KR890000622B1 - 5-히드록시-6-티오-치환 알칸산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

5-히드록시-6-티오-치환 알칸산 유도체의 제조방법
본 발명은 알카노산 유도체에 관한 것으로, 본 발명은 유리산 형태인 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은(ⅰ) 할로겐, 히드록시, C3-6알콕시, C3-6시클로 알킬, 아릴 또는 헤테로 아릴로보터 선택한 최소한 하나의 치환분에 의하여 치환 또는 비치환된 20개까지의 탄소원자를 갖는 지방족, 포화 또는 불포화 하이드로카르빌기이고, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 할로겐과 10개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐로부터 선택한 최소한 하나의 치환분에 의하여 치환 또는 비치환된다. (ⅱ) 16개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의하여 치환 또는 비치환된 3-8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, (ⅲ) 히드록실, C1-4알콕시, 할로겐 또는 16개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의하여 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로 알릴이고 ; R는 (ⅰ) 아릴, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, NHR3와 COX로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분에 의하여 치환 또는 비치환된, 10개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐, 여기서 R3는 수소,
Figure kpo00002
알킬, 알릴, 아미노산 잔기 또는 COX이고, X는 OH, C1-4알킬, NH2또는 아미노산 잔기이다. (ⅱ) C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-5아실, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 트리할로메틸, 페닐, C1-4아실아미노와, NHR4로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분에 의하여 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 R4는 수소 또는 C1-4알킬이다; Y는 -S-, -SO- 또는 -SO2-이다. 이때 -YR2가 글루타티오닐, 시스테이닐 또는 시스테이닐 글리시닐이면, R1은 12-16개의 탄소원자를 갖는 비치환 알카테트라에닐 또는 알카펜타에닐기는 아니다.
바람직한 화합물은 R1, R2와 Y가 상기 서술한 의미를 갖는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물이며, 이때 R1은 5의 탄소원자를 갖는 비치환 모노알킬기, 12-16개의 탄소원자를 갖는 비치환 알카트리에닐, 알카테트라에닐, 알카펜타에닐 또는 알카디엔디인일기는 아니다.
상기 식에서, 화합물은 유리산 형태를 나타낸다. 또한 이들은 락톤, 염과 에스테르 형태로 존재하고, 이러한 형태는 본 발명에 포함된다. 이들의 일반식이 락톤 형태일 때는 다음과 같다.
Figure kpo00003
염형태는 약학적으로 수용할 수 있는 염형태가 바람직하고 예를들면 알카리 및 알카리토류금속염 형태와 암모늄과 아민염 형태가 있으며, 알카리금속, 특히 나트륨과 칼륨염 형태가 가장 바람직하다. 에스테르 형태는 약학적으로 수용할 수 있는 에스테르 형태가 바람직하며 알킬, 실릴, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬과 알알킬 에스테르 형태가 있으며, C1-4알킬 에스테르가 특히 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 하나이상의 카르복실산기를 함유할 수 있기 때문에 소위 부분염 및 부분에스테로, 즉 모든 카르복실산 관능기가 염 또는 에스테르 형태에 없는 화합물이 가능하면 염/에스테르 형태로 혼합된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, Y가 S 또는 SO2인 것이 바람직하다.
R1이 비치환 지방족 또는 포화 하이드로카르빌기일때, 2-18개, 바람직하기로는 5-16개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일때이고, 직쇄 알킬기일때 더 바람직하다. R1이 치환된 지방족 포화 하이드로카르빌이고 치환분이 시클로알릴, 아릴 또는 헤테로아릴일때 C2-6알킬기인때와 직쇄인때 더 바람직하다. 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환분을 그자체 치환할때 바람직한 치환분은 10개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 네개까지의 탄소-탄소를 함유하는 알케닐과 알키닐기가 있다. 바람직한 아릴기는 페닐과 나프틸기가 있고, 바람직한 헤테로 아릴기는 피리딜과 티오펜기가 있다. 아릴과 헤테로아릴상에서 가장 바람직한 치환분은 알킬과 알케닐기가 있다. 아릴과 헤테로아릴중 전자가 더 바람직하다.
R1이 지방족 불포화 하이드로카르빌기일때, 이는 알케닐 또는 알키닐기이고, 길이에 따라 어떤곳에 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 다섯개까지의 탄소-탄소를 하나 또는 그이상 함유하는 것이 바람직하고 또한 이중결합과 삼중결합의 혼합물을 함유하여도 좋고 분지쇄 또는 비분지쇄일 수 있다.
할로겐 알콕시 또는 히드록시에 의하여 치환 또는 비치환될때, 불포화 하이드로카르빌기는 2-18개, 더 바람직하기로는 5-16개의 탄소원자를 가질 때이다. 아릴 또는 헤테로알릴 치환분에 의하여 치환될 경우, 알케닐 또는 알키닐기는 2-6개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고, 이러한 기상에서 더 바람직한 아릴과 헤테로 아릴기와 더 바람직한 치환분은 R1이 알킬기일때 나타난다. R1와 같은 불포화 하이드로카르빌기중에서 이중결합의 5개까지의 탄소-탄소를 함유하는 알케닐이 바람직하고, 가장 바람직한 것은 비치환기일때이다.
R1이 지방족 불포화기일때, 다음 식의 형태가 가장 바람직하다.
Figure kpo00004
상기 식에서 R5는 페닐, 벤질, 나프틸 또는 3-14개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 모노알케닐이고, R6는 수소 또는 C1-4알킬이다.
R1이 3-8개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기일때, 이는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 바람직하다. 사클로알킬상에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환분은 12개까지의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고 알케닐 또는 알키닐 치환분은 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 5개까지의 탄소-탄소를 하나이상을 함유하는 것이 바람직하다.
R1으로서 아릴과 헤테로아릴기를 예를들면 페닐, 나프틸, 피리딜과 리오펜기가 있으며 아릴과 헤테로아릴은 예를들어 히드록실, 할로겐 또는 16개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의하여 치환될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기상에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환분은 12개까지의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고 알케닐 또는 알키닐 치환분은 5개까지의 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 하나이상 함유하는 것이 좋다. R1으로서 치환아릴과 헤테로아릴중 바람직한 것은 치환분이 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 것이고, 특히 바람직하다. R1이 아릴일때 가장 바람직한 것은 페닐 또는 나프틸이고 아릴환을 치환할때 단일 C1-12알킬 또는 페닐기를 갖는 것이 바람직히다.
R2가 비치환알킬 또는 알케닐일때, 이는 2-5개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고 직쇄 또는 분지쇄도 좋고, R2가 시클로알킬이거나 시클로알킬에 의하여 치환될때 시클로알킬기는 3-8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.
