DD202697A5 - Verfahren zur herstellung von alkansaeuren und deren derivate - Google Patents

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DD202697A5
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Stephen R Baker
William B Jamieson
William J Ross
Alec Todd
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Lilly Industries Ltd
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkansaeure der allgemeinen Formel I, worin die allgemeinen Substituenten die in der Beschreibung genannte Bedeutung besitzen, durch Umsetzung einer Saeure der Formel II mit einem Sulfenylchlorid oder einer Saeure der Formel IV mit einem Thiol oder durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel I, in denen Y fuer -S- steht, oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel VI mit einer Saeure der Formel VII.

Description

Anv/endungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Alkansäuren und deren Derivate, insbesondere Fettsäurederivate.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind eine Reihe von Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Fettsäurederivate bekannt. Die wichtigsten Verfahren sind beschrieben in Journal of Biological Chemistry Vol. 255 No. 15, Seiten 7093-7094 (1980),
Proceedings of the National Academy of Science U.S.A., Vol. 78, No. 5, Seiten 3195-3198 (Mai, 1981),
Proceedings of the National Academy of Science U.S.A., Vol. 78, No.,7, Seiten 4579-4583 (Juli 1981), und Journal of the American Chemical Society 102.4, Seiten 1436-1439 (Februar 13, 1980).
Die in diesen Druckschriften beschriebenen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen sind jedoch nicht zur Behandlung aller Allergien einsetzbar oder weisen eine nicht in allen Fällen ausreichende entzündungshemmende Wirkung auf.
Ziel der Erfindung
Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Herstellung weiterer pharmazeutisch wirksamer Alkansäurederivate, die zur Behandlung von Allergien und Entzündungskrankheiten einsetzbar sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
YR2
6i 4 2
COOH
worin R1
(i) ein aliphatischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 20 C-Atomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit wenigstens einem Substituenten
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy , C^g-Alkoxy, C__g-Cycloalkyl, Aryl oder Heterc aryl, wobei die Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppi unsubstituiert oder substituiert ist mit wenigstens einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend Hydroxy, Halogen und Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bii zu 10 C-Atomen,
(ii) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen ist, unsubst: tuiert oder substituiert mit Alkyl, Alkenyl oder Alkiny. mit bis zu 16 C-Atomen, oder
(iii) eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, unsubstituiert od< substituiert mit Hydroxyl, C. .-Alkoxy, Halogen oder Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 16 C-Atomen; und R2
(i) eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy NHR3 und COX, worin R3 H, C. .-Alkyl, Aryl,ein Aminosäu; rest oder COX ist und X OH, C^.-Alkyl, NH„ oder ein Aminosäurerest ist, oder
(ii) eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, unsubstituiert
oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C..-Alkyl, C. .-Alkoxy, C ,--Acyl, Halo gen, !Hydroxy, Carboxy, Nitro, Trihalogenmethyl, Phenyl
C. 4~Ac ylamino und NHR4, wobei R. H oder C. .-Alkyl is und
Y -S-, -SO- oder -SO-- ist,
unter der Bedingung, daß, wenn -YR_ ein Glutathionyl-, Cysteinyl-oder Cysteinylglycinylrest ist, R. ein anderer Rest ist al ein unsubstituierter Alkatetraenyl- oder Alkapentaenylrest mit bis 16 C-Atomen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind insbesondere die Verbindungen der Formel I, in denen R^, R? und Y die angegebenen Bedeutungen haben, unter der Bedingung, daß R ein anderer Rest ist als ein unsubstituierte Monoalkylrest mit weniger/gleich 5 C-Atomen, oder ein unsubsti
tuierter Alkatrienyl-, Alkatetraenyl-, Alkapentaenyl- oder Alkadiendiynylrest mit 12 bis 16 C-Atomen. .
Die obige Formel I zeigt die Verbindungen in Form der freien Säuren. Diese Verbindungen können auch eingesetzt werden in Form der Lactone, Salze und Ester, und auch diese Verbindungen gehören zu den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. Die Lactone -weisen die folgende Formel auf .
R1
Als Salze sind die pharmazeutisch verträglichen Salze einsetzbar, zum Beispiel die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, Ammonium- und Aminsalze. Besonders bevorzugt sind die Alkalimetallsalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze.
Die Ester liegen vorzugsweise in Form der pharmazeutisch verträglichen Ester der Säuren vor, zum Beispiel als Alkyl-, Silyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Alkyl- und Aralkylester, und besonders bevorzugte Verbindungen sind die C. .-Alkylester der obigen Säuren.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I mehr als eine Carbonsäuregruppe enthalten können, fallen auch die Partialsalze und Partialester, das heißt die Verbindungen, in denen nicht sämtliche Carbonsäuregruppen als Salz oder Ester vorliegen, unter die Erfindung, und ebenso die gemischten Salze und Ester der Säuren nach der allgemeinen Formel I.
In der Formel I ist Y vorzugsweise S oder S0?.
Wenn R. ein unsubstituierter aliphatischer oder gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, dann ist es vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 18 C-Atomen, vorzugsweise 5 bis 16 C-Atomen, wobei die geradkettigen Alkylreste besonders bevorzugt sind. Wenn R^ ein substituierter ali-
a. ·* u υ ο ο /
phatischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist und die Subst tuenten Halogen, Alkoxy oder Hydroxyl sind, ist R. vorzugsweise ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 2 bis 1 C-Atomen, vorzugsweise 5 bis 16 C-Atomen, wobei der geradketti ge Alkylrest der bevorzugte Rest ist. Wenn R ein substituierter aliphatischer gesättigter Kohlenwasserstoff ist und die Su] stituenten Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl sind,ist der Rest zugsweise ein C~ ,--Alkylrest, der vorzugsweise geradkettig ist Wenn die Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Substituenten selb; substituiert sind, sind die bevorzugten Substituenten· Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 C-Atomen, die Alkenyl- und Alkinyl-Reste enthalten bis zu 4 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppe; bindungen oder Dreifachbindungen. Die bevorzugten Arylreste sind Phenyl- und Naphthylreste. Die bevorzugten Heteroarylrest« sind Pyridyl- und Thiophen-Reste. Die bevorzugten Substienten an den Aryl- und Heteroarylresten sind Alkyl- und Alkenylreste. Von den Aryl- und Heteroarylresten sind die oben angegebenen besonders bevorzugt.'
Wenn R. ein aliphatischer ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, dann kann der Rest ein Alkenyl- oder Alkinylrest sein und eine oder mehrere, vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen irgendwo entlang der Kettenlänge enthalten. Die Kette kann auch ein Gemisch an Doppel- und Dreifachbindungen enthalte und kann verzweigt oder unverzweigt sein. Der ungesättigte Kohlenwasserstof frest besitzt vorzugsweise, wenn unsubstituiert oder substituiert mit Halaogen, Alkoxy oder Hydroxy, 2 bis 18, insbesondere 5 bis 16 C-Atome. Der Alkenyl- oder Alkinylrest besitzt, wenn substituiert mit einem Aryl- oder Heteroarylsubstituenten, 2 bis 6 C-Atome. Die angegebenen bevorzugten Aryl- und Heteroarylreste und die angegebenen bevorzugten Substituenten an diesen Resten gelten immer, wenn R^. ein Alkylrest ist. Wenn R. ein ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, dann handelt es sich insbesondere um einen Alkenylrest mit bis zu 5 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wobei die unsubstituierten Reste besonders bevorzugt sind. Wenn R ein aliphati-
2408 3 B 7
scher ungesättigter Rest ist, weist dieser vorzugsweise die folgende Formel auf: R
ι ο
R 5-CH=C-
worin R5 Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Alkyl oder Monoalkenyl mit 3 bis 14 C-Atomen ist, und Rg H oder C1 .-Alkyl ist.
Wenn R. ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen ist, dann ist R vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Jeder Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Substituent am Cycloalkylrest enthält vorzugsweise bis zu 12 C-Atome, und jeder Alkenyl- oder Alkinyl-Substituent kann mehr als einen, vorzugsweise bis zu 5, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder -Dreifachbindungen enthalten.
R. als Aryl- oder Heteroaryl-Rest kann zum Beispiel sein Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thiophen. Bei den Aryl- und Heteroaryl-Resten sind die zuerst angegebenen bevorzugt. Die Aryl- oder Heteroarylgruppe kann zum Beispiel substituiert sein durch Hydroxyl, Halogen oder Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 16 C-Atomen. Jede Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe am Aryl- oder Heteroarylrest besitzt vorzugsweise bis zu 12 C-Atome, und jede Alkenyl- oder Alkinylgruppe kann mehr als eine, vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder -Dreifachbindungen enthalten. Bei den·substituierten Aryl- und Heteroaryiresten für R^ sind die bevorzugt, worin die Substituenten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen sind, insbesondere, worin die Substituenten Alkyl- oder Alkenylgruppen sind. Wenn R. ein Arylrest ist, dann handelt es sich vorzugsweise um einen Phenyl- oder Naphthylrest, und wenn der Arylring substituiert ist, dann ist es vorzugsweise eine C^. ^p-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe.
Wenn R? ein unsubstituierter Alkyl- oder Alkenylrest ist, dann enthält er vorzugsweise 2 bis 5 C-Atome und ist verzweigt oder unverzweigt, und wenn R„ ein Cycloalkylrest ist, oder wenn er durch einen Cycloalkylrest substituiert ist, dann enthält die Cycloalkylgruppe vorzugsweise 3 bis 8 C-Atome. R2 kann zum Beispiel eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu
10 C-Atomen sein, unsubstituiert oder substituiert mit einer oc mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Halogen, Hydroxy, NHR3 und COX, worin R3 H, C^^-Alkyl, Aryl, ein Aminosäurerest oder COX ist, wobei X OH oder ein Aminosäurerest ist. Der Arylsubstituent an einem Alkyl- oder Alkenylrest als R- ist vorzugsweise eine Phenylgruppe. Wenn R eine substituierte Alkylgruppe oder Alkenylgruppe ist, dann isi der Substituent vorzugsweise NHR- und COX, wobei R3 H, C1 .-Alkyl, Aryl, ein Aminosäurerest oder COX ist, und X ist OH oder ein Aminosäurerest. Die bevorzugten Aminosäurereste als R- oder X sind Glycin, Glutaminsäure, Alanin und Phenylalanin, und wer von einem Aminosäurerest gesprochen wird, dann erfaßt dieser Rest auch die üblichen gruppengeschützten Aminosäurereste. Die oben angegebene Alkyl- und Alkenyl-Signifikanz von R- ist die bevorzugte Form. Die besonders bevorzugte Signifikanz für die Gruppe -YR- sind die folgenden Peptid-Reste, wie Glutathionyl, Cysteinyl und Cysteinylglycinyl der folgenden Formeln:
-SCH2_chC0NHCH2CCX>H , -SCH2CH(NH2)COOH bzw.
)COOH
-SCH 2CH(NH2)CONHaI2COOH,
Wenn R_ ein Arylrest ist, dann handelt es sich vorzugsweise um Phenyl, und die bevorzugten Substituenten sind C* 4~Alkyl, C. .-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy oder MHR.. Die Substituenten sind vorzugsweise auch elektronenziehende Gruppen und zusätzlich Nitro-, Trihalogenmethylgruppen, insbesondere Trifluormethy!gruppen oder C 5-Acyl.
Die Halogenatome in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere das erstere.
Die bevorzugte Signifikanzzvon R. wird wie folgt angegeben:
a) unsubstituiertes C,- ,.,--Alkyl oder -Alkenyl, wobei das Alkenyl bis -zu 5 Doppelbindungen enthält,
b) Cpc-Alkyl monosubstituiert mit Phenyl,
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c) unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, und
d) R, ·
R5-CH=C- ,worin R5 Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder Alkyl oder Monoalkenyl mit 3 bis 14 C-Atomen,und Rg H oder
. C1-4-AIlCyI ist. . .
Die bevorzugte Signifikanz von R? ist die nachfolgende:
a) Zusammen mit einem Schwefelatom in der Gruppierung -SR„, Glutathionyl, Cysteinyl und Cysteinylglycinyl,
b) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem bis drei Gruppen, ausgewählt aus C1 .-Alkyl, C. .-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Carboxy.
Es wird angenommen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I chirale Zentren im Kohlenstoffatom 5 und 6 besitzen,und daher liegen auch die stereoisomeren Formen 5R,6R 5S,6S 5R,6S und 5S1SR vor. Es sind daneben weitere chirale Zentren möglich, und zwar abhängig von der Natur der Substituenten R1 und R-, so daß noch andere stereoisomere Formen existieren können. Daneben bestehen cis-trans-Isomere , wenn die Verbindungen Alkenylsubstituenten enthalten, zum Beispiel als Gruppe R1 bzw. in der Gruppe R1. Die Erfindung ist nicht begrenzt auf ein Verfahren zur Herstellung eines Isomeren.
Weitere bevorzugte Gruppen der Verbindungen sind die folgenden: (a) Verbindungen der allgemeinen Formel
SK2 R5-CB=/ ♦ · COOH
iH
.worin R2 Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 C-Atomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, NHR, und COX, wobei R~ H, C1 .-Afdyl, Aryl, eine Aminosäuregruppe oder COX ist, und X OH, C1 .-Alkyl, NH2 oder ein Aminosäurerest
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ist, R1- Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 14 C-Atomen ist, die Alkeny!gruppe zum Beispiel eine Gruppe der Formel R7CH=CH-, wobei R7 eine C^_^2~Alky!gruppe oder Phenyl oder Naphthyl ist, und Rfi ist H oder C. ,-Alkyl. Außerdem gehören dazu auch die Lactone, Salze und Ester der obigen Verbindungen.
R1- ist vorzugsweise eine C^^^.-Alkylgruppe, insbesondere C.^-Alkyl, oder R7CH=CH-, worin R7 eine Cg ,,p-Alkylgruppe ist, und die Form der R1^-Gruppe am Kohlenstoffatom 8 kann die Z- oder Ε-Form sein, vorzugsweise ist es die Z-Form.
