. auch möglich, Verbindungen der Formel IVa mit A = -CHOH- aus den durchwegs bekannten Verbindungen der Formel IVa mit A = -CO- in Analogie zu den beispielsweise in J. Organic Chem. 40, 1864 (1975) beschriebenen Verfahren durch Reduktion mit z. B. Aluminiumhydriden wie A1H3 oder (C4H9)2ArH herzustellen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV oder eines ihrer reaktiven Säurederivate mit einer Verbindung der Formel V erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Verwendet man die freien Säuren der Formel IV, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, z. B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Te-trahydrofuran (= THF) oder Dioxan; oder einem Halogen-5 kohlen Wasserstoff wie Methylenchlorid oder 1,2-Dichlor-äthan. Reaktionsbedingungen, welche für diese Umsetzung geeignet sind, sind bekannt und z. B. in Tetrahedron 21, 3531 (1965) beschrieben; die Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise etwa zwischen 20° und 100°.
io Verwendet man eine reaktives Säurederivat einer Verbindung der Formel IV zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, so sind die gemischten Anhyride mit Kohlensäurehalbestern, insbesondere mit Kohlensäuremonoisobutyl-ester, besonders geeignet. Die gemischten Anhydride wer-15 den vorzugsweise nicht isoliert, sondern in situ mit den Verbindungen der Formel V zur Reaktion gebracht. In der Regel arbeitet man zwischen etwa 10° und etwa 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur unter Verwendung eines inerten organischen Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel sind 20 (auch für die Herstellung des gemischten Anhydrids einer Verbindung der Formel IV) z. B. Ketone, vorzugsweise aliphatische Ketone wie Aceton, Butanon, Diisopropylketon; Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, THF oder Dioxan; Kohlenwasserstoffe, wie Petrol-25 äther, Cyclohexan, Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Di-chloräthan, 1,1,2-Trichloräthan oder Chlorbenzol; Hetero-cyclen wie Pyrrolidin, Piperidin oder Pyridin und Gemische 30 dieser Lösungsmittel. Das Reaktionsgemisch wird wie üblich aufgearbeitet
In den Verbindungen der Formel III haben die Reste R2 und R3 die vorstehend angegebenen, insbesondere die als bevorzugt genannten Bedeutungen. Es handelt sich bei den 35 Verbindungen der Formel III um 2-Hydroxymercaptane oder deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze. Die meisten Mercaptane der Formel III sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 22 56 537 und aus der DOS 23 59 955. Neue Verbindungen der Formel III können in 40 Analogie zu der bekannten Verbindung 2-Hydroxy-2-methyl--heptanthiol nach literaturbekannten, z. B. in Beispiel A der DOS 23 59 955 beschriebenen Standardmethoden hergestellt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit 45 einem Thiol der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa —20 und +50°, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole so wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder auch Wasser. Geeignete basische Katalysatoren sind z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH oder Ca(OH)2; Alkalimetall-alkoholate, wie NaOCH3, NaOC2H5 oder KO-tert.-C4H9; 55 basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K2C03 oder NaOCOCH3; Ammoniak; Amine, vorzugsweise sekundäre oder tertiäre Amine wie Triäthylamin, Diisopro-pylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylanilin, Piperidin, 2,6--Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Pyrrolidin, 60 Pyridin, Chinolin, Diazabicyclo-[2,2,2]-octan oder Diazabi-cyclo-[3,4,0]-nonen; aber auch primäre Amine wie tert.-Bu-tylamin oder Cyclohexylamin; oder quartäre Ammoniumhy-doxide wie Tetramethylamminouimhydroxid oder Benzyltri-methylammoniumhydroxid. Es ist besonders vorteilhaft, eines 65 der genannten Amine, insbesondere ein sekundäres oder tertiäres Amin, gleichzeitig als Lösungsmittel zu verwenden und so in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu arbeiten.
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Eine Verbindung der Formel I mit A = -CO- kann z. B. mit Metallhydriden, insbesondere komplexen Metallhydriden zum entsprechenden Alkohol reduziert werden. Das Reduktionspotential der 'Hydride darf nicht so gross sein, dass die COO-Q-Gruppe verändert wird. Geeignet sind z. B. Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithium-bromid; ferner Lithiumborhydrid, insbesondere auch komplexe Trialkylborhydride, wie Lithiumhexyllimonylboran oder Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenalylhy-drid; Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, Lithium-und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z. B. LiAl(0-tert.--C4H9)3H, Natriumtrialkoxyborhydride, z. B. Natriumtri-methoxyborhydrid.