예를들어 아릴, 할로겐, 히드록시, NHR3와 COX로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분에 의하여 치환 또는 비치환된 10개까지의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐이고 여기서 R3는 수소, C1-4알킬, 아릴, 아미노산 잔기이고 X는 OH 또는 아미노산 잔기이다. R2가 치환된 알킬 또는 알케닐일때, 바람직한 치환분은 NHR3와 COX이고, 여기서 R3가 수소, C1-4알킬, 아릴, 아미노산 잔기 또는 COX이고, X는 OH 또는 아미노산 잔기이다. R3또는 X로서 아미노산 잔기는 글리신, 글루타민산, 알라닌과 페닐알라닌이 바람직하고 아미노산을 보면 보호된 형태(일반기로 보호됨)를 가짐을 이해할 수 있다. R2의 알킬과 알케닐의 우수성은 전기가 바람직하다. 특히 -YR2는 다음 식의 팹티드기 글루타티오닐, 시스테이닐과 시스테이닐글리시닐,
Figure kpo00005
R2가 아릴일때, 이는 페닐이 바람직하고, 치환분은 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시, 카르복시 또는 NHR4가 바람직하다. 또한 치환분은 전자끄는 기가 바람직하고, 니트로, 트리할로메틸 특히 트리플루 오로메틸 또는 C2-5아실일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 할로겐은 염소 또는 취소가 바람직하며, 특히 전자가 바람직하다.
특히 바람직한 R1은 다음과 같다 :
a) 비치환 C5-16알킬 또는 알케닐 5개까지의 이중결합을 함유하는 알케닐, b) 페닐에 의하여 모노치환된 C2-5알킬, c) 비치환 페닐 또는 나프틸,
Figure kpo00006
여기서 R5는 페닐, 벤질, 나프틸 또는 3-14개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 모노 알케닐이고, R6는 수소 또는 C1-4알킬이다.
특히 바람직한 R2은 다음과 같다 :
a) 기에 유황원자를 함께 갖는 -SR2, 글루티오닐, 시스테이닐과 시스테이닐글리시닐, b) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 히드록시 또는 카르복시로부터 선택된 1-3개의 기에 의하여 치환되거나 비치환된 페닐.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 알 수 있는 바와 같이 C5와 C6에 중심을 가지며, 따라서 입체 이성체 형태 5R, 6R ; 5S, 6S와 5S, 6R로 존재한다. 다른 입체 이성체 형태를 유도하는 치환분 R1과 R2의 성질에 따라 다른 중심도 가능하다. 또한 화합물이 R1에 알케닐 치환분을 함유할때, 시스-트란스 이성체가 존재한다. 본 발명은 어떤 특별한 이성체에 한정되는 것은 아니다.
화합물중 바람직한 기를 예를들면 다음과 같다 :
(a) 다음 일반식의 화합물과, 이들의 락톤, 염과 에스테르 형태
Figure kpo00007
상기식에서 R2는 아릴, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, NHR3와 COX로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환분에 의하여 치환 또는 비치환 10개까지의 탄소원자를 갖는 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐 여기서 R3는 수소, C1-4알킬, 아릴, 아미노산 잔기 또는 COX이고, X는 OH, C1-4알킬, NH2또는 아미노 잔기이고, R5는 3-14개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐이고 알케닐기는 C1-12알킬인 R7CH=CH-, 페닐 또는 나프틸이고, R6는 수소 또는 C1-4알킬이다. 특히 R5는 C10-14알킬, 특히 C11또는 R7이 C8-12알킬인 R7CH=CH-이고, 8의 탄소원자 위치에 R5기의 배열은 Z 또는 E 배열이고 바람직하기로는 Z이다.
R2기는 넓은 범위의 여러가지 기이고 바람직하기로는 NHR3와 COX로부터 선택된 하나 이상의 치환분에 의하여 치환된 C2-5알킬이고 여기서 R3는 수소, 아미노산 잔기 또는 COX이고 X는 OH, C1-4알킬 , NH2또는 아미노산 잔기이고, 이러한 아미노산 잔기는 글리신, 알라닌으로부터 유도된 것이 바람직하다.
R2의 바람직한 일반식은 다음과 같다.
Figure kpo00008
상기식에서 각 R은 수소 또는C1-4알킬이고 n는 1-3이고 X는 OH 또는 OR이고 R3는 수소 또는COR이고 여기서 R은 C1-4알킬인데 바람직하기로는 메틸이다.
따라서 특히 바람직한 그 다음의 이에 속하는 기는 다음 일반식과 같다 :
Figure kpo00009
상기식에서는 R2는
Figure kpo00010
여기서 각 R은 수소 또는 C1-4알킬이고 n은 1-3이고, X는 OH 또는 OR이고 R3는 수소 또는 COR이며 여기서 R은 C1-4알킬, 바람직하기로는 메틸이다. R2기를 예를들면 -CH2CH2COOH, (CH2)5COOH,
Figure kpo00011
(b) 다음 일반식의 화합물과, 이들의 락톤, 염과 에스테르 형태,
Figure kpo00012
상기식에서 R1은 치환 또는 비치환 페닐 또는 나프틸 또는 R5가 페닐, 벤질 또는 나프틸인 식 R5-CH=CH이고, R2는 치환 또는 비치환 페닐이다. R2치환분을 치환할때, 치환분은 3까지의 수가 좋고 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-5아실(C1-4알킬 CO), 할로겐, 히드록시, 카르복시, 니트로, 트리할로메틸과 C1-4아실아미노로부터 선택하는 것이 바람직하고, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 니트로가 가장 바람직하다.
특히 그 다음 이에 속하는 기는 다음 일반식의 것이 바람직하다.
Figure kpo00013
상기식에서 R1는 나트틸이고 R2는 1-3의 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 치환페닐이 바람직하다. (c) 다음 일반식의 화합물과 이들의 락톤, 염과 에스테르 형태,
Figure kpo00014
상기식에서 R1은 식 R5CH=CH- 또는 R5CH2CH2-의 기이고, 여기서 R5는 페닐이고, R2는 비치환 또는 치환 C1-4알킬 또는 비치환 또는 치환페닐이다. 페닐 핵상의 치환분은 상기 (b)에 열거된 것일 수 있다. 또한 본 발명은 다음과 같은 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다 : a) Y가 -S-인 상기의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 유리산 형태인 화합물은 다음과 같이 반응시켜 제조한다 : ai) 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 유리산형태인 화합물 :
Figure kpo00015
(여기서 R1은 상술한 바와 같다)을 불활성 용매의 존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 염화설페닐 :
Figure kpo00016
(상기식에서 R2는 상술한 바와 같다)과 반응시키고 생성된 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 락톤을 단리시키거나 아니면 유리산 형태의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 얻기 위하여 생성된 락톤을 가수분해하거나, 또는 aii) 다음 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 유리산 형태의 화합물 :
Figure kpo00017
(여기서 Ⅴ은 상술한 바와 같다)을 다음 일반식(Ⅴ)의 티올 :
Figure kpo00018
(여기서 R2는 상술한 바와 같다)과 반응시켜서 제조한다.
b) Y가 -S-인 상기의 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 유리산 형태인 대응하는 화합물을 산화시켜서 Y가 -SO- 또는 -SO2-인 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 유리산 형태인 화합물을 얻고, (c) 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 :
Figure kpo00019
(여기서 R1과 R2는 상술한 바와 같다)을 다음 일반식(Ⅶ)로 표시되는 유리산 형태의 화합물 :
Figure kpo00020
과 반응시켜서 Y가 -SO2-인 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 유리산 형태의 화합물을 얻고, 필요하면 유리산, 락톤, 염 또는 에스테르 형태의 생성된 화합물을 단리시켜서 제조한다.