Die R -Gruppe kann aus den unterschiedlichen Resten bestehe Die Gruppe ist jedoch vorzugsweise eine Cpr-Alkylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NHR^ und COX, wobei R_ H, ein Aminosäurerest oder COX ist, und X eine OH-Gruppe, C._4-Alkyl, NHp oder ein Aminosäurerest, insbesondere ein solcher, der sich vom Glycin oder Alanin ableitet, ist. Rp weist vorzugsweise die folgende Formel auf:
M-CHCOX J
worin jedes R für H=oder C ^-.-Alkyl steht, und .N 1 bis 3 ist, X OH oder OR ist und R3 H oder COR ist, worin R für C, .-Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht.
Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der allgemei nen' Formel I sind die Verbindungen der folgenden Formel:
R2
• w w
• CnH23-CH=CH * . ι
OH
worin R? die folgende Bedeutung hat;
COOH
M-CHCOX
W NKR, n 3
240838 7
worin R jeweils H oder C. 4~Alkyl ist , und η ist 1 bis 3, X OH oder OR und R3 H oder COR sind, worin R für C .-Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht.
Die R_-Gruppen können zum Beispiel die folgenden Gruppen sein
-CH2CH2COOH, (CH2)5COOH, und -CH 2CH (NH2) COOH, -CH2CH(NiI)COOH, -CHCOKHCH2COOh, CH2CH
NHCOCH3
'2H5 CO2Me
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel
• COOIl
worin R. substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl ist, oder einer Gruppe mit der Formel R5-CH=CH, worin Rj- für Phenyl, Benzyl oder Naphthyl steht und R_ für unsbustituiertes oder substituiertes Phenyl steht. Dazu gehören weiter die Lactone, die Salze und Ester der obigen Verbindungen. Wenn der Rp-Rest substituiert ist, dann besitzt er vorzugsweise bis zu 3 Substituenten, insbesondere ausgewählt aus C1-4-AIkYl, C1-4-AIkOXy, C2_5~Acyl, C^-Alkyl-CO, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Trihalogenmethyl und C -14-Acyl ami no, wobei Halogen, Trif luormethyl oder die Nitrogruppe besonders bevorzugt sind.
Eine bevorzugte Untergruppe der allgemeinen Formel I sind die Verbindungen der folgenden Formel:
- ίο - 24
R2
worin R. für Naphthyl und R„ für einen substituierten Phem rest, vorzugsweise substituiert mit 1 bis 3 Halogen-Atomen einer Nitrogruppe oder Trifluormethylgruppe, steht.
(c) Verbindungen der allgemeinen Formel
SO2R2
worin R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel R5CH=CH- oder R5CHpCHp- ist, worin R5 für Phenyl und Rp für einen unsubs tuierten oder substituierten C1 ^-Alkylrest steht, oder fü. einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest steh Dazu gehören außerdem die Lactone, Salze und Ester de» obi< Verbindungen. Die Substituenten am Phenylkern sind Vorzugs weise die gleichen Gruppen wie oben bei (b) angegeben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Säure, wob Y für -S- steht, werden hergestellt durch ai) Umsetzung einer Verbindung, die als freie Säure die Formel II aufweist:
K1Wi=Ua - C00H n
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Sulphenylchlorid der allgemeinen Formel III,
R2SCl III
worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel, und dann wird das entspre-
24 083 8 7
- li -
chende Lacton der Verbindung der ,allgemeinen Formel I isoliert, oder das erhaltene Lacton wird hydrolisiert, um Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Säure herzustellen; oder
aii) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV, die als freie Säure die folgende Formel aufweist:
R1-gH θ/ - COOH
worin R. die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Thiol der Formel V:
R2SH V
worin R? die oben angegebene Bedeutung hat;
b) Verbindungen in Form der freie Säure gemäß der allgemeinen Formel I, worin Y -SO- oder -SO2- ist, werden hergestellt durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung, welche als freie Säure die Formel I aufweist, wobei jedoch Y für -S- steht; oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien
. Säure, wobei Y für -SO2- steht, werden hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
R1-CH2-SO2R2 VI
worin R. und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer,Verbindung in Form der freien Säure gemäß Formel VII:
und, falls gewünscht, Isolierung der erhaltenen Verbindung als freie Säure, als Lacton, Salz oder Ester.
Z4 Ud J ö /
~* χι. "™·
Das Verfahren ai) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base,. z\ Beispiel in Gegenwart eines organischen Amins, vorzugsweise eines tertiären organischen Amins, wie Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, vorgenommen. Die Umsetzung wird in einem ii erten Lösungsmittel, zum Beispiel in Äther, wie Diethyläther, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, vorgenommen. Die geeignete Reaktionstemperatur liegt bei -60 bis +60 C, vorzugsweise bei -20 bis +20 C. Das nach dem Verfahren erhaltene Produkt ist das Lacton der Verbindung der allgemeinen Formel I, das zur freien Säure hydrolisiert werden kann, zum Beispiel durch alkalische Hydrolyse. Das Verfahren ai) wird nicht bevorzugt, wenn die Verbind! II weitere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthält, zum Beispiel wenn FL· eine Alkenylgruppe ist, da dies zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann, zum Beispiel zur Addition des Sulphenylchlorids an anderen Doppelbindungen als am C-Atom 5.
Da das Sulphenylchlorid der Formel III relativ instabil ist, wird es vorzugsweise in situ gebildet, zum Beispiel durch Chlorierung des entsprechenden Thiols (R_SH), oder vorzugsweise de; entsprechenden Disulfids (R S-SR0), wobei als Chlorierungsmitti Chlor oder Sulfurylchlorid bei einer Temperatur von -60 bis +20 C in einem inerten Lösun* kohlenstoff, verwendet wird.
+20 C in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrachlor-
Die Verbindungen II werden vorzugsweise in Form der freien Sau: verwendet. ~
Die Cc-Doppelbindung in den Verbindungen II kann eine eis (Z)- oder eine trans (E)-Konfiguration aufweisen, was zu unterschi< liehen Diastereoisomeren in den Verbindungen führt.
Das Verfahren aid) wird vorzugsweise in Gegenwart einer starke Base (pKa > 12), zum Beispiel Trialkylamin, insbesondere Triet amin, und in einem inerten polaren Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohol, insbesondere Methanol, durchgeführt. Die geeignete Reaktionstemperatur liegt bei 10 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann katalysiert werden, indem m
Lk O 8 ο ο /
- 13 das Thiol der Formel V auf aktivem Aluminiumoxid adsorbiert.
Bei dem Verfahren aii) wird vorzugsweise die Verbindung IV in Esterform, insbesondere der C._4-Alkylester, vorzugsweise der Methylester,. verwendet. Das dabei erhaltene Produkt fällt in Form des entsprechenden Esters an.
Bei dieser Umsetzung kann die isomere 5-Thio-6-hydroxy-Verbindung zusammen mit der gewünschten 5-Hydroxy-6-thio-Verbindung der allgemeinen Formel I gebildet werden. Das isomere Nebenprodukt kann entfernt werden aus der Mischung durch Bildung der freien Säure und anschließender Lactonbildung, zum Beispiel durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, da nur die 5-Hydroxy-Verbindung ein Lacton bildet.
Das Verfahren b) kann in der für die Oxidation von Sulfiden zu SuIfoxiden oder SuIfonen bekannten Form durchgeführt werden, so zum Beispiel unter Verwendung von Peroxidsäuren als Oxidationsmittel. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist die m-Chlorperbenzoesäure. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Halogenkohlenwasserstoff, zum Beispiel Methylenchlorid, durchgeführt. Wenn ein Sulfoxid gewünscht wird, das heißt eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für -SO- steht, dann verwendet man vorzugsweise 1 Mol m-Chlorperbenzoesäure pro Mol Sulfid der allgemeinen Formel I bei einer Temperatur von etwa 00C. Wenn ein Sulfon, das heißt eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Y für -SOp- steht, gewünscht wird, dann wird vorzugsweise ein Überschuß an m-Chlorbenzoesäure bei Raumtemperatur verwendet. β
Bei diesem Verfahren wird vorzugsweise die Schwefelausgangsverbindung der allgemeinen Formel I in Lacton-Form verwendet, so daß das entsprechende Sulfon oder Sulfoxid in der Lacton-Form erhalten wird.·
Beim Verfahren c) wird vorzugsweise die Verbindung der allgemeinen Formel VII in Ester-Form, insbesondere in Form des Methylesters, vorzugsweise in Form des Methyl-4-Formylbutyrats verwendet. Die
. 14. Z4UÖJÖ 7
bei diesem Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Form« I ist die entsprechende Ester-Form. Die Umsetzung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Ethylmagnesiumbromid, und in einem inerten Lösungsmittel, zum Beisp: einem aromatischen Kohlenwasserstoff, zum Beispiel Benzol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, zum Beispi unter Rückfluß, durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahi werden isoliert und üblicherweise gereinigt.
Die Umwandlung in die verschiedenen Formen der Verbindungen, zi Beispiel das Salz, die freie Säure, das Lacton oder den Ester, können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. So werdf zum Beispiel die Ester in das Salz umgewandelt durch Behandlung mit einer geeigneten wäßrigen, verdünnten Base eines pH-Wertes von 9 bis 10. Aus der freien Säure kann das Salz gebildet werde durch Zugabe einer wäßrigen Säure. Die freie Säure kann in das Lacton umgewandelt werden durch eine Säurebehandlung bei einem pH-Wert von weniger als 5, und das Salz oder die freie Säure kc nen umgewandelt werden in die Ester-Form durch eine alkalische oder saure katalytische Veresterung unter Verwendung des entsprechenden Alkohols.
Die Zwischenverbindungen der obigen Verfahren ai) bis c) sind er weder bekannt oder werden aus üblichen Ausgangsmaterialien in üblicher Weise hergestellt.
So kann zum Beispiel die Verbindung der allgemeinen Formel II nach der Wittig-Reaktion aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniun bromid der allgemeinen Formel VIII:
Br~ Ph3 P+
worin Ph für eine^Q Phenylrest steht, durch Umsetzung mit einem Aldehyd der Formel IX:
R1CHO IX
_· Ί 13 «" fymm ζ ^^ 1^*7 ^** *"" *
worin R. die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Base, zum Beispiel Natriumhydroxid, in DMSO, oder Kaliumtert.-butoxid bei 0 bis 1000C, vorzugsweise 10 bis 30 C, hergestellt werden.
Die Sulfenyl-chloride der Formel III werden wie oben bei dem Verfahren, ai) angegeben hergestellt, das heißt durch Chlorierung des entsprechenden Thiols oder Disulfids.
Die Epoxide der Formel IV, die im Verfahren aii) verwendet werden, können hergestellt werden durch Oxidation der Verbindungen der Formel II, vorzugsweise in der Ester-Form, unter Verwendung eines Oxidationsmittels wie m-Chlorperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid. Wenn m-Chlorperbenzoesäure verwendet wird als Oxidationsmittel, dann wir die Oxidation vorzugsweise in Chloroform, und wenn Wasserstoffperoxid verwendet wird, dann wird die Oxidation vorzugsweise in Methanol durchgeführt.
Eine bevorzugte Gruppe der nach dem erfindungsgeämßen Verfahren hergestellten Verbindungen ist die der folgenden Formel IV :
0 ο e
R^—CH CH * COOH IV1
worin R' die gleiche Signifikanz besitzt wie R., jedoch mit der Bedingung, daß R' kein C1„-C16-Alkatetraenylrest oder -Alkapentaenylrest ist.
Ri weist vorzugsweise die folgende Formel auf:
R -CH=CH- ,
worin R ein aliphatischer gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 C-Atomen ist, unsubstituiert oder monosubstituiert mit Phenyl oder Naphthyl, wobei jeder dieser Reste unsubstituiert oder monosubstituiert ist mit Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 C-Atomen,
unter der Bedingung, daß R ein anderer Rest ist als ein unsubstituierter Alkatrienylrest oder Alkatetraenylrest mit 10 bis 14 C-Atomen. -
_16_ . &. "+ W W w/ V /
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Zwischenverbindungen ist die in der R' die folgende Formel aufweist: . .
R5 CH C
R6
worin R,- Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 14 C-Atomen ist, die Alke gruppe die Formel R7CH=CH- aufweist, worin R7 ein C. .„-Alkylre oder Phenyl oder Naphthyl ist, und Rg H oder C. .-Alkyl ist.
Eine weitere bevorzugte Gruppe der Zwischenprodukte ist die, in der R' für einen substituierten oder unsubstituierten Phenylres oder Naphthylrest steht.
Die Verbindungen der Formel VI in Verfahren c) können hergestel werden durch die Umsetzung eines Bromids der Formel X:
R1 CH2 Br X ,
worin R. die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem SuIfinat der Formel XI:
R2 SO2 Na XI ,
worin Rp die oben angegebene Bedeutung hat, in Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind, pharmakologisch wirksam insbesondere als SRS-A-Antagonisten. Die Wirksamkeit der"nach dem erfindungsgemäßen Ve fahren hergestellten Verbindungen wird anhand der folgenden Unt suchungen dargestellt. So zeigt zum Beispiel der in vitro-Test an Ileumsegmenten des Meerschweinchens bei Konzentrationen von 10 ng bis 50 jag gemäß dem Verfahren von Schild, 1947 Brit. J
Pharm. 2^ 197-206,unter Verwendung der Verbindungen gemäß dem ei findungsgemäßen Verfahren einen ICcn-Wert gegenüber SRS-A von weniger als 10· molar. Der in vivo-Meerschweinchen-Pulmonary Function Test nach Austen und Drazen, 1974 J. Clin. Invest. 53: 1679-1685 pendelt sich bei intravenöser Verabreichung bei einer Dosis von 0,05/ag bis 5,0 mg/kg und beim modifizierten "Herx-
Z4U8 3Ö 7
heimer"-Test bei einer Dosis von 25 - 200 mg/kg ein. Der "Herxheimer"-Test basiert auf dem bei Meerschweinchen induzierten allergischen Bronchospasmus, der dem Asthmaanfall bei Menschen sehr ähnlich ist. Die Mediatoren, die Bronchospasmus verursachen, sind sehr ähnlich denen, die freigesetzt werden, wenn man sensibilisiertes menschliches Lungengewebe mit einem Antigen behandelt. Bei der Abwandlung des Tests unter Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen wurden die Tiere mit einem mit dem Histamin-Antagonisten Mepyramin in einer Dosis von 0,5 mg/kg i.p. 30 min vor der Behandlung vorbehandelt. Diese Abwandlung maskiert den Histamin-Effekt und stellt den SRS-A-Effekt besser heraus.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind geeignet für die Behandlung von allergischen Reaktionen des Lungensystems, bei denen man davon ausgeht, daß SRS-A der verursachende Mediator für Bronchospasmus ist, das heißt für allergische Lung.enkrankheiten, zum Beispiel extrinsic Asthma und Industrie-Asthma, zum Beispiel der Farmer-Lunge und Pigeon-, Fanciers-Lunge, und anderer Allergien und Entzündungskrankheiten oder^ Lungenkrankheiten, bei denen man davon ausgeht, daß SRS-A der Mediator ist, zum Beispiel allergische Hautkrankheiten, ek~ topische und atopische Ekzeme, Psoriasis, •Kontakthypersensibilität und angioneurotische Oedeme, Bronchitis und Cystitis fibrinosa.(cystic fibrosis).