Die Reduktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, vor allem einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, einem Äther wie Diäthyläther, THF oder Dioxan, oder auch in Wasser, bzw. in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —20° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und 6 Stunden.
Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder vertei-lungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen»
Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt.
So kann man z. B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (—)-Weinsäure oder Camphersäure ver-estern und Ketogruppen mt optisch aktiven Hydrazinen wie Methylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film).
Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDC13 gegen Te-tramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.
Beispiel 1
Man löst 1,4 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)--heptansäure-p-benzoylaminophenylester in 40 ml Methanol, gibt 2,8 ml 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol zu, kühlt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre auf 7°, tropft 2,24 ml Diisopropylamin, gelöst in 5 ml Methanol zu, rührt 30 Minuten bei 7°, gibt 15 ml Chloroform zu, rührt weitere 15 Minuten, giesst in 100 ml Eiswasser, stellt den pH-Wert mit Zitronensäure auf 3-4 ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstand (Kieselgel/Äthyl-acetat) 1 l«,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-13-thiaprostan-säure-p-benzoylaminophenylester, F = 74-76° (aus Diäthyläther).
Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen des 7-(3-Hy-droxy-5-oxo-1 -cyclopenten-1 -yl)-heptansäure-p-benzoylami-
nophenylesters mit dem entsprechenden Thiol der Formel III die in den folgenden Beispielen 2 bis 12 genannten Verbindungen der Formel I erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I
2 lla,15a-Dihydroxy-9-oxo-13-thiaprostansäure-p--benzoylaminophenylester,
zoylaminophenylester,
NMR: 0,77; 1,3; 2,0-3,0(m); 4,2; 6,9-7,9(m);
3 11 a, 15ß-Dihydroxy-9-oxo-l 3-thiaprostansäure-p--benzoylaminophenylester,
NMR: 0,88; l,2-l,6(m); 2,0-3,0(m); 3,85(t); 4,3; 7,0-8,0(m);
4 1 la, 15-Dihydroxy-16-methyl-9-oxo-13-thiaprostan-säure-p-benzoylaminophenylester, F. = 72-74°,
5 lia, 15-Dihydroxy-15,16-dimethyl-9-oxo-13-thiapro-stansäure-p-benzoylaminophenylester, F. = 82-83°,
6 lia, 15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo- 17-phenyl-13 --thia-18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylamino-phenylester,
NMR: 1,2; 4,05; 4,2; 6,5-8,0;
7 lia, 15-Dihydroxy-9-oxo-17 -m-trifluormethylphenyi--13-thia-18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylamino-phenylester,
NMR: 4,05; 4,2; 6,7-8,2;
8 1 la,15-Dihydroxy-9-oxo-17-m-chlorphenyl-13-thia--18,19,20-trinorprostansäure-p-benzoylaminophenyl-ester,
NMR: 4,05; 4,2; 6,5-8,0;
9 lla,15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-16-phenoxy-13--thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylami-nophenylester,
NMR: 1,2; 4,05; 4,2; 6,5-8,0;
10 1 la, 15-Dihydroxy-9-oxo-16-m-chlorphenoxy-13-thia--17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylammo-phenylester,
NMR: 4,05; 4,2; 6,5-8,0;
11 lla,15-Dihydroxy-9-oxo-16-m-trifluormethylphen-oxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-ben-zoylaminophenylester,
NMR: 4,05; 4,2; 6,6-8,2;
12 lia, 15-Dihydroxy-15-methyl-9-oxo-16-m-methoxy-phenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranorprostansäure--p-benzoylaminophenylester,
NMR: 1,2; 4,05; 4,2; 6,5-8,0.
Beispiel 13
Analog Beispiel 1 setzt man 7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclo-penten-l-yI)-hept-5-ensäure-p-benzoyIaminophenylester mit 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol in Gegenwart von Diisopropylamin um und erhält lla,15-Dihydroxy-15-methyl-9--oxo-13-thia-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester. Ausbeute 21%.