방법 ai)는 염기 예를들면 유기아민, 바람직하기로는 트리알킬아민, 예를들어 트리에틸아민과 같은 유기아민의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 반응은 에테르, 예를들어 디에틸에테르와 같은 불활성 용매에서나 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소에서 행한다. 적합한 반응온도는 -60∼+60℃, 바람직하기는 -20∼+20℃이다. 본 방법의 최초 생성물은 예를들어 염기성 가수분해를 사용하여 유리산 형태로 가수분해할 수 있는 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 화합물의 락톤형태이고, 본 방법 ai)은 화합물(Ⅱ)이 다른 이중결합 또는 삼중결합을 함유할때, 예를들면 R1이 알케닐기일때 바람직하지 못한데, 그 이유는 R5이중결합보다 다른쪽에서 염화설페닐의 첨가에 따라 경쟁반응이 일어나기 때문이다. 이들 화합물을 위하여는 aii)가 바람직하다.
일반식(Ⅲ)의 염화설포닐은 비교적 불안정하기 때문에, 이 시약은 원위치에 제조하는 것이 바람직한데, 예를들면 불활성용매, 예를들어 사염화탄소하에 -60∼+20℃의 온도에서 염소화제로서 분자염소 또는 염화설피닐을 사용하여 대응하는 티올 (R2SH) 또는 바람직하기로는 대응하는 디설파이드(R2S-SR2)를 염소화시켜서 제조하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅱ)은 유리산형태로 사용하는 것이 바람직하다. 화합물(Ⅱ)에서 C5이중결합은 최종 화합물의 다른 부분입체 이성체로 유도하는 시즈(Z) 또는 트란스 (E)일 수 있다.
방법 aii)은 트리알킬아민 예를들어 트리에틸아민과 같은 강염기(pKa＞12)의 존재하에서와 알카놀, 예를들어 메타놀과 같은 불활성 극성용매에서 행하는 것이 적합하다. 적합한 반응온도는 10-50℃이고, 바람직하기로는 실온이다. 반응은 활석 알루미나상에서 일반식(Ⅴ)의 티올을 흡수하므로서 촉매작용한다.
방법 aii)에서 에스테르 형태, 특히 C1-4알킬 에스테르 형태 즉 메틸 에스테르 형태의 화합물(Ⅳ)을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 생성화합물은 최초에는 대응하는 에스테르 형태로 생성된다.
이 반응에서 이성체 5-티오-6-히드록시 화합물은 원하는 일반식(Ⅰ)의 5-히드록시-6-티오화합물로 형성된다. 이성체 부산물은 산형태로 형성시켜서 혼합물로부터 제거한 다음 락톤화시킬 수 있으며, 예를들면 톨루엔과 같은 불활성용매에서 5-히드록시 화합물을 가열하여 락톤화시킨다.
방법(b)은 예를들어, 과산화 산을 산화제로 사용하여 황화물을 설폭사이드 또는 설폰으로 산화시키는 일반적 방법으로 행할 수 있다. 특히 바람직한 산화는 m-클로로과안식향산이 있다. 반응은 할로탄화수소, 예를들어 염화메틸렌과 같은 불활성용매에서 행하는 것이 적합하다. 설폭사이드, 즉 Y가 -SO-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것이 필요할때 약 0℃에서 일반식의 황화물 몰당 1몰의 m-클로로과안식향산을 사용하는 것이 바람직하다. 설폰, 즉 Y가 -SO2-인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 것이 필요할때, 실온에서 과량의 m-클로로과안식향산을 사용하는 것이 바람직하다.
이러한 방법에서 락톤형태의 대응하는 설폰 또는 설폭사이드의 제조에서, 최초로 생성된 락톤형태인 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 황화물 출발물질을 사용하는 것이 바람직하다.
방법 c)에서, 에스테르형태의 일반식(Ⅶ)으로 표시되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하고, 바람직한 에스테르형태는 메틸에스테르 형태이고, 또한 가장 바람직한 것은 4-포르밀-부티레이트를 사용하는 것이다.
생성된 일반식 (1)의 화합물은 최초에는 대응하는 에스테르형태로 얻는다. 반응은 염기를 예를들어 에틸마그네슘 브로마이드의 존재하에서와 방향족 탄화수소, 예를들어 벤젠과 같은 불활성 용매에서 행하는 것이 바람직하다. 반응온도가 상승하면 예를들어 환류하에 하는 것이 바람직하다. 본 발명의 생성된 화합물은 일반적인 방법으로 단리시키고 정제한다.
본 발명의 여러가지 형태, 예를들어 염, 유리산,락톤과 에스테르 형태사이의 상호변환하는 통상의 방법으로 행할 수 있다. 예를들면 에스테르형태의 PH 9-10의 적합한 수성의 묽은 염기와 처리하여 염형태로 변환시킬 수 있고, 염형태의 수성 산화에 의하여 유리산형태로 변환시킬 수 있다. 유리산형태는 5이하의 에서 산처리하여 락톤형태로 변환시킬 수 있고, 염 또는 유리산형태는 적합한 알콜을 사용하여 염기 또는 산촉매 에스테르화하므로서 에스테르형태로 변환시킬 수 있다.
상기 방법 a-c에서 사용된 중간화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 유용한 출발물질로부터 얻을 수 있다.
예를 들면 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅷ)의 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄브로마이드 :
Figure kpo00021
(상기식에서 PH는 페닐을 나타낸다)을 다음 일반식(Ⅸ)의 알데히드:
Figure kpo00022
(상기식에서 R1은 상술한 바와 같다) DMSO또는 칼륨 tert-부톡시드에서 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 반응시켜서 얻을 수 있으며, 이 때 적합한 반응온도는 0-100℃이고 바람직하기로는 10-30℃이다.
일반식(Ⅲ)의 염화설페닐은 서술한 방법 ai) 즉 대응하는 티올 또는 디설파이드를 염소화시켜서 상술한 바와같이 제조할 수 있다.