Die Verbindungen können in Form der freien Säure oder als Lacton oder in Form der pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester verabreicht werden, und zwar auf die unterschiedlichste Art und Weise, zum Beispiel oral, rektal, durch Inhalieren, topisch oder parenteral, zum Beispiel durch Injektion. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutisch wirksamen Gemischen verabreicht, wobei diese in üblicher Weise durch Zusatz üblicher pharmazeutisch verträglicher Verdünnungsmittel und Trägerstoffe hergestellt werden. Bei der Herstellung der Mittel wird der Wirkstoff üblicherweise mit dem Trägermittel vermischt, oder mit einem Trägermittel verdünnt, und/oder von dem Trägermittel umschlossen in Form einer Kapsel, eines Beutels oder
3 8 7
eines anderen Behälters. Das Trägermaterial kann fest, halbfest oder flüssig sein. Die Arzneimittel können verabreicht werden i Form von Tabletten, Pastillen, Sachets, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Aerosole, in Pulverform oder flüssiger Form, in SaIh enthaltend Z1Um Beispiel bis zu 10 Gew.-% des Wirkstoffs, und a] weiche oder harte Gelatine-Kapseln, Suppositoria, Injektionslösungen, Suspensionen und steril verpackten Pudern. Zum Inhalieren werden die Arzneimittel insbesondere als Aerosole in Ate mizern oder in Verdampfungsgeräten verwendet.
Geeignete Trägermaterialien sind zum Beispiel Lactose, Dextrose Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Syrup, Methylcellulos Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Arzneimittel sind vorzugsweise so formuliert, de eine dauernde oder eine verzögerte Abgabe des Wirk Stoffs nach der Verabreichung des Mittels gewährleistet wird. Bei den Mitte bei denen eine Einmaldosis formuliert ist, beträgt die Einheiti dosis vorzugsweise 10 mg bis 1 g. Die Bezeichnung "Einheitsdosj bezieht sich auf eine physikalisch abgetrennte Einheit, die geeignet ist zur Verabreichung bei Menschen und Tieren, wobei jee Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, und zwe berechnet auf den gewünschten therapeutischen Effekt in Zusamme wirkung mit dem entsprechenden pharmazeutischen Träger.
Die Wirkstoffe wirken über einen weiten Dosierungsbereich, zum Beispiel bei einer Dosis pro Tag von 0,5 bis 300 mg/kg, insbesondere von 5 bis 100 mg/kg. Die jeweils zu verabreichende Menc wird jedoch bestimmt durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände, wie Behandlungsbedingunge der Art des Wirkstoffs und der Art der Verabreichung, so daß dj oben angegebenen Dosierungsmengen keine Begrenzung der zu verai reichenden Mengen darstellen.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele naher erläutert.
240
- 19 Beispiel 1
(a) (Z)-B-Phenyl-S-octensäure
Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (12,0 g, 50 %ige Dispersion in .Öl) in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden unter Stickstoff auf 70 bis 75 C 40 min erwärmt. Die dunkle Lösung wurde dann abgekühlt, dann wurden 53 g einer Lösung von 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid über einen Zeitraum von 20 min bei 20 bis 25°C hinzugegeben, und danach wurde die Lösung noch für weitere 10 min gerührt. Dann wurden 12,5 ml 3-Phenyl-propionaldehyd unter Kühlung hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 30 bis 35 C gehalten wurde, und dann wurde die_Mischung für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 600 ml Eiswasser gegossen und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl wurde im Vakuum destilliert, und es wurde ein Produkt mit einem Siedepunkt von 134 bis 139 C/
13 0,07 mm Hg erhalten; das . C-NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von etwa 5 % (E)-Isomerverbindung.
Gemäß dem obigen Verfahren und unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurde die 5-Heptensäure mit einem Siedepunkt von 65 bis 71°C/0,3 mm Hg (85 % (Z), 15 % (E)-Isomerverbindung
13 2
ermittelt durch C NMR-Spektroskopie) und 5-Undecensäure , mit einem Siedepunkt von 105 bis 106°C/0,l mm Hg (90 % (Z), 10 % (E)) hergestellt,
(1 = J.C.S.' (C) 217 (1968, 2 = J.O.C. j43_, 4387 (1978)). --
(b) (Z)-5-^Hexadecensäure
Eine gerührte Suspension von 44,8 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 200 ml Benzol wurde abgetrocknet durch Erwärmen und Wasserabscheidung über einen Zeitraum von .20 min. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann wurden 34,0 g festes Kaliumtert.-butoxid unter Stickstoff hinzugegeben, und dann wurde die Suspension unter Rückfluß für 15 min erwärmt. Es wurde eine Lösung von 20,8 ml Undecylaldehyd, 20 ml trockenem Benzol zu der auf 20 bis 25 C abgekühlten Mischung hinzugegeben und nach etwa einstündigem Rühren wurde die Mischung mit Äther verdünnt und
2 A ü Ö ά ö /
mit Natriumchloridlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde angesäuert und erneut extrahiert mit Äther, und der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation des Rückstands wurde ein Produkt mit einem Siedepunkt von 150 bis 151 C/ 0,1 mm Hg erhalten (90 % (Z), 10 % (E), ermittelt über 13C NMR-Spektroskopie). (Chemical Abstracts 85: 159341 und Chem. Phys. Lipids 06, 215 (1976)).
(c) rel-(6R,. I1R) -6-.( 3' -Pheny 1-1' -phenyl thipropy 1) -tetrahydro- 2H-pyran-2-on
Eine Lösung von 0,9 g Chlor in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurc tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,2 g Diphenyldisulf: in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 0 bis -5 C gegeben. Die gelb< Lösung wurde für 10 min bei 0 C gerührt, und dann wurde eine Lösung von 1,45 g (Z)-8-Phenyl-5-octensäure gemäß Beispiel (a) und 0,93 ml Triethylamin in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff hinzuge· fügt bei 0 bis -5°C. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raum temperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Eine Lösung de Rückstands in Äther wurde mit verdünnter Salzsäure, dann mit ve dünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingeen bis ein hellgelbes Öl erhalten wurde.
Eine Lösung des rohen neutralen Produkts in 10 %iger Natriumcar natlösung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt, dann abge kühlt, mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt, und "eine Lösung der rl ständigen Säure in Toluol wurde unter Verwendung einer Wasserabscheidungsvorrichtung für 30 min erwärmt und danach eingeengt um das rohe Lacton herzustellen. Das Lacton wurde gereinigt dux chromatographische Reinigung über Silicagel in Ethylacetat/Peti leumspiritus im Verhältnis 1:3.
rel-(5R,6R)-5-Hydroxy-8-phenyl-6-phenylthiooctansäure 2,1 g einer gerührten Mischung aus 6-(3-Phenyl-l~phenylthio-pn tetrahydro-2H-pyran-2-on, hergestellt nach dem Verfahren (c), 50 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung wurden unter Rückfl für 2 Stunden erwärmt, dann abgekühlt, mit Natriumchloridlösun verdünnt, mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrah
. · L· M U Q O O /
Der Extrakt wurde getrocknet und zu einem hellgelben Öl ohne Erwärmen eingeengt.
(e) re1-(5R,6R)-5-Hydroxy-8-phenyl-e-phenylthiooctansäure (Natriumsalz)
Ij45 g einer Lösung von 5-Hydroxy-8-phenyl-6-phenylthiooctansäure, hergestellt nach dem obigen Verfahren, in 50 ml Ethanol, wurden mit einer molaren Natriummethoxid-Methanollösung (4,1 ml) alkalisch gemacht, und dann wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Isopropanol/Petroleumspiritus, und dabei wurde das oben angegebene Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 150°C erhalten.
Beispiele 2 bis 4
Die unten angegebenen Lactone wurden nach dem in Beispiel l(c) beschriebenen Verfahren hergestellt unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und unter Weglassen der Hydrolyse und der Re-Lactonisierungsstufen, und durch Reinigung der Verbindung lediglich durch Chromatographie.
SR2
Aa/
1 H j und die Enantiomeren.
Ph
(CH2)
Diese Lactone wurden wie in Beispiel Kd) beschrieben hydrolysiert und wie in Beispiel Ke) beschrieben in die Natriumsalze umgewandelt.
24 08 3 8 7
y/ \ y Xn / \ und die Enantiomere
R1 I CO2Na
OH
Lösung für die Schm.-Pkt.C —1 ^2 Kristallisation
n_c u t,u gefriergetrocknet 10H21 Ph
iPrOH/Petroläther ca. 200 ph MeOH/iPrOH
Beispiel 5
(a) (Z)- und (E)-6-Phenyl-5-hexensäuren
Eine gerühre Suspension aus 38,2 g 4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid in 400 ml Benzol wurde getrocknet durch 20mir tiges Erwärmen unter Wasserabscheidung. Das Gemisch wurde abgekühlt, und dann wurden 29,0 g festes Kalium-tert.-butoxid unter Stickstoff hinzugegeben, und die Suspension wurde für 15 min unter Rückfluß gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 8,73 ml Ben2 aldehyd in 20 ml trockenem Benzol zu der auf 20 bis 25 C abgekühlten Mischung hinzugegeben und nach weiterem einstündigem Rühren wurde das Gemisch mit Äther verdünnt und mit einer Natri Chloridlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde angesäuert und erneut mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde getrocknet und eingeengt. Die Destillation des Rückstands ergab e Gemisch von (Z)- und (E)-6-Phenyi-5-hexensäuren mit einem Siede punkt von 134 bis 142°C/0,l mm Hg. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 2 Stunden in 250 ml Methanol, enthaltend 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure, erwärmt. Die Lösung wurde eingeer und der Rückstand wurde in Äther gelöst,mit einer Natriumbicart natlösung gewaschen, getrocknet und erneut eingeengt. Der Rück stand wurde mittels einer sich drehenden Bandapparatur destilliert, um das Methyl-(Z)-6-phenyl-5-hexenoat bei einem Siedepur von 122 bis 123°C/0,3 mm Hg und das (E)-Isomere bei einem Siede punkt von 133 C/0,3 mm Hg abzutrennen.
Eine Lösung von 2,0 g Methyl-(Z)-6-phenyl-5-hexenoat in 20 ml Dioxan und 20 ml 10 %iger Natriumcarbonatlösung wurden für
_23_ Z4Uö3ti 7
6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen, angesäuert und'-mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und beim Einengen wurde die (Z)-6-phenyl-5-hexensäure erhalten.
Das (E)-Isomere wurde in ähnlicher Weise hydrolysiert (J.0.C. J3l 1390 (1966)).
(b) rel-(5R,6R)-5-riydroxy-6-phenyl-6-phenylthiohexansäure (Natriumsalz)
Eine Lösung von 1,56 g Chlor in 23 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,0 g Diphenyldisulfid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 5 bis 100C hinzugegeben. Die gelbe Lösung wurde für 10 min bei 5 bis 10 C gerührt, und dann wurde eine Lösung von 5,2 g (Z)-6-Phenyl-5-hexensäure und 3,8 ml Triethylamin in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 5 bis 1O°C hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Äther wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei Kristalle des 7-Phenyl-6-phenylthio-2-oxepanon mit einem Schmelzpunkt von 166 C erhalten wurden. Die Mutterlösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde chromatographiert über Kieselgel in Ethylacetat/Petroleumäther im Verhältnis 1:3. Dabei wurde ein Öl erhalten, das aus Äther zu dem rel-(6R ^XR)-6-(Ct-Phenylthiobenzyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-on mit einem Schmelzpunkt von 82 bis 84°C kristallisiert.
Eine gerührte Mischung aus 1,2 g 6-(<X-Phenylthiobenzyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-on, 10 ml Dioxan und 20 ml 10 %iger Natriumcarbonatlösung wurden unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt und dann eingeengt. Die Lösung des Rückstands in Wasser wurde mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und eine Lösung des Rückstands in 50 ml Ethanol wurde mit einer molaren Menge Natriummethoxid in Methanol (3,8 ml) alkalisch gemacht und dann zur Trockne im Vakuum eingeengt. Es wurde das oben angegebene Produkt mit einem Schmelzpunkt von 210 C erhalten.
- 24 Beispiel 6
rel-(5R,6S.) -5 -Hydro xy-6-phenyl-6-phenyl thiohexan säure (Natriumsalz)
Diese Verbindung, die einen Schmelzpunkt von 190 C aufweist, wurde hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, und zwar ausge hend von dem entsprechenden (E)-Isomer. Das rohe 6-gliedrige Lacton wurde nach der Chromatographie weiterhin gereinigt durcTn Hydrolyse zu der angegebenen Säure, wie in Beispiel 5(b) beschrieben, und nachfolgendem Erwärmen in Toluol unter Abscheidu von Wasser und erneuter Lactonbildung. Die Toluollösung wurde eingeengt und eine Lösung des Rückstands in Ethylacetat wurde m 5 %iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann ei geengt. Der Rückstand kristallisierte aus Äther, und dabei wird das rel-(6R,oCS)-6-(Gl-Phenylthiobenzyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-on mit einem Schmelzpunkt von 126 C erhalten.