Beispiel 14
Man tropft unter Stickstoff 1,3 g lla,15-Dihydroxy-15--methyl-9-oxo-13-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenyl-ester, gelöst in 40 ml trockenem THF zu einer Suspension von 3,3 g Li Al (O-tert. -C4Hg)3H in 25 ml trockenem THF,
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
630072
lässt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, giesst in 90 ml eiskalte In HCl, extrahiert mit CHC13,wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na^O,,, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat) 9,IIa,15--Trihydroxy-15-methyl-13-thiaprostansäure-p-benzoylamino-phenylester. Ausbeute 0,4 g.
Analog Beispiel 14 sind durch Reduktion der entsprechenden Ketoverbindungen der Formel I (A = -CO-) mit LiAl(0-tert.JCH4H9)3H die in den nach folgenden Beispielen 15 bis 19 genannten Verbindungen der Formel I (A — -CHOH-) erhältlich:
Beispiel Verbindung der Formel I
15 9,lla,15-Trihydroxy-17-phenyl-13-thia-18,19,20-tri-norprostansäure-p-benzoylaminophenylester, NMR: 4,05; 4,2; 6,5-8,0;
16 9,1 la,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenoxy-13-thia--17,18,19,20-tetranorprostansäure-p-benzoylamino-phenylester,
NMR: 1,2; 4,05; 4,2; 6,5-8,0;
17 9,11a, 15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prosten-säure-p-benzoylaminophenylester,
NMR: 4,05; 4,2; 5,3; 5,4; 6,5-8,0;
18 9,11 a, 15-Trihydroxy-17 -m-trif luormethylphenyl-13--thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure-p-benzoylamino-phenylester,
NMR: 4,05; 4,2; 5,3; 5,4; 6,6-8,2;
19 9,1 la,15-Trihydroxy-16-m-chorphenoxy-13-thia-17,-18,19,20-tetranor-5-prostensäure-p-benzoylamino-phenylester,
NMR: 4,05, 4,2; 5,3; 5,4; 6,5-8,0.
Beispiel 20
Man rührt ein Gemisch von 5,02 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo--2-bromcyclopent-l-yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenyl-ester (herstellbar aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l--yl)-heptansäure-p-benzoylaminophenylester durch Anlagerung von HBr), 60 ml trockenem Äthanol und 1,9 g Na-trium-2-hydroxy-2-methyl-heptanthiolat 3 Stunden bei 0°, lässt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt 30 ml einer gesättigten wässerigen NaCl-Lösung zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na^O^ destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat) ll,15-Dihydroxy-15-me-thyl-9-oxo-13-thiaprostansäure-p-benzoylaminophenylester, F = 74-76° (aus Diäthyläther).
Beispiel 21
Man rührt ein Gemisch aus 5,01 g 7-(2-Hydroxy-4,5-cis--epoxycyclopent-l-yl)-hept-5-ensäure-p-benzoylaminophenyl-ester, 60 ml trockenen Äthanol und 2 g Natrium-2-hydroxy--2-methylheptanthiolat 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 30 ml einer gesättigten wässerigen NäCl-Lösung zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na2S04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat) 9,ll,15-Trihydroxy-15-me-thyl-13-thia-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester.
Die Ausgangsverbindung ist wie folgt erhältlich: Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 5,6 g 5-Triphenyl-
phosphoniopentansäure-p-benzoylaminophenylesterbromid, gelöst in 15 ml trockenem DMSÖ, zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 1,25 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 100 ml trockenem DMSO er-s halten wurde, und hält das Gemisch 1 Stunde bei 80°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 1,4 g 2-Oxa-3-hydroxy-6,7-cis-epoxy-cis-bicy-clo[3,3,0]octan (erhältlich aus 2-Oxa-6,7-cis-epoxy-3-oxo--cis-bicyclo[3,3,0]octan — beschrieben in J. Amer. Chem. io Soc. 94, 4344 [1972] — durch Reduktion mit Diisobutyl-aluminiumhydrid in Toluol bei —78°) gelöst in 8 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 50°. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthyl-15 acetat, 40 g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat, enthaltend 20 g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach 20 chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 7-(2-Hydroxy-4,5-cis-epoxy-cyclopent-l-yl)--hept-5-ensäure-p-benzoylaminophenylester.