상기 방법 aii)에서 사용된 일반식 (Ⅳ)의 에폭사이드는 에를들어 산화제로서 -클로로과안식향산 또는 과산화수소를 사용하여 바람직하기로는 에스테르형태로 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시켜서 제조할 수 있다. m-크로로과안식향산을 산화제로서 사용할때, 산화는 클로로포름에서 행하는 것이 적합하고, 과산화수소를 사용할 때 산화는 메타놀에서 행하는 것이 적합하다. 특히 유리산형태인 일반식 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물의 유용하고 새로운 기는 유리산형태인 다음 일반식 (Ⅳ1)으로 표시되는 것이다.
Figure kpo00023
상기식에서 R'1의 상술한 R1과 같은 의미를 가지며 이때 C12-16알카테르라에닐 또는 알카펜타에닐기는 제외된다. R'1의 바람직한 의미는 다음 일반식의 기일대이다. Rx-CH=CH- 상기는 Rx는 페닐 또는 나프틸에 의하여 모노치환 또는 비치환된 18개까지의 탄소원자를 갖는 지방족 포화 또는 불포화 하이드로카르빌기이고, 각 기는 10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의하여 모노치환 또는 비치환되며 이때 Rx는 10-14개의 탄소원자를 갖는 비치환 알카트리에닐 또는 알카테트라에닐기를 제외한다.
또한 중간물질의 바람직한 기는 R'1이 다음 일반식인 것이다.
Figure kpo00024
- 여기서 R5는 3-14개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐이고, 알케닐기는 R7이 C1-12알킬인 식 R7CH=CH- 또는 페닐, 나프틸이고, R6는 수소 또는 C1-4알킬이다. 또는 중간물질의 바람직한 기는 R'1이 치환 또는 비치환페닐 또는 나프틸인 것이다.
방법 c)에 사용된 일반식(Ⅵ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅹ)의 브로마이드 :
Figure kpo00025
(여기서 R1는 상술한 바와 같다)을 다음 일반식 (XI)의 설피네이트 :
Figure kpo00026
와 실온으로 디메틸포름아미드에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물, 즉 유리산형태의 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물은 약리학적으로 활성이고, 다음의 하나 또는 그 이상의 시험에서 나타난 바와 같다. SRS-A 길항(拮抗)물질이다. 1974 Brit.J.Pharm 2197-296, Schild의 방법에 따라서 10-50μg의 농축물로한 기니아피그 회장(回腸)체질 상에서 시험관안에서의 시험(다음 실시예에 나타난 바와같이 본 발명의 화합물은 10-4몰 이하의 SRS-A에 대하여 IC50을 나타낸다) ; 0.05ug-5.0mg/kg의 정맥내 투약량 수준으로한 Austen 과 Drazen 1974 J.Chin Invest 53 : 1679-1685의 생물체 내에서의 기니아피그 폐기능시험과 25-200의 투약량으로한 개량된“헤룩스헤이머(Herxheimer)시험”헤룩스헤이머 시험은 인체의 천식발병과 거의 유사하고 기니아피그로부터 유도한 알레르기성 기관지경련에 기초를 둔다. 기관지 경련을 일으키는 매개체는 민감한 인체 폐조직이 항원의 공격을 받았을 때 나오는 것과 매우 유사하다. 본 발명의 화합물로 행한 개량된 시험에에서 공격을 받기전에 30분간 0.5mg/kgi.p의 투약량으로, 히스타민 길항물질, 메피르아민으로 동물을 미리 처리한다. 이러한 개량은 히스타민 효과를 방해하므로 더 좋은 SRS-A효과가를 나타낸다. 따라서 본 화합물은 SRS-A가 기관지경련의 원인 매개체라고 생각되는 폐기관계의 알레르기성 반응의 치료에 즉 외인성천식과 같은 알레르기성 폐질환과 농민폐와 비둘기 사육자 폐와 같은 산업적 천식은 물론, SRS-A가 알레르기성 피부질환, 외부습진 및 과민성습진, 마른 버짐, 접촉성 과민증과 백관 신경부종과 같은 매개체, 기관지염과 담낭 성유증이라고 믿는 기타 알레르기성/염증성 또는 폐질환에서 치료용임을 나타낸다.
화화물을 유리산형태로 락톤형태로 또는 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 에스테르형태로 투여한다. 화합물을 여러가지 방법으로 예를들어 경구 또는 직장 투여방법이나 흡입, 국부적으로나 비경구적으로 예를 들어 주사에 의하여 통상 약학적 조성물형태로 하여 투여된다. 이러한 조성물은 본 발명의 부분을 형성하고 의학분야에서 잘 알려진 방법으로 제조되고 통상 최소한 하나의 활성화합물과 약학적으로 수용할 수 있는 희석제 또는 담체로 이루어진다. 본 발명의 조성물을 제조하는데, 통상 활성성분은 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하고 예를들어 캡슐, 샤시에, 종이 또는 기타 용기의 형태로된 담체로 밀봉한다 담체가 희석제일 때 이는 활성성분용 기초제, 부형제 또는 매체로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체재료이다. 따라서 조성물은 정제, 함당정제 사시에, 카시에, 현탁액, 에어러솔(고체로 또는 액체매체에서) 예를 들어 10중량%까지의 활성성분을 함유하는 연고, 연경질 젤라틴캡슐, 좌약, 주사용액 및 현탁액과 살균 포장된 분말형태이다. 흡입에 의한 투약을 위한 특별한 형태는 에어로솔, 분무기, 및 기화기를 포함한다. 적합한 담체의 예를 몇몇들면 락토제, 댁스트로제, 서당, 솔비톨, 만니톨, 전무, 아라바비고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸셀룰로즈, 메틸- 및 프로필- 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아린산 마그네슘과광유가 있다. 본 발명의 조성물은 환자에 투여한 후 활성성분의 빠른 분산, 지속성 또는 지연성을 제공하도록 만든다.
조성물을 단위 투여약형태로 만들었을때, 이는 단위 투약형태가 10mg-lg을 함유하는 것이 바람직하다.“단위 투약형태”란 인체와 동물에 단위 투약량으로 적합한 물리학적을 불연속적인 단위를 뜻하고, 각 단위는 필요한 담체와 함께 원하는 치료효과를 부여하기 위하여 계산된 활성재료의 미리 측정된 양을 함유한다.
활성성분은 넓은 투약범위로 효과적이며, 예를들면 일일 투약량은 0.5-300 mg/kg이고, 통상 5-100mg/kg이다. 그러나 투여량은 치료할 상태, 투여할 화합물의 선택 및 투약방법의 선택을 포함한 적절한 환경에따라 의사에 의하여 결정되며, 그러므로 상기 투약범위는 본 발명의 범위를 제한하지 못한다.
본 발명의 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다. 몇몇 예로서 융점 또는 비점을 부여하는 것은 어려우나 본 발명의 모든 화합물을 물리적 방법으로 확인하는 것은 알 수 있다.