Beispiel 7
(a) Methyl-(Z)-8-phenyl-5-octenoat
Eine Lösung von 12,6 g (Z)-8-Phenyl-5-octensaure gemäß Beispiel l(a) und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 300 ml Methanol wurden unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei der Ester mit einem Siedepunkt von 110 bis 113 C/0,1 mm Hg erhalten wurde.
Methyl-5 ,e-oxido-e-phenyloctanoat 10,7 g feste m-Chlorperoxybenzoesaure (80 %ig rein) wurden zu einer gerührten Lösung von 11,0 g Methyl-(Z)-8-phenyl-5-octenoa in 100 ml Chloroform bei 15 bis 20 C gegeben. Das Gemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das FiI trat wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet ur eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei das obige Produkt Hg erhalten wurde.
das obige Produkt mit einem Siedepunkt von 120 bis 125°C/0,05
(c) 6-(R,S)-Ethy1thio-5-(R,S)-hydroxy-8-phenyloctansäure 5,6 ml Ethanethiol wurden tropfenweise zu einer gerÜhriieriSuspe sion von 150 g aktivem Aluminiumoxid (Super 1) in 160 ml trocke
Äther gegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 5 min gerührt und dann wurde eine Lösung von 4,8 g Methyl-5,6-oxido-8-phenyl-octanoat in 40 ml Äther hinzugegeben. Das Gemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt, in 1 1 Methanol gegossen und für 2,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand chromatographiert, wobei ein Gemisch aus Methyl-ö-ethylthio-S-hydroxy-S-phenyloctanoat und Methyl-5-ethylthio-6-hydroxy-8-phenyloctanoat als gelbes Öl erhalten wurde.
Ein gerührtes Gemisch dieses Öls und 45 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung wurden unter Rückfluß für 4 Stunden erwärmt, dann wurde das Gemisch abgekühlt, gewaschen mit Äther, angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, und die Lösung des Rückstands in 25 ml Toluol wurde für 2 Stunden unter Wasserabscheidung erwärmt, dann mit Äther verdünnt, gewaschen mit Natriumhydroxidlösung, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Lacton wurde mit 20 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung für 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wobei das obige Produkt als helles Öl erhalten wurde.
Beispiel 8 S-Hydroxy-S-phenyl-e-phenylthiooctansäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7(c) unter Verwendung von Thiophenol anstelle von Ethanethiol.
Beispiel 9
(a) Methyl-5,6-(E)-oxido-7-(Z)-nonadecenoat 17,9 g Dodecyltriphenylphosphoniumbromid wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, gerührt unter Stickstoff und dann auf -78 C abgekühlt. Dann wurden langsam 23 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan hinzugegeben, wobei die Lösung tief-orange färbte. Nach 20minütigem Rühren bei -78 C ' wurden 5,6 g Methyl-5,6-(E)-oxido-7-oxoheptanoat in 20··· ml Tetrahydrofuran mit einem Mal hinzugegeben. Die Farbe der Lösung hellte sich auf, und nach etwa einer Stunde hatte sich die Lösung auf
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Raumtemperatur erwärmt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurc im Vakuum abgezogen, und der Rückstand mit Äther/Hexan im Volun Verhältnis 50/50, enthaltend 1 % Triethylamin, extrahiert in Mengen von 3 χ 30 ml. Der größte Teil des Extrakts wurde im Val< abgezogen, und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung de gleichen Lösungsmittelgemisches chromatographiert. Die Fraktior enthaltend die obige Verbindung, wurden zusammengefaßt im Vakui eingeengt, und dabei wurde ein Produkt erhalten, das bei Räumte peratur ein farblose: starrte das Produkt.
peratur ein farbloses Öl darstellt. Nach Abkühlung auf -20 C er
(fr) 5-(RtS)-Hydroxy-6-(S,R)-S-cysteinyl-7-(Z)-nonadecensäure 1,62 g Methyl-5,6-(E)-oxido-7-(Z)-nonadecenoat wurden umgesetzt mit einer Lösung von 2,31 g N-Trifluoracetylcysteinmethylester (geschützt gemäß der Formel V) und 2,0 ml Triethylamin in 5,0 it trockenem Methanol über einen Zeitraum von 3 Tagen bei Raumtemp ratur. Die Lösung wurde danach im Vakuum eingeengt, über Silica gel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol im Volumenverhä nis 95/5 als Eloat chromatographiert, wobei das in 6-Stellung vollständig geschützte Cysteinylderivat des Methylesters als schwach gelb gefärbtes Öl erhalten wurde.
1,50 g dieses Produkts wurden in 10 ml Methanol gelöst, und dan wurden 0,8 g einer Lösung von wasserfreiem Natriumcarbonat in 5 ml Wasser hinzugegeben,. und die Lösung wurde gerührt. Dann wurde vorsichtig weiteres Wasser hinzugegeben, bis sich .eine .--- trübe Lösung bildete, die bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt wurde. Die sich ergebende klare Lösung mit einem pH-Wert von 10 wurde im Vakuum eingeengt,- um das Methanol zu entfernen, und de wäßrige Rückstand wurde auf einen pH von etwa 5,5 mit verdünnte Salzsäure eingestellt, und danach wurde der pH-Wert mittels Eis essig auf einen pH von 3 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet, danach im Vakuum' eingeengt, wobei die obige Verbindung als viskoses farbloses Öl erhalten wurde, das sich beim Abkühlen auf -20 langsam verfestigte.
Beispiele 10 bis 15
Es wurden die Verfahren gemäß Beispiel 9(b) wiederholt, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien zur Herstellung der folgenden Verbindungen:
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-ethylthio-7-(Z)-nonadecensäure, 5-(R,S)-Hydroxy-6-)S,R)-(2-carboxyethy1thio)-7-(Z)-nonadecensäure, 5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-S-(N-acetylcysteinyl)-7-(Z)-nonadecensäure, 5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-benzylthio-7-(E)-9-(E)/(Z)-ll-(E)/(Z)-14-(Z)-eicosatetraensäure,
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-(2-aminoethylthio)-7-(E)-9-(E)/(Z)-ll-(E)/(Z)-14-(Z)-eicosatetraensäure,
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-ethylthio-7-(E)-9-(E)/(Z)-H-(E)/(Z)-14-(Z)-eicosatetraensäure♦
Beispiel 16
(a) (Z)-8-Phenyl-5-octensäure
Es wurde eine gerührte Suspension von 12,0 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Stickstoff für 40 min auf 70 bis 75°C erwärmt. Die -erhaltene dunkle Lösung wurde abgekühlt, und dann wurde über 20 min bei 20 bis 25 C eine Lösung von 53 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid hinzugegeben, und dann wurde die Lösung für weitere 10 min gerührt. Danach wurden 12,5 ml 3-Phenylpropionaldehyd unter Kühlung hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 30 bis 35°C gehalten wurde, und die Mischung Wurde für weitere 4 Stunden danach bei Raumtemperatur gerührt, dann in 600 ml Eiswasser gegossen und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rückstandsöl wurde im Vakuum destilliert, wobei das obige Produkt mit einem Siedepunkt von 134 bis 139°C/0,07 mm Hg erhalten wurde.
13 Das C NMR-Spektrum zeigt die Anwesenheit von etwa 5 % (E)-Isomerverbindung.
rel-(6R,I1R)-6-(3'-Phenyl-1'-phenylthiopropyl)- tetrahydro-2H-pyran-2-on
Eine Lösung von 0,9 g Chlor in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2,2g Diphenyldisulfid in 20 ml
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Tetrachlorkohlenstoff bei 0 bis -5 C gegeben. Die gelbe Lösung wurde dann für 10 min bei 0 C gerührt, und dann wurde eine Lösu von 1,45 g (Z)-8-Phenyl-octensäure hergestellt nach dem Verfahr (a), und 0,93 ml Triethylamin in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff be 0 bis -5°C hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Äther wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknetn und eingeengt, wobei ein schwach gefärbtes Öl erhalten wurde.
Eine Lösung des rohen neutralen Produkts in 10 %iger Natriumcarbonatlösung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt, abge kühlt, mit Äther gewaschen, angesäuert und dann mit Äther extra hiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und eine Lösung Rückstandssäure wurde in Toluol erwärmt für 30 min unter Verwen dung einer Wasserabscheidungsvorrichtung, und dann zu dem rohen Lacton eingeengt. Das Lacton wurde durch Chromatographie über Silicagel in Ethylacetat/Petroleumather im Verhältnis 1:3 gerei nigt.
(c) rel-C 5R,6R)-5-Hydroxy-e-phenyl-6-phenylsulfonyl-octansäure Eine Lösung von 6,0 g m-Chlorperoxybenzoesäure (85 %ig) in 100 Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,2 g rel-(6R,l'R)-6-(3'Phenyl-l'-phenylthiopropyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-on in 200 ml Dichlormethan bei 5 bis 10 C gegeben. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das ausgefallene weiße Feststoffprodukt (m-Chlorbenzoesäure) abfiltriert. Das FiItrat wurde mit einer 1 %igen wäßrigen Natriumsulfit-, einer 5 %igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, und dabei wurde das rel-(6R,l'R)-6-(ll-Phenylsulfonyl~3'-phenylpropyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-on als farbloses viskoses Öl erhalten, das nach der chromatographischen Reinigung über Silicasorbsil U 30 und Aufschlämmung mit Diethyläther kristallisierte (Schmelzpunkt 83 C)
1,63 g des Tetrahydropyran-2-on-Derivats in 40 ml einer 10 %ige wäßrigen Natriumcarbonatlösung wurden unter Rückfluß für eine
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Stunde erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Diethylether gewaschen, auf einen pH von etwa 2 angesäuert und mit 50 ml Diethyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem farblosen Öl eingeengt, das beim Aufschlämmen mit Diethyläther kristallisierte, wobei die oben angegebene Verbindung als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102 C anfiel.
Beispiel 17
Methyl-S-hydroxy-e-phenylsulfonyl-S-phenyl-octanoat Eine Lösung von 7,7 ml Ethylmagnesiumbromid (1,3-molare-, Lösung in Diethyiäther) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6 g Phenyl-3-phenylpropylsulfon in 20 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß für 0,5 h erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1,3 g Methylformylbutyrat wurden hinzugegeben, und danach bildete sich eine weiße Ausfällung. Nach 2 Stunden wurden bei Raumtemperatur 70 ml eisgekühltes Wasser und 20 ml einer 2-molaren Salzsäure hinzugegeben. Es wurde mit Diethyiäther extrahiert, und dann wurde das Produkt über Silicasorbsil U 30 chromatographiert, wobei das oben angegebene Produkt als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
Beispiel 18 '
S-Hydroxy-S-phenyl-e-phenylsulfonyloctansäure
Das Methyl-S-hydroxy-S-phenyl-ö-phenylsulfonyl-octanoat wurde mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung,wie in der Hydrolysestufe des Beispiels 16 angegeben, hydrolysiert, um die~~oben angegebene Verbindung als viskoses Öl herzustellen.
Beispiele 19 bis 21
Es wurden die folgenden Verbindungen gemäß den in den Beispielen 17 und 18 beschriebenen Verfahren hergestellt:
5-Hydroxy-6-(4-chlorphenyl)-sulfonyl-8-phenyl-octansäure, 5-Hydroxy-6-(4~methylphenyl)-sulfonyl-8-phenyl-octansäure, S-Hydroxy-ö-phenylsulfonyl-S-phenyl^-octensäure.
- 30 Beispiel 22
(a) (1-Naphthyl)-methyl-phenyl-sulfon
Eine Lösung aus 17,6 g l-(Chlormethyl)-naphthalin in 20 ml Dimethylformamid wurde zu einer gerührten Suspension von 16,4 g Natriumbenzdlsulfinat in 80 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser ver dünnt, und der ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert. Bei der Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolather bei 60 bi 80 C wurde das oben angegebene Produkt mit einem Schmelzpunkt ν 89°C erhalten.
(b) 5-Hydroxy-6-(l-naphthyl)-6-phenylsulfonyl-hexansäure (Natriumsalz)
Eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid (1,3 molar in Diethylether wurde zu einer gerührten Lösung von 8,46 g (1-Naphthyl)-methylphenyl-sulf on, hergestellt Verfahren (a) in 80 ml trockenem Tet hydrofuran bei -20 C gegeben. Nach 1 Stunde wurden 7,8 g Methy formylbutyrat bei -20 C hinzugegeben, danach ließ man die Misch über einen Zeitraum von 1 h auf 00C erwärmen. Die Mischung wurd auf Eis/Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, wo das Methyl-5-hydroxy-6-(1-naphthyl)-6-phenylsulfonyl-hexanoat als farbloses viskoses Öl erhalten wurde.
Der Methylester wurde durch Erwärmen in 50 ml Dioxan, 45 ml Wasser und 1 ml 2molarer wäßriger Salzsäure über einen Zeitraum von 8 h hydrolysiert, wobei das Rohprodukt der oben angegebenen Verbindung erhalten wurde. Das Produkt wurde gereinigt durch Bildung des Lactons, Hydrolyse und Ausfällen des Natriumsalzes, das einen Schmelz] alkohol) aufwies.
das einen Schmelzpunkt von etwa 170 C (ausgefällt aus Isopropyl
Beispiel 23
(a) CinnamylethylsuIfon
0,2 Mol Wasserstoffperoxid (30 Gew.-%/Gew.-%) wurden zu einer gerührten Lösung aus 16,8 g Cinnamylethylsulfid in 100 ml Essig säure gegeben.. Die Mischung erwärmte sich aufgrund der exotherm
Reaktion auf etwa 80°C und wurde dann über 2 h auf 100°C erwärm Die Mischung wurde dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und die
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ausgefallenen Feststoffe abfiltriert, die dann aus Tetrachlorkohlenstoff /Petroläther bei 60 bis 80 C umkristallisiert wurden, und wobei das oben angegebene Produkt mit einem Schmelzpunkt von 100 C erhalten wurde.