In dem folgenden Beispiel A wird die Herstellung von Verbindungen der Formel II beschrieben:
25
Beispiel A
Man löst 0,326 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l--yl)-heptansäure in 20 ml trockenem Aceton, gibt bei —20° 0,23 ml Triäthylamin und dann 0,216 ml Isobutylchlorfor-30 miat zu, lässt nach 5 Minuten die Temperatur auf 25° steigen, tropft 0,4 g p-Benzoylaminophenol, gelöst in 10 ml trockenem Pyridin zu, destilliert nach 2 Stunden das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Na-35 triumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/ Äthylacetat) den 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)--heptansäure-p-benzoylaminophenylester, F = 168-169°.
Analog sind aus 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-40 -heptansäure nach Reaktion mit Isobutylchlorformiat und Umsetzen des erhaltenen gemischten Anhydrids mit dem entsprechenden Phenol der Formel V die folgenden Ester (Formel II; R1 = OH, A = -CO-, B = -CH2CH2-) erhältlich:
45 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptansäure-p-ace-tylaminophenylester,
NMR: 1,0-2,1; 4,7; 5,25; 7,0-8,0; 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptansäure-p--(p-acetylamino-benzoylamino)-phenylester,
so NMR: 1,0-2,1; 2,2; 4,7; 5,25; 7,0-8,0;
7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopenten-1 -yl)-heptansäure-p--(p-benzoylamino-benzoylamino)-phenylester,
NMR: 1,0-2,1; 2,2; 4,7; 5,25; 7,0-8,0;
7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopenten-l-yl)-heptansäure-p-urei-55 dophenylester,
NMR: 1,0-2,1; 4,7; 5,25; 6,6; 7,0-8,0;
7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopenten-1 -yl)-heptansäure-p--(3-phenylureido)-phenylester,
NMR: 1,0-2,1; 4,7; 5,25; 6,6; 7,0-8,0; 60 7-3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopenten-1 -yl)-heptansäure-(4-ace-tylamino- l-naphthyl)-ester,
NMR: 1,0-2,1; 2,25; 4,7; 5,25; 7,0-8,0;
7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cyclopenten-1 -yl)-heptansäure-(4--benzoylamino-1 -napthyl)-ester,
65 NMR: 1,0-2,1; 2,25; 4,7; 5,25; 7,0-8,0 und
7-(3-Hydroxy-5-oxo- 1-cyclopenten- l-yl)-heptansäure-(4-urei-
do-l-naphthyl)-ester,
NMR: 1,0-2,1; 4,7; 5,25; 6,75; 7,0-8,0.
630072
8
Im folgenden Beispiel B wird die Herstellung von Verbindungen der Formel III beschrieben:
Beispiel B
a) Man wäscht 20 g einer 20% igen Natriumhydrid-di-spersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pen-tan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxo-niumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal mit je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstands
2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (20 mm Hg).
b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g be-s trägt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschliessend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, io löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50-70°), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy--2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit; IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm-1; ls NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.
v

Claims (2)

  1. 630072
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 13-Thiaprostansäure-derivaten der allgemeinen Formel I
    worin
    A -CO- oder -COCH-,
    B -CH2CH2- oder -CH = CH-,
    Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,
    R1 H oder OH,
    R2 H oder CH3,
    R3 Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes
    Alkyl mit 1-8 C-Atomen,
    Ar Phenyl; durch CH3, F, CI, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und
    R4 NH2, CH3, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-
    aminophenyl oder Phenylamino bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    y worin
    R6 R1 ist, falls Z eine abspaltbare Gruppe und Y Wasserstoff oder Z und Y gemeinsam eine weitere Bindung bedeuten, oder gemeinsam mit Z auch ein Sauerstoffatom sein kann,
    falls Y Wasserstoff bedeutet,
    Z eine abspaltbare Gruppe oder gemeinsam mit Y eine weitere Bindung bedeutet, falls R5 gleich R1 ist, oder gemeinsam mit R5 auch ein Sauerstoffatom sein kann,
    falls Y Wasserstoff ist, und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder, falls R5 = R1, gemeinsam mit Z auch eine weitere Bindung sein kann, und A, B, Q, R1 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    MS-CH2-C(OH)R2R3 (III)
    worin
    M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und R2 und R3 die oben angebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit A = -CO- durch Umsetzen mit einem reduzierenden Mittel in eine Verbindunge der allgemeinen Formel I mit A = -CHOH- umwandelt.
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