[실시 예 1]
(a) (z)-8-페닐-5-옥텐산
건성 디메틸설폭사이드(100ml)에서의 교반된 수화나트륨의 현탁액(12.0g, 오일에서 50%분산)을 40분동안 질소하에 70-75℃로 가열한다. 짙은 용액을 냉각시키고 건성 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(53g)의 용액을 20-25℃에서 20분 이상 첨가하고 용액을 10분 더 교반한다. 3-페닐-프로피온알데히드(12.5ml)를 냉각하면서 첨가하고, 30-35℃의 온도를 유지하고 혼합물을 실온에서 4시간 더 교반한 다음, 빙수(600ml)상에 붓고 클로로포름으로 세척한다. 수성상을 산화시키고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 수세하고, 건조하고 증발시킨다. 잔유오일을 진공하에 증류하면 상기 생성물을 얻는다. 비점 134-139℃/0,07mm 13C NMR(핵자기공명) 분광기는 약 5%(E)- 이성체의 존재를 나타낸다.
상기 과정 다음에 적합한 출발물질을 사용하여 5-헵텐산, 비점 65-71℃ /0.3 mm(13C NMR에 의하여85%(Z), 15%(E) 이성체)와 5-운데센산2, 비점 105-106℃ /0.1mm(90%(Z), 10℃(E))를 제조한다.
1. J.C.S. (C) 217(1968)
2. J.O.C. 43, 4387(1978)
(b) (Z)-5-헥사데센산
벤젠(200ml)에서의 교반된 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄브로마이드 ( 44.8g)의 현탁액을 20분동안 드레인트랩하에서 가열하여 건조한다. 혼합물을 냉각시키고 고체칼륨 tert-부톡사이드(34.0g)를 질소하에 첨가하고, 교반된 현탁액을 15분동안 환류하에 가역한다. 건성벤젠(200ml)에 용해한 운데실안데히드(20.8ml)의 용액을 20-25℃에서 냉각된 혼합물에 첨가하고 1시간 더 교반한 후 혼합물을 에테르로 희석하고 염화나트륨 용액으로 추출한다. 수성추출액을 산성화하고 에테르로 재추출하고 에테르 추출물을 건조하고 증발시킨다. 잔유물을 증류시키면 생성물을 얻는다. 비점 150-151/0.1mm(13C NMR에 의하여 90%(Z), 10%(E)). (Chemical Abst racts 85 : 159341과 Chem Phys. Lipids 16, 215(1976)).
(c) rel-(6R,1'R)-6-(3'-페닐-1'-페닐티오프로필)-테트라하이드로-2- 피란-2-온
사염화탄소(10ml)에 용해한 염소 (0.9g)의 용액을 사염화탄소(20ml)에 용해한 디페니디설파이드(2,2g)의 교반된 용액에 0~-5°에서 적가한다. 황색용액을 0℃에서 10분동안 교반한 다음 (Z)-8-페닐-5-옥텐산의 용액을 상기 (a)에서와 같이 제조하고, 사염화탄소(20ml)에서의 트리에틸아민 (0.93ml)을 -5°0℃에서 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한 다음 진공하여 증발시킨다. 에테르에서 잔유용액을 묽은 염산으로 세척한다음 묽은 수산화나트륨 용액을 세척하고, 건조하게 증발하면 엷은 오일을 얻는다. 10%탄산나트륨 용액에 용해한 조중성생성물 용액을 2시간동안 환류하에 가열하고, 냉각시키고, 에테르로 세척하고, 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시키고 톨루엔에 용해한 잔유산용액을 30분동안 드레인트랩하에 가열하고 증발하면 조락톤을 얻는다. 이것은 초산에틸 : 석유스피리트 (1 : 3)에서의 실린 카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제하면 순수한 생성물을 얻는다.
(d) rel-(5R, 6R)-5-히드록시-8-페닐-6-페닐티오옥탄산
상기 (C)에서와 같이 제조한 6-(3-페닐-1-페닐티오-프로필) 테트라하이드로-2-피란-2-온(2.1g)과 10% 탄산나트륨 용액(50ml)의 교반된 용액을 2시간동안 환류하에 가열하고 냉각시키고 염화나트륨용액으로 희석하고, 에테르로 세척하고, 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출몰을 건조시키고 가열없이 증발하면 엷은 오일과 같은 생성물을 얻는다.
(e) rel-(5R, 6R)-5-히드록시-8-페닐-6-페닐티오옥탄산, 나트륨염
에타놀(50ml)에 용해한 상기와 같이 제조한 5-히드록시-8-페닐-6-페닐티오옥탄산 용액을 메탄올에서의 분자 나트륨메톡사이드로 염기성으로 만들고 용액을 증발시켜 진공하에 건조시킨다. 잔유물을 이소프로파놀 석유 스피리트로 결정하면 융점이 약 150℃인 본 생성물을 얻는다.
[실시 예 2-4]
하기에 표시한 락톤을 적합한 출발물질을 사용하여 실시예 1 (c)에 서술한 방법으로 제조하며, 가수분해와 재-락톤화 단계는 생락하고 생성물을 크로마토그라피하여 정제한다.
Figure kpo00027
이들 락톤을 실시예 1(d)에 서술된 바와같이 가수분해하고 실시예 1 (e)에 서술된 바와같이 하기에 표시한 나트륨염으로 전환시킨다 :
Figure kpo00028
Figure kpo00029
[실시예 5]
(a) (Z)와 (E)-6-페닐-5-헥센산
벤젠(400㎖)에서의 4-카르복시부틸-트리페닐포스포늄 브로마이드(38.2mg)의 교반된 현탁액을 20분동안 드레인트랩하에서 가열하여 건조한다. 혼합물을 냉각시키고, 고체칼륨 tert-부톡사이드(29.0g)를 질소하에 첨가하고 교반된 현탁액을 15분동안 환류하에 가열한다. 건성벤젠(20mg)에 용해한 벤즈알데히드(8.73㎖)의 용액을 20-25℃에서 냉각된 혼합물에 첨가하고 1시간 더 교반한 후 혼합물을 에테르로 희석하고 염화나트륨 용액으로 추출한다. 수성 추출물을 건조하고 증발시킨다. 잔유물을 증류하면 비점 134-142℃/0.1mm의 (Z)와 (E)-6-페닐-5-헥센산의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 농황산(0.4㎖)을 함유하는 메타놀(250㎖)에서 2시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 증발시키고 잔유물을 에테르에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조하고 재-증발시킨다. 잔유물을 방적밴드기에서 증류하여 비점 123℃/ 0.3mm의 메틸(Z)-6-페닐-5-헥세노에이트와 비점 133℃/0.3mm의 (E)이성체를 분리시킨다. 디옥산(20㎖)과 16% 탄산나트륨 용액(20㎖)에 용해한 메틸(Z)-6-페 닐-5-헥세노에이트(2.0g)의 용액을 6시간동안 환류하에 가열하고 낮은 체적으로 증발시킨다. 잔유물을 물로 희석하고, 에테르로 세척하고, 산성화시키고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시키면 (Z)-6-페닐-5-헥센산을 얻는다. (E)-이성체는 가수분해한다(J.O.C.31 1390( (1966)).