(b) 6-Ethylsulfonyl-5-hydroxy-8-phenyl-7-octensä'ure (Natriumsalz)
Die obige Verbindung wurde aus dem Cinnamylethylsulfon nach dem Verfahren des Beispiels 22(b) hergestellt, wobei das Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 130 C erhalten wurde.
Beispiel 24
(a) 2-(Cinnamyl-sulfonylpropyloxy)-tetrahydropyran Cinnamylthiopropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 87 C wurde aus Cinnamylbromid und Mercaptopropionsäure hergestellt und dann nach dem Verfahren von Beispiel 23(a) zur Cinnamylsulfonylpropionsäure mit einem Schmelzpunkt von 160 C oxidiert. Diese Säure wurde durch Zugabe einer gerührten Suspension von 2 Äquivalenten Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei -20 bis -25 C reduziert (und das gebildete Produkt durch Ethylacetatextraktion isoliert. Es wurde das Cinnamyl-3-hydroxypropylsulfon mit einem Schmelzpunkt von 86 C erhalten. Eine Lösung aus Cinnamyl-3-hydroxylpropylsulfon, einer katalytischen Menge p-Toluoisulfonsäure und 2 Äquivalenten Dihydropyran in Dichlormethan wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen, dann eingeengt, und das erhaltene Produkt aus. Diethyläther umkristallisiert, wobei das obige Produkt mit einem Schmelzpunkt von etwa 45 C erhalten wurde.
(b) 5-Hydroxy-6-(3-hydroxypropy!sulfonyl)-8-phenyl-7-octensäure (Natriumsalz)
Das 6-/Ϊ-(Hydroxypropylsulfonyl)-3-phenyl-2-propeny!/-tetrahydro-2H-pyran-2-on wurde aus dem 2-(Cinnamylsulfonylpropyloxy)-tetrahydropyran nach dem Verfahren des Beispiels 22(b) hergestellt und zu dem oben angegebenen Natriumsalz, das bei 155 C schmilzt j hydrolysiert.
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Beispiel 25
6-(Carboxyethylsulfonyl)-5-hydroxy-8-phenyl-7-octensäure (Dinatriumsalz)
Eine Mischung aus 1,0 g 6-/l-(Hydroxypropylsulfonyl)-3-phenyl-i propenyl7-tetrahydro-2H-pyran-2-on gemäß Beispiel 24 und 4,67 c Pyridiniumdichromat in 10 ml Dimethylformamid wurde für 20 h bs Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, wobei das 6-/l-(Carboxy-ethylsulfor 3-phenyl-2-propenyl7-tetrahydro-2H-pyran-2-on als Öl erhalten wurde. Das Lacton wurde hydrolysiert und dann das Dinatriumsals wie in Beispiel 22(b) beschrieben hergestellt. Das so hergeste] te Dinatriumsalz besaß einen Schmelzpunkt von etwa 203°C.
Beispiel 26
(a) 7-Methy1-5,6-(E)-oxido-7-(E)/(Z)-nonadecensäuremethyles ter 13 g Methylformylbutyrat und 31,4 g 1-Triphenylphosphoranylider 2-propanon wurden zusammen mit 200 ml Toluol für 30 min am Rück fluß erwärmt. Das Toluol wurde dann abgezogen und 200 ml Äther zu dem Rückstand hinzugegeben, um eine Suspension zu bilden, di für 5 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das suspendierte Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert und mit 100 ml Äther ge waschen. Die vereinigten Ätherlösungen wurden zur Trockne einge engt, bis ein gelbes Öl erhalten wurde, das bei 0,1 mm Hg unter Verwendung einer Kugelrohrapparatur bei 140 C destilliert wurde Es wurde der 7-Oxo-5-octensäuremethylester als farbloses Öl erhalten.
5 g des Natriumbicarbonats wurden in 100 ml Wasser gelöst, und dann wurden 5 ml einer 5 %igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösur hinzugegeben. Zu der gerührten Lösung wurden bei Raumtemperatur 3,4 g 7-Oxo-5-octensäuremethylester in 10 ml Methanol hinzugegeben. Nach 100 min wurde die klare Lösung viermal mit Dichlormethan (jeweils 15 ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Es wurde der 7-Oxo-5,6-(E)-oxido-5-octensäuremethylester erhalten.
11,02 g n-Dodecyl-triphenyl-phosphoniumbromid wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und dann wurde die gerührte
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Lösung auf -78°C abgekühlt. Es wurden 13,3 ml n-Butyllithium (1,5 molar in Hexan) hinzugegeben, wobei sich die Lösung orange färbte. Die Lösung wurde für 10 min bei -78 C gerührt, bevor 3,7 g 7-OXO-5,6-(E)-oxido-5-octensäuremethylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch ließ man dann für etwa 1 h stehen, wobei sich das Gemisch auf etwa Raumtemperatur erwärmte. Das Tetrahydrofuran wurde abgezogen, und dann wurden 200 ml Äther zu dem öligen Feststoff hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde der Äther abdekantiert, und das Verfahren zweimal wiederholt. Die kombinierten Ätherextrakte wurden bis zur Trockne eingeengt, wobei ein schwach gelb gefärbtes Öl erhalten wurde, das über Silicagel chromatographiert und mit Hexan/Äther im Verhältnis 1:1 eluiert wurde. Es wurde ein Gemisch von E- und Z-Isomeren des 7-Methyl-5,6-(E)-oxido-7-nonadecensäuremethylesters erhalten.
(b) 5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-/Tl- fN-acetylaminoj-2-methoxycarbonyll-ethyl-l-methylethyl)-thio7-7-(Z)-methylnonadecensäure (Natriumsalz)
219 mg DL N Acetyl-ß-mercaptoisoleucinmethylester wurden in 2 ml trockenem Methanol gelöst und dann wurden 202 mg Triethylamin hinzugegeben. Diese Lösung wurde dann zu 338 mg 7-Methyl-5,6-(E)-oxido-7-nonadecensäuremethylester gegeben, wobei eine schwach gelb gefärbte Lösung gebildet wurde, welche man über 5 Tage bei 50 C stehenließ. Die Lösung wurde dann eingeengt zu einem schwach gelben Öl, das über Silicagel gereinigt und mit Äther eluiert wurde. Es wurde der 5(S)-Hydroxy-6(R)-/r2-{N-acetylamino] -2-methoxycarbonyl-1-ethyl-l-methyIethyl)-thio7-7(Z)/(E)-methylnonadecensäuremethylester und seine 5R,6S Isomerverbindung als farbloses Öl erhalten. Dieser Diester wurde dann durch Lösen in 8 ml Methanol und Zufügen von 12 ml einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (1,0 M) hydrolysiert. Die erhaltene trübe Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH 4 mittels 2molarer wäßriger Salzsäure eingestellt, und die Lösung viermal mit Dichlormethan (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zur Trockne eingeengt, und das Rückstandsöl chromatographisch über eine Kieselgelsäule gereinigt unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol im Verhältnis von
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95:5 als Eluat. Es wurde die oben angegebene Verbindung als fre Säure erhalten. Das Natriumsalz wurde aus der Säure hergestellt durch Umsetzung mit 1 Äquivalent einer wäßrigen Natriumbicarbon Lösung.
Beispiel 27
5(R,S)-Hydroxy-6 (S,R)-/T2- ^N-acetylamino} -2-carboxy-l-ethy1-1-methylethyl)-thio7-7-(Z)-methyl-nonadecensäure (Dinatriumsalz) 100 mg des Halbesters des Beispiels 26 wurden in 3 ml 2molarem Lithiumhydroxid gelöst, und dann wurde die Lösung für 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH 3 unter Verwendung von 2molarer Salzsäure eingestellt, und dann wurde die Lösung dreimal mit Dichlormethan (jeweils 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfa getrocknet und dann zu einem viskosen Öl eingeengt, das mit 20 ι Benzol zu einem azeotropen Gemisch für 2 h verrührt wurde, um d; Lacton der obigen Verbindung herzustellen. Das Lacton wurde chromatographisch über eine Silicagel-Säule gereinigt, unter Ve: wendung von Dichlormethan/Methanol/Essigsäure im Verhältnis 90:9:1 als Eluat. Danach wurde das Lacton zu der oben angegeben« Verbindung umgewandelt durch Behandlung mit 2 Äquivalenten eine; wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung.
Beispiel 28
(a) rel-( 6R ,1'R) -6-/4-CChlorphenylt'hio)-undecylZ-tetrahydro-^H- pyran-2-on
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel Kc) hf gestellt.
(k) rel-(5R,6R)-6-(4-Chlorphenylthio)-5-hydroxyhexadecansäure (Kaliumsalz)
Das obige Lacton gemäß (a) wurde hydrolysiert, wie in Beispiel l(d) beschrieben. Der Ätherextrakt wurde mit lmolarem Kaliumhydroxid in Ethanol neutralisiert, und dann wurde die Lösung eir geengt. Eine Lösung des Rückstands in Wasser wurde gefriergetroc net, um das oben angegebene Produkt als gummiartiges Produkt hei zustellen.
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Beispiel 29
rel-(5R,6R)-5-Hydroxy-6-(4-hydroxyphenylthio)-8-pheny!-octansäure (Natriumsalz)
3,0 ml Bortribromid wurden tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 3,4 g rel-(6R,l*R)-6-/l'-(4-methoxyphenylthio)-3-phenylpropyl7-tetrahydropyran-2-on, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel l(c) in 100 ml Dichlormethan gegeben. Die dunkle Lösung wurde für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Wasser behandelt. Die Lösungsmittelschicht wurde getrocknet und eingeengt und eine Lösung des Rückstands in Äther wurde mit Natriumcarbonat-Lösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde angesäuert und erneut mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt getrocknet, neutralisiert mit lmolarem Natriumethoxid in Methanol (7,0 ml) und eingeengt. Bei der Behandlung des gummiartigen Rückstands mit Isopropanol/Petroläther wurde, die oben angegebene Verbindung als Feststoff erhalten.
Beispiel 30
(a) Methyl-(E)-8-pheny1-5-octenoat
Eine Lösung von 4,3 ml Brom in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 22,2 g Triphenylphosphin in 300 ml Dichlormethan gegeben. Die schwach gelb gefärbte Lösung wurde eingeengt, und der feste Rückstand wurde in 300 ml trockenem Benzol suspendiert. 19,0 g Methyl-5,6-oxido-S-phenyloctanoat (siehe Beispiel 7(b)) wurden zu der Lösung hinzugegeben, und dann wurde das Gemisch für 4 h gerührt und danach eingeengt. Der Rückstand wurde mit 400 ml Petroläther extrahiert und der Extrakt wurde erneut eingeengt, wobei das rel-(5R ,6R)-5,6-Deibrom-8-phenyloctanoat als Öl erhalten wurde.
Es wurden 27,4 g Zinkpulver zu einer gerührten Lösung aus 27,4 g dieser Dibromverbindung in 250 ml Essigsäure gegeben. Das Gemisch wurde für 30 min gerührt, mit 750 ml Wasser verdünnt, und dann dreimal mit 400 ml Petroläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei die oben angegebene Verbindung mit einem Siedepunkt von 110 bis 113 C/ 0,2 mm Hg erhalten wurde, enthaltend etwa 10 % der (Z)-Isomerverbindung (ermittelt über HPLG-Analyse).
- 36 - ~~ (b) Methyl-(E)-8-phenyl-5-octenoat als alternatives Verfahren zu (a)
Chlor wurde in eine gerührte Lösung von 14,6 g Methyl-(Z)-8-phenyl-5-octenoat in 250 ml Dichlormethan bei -65°C eingeleitet bis sich die" Lösung schwach gelb färbte. Die Lösung wurde dann stehengelassen, bis sie sich auf etwa -20 C erwärmt hatte, unc dann wurde die Lösung in ein Gemisch aus Eis und Natriummetabisulfit gegossen. Die Lösungsmittelschicht wurde mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eir geengt, wobei das Methyl-rel-(5R,6S)-5,ö-dichlor-e-phenyloctanc als schwach gefärbtes Öl erhalten wurde.
Eine gerührte Lösung dieser Diehlorverbindung und 100 g Natrium jödid in 500 ml trockenem Dimethylformamid wurden auf 146 bis 149 C für 2,5 h erwärmt, dann auf ein Gemisch aus Eis und Wass« gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriummetabisulfitlösung und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurc im Vakuum destilliert, wobei die oben angegebene Verbindung erhalten wurde, die etwa 10 % der (Z)-Isomerverbindung enthielt.
(E)-8-Phenyl-5-octensäure Eine gerührte Lösung von 13,6 g Methyl-(E)-8-phenyl-5-octenoat in 125 ml Dioxan und 125 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösur wurde unter Rückfluß für 7 h erwärmt, und dann wurde die Lösunc eingeengt. Der Rückstand in Wasser wurde mit Äther gewaschen, angesäuert und erneut mit Äther extrahiert, und die Extrakte wi den getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei die oben angegebene Verbindung mit einem Sied« punkt von 150 bis 153 C/0,2 mm Hg erhalten wurde.
(d) (E>) -5-Hexadecensäure
Eine gerührte Mischung aus 45,7 g Undecyl-triphenyl-phosphoniun bromid, 300 ml Methanol und 300 ml 2mo,lare Natriumhydroxid-Lösung wurde für 3 h auf 50°C erwärmt und dann im Vakuum konzer triert, bis ein sich verfestigendes öliges Produkt erhalten wui Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther umkristallisiert, wobei das Diphenyl-undecylphosph: oxid mit einem Schmelzpunkt von 69°C erhalten wurde.