(b) rel-(5R, 6R)-5-히드록시-6-페닐-6-페닐티오헥산산, 나트륨염
사염화탄소(23㎖)에 용해한 염소(1.56g)의 용액을 5-10℃에서 사염화탄소( 50㎖)에 용해한 (Z)-6-페닐-5-헥센산(5, 2g)과 트리에틸아민(3.8㎖)의 용액을 5 -10℃에서 참가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 진공하에 증발시킨다. 에테르에 용해한 잔유물 용액을 묽은 염산으로 세척한 다음, 묽은 수산화나트륨으로 세척하고, 건조하고 농축하여 융점 166℃의 7-페닐-6-페닐티오-2-옥세페논의 결정을 얻는다. 모액을 증발하고 잔유물을 초산에틸 : 석유스피리트(1 : 3)에서의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하면 오일을 얻는데 이를 에테르 결정하면 rel-(6R,α R)-6-(α-페닐티오벤질)-테트라하이드로-2H-피란-2-은을 얻는다. 융점 82-84℃.
이 6-(α -페닐티오벤질)-테트라하이드로-2H-피란-2-온(1.2g), 디옥산 ( 10㎖)과 10% 탄산나트륨용액(2㎖)의 교반된 용액을 2시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시킨다. 물에 용해한 잔유물 용액을 에테르로 세척하고 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시키고 에탄올(50㎖)에 용해한 잔유물 용액을 메탄올 ( 3.8㎖)에서 분자나트륨 메톡사이드로 염기성으로 만든 다음 증발하여 진공하에 건조시키면 융점 210℃의 본 생성물을 얻는다.
[실시예 6]
rel-(5R,6R)-5-히드록시-6-페닐-6-페닐티오헥산산, 나트륨염
융점 약 190℃의 이 화합물은 대응하는 (E)이성체로부터 출발하여, 실시예 5 에 서술된 바와같이 제조한다. 크로마토그라피 후 6-번 락톤을 실시예 5(b)에 서술된 바와같이 산으로 가수분해하여 더 정제한 다음 드레인트랩하에 톨루엔에서 가열하여 재-락톤화한다. 톨루엔 용액을 증발하고 초산에틸에 용해한 잔유물용액을 5% 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔유물을 에테르로 결정화하면 융점 126℃의 순수한 rel-(6R,α S)-6-(α-페닐티오벤질)-테트라하이드로-2H-피란-2-온을 얻는다.
[실시예 7]
⒜ 메틸(Z)-8-페닐-5-옥테노에이트
메탄올(300㎖)에 용해한 실시예 1 (a)에서와 같은 (Z)-8-페닐-5-옥텐산과, 농황산(0.1㎖)의 용액을 2시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 증발시키고 잔유물을 진공하에 증류하면 비점 110-113℃/0.1mm의 에스테르를 얻는다.
(b) 메틸5,6-옥사이드-8-페닐옥타노에이트
고체 m-클로로과산화안식향산(10.7g, 80%순도)을 15-20℃에서 클로로포름 (100ml)에 용해한 상기의 메틸(Z)-8-페닐-5-옥테노에이트(11.0g)의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 여과한다. 여과물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 증발시키고 잔유물을 진공하에 증발하면 비점 120-125℃/0.05mm의 생성물을 얻는다.
(c) 6-(R,S)-에틸티오-5-(R,S)-히드록시-8-페닐옥탄산 건성에테르(16 0㎖)에서의 활성(최상급1)알루미나(150g)의 교반된 현탄액에 에탄티올(5.6㎖)을 적가하고, 현탁액을 5분동안 실온에서 교반한 다음 에테르(40㎖)에 용해한 상기(b)와 같은 메틸 5, 6-옥시드-8-페닐-옥타노에이트(4.8g)의 용액을 가한다. 혼합물을 1시간 더 교반하고, 메틴올(1리터)에 붓고 2 1/2시간동안 교반하고 여과한다. 여과물을 증발하고 잔유물을 크로마토그라피하면 엷은 오일과 같은 메틸6-에틸티오-5-히드록시 -8-페닐옥타노에이트와 메틸5-에틸티오-6-히드록시-8-페닐옥타노에이트의 혼합물을 얻는다.
이 오일과 10% 탄산나트륨 용액(45㎖)의 교반된 혼합물을 4시간동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 에테르로 세척하고, 산성화하고, 에테트로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시키고 톨루엔(25ml)에 용해한 잔유물 용액을 2시간동안 드레인트랩하에 가열하고, 에테르로 희석하고, 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 증발시킨다. 잔유락톤을 2시간동안 환류하에 가열하면서 10% 탄산나트륨 용액(20ml)과 교반한다. 용액을 에테르로 세척하고, 산성화하고 에테르로 추출하고 추출물을 건조하고 증발하면 엷은 오일인 본 생성물을 얻는다.
[실시예 8]
5-히드록시-8-페닐-6-페닐티오옥탄산
이 화합물은 에탄티올 대신에 티오페놀을 사용하여 실시예7(c)에 서술된 방법으로 제조한다.
[실시예 9]
(a) 메틸5,6(E)옥사이드-7(Z) 노나데세노에이트 도데실트라페닐포스포늄 브로마이드(17.9g)을 건성 테트라하이드로푸란(200㎖)에 용해시키고, 질소하에 교반하고 -78℃로 냉각시킨다. 부틸리튬(헥산에서 1.6몰 용액, 23㎖)을 점차적으로 첨가하면 짙은 오랜지색을 형성한다. 20분동안 -78℃에서 교반한 후, 테트라하이드로푸란 (20㎖)에서의 메틸5,6(E)옥사이드-7-옥소헵타노에이트(5.6g)를 빠르게 가한다. 용액을 색상에 나타나게하여 1시간 이상 실온으로까지 가열한다. 용매의 벌크를 함유하는 에테르/헥산 50/50 V/V로 추출한다. 벌크의 추출물을 작은 체적으로 진공에서 증발시키고 동일한 용매혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 본 화합물을 함유하는 유분을 벌크로하고 진공하에 증발하면 실온에서 무색오일인 생성물을 얻는다. -20℃에 저장하면 생성물은 고화한다.
(b) 5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-시스테이닐-7(Z)-노나데센산
메틸5,6(E)옥사이드-7(XZ)노나데세노에이트(1.62g)를 3일동안 실온에서 건성메탄올(5.0㎖)에 용해한 -트리플루오로 아세틸시스테인 메틸에스테르(2.31g)(일반식(V)의 화합물의 보호형태)의 용액과 반응시킨다. 용액을 진공하에 증발하고 전개 용매로서 클로로메탄/메탄올 95/5 V/V를 사용하여 실리카겔 상에서 크로라토그라피하면 엷은 황색오일인 본 화합물의 메틸에스테르의 6-완전보호된 시스테이닐 유도체를 얻는다.
이 생성물(1.50g)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 물(5㎖)에 용해한 무수 탄산나트륨(0.8g)의 용액을 교반하면서 가한다. 물은 부가적으로 조심하여 첨가하면 흐린 용액을 얻는데 이를 3일동안 실온에서 교반한다. 생성된 PH 10의 맑은 용액을 진공하에 증발시켜서 메탄올을 제거하고 수성 잔유물을 묽은 염산으로 약 PH 5.5로 조정한 다음 빙초산으로 약 PH 3으로 한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 건조된(Na2SO4) 추출물을 진공하에 증발하면 무색점액인 본 화합물을 얻는데, 이를 20℃에서 저장하면 서서히 고화한다.
[실시예 10-15]
적당한 출발물질을 사용하여 실시예9(b)의 과정을 되풀이하면 다음 화합물을 얻는다 :
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)에틸티오-7-(Z)-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)(2-카르복시에틸티오)-7-(Z)-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)S-(N-아세틸시스테이닐)-7(Z)-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-벤질티오-7(E)-9(E)-9(E)-/(Z)-14(Z)-에이코사테트라엔산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-(2-아미노에틸티오)-7(E)-9(E)/(Z)-11(E)/(Z)-14(Z)-에이코사테트라엔산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-에틸티오7(E)-9(Z)-/(Z)-11(E)/(Z)-14(Z)-에이코사테트라엔산
[실시예 16]
(a) (Z)-8-페닐-5-옥텐산
건성 디메틸 설폭사이드(100㎖)에서의 수소화나트륨(12.0g, 오일에서 50%분산)의 교반된 현탁액을 40분동안 진소하에 70-75℃로 가열한다. 어두운 용액을 냉각하고, 건성 디메틸 설폭사이드(100㎖)에 용해한 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(53g)의 용액을 20-25℃에서 20분 이상 가하고, 용액을 10분 더 교반한다. 3-페닐-프로피온알데히드(12.5㎖)을 냉각시키면서 첨가하고, 30-35℃의 온도로 유지하고 혼합물을 실온에서 4시간동안 더 교반한 다음, 빙수(600㎖)에 붓고 크로로포름으로 세척한다. 수성상을 산성화하고 클로로포름으로 추출한다. 잔유오일을 진공하에 증류하면 비점 134-139℃/0.07mm의 상기 생성물을 얻는다. 13C NMR분광기는 약 5%(E)-이성체의 존재를 나타낸다.
(b) rel-(6R,1'R)-6-(3'-페닐-1'-페닐티오프로필)-테트라하이드로-2H -피란-2-온
사염화탄소(10㎖)에 용해한 염소(0.9g)의 용액을 사염화탄소(20㎖)에 용해한 디페닐 디설파이드의 교반된 용액에 0∼-5℃에서 적가하다. 황색용액을 0℃에서 10분동안 교반한 다음 사염화탄소(20㎖)에 용해한 (Z)-8-페닐-5-옥텐산(1.45g), 트리에틸아민(0.93㎖)의 용액을 0∼-5℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 진공하에 증발시킨다. 에테르에 용애한 잔유물 용액을 묽은 염산으로 세척한 다음, 묽은 수산화나트륨용액으로 세척하고, 건조하고 증발하면 엷은 오일을 얻는다.
10% 탄산나트륨용액에 용해한 조중성생성물 용액을 2시간동안 환류하에 가열하고, 냉각하고, 에테르로 세척하고, 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시키고 톨루엔에 용해한 잔유산용액을 30분동안 드레인 트랩하에 가열하고 증발하면 조락톤을 얻는다. 이것을 초산에틸 : 석유 스피리트(1 : 3)에서의 살리카겔상에서 크로마토그라피하여 더 정제하면 순수한 생성물을 얻는다.
(c) rel-(5R,6R)5-히드록시-8-페닐-6-페닐설포닐-옥탄산
디클로로메탄(100㎖)에 용해한 m-클로로과산화 안식향산(6.0g,85%)용액을 디클로로메탄(200㎖)에 용해한 rel-(6R,1'R)6-3'페닐-1'-페닐티오프로필)-테트라하이드로-2H-피란-2-온(4.2g)의 교반된 용액에 5-10℃에서 적가한다. 실온에서 24시간 후 침전된 (m-클로로안식향산)을 갖는 백색고체를 여과한다. 여과물을 1% 수성 아황산나트륨, 5% 수성 탄산나트륨과 포화 염화 나트륨용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 증발하면 무색점액인 rel-(6R,1'R)6-(1'-페닐설포닐-3' -페닐프로필)-테트라하이드로-2H-피란-2-온을 얻는데 이를 크로마토그라피(실리카 솔브실 30)한 후 결정화하고 디에틸 에테르와 분쇄한다. 융점 83℃.
10% 수성 탄산나트륨(40㎖)에서의 테트라하이드로피란-2-온 유도체를 1시간동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 산성화 하고(약 pH2), 디에틸 에테르(50㎖)로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조하고 여과하고 증발하면 무색오일을 얻는데 이를 디에틸에테르와 분쇄하여 결정화하면 융점 100-102℃의 백색고체인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 17]
메틸5-히드록시-6-페닐설포닐-8-페닐-옥타노에이트
취화 마그네슘에틸용액(7.7㎖, 디에틸에테르에서의 1.3M용액)을 건성벤젠(20㎖)에 용해한 페닐3-페닐프로필 설폰(2.6g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 1/2시간동안 환류하에 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 메틸 포르밀 부티레이트 (1.3g)을 가하면 백색침전물이 형성된다. 실온에서 2 시간 후 빙수(70㎖)와 2몰의 염산(20㎖)을 가한다. 생성물을 디에틸에테르로 추출한 다음 크로마토그라피(솔브실 Cl 30실리카)하면 무색 점액인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 18]
5-히드록시-8-페닐-6-페닐설포닐옥탄산
메틸5-히드록시-8-페닐-6-페닐설포닐-옥타노에이트를 실시예 16의 가수분해 단계에서와 같이 수성탄산나트륨으로 가수분해하면 점액인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 19-21]
실시예 17과 18에 서술된 바와 같이 다음 화합물을 제조한다.