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56 ml einer l,6molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan wurden zu einer gerührten Lösung von 31,0 g Phosphinoxid in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -40 bis -45 C hinzugegeben. Die tief orange gefärbte Lösung wurde für 10 min bei -40 bis -50 C gerühr.t.und dann zu einer Lösung von 9,0 g Valerolacton in trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Die schwach gefärbte Lösung wurde dann stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte, dann auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei das l-(5-Hydroxypentanoyl)—undecyl-diphenylphosphinoxid mit einem Schmelzpunkt von 70 C erhalten wurde.
Eine gerührte Lösung von 19,1 g dieses Produkts und 1,0 g Natriumbohrhydrid in 200 ml Ethanol wurde unter Rückfluß für 2 h erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und eine Lösung des Rückstands in Wasser wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei das Erythro-l-(l,5-dihydroxypentyl)-undecyldiphen; wurde.
diphenylphosphinoxid mit einem Schmelzpunkt von 87 C erhalten
Ein gerührtes Gemisch von 16,2 g dieses Diols und 1,7 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) in 200 ml trockenem Dimethylformamid wurde für 1,5 h auf 50 bis 52 C erwärmt, dann abgekühlt, mit Eis/Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei (E)-5-Hexadecenol als schwach gefärbtes Öl erhalten wurdi verfestigte.
halten wurde, das sich bei 0 C-zu einem wachsartigen Feststoffe
Eine Lösung von 9,9 g dieses Alkohols in 150 ml Aceton wurde oxidiert mit einer wäßrigen Bromsäure/Schwefelsäure (Jones Reagens), bei 20 bis 22 C oxidiert r Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der'Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, und'.' der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei die oben angegebene Verbindung mit einem Siedepunkt von 145 bis 160 C/0,2 mm Hg erhalten wurde.
- 38 - /4 Uo j ö /
(e) Lactone - . .
Die unten angegebenen Lactone wurden hergestellt nach dem Verf. gemäß Beispiel l(c) unter Verwendung der (E)-Isomerverbindung < Verbindung der Formel II (vgl. die obigen Verfahren (a), (b), (c) und (ö)'.
f2
und das Enantiomere
n"C10H21· Ph
Beispiele 31 bis 33
Die Lactone des Beispiels 30 wurden hydrolysiert, wie in Beisp Kd) beschrieben, und dann umgewandelt, wie in Beispiel Ke) b· schrieben, .zu den Natriumsalzen gemäß der folgenden Formel:
/ \ / CO7Na und das Enantiomere
♦ ♦ ^
n-C8H17 Ph
-39- 24 08 3 8 7
Beispiel 34 :
(a) (Z)- und (E)-6-(2-Naphthyl)-5-hexensauren Eine gerührte Suspension von 24,0 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in Öl) in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde unter Stickstoff für 1 h auf 70 bis 75 C erwärmt. Die dunkle Lösung wurde auf 20 C abgekühlt, und dann wurde eine Lösung von 106 g 4-Carboxy-butyltriphenyolphosphoniumbromid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid hinzugefügt und das Gemisch wurde dann für weitere 10 min gerührt. Es wurde eine Lösung von 31,2 g 2-Naphthaldehyd in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxid unter Kühlung hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 25 bis 30 C gehalten wurde, und die Mischung wurde dann für 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 1 1 Eiswasser gegossen und mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Phase wurde angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, wobei eine Mischung aus (Z)- und (E)-6-(2-Naphthyl)-5-hexensäuren erhalten wurde, die dann nach dem Verfahren gemäß Beispiel 5(a) .verestert wurden, und das Gemisch der beiden Methylester wurde durch fraktionierte Destillation im Vakuum teilweise getrennt.
Die teilweise aufgetrennten Ester wurden hydrolysiert, wie in Beispiel 5(a) beschrieben, und die Säuren durch durch Kristallisation aus Äther/Petroläther gereinigt, wobei die (Z)-6-(2-Naphthyi)-5-hexensäure mit einem Schmelzpunkt von 66 C, und die (E)-6-(2-Nap wurde.
(2-Naphthyl)-5-hexensäure mit einem Schmelzpunkt von 95 C erhalten
(b) Methyl-(E)-6-(2-Naphthyl)-5-hexenoat
Ein Gemisch der (Z)- und (E)-Methylester, hergestellt wie oben bei (a) beschrieben, wurde mit einigen Tropfen 3-Mercaptopropionsäure erwärmt, für 20 h auf 150 bis 160 C, wobei in erster Linie das (E)-Isomere erhalten wurde. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert bei einem Siedepunkt von 150 bis 162 C/0,1 mm Hg. Das Methyl-(E)-6-(4-biphenylyl)-5-hexenoat mit einem Schmelzpunkt von 69 C wurde in ähnlicher Weise hergestellt.
(c) Methyl-(E)-6-(l-naphthyl)-5-hexenoat)
Ein Gemisch der (Z)- und (E)-6-(l-Naphthyl)-5-hexensäuren wurde
Z4UÖj ö /
hergestellt und verestert, wie bei Beispiel 5(a) beschrieben, υ isomerisiert, wie oben bei Verfahren (b) beschrieben, und dabei wurde die oben angegebene Verbindung mit einem Siedepunkt von 160 bis 162QC/0,l mm Hg erhalten.
Das Methyl-(E)-6-(4-octylphenyl)-5-hexenoat mit einem Siedepunk von 160 bis 178C/0,1 mm Hg wurde in ähnlicher Weise hergestellt
(d) Methyl-(E)-6-(6-methyl-2-naphthyl)-5-hexenoat
Eine gerührte Lösung aus 7,4 g 2-Brommethyl-6-methyl-naphthalir und 8,3 g Triphenylphosphin in 200 ml Toluol wurde für 8 h unte Rückfluß erwärmt. Das als festes Produkt ausfallende (6-Methyl-2-naphthyl)-methyltriphenylphosphoniumbromid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Produkt besaß einen Schmelzpunkt \ 2700C.
6,7 ml einer l,6molären Butyllithiumlösung in Hexan wurden zu einer gerührten Suspension von 0,5 g des Phosphoniumsalzes in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 5 C gegebs Die dunkle Lösung wurde auf -50 C abgekühlt, und dann wurden 1, Methyl-4-formylbutyrat tropfenweise hinzugegeben. Die schwach c färbte Lösung wurde für 30 min bei -60 C gerührt, und dann lief man die Lösung stehen, bis sie sich auf -10 C erwärmt hatte. Di Lösung wurde auf ein Gemisch aus Eis und Natriumchlorid gegosse und dann mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, und d€ Rückstand wurde mit Petroläther extrahiert, wobei ein Gemisch £ den (Z)- und (E)-Estern in Form eines Öls (2,8 g) erhalten wurc Durch die Isomerisierung nach dem oben unter (b) angegebenen Ve fahren wurde die oben angegebene Verbindung in einer Menge von 2,1 g mit einem Schmelzpunkt von 50 C erhalten.
(e) " Methyl-6-(3-naphthyl)-5,6-oxidohexanoat
15,3 g feste m-Chlorperoxybenzoesäure (Reinheit 80 %) wurden zi einer gerührten Lösung von 18,0 g Methyl-(E)-6-(2-naphthyl)-hej oa.t in 150 ml Chloroform gegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert* Das Filtrat wui mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eir
geengt, und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert.
Die nachfolgend angegebenen Epoxidverbindungen wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung der (E)-Ester nach den oben angegebenen Verfahren (a) bis (d) hergestellt. Nicht alle der folgenden Produkte lagen in Kristallform vor.
Schmelzpunkt ( C)
ίΟ!Ο!
Ο!
V V
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!O!O!
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Me · β
C8H17
"01
Beispiel 35
Methyl-rel-(5R,6S)-5-hydroxy-6-(2-naphthyl)-6-phenylthiohexanoat Ein Gemisch aus 0,27 g Methyl-trans-5,6-oxido-6-(2-naphthyU-hexänoat, 0,2 ml Thiophenol und 0,5 ml Triethylamin in 4 ml Methanol wurde für 16 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die klare Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Äther/ « Petroläther im Verhältnis 1:1 als Entwicklungslösungsmittel. Es wurde die oben angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 90°C erhalten.
_ 42 -
2/ A Ω ^ Π *"? -4 Uo 3 ö
Beispiele 36 bis 54
Die nachfolgend angegebenen Ester wurden nach dem Verfahren gei Beispiel 35 hergestellt.
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und das Enantiomere
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- 44 Beispiel 55
rel-(5R,6S)-5-Hydroxy-6-(2-naphthyl)-6-phenylthiohexansäure (Natriumsalz)
Eine gerührte Mischung aus 0,30 g des Methylesters, hergestell nach Beispiel 35, 10 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung u 10 ml Methanol wurde für 1,5 h unter Rückfluß erwärmt. Das Methanol wurde unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde m Wasser verdünnt, dann mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt, ein Lösung der Rückstandssäure in Ethanol wurde mit 0,75 ml molar Natriumrnethoxid in Methanol alkalisch gemacht und erneut einge engt. Der Rückstand verfestigte sich bei Behandlung mit Isopro panol/Petroläther, und dabei wurde die oben angegebene Verbind erhalten.
Beispiele 56 bis 72
Die Ester der Beispiele 36 bis 53 wurden hydrolysiert nach dem Verfahren gemäß Beispiel 55, und dabei wurden die folgenden Na salze erhalten:
SR9
/ \ /*\ /*\ und das Enantiomere
R1 \ / \ / CO0Na
OH
R2
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!O!O! !O!
W /N./Xci
A A / ck A /cl
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- 45 -
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/\/ Ck /\ ^l
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Beispiel 73
rel-(1' R , 2 ' S)-S-5'-Carboxy-2 f-hydroxy-1'-(4'-octy!phenyl)-pentyleystein
Eine Mischung aus 100 mg des Diesters des Beispiels 54, 3 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung und 3 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Was verdünnt, mit Äther gewaschen, auf einen pH-Wert von 4,0 angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, 'und dabei wurde die oben angegebene Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
Beispiel 74
2-(R,S)-3-(R,S)-rel-(l'R,2'S)-N-Acetyl-3-/5'-carboxy-2'-hydroxy-l'(2-naphthyl)-pentylthio/-isoleucin-methy!ester Eine Lösung aus 73 mg des Diesters nach Beispiel 44 in 2 ml Methanol und 1 ml !molarer Kaliumcarbonatlösung wurde bei Raurr temperatur für 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan gewaschen, angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, und dabei wurde di oben angegebene Verbindung als schwach gefärbter Feststoff erhalten.
Beispiel 75
(a) (DL-N-Acety1-3-mercaptoisoleucyl)-qlycinmethy!ester 0,12 ml Ethylchlorformiat wurden zu einer gerührten Lösung aus 0,20 g DL-N-Äcetly-S-mercaptoisoleucin in 10 ml Dichlormethan und 0,28 ml Triethylamin bei -10 C gegeben. Die Lösung wurde stehengelassen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte, dann mit verdünnter Salzsäure gewaschen, und dann mit einer
_ 47 _ ^UoOO /
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurde das 3-Acetamido-4-ethyl-4-methyl-2-thietanon als schwach gefärbtes Öl erhalten.
Eine Lösung dieses Thiolactons in 5 ml Dichlormethan wurde zu 0,15 g festem Glycin-methylester-hydrochlorid und 0,20 ml Triethylamin gegeben, und das Gemisch wurde dann für 16 h gerührt. Die klare Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser auskristallisiert, wobei die oben angegebene Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 136 C erhalten wurde.
(b) 5(S) -Hydroxy-6 (R) -/("2-N-acety lamino) -2-me thoxycarbonyll-ethyl-l-methylethyl)-thio7-7-(Z)-nonadecensäure und ihr 5(R)-6(S)-Isomeres
Es wurden 162 mg Methyl-5,6-(E)-oxido-7-(Z)-nonadecenoat mit einer Lösung von 216 mg DL-N-Acetyl-ß-mercaptoisoleucinmethylester und 200 ^l Triethylamin in 500 /al trockenem Methanol bei 50 C über einen Zeitraum von 3 bis 4 Tagen umgesetzt. Nach, dem Abziehen des Methanols im Stickstoffstrom wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Diethyläther/n-Hexan im Volumenverhältnis 50/50 gelöst und über Silicagel chromatographiert. Die Entwicklung mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch erbrachte zuerst einen Anteil des nicht umgesetzten Epoxids. Bei der weiteren Eluierung mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol in einem Volumenverhältnis 95/5 wurde der gewünschte Dimethylester, verunreinigt mit Spuren des freien Thiols, als schwach gelb gefärbtes Öl erhalten.
Der Dimethylester wurde dann in 3 ml Methanol gelöst, dann wurden 1,5 ml einer 2molaren Natriumcarbonatlösung und einiger Tropfen Wasser hinzugegeben, um die Lösung einzutrüben. Die Hydrolyse wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage fortgesetzt, und danach hatte sich eine fast klare Lösung gebildet, die dann auf einen pH von 3,5 vorsichtig angesäuert wurde, unter Verwendung von verdünnter Salzsäure. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser
— Hc O "·
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurde die oben angegebene Verbindung als schw gelb gefärbtes viskoses Öl erhalten.
Beispiel 76
5-(S)-Hydroxy-6(R)-/2-(N-acetylamino)-2-carboxy-l-ethy1-1-methylethyl)-thio/-7-(Z)-nonadecensäure und ihr 5(R)-6(S)-Isomeres
89 mg des Monomethylesters gemäß Beispiel 75 wurden in 4 ml Tetrahydrofuran und Ϊ ml 2molarem Lithiumhydroxid gelöst, an s chließend wurden 3 ml Wasser hinzugefügt, um eine homogene Lösung herzustellen, die dann für 4 Tage auf 48 C erwärmt ·. _.)' wurde. Danach wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und der Rückstand aufgeteilt zwischen Dichlormethan und Wass bei einem pH-Wert von 3, eingestellt mit verdünnter Salzsäur Der Dichlormethanextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrockn und im Stickstoffstrom eingeengt. Dabei wurde die gewünschte Dicarbonsäure als farbloses viskoses Öl erhalten.
Beispiele 77 bis 85
(a) Die folgenden Thiolzwischenprodukte wurden hergestellt umgewandelt zu den Endprodukten wie unben bei Teil (b) beschrieben, und zwar nach dem Verfahren von Beispiel 9(b).
^) N-TrifluorycGtyl-L—cystein-carboxamid
~" 1,0 g des. Säurechlorids von N-trifluoracetyl-L-cystein wurde mit 0,880-molarer Ammoniaklösung (5 ml) bei 0 C für 30. min behandelt. Der überschüssige Ammoniak wurde abgezogen, und d klare Lösung mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt und dan mit Diethyläther geschüttelt. Der erhaltene weißet Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet.
0,25 g des Feststoffs wurden in Dimethoxyethan/Wasser im Ver hältnis 5/2;5 ml gelöst, dann zu 0,25 g Triphenyophosphin ge geben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Dijs Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt un der Rückstand in 2 ml Diethyläther/Ethylacetat im Volumenverhältnis 90/10 gelöst und mittels Chromatographie über SiI
2/ Π Π 1 Π '/
gel gereinigt unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems. Es wurde die gewünschte' Thiolverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten.
(ii) N-'tMercaptoacetyD-alanin-methy !ester 18,2 g Dithiodiessigsäure in 150 ml trockenem Diethyläther wurden gelöst, gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. 18,5 ml Oxalylchlorid wurden tropfenweise hinzugegeben, wobei 2 Tropfen Dimethylformamid als Katalysator hinzugefügt wurden. Es bildete sich ein ständiger Gasstrom, wobei das Gemisch bei 0 C für 1 h gerührt wurde, und dann wurde das Gemisch für eine weitere 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die schwach gelb gefärbte Lösung wurde im Vakuum eingeengt, bis zur Gewichtskonstanz. Es wurde das Säurechlorid als strohgelb gefärbte Flüssigkeit, dessen Farbe ein wenig nachdunkelte, erhalten.
Eine Lösung aus 3,2 g des Säurechlorids in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren einer Lösung aus 5,3 g DL-Alaninmethylester in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 C hinzugegeben. Es fiel etwas Feststoff aus, und die Mischung wurde dann gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur einer weiteren Reaktion ausgesetzt. Die weiße Ausfällung wurde abfiltriert und verworfen, und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Disulfid als strohgelb gefärbtes Öl erhalten wurde.
Dieses Produkt wurde in 20 ml Dimethosyethan gelöst und dann zu einer gerührten Lösung aus 3,5 g Triphenylphosphin in 20/10 ml Dimethoxyethan/Wasser gegeben. Nach 4 h bei Raumtemperatur war die Umsetzung beendet, und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein leicht strohgelb gefärbtes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst und über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel chromatographiert, um überschüssiges Triphenylphosphin abzutrennen. Bei der Fortsetzung der Eluierung auf der Säule mit Ethylacetat wurde das gewünschte Thiol erhalten. Beim Abziehen des Eluats erhielt man ein schwach gelb gefärbtes Öl.
L·** U O J Ö /
(iii) 2-(N-Methoxycarbonyl)-aminoethan-thiol
9,08 g 2-Aminoethanthiohydrochlor.id wurden heftig mit 100 ml Äther verrührt auf 5°C abgekühlt, und dann wurde eine Natriurr hydroxidlösung (50 Gew.-%/Vol.-%) zugefügt. Es wurden 6,5 ml Methylchlorformiat in Anteilen hinzugegeben, wobei die Temper tür unter 5 C gehalten wurde. Nachdem die Hälfte des Chlorformiats hinzugegeben worden war, wurden 3,2 g Natriumhydroxi gelöst in 25 ml Wasser, gleichzeitig mit dem Rests des Chlorformiats hinzugegeben.
Das Gemisch wurde für 1 h bei 5 C gerührt, und dann wurde die Ätherphase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit 1J Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte mit Wasse gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Es wurde die gewünschte Thiolverbindung als strohfarbenes Öl erhalten.
(iv) N-Carboxamid-L-cystein
Dieses Thiol wurde nach dem Verfahren, beschrieben in dem deu sehen Patent 1 518 734 (Chemical Abstracts 79: P137500p) herg stellt.
(b) .5-(RJ>S)-Hydroxy-6-(S,R)-S-penicillaminyl-7-(Z)-nonadecen säure
(Die endgültige Hydrolyse wurde in 3 Tagen bei 4Ü~C vorgenomm 5-(R ,.S)-Hydroxy-6-(S,R)-{l-/N-(carboxymethyl)-carboxamid ethylthio} -7-(Z)-nonadecensäure, -
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-cyclohexyImethy1thio-7-(Z)-nonadecensäure (endgültige Hydrolyse in 12 h bei 50 C), 5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R}-5-carboxypenty1thio)-7-(Z)-nonadecensäure (die Epoxid-Thiol-Reaktion dauert 24 h bei 50 wie die endgültige Hydrolyse)
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S ,R) -/T^-amino^-carboxamido)-ethyl th 7-(Z)-nonadecensäure
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-//"2-amino-2-)N-ethylcarboxamido)! ethylthio7-7-(Z)-nonadecensäure
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-S-CN-carboxamido)-cys teiny1-7-(Z nonadecensäure
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-/N-(1-carboxyethy1)-carboxamidomethylthio7-7-(Z)-nonadecensäure.
Beispiele 86 und 87
4,26 g Decyltriphenylphosphoniumbromid wurden in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, unter Stickstoff gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Danach wurden 6,2 ml Butyllithium (1,6 molare Lösung) portionsweise hinzugegeben, unter Bildung einer tief orange gefärbten Lösung. Nachdem die Lösung bei-78 C für 20 min gerührt worden war, wurden 1,50 g Methyl-5,6-(E)-oxido-9-oxo-7-(E)-nonenoat in 8 ml Tetrahydrofuran in rascher Folge hinzugegeben. Die Farbe der Lösung hellte sich auf, und dann ließ man die Lösung für 1 h stehen, bis sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Aufarbeitung der Lösung wurde wie in Beispiel 9(a) vorgenommen. Es wurde die gewünschte Verbindung als farbloses Öl erhalten, das sich bei der Lagerung bei -20°C verfestigte.
Die Umsetzung des Epoxids mit verschiedenen Thiolen unter den Bedingungen gemäß Beispiel 9(b) führte zu den folgenden Verbindungen :
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-ethylthio-7-(E),9-(Z)-nonadecadiensäure und
5-(R,S)-Hydroxy-6-(S,R)-S-Cysteiny1-7,9-nondecadiensäure.
Beispiel 88 '
(a) Hethvl-5,6-(E)-oxido-8-phenyl-7-(E;z)-octenoaJ-L Zu einer gerührten Suspension von 33,43 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff bei -70°C 54ml n-Butyllithium (1,6-molare Lösung in Hexan) gegeben. Es entwickelte sich sofort eine tief orange gefärbte Lösung. Das Gemisch wurde bei -70 C für 5 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 14,8 g Methyl-5,6-(E)-oxido-6-formyl-hexanoat in 30 ml.trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben, und dann ließ man die Reaktionsmischung stehen, bis sie sich auf Raumtemperatur erwärmt hatte. Die Lösung nahm zum Schluß eine strohgelbe Farbe an. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für eine weitere Stunde gerührt, und dann war die Umsetzung beendet.
J J I
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und dreimal m Diethyläther extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum einge engt, wobei ein bernsteinfarbenes Öl erhalten wurde, das dur Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, unter Verwendung eines Eluats aus Hexan 50 % Diethyläther 0,1 % Et-N). Es wurde die gewünschte Verbindung als leicht gelb ge färbtes Öl erhalten.
(b) 5-(S,R)-Hvdroxy-6- (R,S) -succiny1th io)-8-pheny1-7-(Ξ,Z)- octensäure
Es wurden 0,6 g Methyl-5,6-oxid-8-phenyl-7-(E,Z)-octenoat, hergestellt wie oben bei (a) angegeben, und eine Spur von Hydrochinon unter Stickstoff zu einem Gemisch von 0,54 g Tri ethylamin, 0,87 g Dimethylmercaptosuccinat und trockenem Met nol, ebenfalls unter Stickstoff, gegeben.
Dann ließ ,man das Gemisch bei Raumtemperatur für 2 h stehen und dann wurde Stickstoffgas über das Reaktionsgemisch gelei Das erhaltene Ruckstandsöl wurde über Säulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von Silicagel und einem Eluat au Dichlormethan 2 % Methanol 1 % Essigsäure. Es wurde der Trimethylester der gewünschten Verbindung als schwach gefärbtes erhalten. \ -
320 mg des obigen Öls wurden in 40 ml Methanol mit 136 ml einer 0,1-molaren Kaliumcarbonatlösung verrührt, unter Zugäb< einer Spui von Hydrochinon, und zwar für 72 h bei Raumtemper« Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig angesäuert und mit E acetat extrahiert. Es wurde ein Öl erhalten, das durch Chrom, tographie gereinigt wurde. Es wurde das gewünschte Produkt a gelbes Öl erhalten.
Beispiel 89
5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(2-furylmethanthio)-8-pheny1-7-(e;z)· octensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt naeh dem Verfahren gemäß Beispiel 88 unter Verwendung von Furfury!mercaptan anstelle ^ Dimethylmercaptosuccinat und 2-molarem Natriumcarbonat anste!
von 0,1-molarem Kaliumcarbonat«,
24 08 3 8 7
- 53 Beispiel 90
(a) Methyl-5,6-(E)-oxido-8-(l-naphthyl)-7-(E,Z)-octenoat Zu einer gerührten Suspension von 41,37 g 1-Naphthylmethyltriphenyl-phosphoniumchlorid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoffatmosphäre bei -70°C 59 ml n-Butyllithium (1,6-molare Lösung in Hexan) gegeben. Die Lösung färbte sich tief-orange. Danach wurde die Mischung bei -70 C für 15 min gerührt, und dann wurde eine Lösung aus 16,23 g Methyl-5,6-(E)-oxido-6-formyl-hexanoat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzugegeben» Dann ließ man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, wobei sich die Lösung schließlich strohgelb färbte. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für weitere 90 min gerührt, und danach war die Reaktion beendet.
Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und dreimal mit Diethyläther extrahiert. Die Extrakte wurden eingeengt-, und dabei wurde ein bernsteinfarbenes Öl erhalten, das mittels Chromatographie gereinigt wurde (Hexan 50 %. Diethyläther über Silicagel). Es wurde das gewünschte Produkt als leicht gelb gefärbtes Öl erhalten.
(b) 5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(4-chlorphynelthio)-8-(1-naphthy1)- · 7-(E,Z)^-octensäure " :
Zu 100 mg Methyl-5,6-(E)-oxido-8-(l-naphthyl)-7-(E,Z)-octensäure, hergestellt wie oben bei (a) beschrieben, und einer Spur Hydrochinon wurde unter Stickstoff ein Gemisch von 103 ^uI Triethylamin, 100 mg 4-Chlorthiophenol und 100/Jl trockenem Methanol gegeben, wobei die Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten wurde.
Dann ließ man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 48 h stehen. Danach wurde Stickstoffgas über das Reaktionsgemisch, geleitet, und der Ölrückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt, über Silicagel mit Dichlormethan als Eluat. Es wurde der Methylester der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhalten»
50 mg des obigen Öls wurden mit 1,5 ml Methanol verrührt und dann mit 0,35 ml 2-molarer Natriumcarbonatlösung unter-Ver-
/4UOJö
wendung einer Spur von Hydrochinon, für 72 h bei Raumtempera vermischt. Danach wurde die Reak.tionslösung für 2 h bei 45 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1-molarer Salzsäure gesäuert und mit Chloroform extrahiert. Es wurde ein Öl erha ten, das mittels Chromatographie über Silicagel und Chlorofo mit 10 % Methanol als Eluat gereinigt wurde. Es wurde die ge wünschte Verbindung als schwach gelb gefärbtes Öl erhalten.
Beispiel 91
5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(2-carboxyethylthio)-8-(l-naphthyl)- (E,Z)-octensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel 78(b) be schriebenr unter Verwendung des Epoxids nach Beispiel 90(a)
und Methyl-S-mercaptopropionat^
Beispiel 92
(a) Methyl-5,6-(E)-oxido-8-(2-naphthyl)-7-(E,Z)-octenoat Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 90(a) unter Verwendung von 2-Naphthylmethyltripheny phosphoniumchlorid.
(b) 5-(S,R)-Hvdroxv-6-(R.S)-(4-chlorphenγ1thio)-8-(2-naph tiv 7-(E,Z)-octensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Be: spiel 90(b), jedoch unter Verwendung des Epoxids, wie oben b< (a) angegeben.
Beispiel 93 N-trifluoracetyl-cysteinyl)-8-
(2-naphthyl)-7-(E,Z)-octensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 88(b), mit dem Epoxid des Beispiels 92(a) und Methyl N-trifluoracetyl-cystein, und unter Auslassen der Hydrolysestufe.
Beispiel 94
5-(StR)-Hydroxy-6-(R;S)-(cysteinyl)-8-(2-naphthyl)-7-(E,Z)-o( Diese Verbindung wurde hergestellt durch Hydrolyse der Verbii von Beispiel 93, mittels des Verfahrens von Beispiel 88 (b).
Z4 U Ö J ö /
- 55 Beispiel 95
(a) Methy1-5,6-(E)-oxido-9-phenyl-7-(Z)-nonenOat
Diese Verbindung wurde /hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 90(a) unter Verwendung von Phenylethyltriphenyolphosphoniumbromid.
(b) 5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(4-chlorphenyothio)-9-phenvl-7-(Z)-nonensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 90(b) mit dem Epoxid von Beispiel 95 (a) und 4-Chlorthiophenol,
Beispiel 96
5-(StR)-Hydroxy-6-(RtS)-(2-furylmethanthio)-9-ßhenyl-7-(Z)-nonensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 88(b) mit dem Epoxid von Beispiel 95(a).
Beispiel 97
(a) Methyl-5,6-(E)-oxido-13-phenyl-7-(Z)-tridecenoat
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 88(a) unter Verwendung von Phenylhexyltriphenylphosphoniumbromid.. ·
(b) 5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(4-chlorphentylthio)-l3-phenyl-7-(Z)-tridecensäure (Natriumsalz)
Die entsprechende Säure der obigen Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 88(b) unter Verwendung der Verbindung von (a.)T: wie oben angegeben, und 4-Ch lor thiophenols Es wurde jedoch festgestellt, daß die Säure zum Teil ein c/°-Lacton bildet, und daher wurde die Säure umgewandelt zum Natriumsalz, mittels des folgenden Verfahrens.
5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(4-chlorphenylthio)-13-phenyl-7-(Z)-tridecensäure wurde in einer Menge von 170 mg zu 170 ^uI (1 Äquivalent) einer 2-molaren Natriumbicarbonatlösung gegeben. Das Gemisch wurde mit Ultraschall behandelt und dann bei Raumtempe-
083 8 7
— DO .—
ratur für 4 h stehengelassen. Es wurde die gewünschte Verbin in wäßriger Lösung erhalten.
Beispiel 98
5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(2-furylmethanthio)-13-phenyl-7-(Z)- tridecensäure (Natriumsalz)
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 88 (b) unter Verwendung des Epoxids von Beispiel 97 ( und unter Umwandlung von Natriumsalz gemäß Beispiel 97(b).,
Beispiel 99 _
5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-cysteinyl-l3-phenyl-7-(Z)-tridecensä^ Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 88(b) unter Verwendung des Epoxids von Beispiel 97(- und Methyl-N-trifluoracety!cystein. .
Beispiel 100
(a) 2-Hydroxy-4-mercapto-acetophenon Dieses Thiol wurde hergestellt aus der entsprechenden Dihydrc verbindung nach dem Verfahren von Newman und Karnes (J.O.C._3j 3980-4 (1966)).
68,4 g 2,4-Dihydroxyacetophenon, 68,31 g Kaliumcarbonat und 65,63 g Dimethylthiocarbamoylchlorid in 1200 ml trockenem Aceton wurden bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann übe Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in 1500 ml Wasser gegossen, gerührt, filtriert und im Vakuum getrocknet* Es wurde das 0-(4-Acetyl-3-hydroxy-phenyl)-N,N-dimethylthiocarbamat als weißer Feststoff mit einem Schmelzpi. von 150 bis 152°C erhalten.
Die obige Verbindung wurde als Pulver in einem Anteil zu 1600 ml siedendem Diphenylether gegeben, und die Rückflußbedi gungen wurden fortgesetzt für 20 min bei Stickstoffatmosphäre Danach wurde der Diphenyläther abgezogen im Vakuum, und der Rückstand in Tetrachlorkohlenstoff unter Zusatz von Aktivkohl für 30 min gekocht. Nach der Filtration und dem Einengen des
Filtrats wurde das S-(4-Acetyl-3-hydroxyphenyl)-N, N-dimethylthiocarbamat als leicht braun gefärbter kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 126 C erhalten.
Die obige·Verbindung wurde bis zum Siedepunkt in einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung erwärmt, wobei eine milchige Wasser/Ph„O-Mischung abdestilliert wurde, bis der gesamte Diphenyläther entfernt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, 2000 ml Methanol hinzugegeben, und dann wurde die Suspension 'über Nacht am Rückfluß erwärmt. Methanol wurde im Vakuum abgezogen, die wäßrige Schicht zweimal mit Diethyläther extrahiert, und die Extrakte verworfen. Dann wurde die Lösung mit 340 ml 5-molarar Salzsäure angesäuert. Die wäßrige saure Schicht wurde zweimal mit Diethyläther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel und 100 %igem Trichlormethan als Eluat gereinigt. Das Produkt wurde mit siedendem Tetrachlorkohlenstoff unter Verwendung von Aktivkohle behandelt. Es wurde die gewünschte Verbindung als leicht gelb gefärbter kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72 C erhalten.
(b) 2-Hydroxy-3-n-propyl-4-mercapto-acetophenon
Dieses Thiol wurde hergestellt nach dem oben angegebenen Verfahren (a), unter Verwendung von 2,4-Dihydroxy-3-n-propyl-acetophenon .
(c) 5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(2-n-propyl-3-hydroxy-4-acety I -phenyl thio) -9-pheny .1-7- (2) -nonensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 78(b) unter Verwendung des Epoxids von Beispiel 95(a) und 2-Hydroxy-3-n-propyl-4-mercaptoacetophenon, hergestellt wie oben bei (a) beschrieben.
- 58 - L·** KJ Ό Ο Ό
Beispiel 101
5-(S,R)-Hydroxy-6-(R,S)-(3-hydroxv-4-acetYlphenylthio)-9-pher 7-(Z)-nonensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Bei spiel 88Cb) unter Verwendung des Epoxids von Beispiel 95(a) t 2-Hydroxy-4-mercapto-acetophenon, hergestellt nach Beispiel
100(a).
Beispiel 102
5-(S.R)-Hydroxy-6-(R,S)-(3-hvdroxy-4-acetylphenylthio)-l3-ph€ 7-(Z)-tridecensäure
Diese Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Bei spiel 88(b) unter Verwendung des Epoxids von Beispiel 97(a)
und 2-Hydroxy-4-mercapto-acetophenon von Beispiel 100(a).
Beispiel 103
(RR, SS) -6-(1-PhenylsuIfinyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-2H~
pyran-2-on
Das nach Beispiel l(c) hergestellte (l-Phenylthio-3-phenylprc tetrahydro—2H-pyran-2—on wurde unter Verwendung von einem Äqu valent m-Chlorperoxybenzoesäure als Oxidationsmittel oxidiert wie bei Beispiel 16 beschrieben. Es wurde in 78 %iger Ausbeut das (RR5SS)-6-(l-Phenylsulfinyl-3-phenylpropyl)-tetrahydro-2ipyran-2-on als viskoses Öl erhalten.
Es wurden einige typische Formulierungsgemische.hergestellt, unter Verwendung von einem oder mehreren der nach dem erfinde gemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen:
Beispiel 104
Kapseln
Wirkstoff 5 mg
fließfähige Stärke 200 mg
Siliconöl, flüssig 5 mg
210 mg.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte wirksarr
_ rg ««· · ^* IaP *&r 1W . /
Verbindung wurde zu einem Teil der Stärke zugemischt, und dann mit dem Rest der Stärke, der vorher mit dem flüssigen Siliconöl gemischt worden war, kombiniert, und dann wurde das Gemisch in eine harte Gelatine-Kapsel eingefüllt.
Beispiel 105 Tabletten
Wirkstoff 10 mg
Rauchkieselsäure 50 mg
mikrokristalline Cellulose 200 mg
Polyvinylpyrrolidon 20 mg
NatriumcarboxymethyIstärke 20 mg
Magnesiumstearat 6 mg
306 mg
Die Rauchkieselsäure und der Wirkstoff wurden miteinander vermischt, und dann wurde die mikrokristalline Cellulose hinzugefügt. Die Gesamtmischung wurde dann mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser angeteigt. Die Masse wurde durch ein Sieb gepreßt, getrocknet, abgemessen und mit Natriumcarboxymethylstärke und Magnesiumstearat vermischt, bevor die Masse zu einer Tablette mit einem Gewicht von 306 mg verpreßt wurde.
Beispiel 106 Suspensionen
Wirkstoff 5 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 100 mg
Saccharose 1,25 g
p-Hydroxybenzoat 0,5 mg
Duftstoff q.s-.
Farbstoff q.s.
gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
Die Saccharose wurde in einem Teil des Wassers gelöst, und dann wurde die Natriumcarboxymethylcellulose hinzugegeben, um eine weiche Paste zu bilden. Das p-Hydroxybenzoat und der Farbstoff wurden in einem Teil des Wassers gelöst, zu der Saccharoselösung hinzugegeben. Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb in eine wäßrige
_60-
Lösung, enthaltend den Duftstoff, gegeben, dann wurde eine ai reichende Menge Wasser hinzugegeben, um das Volumen aufzufül]
Beispiel 107
Aerosol
Wirkstoff 5 mg
Ethanol 30 ml
Treibmittel 11/114 q.s.
Der Wirkstoff wurde in Ethanol gelöst, in eine Glasflasche ei gefüllt, die Glasflasche wurde mit einem Ventil (Durchlas 0,C ml) abgedichtet, und dann wurde die Glasflasche mit dem Treit mittel gefüllt.

Claims (5)

  1. 24 08 3 8 7
    - 61 Erfindunqsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die als freie Säure die folgende allgemeine Formel I aufweist:
    Ht2
    /\s/ X3/ \i
    6 4
    R1 T ' COOR .
    ÖH
    worin Rl
    (i) ein aliphatischer, gesättigter oder ungesättigter JKohlenwasserstoffrest mit bis zu 20 C-Atomen, unsubstituiert oder substituiert mit wenigstens eingem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend- aus Halogen, Hydroxy,C- g-Alkoxy, C~_^-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei die Cyclo-alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit wenigstens einem Substituenten ausgev/ählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen und Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 10 C-Atomen,
    (ii) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 16 C-Atomen,· oder
    Xiii) eine Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxyl,C .-Alkoxy, Halogen oder Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 16, C-Atomen> und R_
    Ci) eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu .10 C-Atomen ist, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxy, NHRo und COX, worin R- H, C. .-Alkyl, Aryl,ein Aminosäure rest oder CDX ist und X OH, C^-Alkyl, NH2 oder ein .Aminosäurerest ist, oder
    (ii) eine Aryl- oder Heteroarylqruppe ist,, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C. 4-Alkyl, C. 4~Alkoxy, Cp_c-Acyl, Halo-
    lh \j 6 O Q I
    gen, Hydroxy, Carboxy, Nitro, Trihalogenmethyl, Phen C1 4-Ac.ylamino und NHR4, wobei R4 H oder C. .-Alkyl ist, und
    Y -S-, -SO- oder -SOp- ist,
    unter der 'Bedingung-, daß, wenn -YRp ein Glutathionyl-, Cystei nyl- oder Cysteinylglycinylrest ist, R. ein anderer Rest ist ein unsubstituierter Alkatetraenyl- oder Alkapentaenylrest mi bis 16 C-Atomen, gekennzeichnet dadurch, daß man
    ai) . eine Verbindung, die als freie Säure die folgende Formel II besitzt:
    K1CH=^H C00H τΙ
    in der R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit SuIfenylchlorid der Formel III:
    R SCl III ,
    in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und entweder das erhaltene Lacton der Verbindung der Formel I,in der Y für -S- steht, isoliert, oder das erhaltene Lader freien Säure der Formel I, in der Y für -S- steh hydrolysiert, oder
    aii) man die Verbindung, die als freie Säure die folgende Formel IV aufweistL— —:... — --
    worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit e: Thiol der Formel V:
    SR2SH Y '
    worin Rp die oben angegebene Bedeutung hat, zu der Verbindung der Formel I, in der Y für -S- steht, umsetzt,
    _ 63 _ L· H U U sj U /
    b) die obige Verbindung, die als fre^e Säure die Formel I aufweist, und in der Y für -S- steht, unter Verwendung eines Oxidationsmittels zu einer Verbindung oxidiert, die als freie Säure die Formel I aufweist, wobei jedoch Y für -SO- oder -SOp- steht, oder
    c) eine Verbindung der Formel VI:
    R1-CH2-SO2R2 VI ,
    worin R und R0 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung, die als freie Säure die Formel VII besitzt:
    \oOH VII
    zu der· Verbindung der Formel I umsetzt, in der Y für -SOp- stehtjund gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in Form der freien Säure als Lacton, Salz oder Ester isoliert.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R.
    die Bedeutung von (i) oder (ii) wie in Anspruch 1 angegeben hat,
    (iii) Aryl oder Heteroaryl ist, unsubstituiert oder substistuiert durch Hydroxyl, Halogen oder Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit bis zu 16 C-Atomen, oder
    R die Bedeutung von
    (i) Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 C-Atomen hat, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Halogen, Hydroxyl, NHR3 und COX,--worin R3. für H, C .-Alkyl, Aryl, einen Aminosäurerest oder COX steht, und X für OH oder einen Aminosäurerest steht, oder
    (ii) Aryl oder Heteroaryl ist, unsubstituiert oder substituiert mit·einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C1. .-Alkyl, C .-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl,
    UC
    Carboxy und NHR4, worin R für H oder C -Alkyl s-te
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die nach dem Verfahren hergestellte Verbindung die folgende Forme aufweist:
    * ti Cl
    R5-CB=(T \' \' \oOH
    worin Rp für Alkyl, Cycloalkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 C-Aton steht, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehre, Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Cycloalkyl, Halogen, Hydroxyl, NHR, und COX, worin R^ H,. C . Alkyl, Aryl, ein Aminosäurerest oder COX bedeutet, und X OH, Cl A~A1^y^' NHp oder ein Aminosäurerest ist, R- für Alkyl odei Alkenyl mit 3 bis 14 C-Atomen steht, und die Alkenylgruppe eir R„-CH=CH- Gruppe ist. worin Rn für C. .„-Alkyl steht, oder Phi oder Naphthyl steht, und R,. H oder C .-Alkyl ist, und das aus der obigen Säure gebildete Lacton, Salz oder den aus der Säure gebildeten Ester.
  4. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die nach dem Verfahren hergestellte Verbindung die folgende Formel aufweist:
    / \ / V \0OH
    worin R. ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest oder Naphthylrest ist, oder eine R,--CH=CH- Gruppe ist, worin R1 für Phenyl, Benzyl oder Naphthyl steht, und R ein unsubstitui« ter oder substituierter Phenylrest ist, und "das Lacton oder Sa! der obigen Säure und der Ester der obigen Säure.
  5. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die
    Z4UÖJ ö /
    nach dem Verfahren hergestellte Verbindung die folgende Formel besitzt: -
    COOH
    worin R. für eine R15-CH=CH- Gruppe oder. R-CH-CH - Gruppe steht, worin Rq ein Phenylrest ist und R ein unsubstituierter oder substituierter C. .-Alkylrest oder ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest ist, und das Lacton oder das Salz der obigen Säure, und der Ester der obigen Saure.
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