5-히드록시-6-(4-클로로페닐)설포닐-8-페닐-옥탄산
5-히드록시-6-(4-메틸페닐)설포닐-8-페닐-옥탄산
5-히드록시-6-페닐설포닐-8-페닐-7-옥텐산
[실시예 22]
(a) (1-나프틸)메틸 페닐설폰
디메틸 포름아미드(20㎖)에 용해한 1-(클로로메틸)-나프탈렌(17.6g)의 용액을 디메틸포름아미드(80㎖)에서의 나트륨 벤젠설피네이트(16.4g)의 교반된 현탄액에 가하고, 실온에서 20시간 후 혼합물을 몰로 희석하고 백색침전물을 여과한다. 초산에틸-석유에테르 60-80℃로 재결정하면 융점 89℃의 본 생성물을 얻는다.
(b) 5-히드록시-6-(1-나프틸)-6-페닐설포닐 헥산산, 나트륨염
취화 마그네슘 에틸용액(디에틸 에테르에서 1.3M)을 건성 테트라하이드로푸란 (80㎖)에 용해한 상기 (a)에서 제조한 (1-나프 틸)메틸페닐 (8.46g)의 교반된 용액에 -20℃에서 가한다. 1시간 후 메틸 포르밀 부티레이트 (7.8g)를 -20℃에서 첨가한다. 혼합물을 1시간이상 0℃까지 가열하고 얼음과 염산에 붓고 디클로로메탄으로 추출하면 무색점액인 메틸 5-히드록시-6-(1-나프틸)-6-페닐설포닐 헥사노에이트를 얻는다.
메틸 에스테르를 디옥산(50㎖), 물(45㎖)으로 가수분해하면 상기 조화합물을 얻는다. 생성물을 락톤화, 가수분해하여 정제하고 나트륨염을 제조한다. 융점 약 170℃(이소-프로필알콜로부터)
[실시예 23]
(a) 신나밀 에틸설폰
과산화수소(30% W/W,0.2몰)을 초산(100㎖)에 용해한 신나밀 에틸 설파이드 (16.8g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물은 뜨겁게 되고(약 80℃, 발열반응) 다음 2시간동안 100℃로 가열한다. 혼합물을 냉각한 다음, 물로 희석하고, 침전물을 여과하고 사염화탄소-석유에테르 60-80℃로 재결정하면 융점 100℃의 본 생성물을 얻는다.
(b) 6-에틸설포닐-5-히드록시-8-페닐-옥텐산, 나트륨 염
상기 화합물을 실시예 22(b)에 서술된 방법에 의하여 신나밀 에틸 설폰으로부터 제조하면 융점 약 130℃의 생성물을 얻는다.
[실시예 24]
(a) 2-(신나밀 설포닐프로필옥시)테트라하이드로피란
융점 87℃의 신나밀 티오프로피온산을 실시예 23(a)에 서술된 방법으로 취화신나밀과 메르캅토프로피온산으로부터 제조하고 융점 160℃의 신나밀 설포닐프로피온산으로 산화시킨다. 이 산을 테트라하이드로푸란에서의 수소화알루미늄 리튬(2당량)의 교반된 현탁액에 -20∼-25℃에서 첨가하여 환원시키고 형성된 생성물을 초산에틸추출에 의하여 단리하면 융점 86℃의 신나밀 3-히드록시프로필 설폰을 얻는다. 디클로로메탄에 용해한 신나밀 3-히드록시프로필 설폰, 파라-톨루엔 설폰산 (촉매)와 디하이드로피란(2당량)의 용액을 실온에서 24시간동안 정치하고, 증발하고, 디에틸 에테르로 재결정하면 융점이 약 45℃의 본 화합물을 얻는다.
(b) 5-히드록시-6-(3-히드록시프로필설포닐)-8-페닐-7-옥텐산, 나트륨염
6-[1-(히드록시프로필설포닐)-3-페닐-2-프로페닐] 테트라하디으로-2H -피란-2-온을 실시예 22(b)에 서술된 방법으로 2-(신나밀 설포닐프로필옥시)테트라하이드로피란으로부터 제조하고 융점 155℃인 본 화합물의 나트륨염으로 가수분해한다.
[실시예 25]
6-(카르복시에틸설포닐)-5-히드록시-8-페닐-7-옥텐산, 이나트륨염
디메틸 포름아미드(10㎖)에서의 6-[1-(히드록시프로필설포닐)-3-페닐-2-프로페닐]테트라하이드로-2H-피란-2-온(1.0g)과 피리디늄 디크로메이트 (4. 67g)의 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 초산에틸로 추출하면 오일인 6-[1-(카르복시에틸설포닐)-3-페닐-2-프로페닐]테트라하이드로-2H-피란-2-온을 얻는다. 락톤을 가수분해하고 실시예 22(b)에서와 같이 이나트륨염을 제조하면 융점이 약 203℃인 본 화합물의 이나트륨염을 얻는다.
[실시예 26]
(a) 7-메틸 5,6(E)옥사이드-7-(E)/(Z)노나데센산 메틸 에스테르
메틸 포르밀부티레이트(13g)와 1-트리페닐포스포와 닐리덴을 30분동안 톨루엔(200㎖)에서 함께 환류시킨다. 톨루엔을 증발제거한 다음 잔유물에 에테르(200㎖)를 첨가하면 현탁액을 얻는데 이를 5분동안 실온에서 교반한다. 현탁된 산화 트리페닐포스핀을 여별하고 100㎖의 에테르로 더 세척한다. 결합된 에테르용액을 증발건조하면 황핵오일을 얻는데 이를 쿠겔로장치(공기바드온도 140℃)를 사용하여 0.1mmHg에서 증류하면 무색오일인 7-옥소-5-옥텐산 메틸 에스테르를 얻는다.
중탄산나트륨(5g)을 물(100ml)에 용해시키고 50% 과산화수소(5ml)를 가한다. 실온에서 교반된 용액에 메탄올(10ml)에서의 7-옥소-5-옥텐산 메틸 에스테르 (3.4g)를 첨가한다. 100분후 생성된 맑은 용액을 디클로로메탄(4×50㎖)으로 4번 추출한다. 결합된 추출물을 (MaSO4)에서 건조한 다음 증발하면 7-옥소-5,6(E)옥사이드-5-옥텐산 메틸에스테르를 얻는다.
n-도데실 트리페닐-포스포늄 브로마이드(11.02g)를 건성 테트라하이드로푸란 (100ml)에 용해시키고 교반된 용액을 -78℃까지 냉각시킨다. n-부틸 리튬 (13.3ml, 헥산에서 1.5M)을 첨가하면 일리드의 오렌지색 용액을 얻는데 이를 -78℃에서 10분간 교반한 후 건성 테트라하이드로푸란(20㎖)에서의 7-옥소-5,6(E)옥사이드-5-옥텐산 메틸에스테르(3.7g)를 첨가한다. 반응혼합물을 1시간이상동안 실온까지 가열한다. 테트라하이드로푸란을 증발제거하고 오일상 고체에 에테르(200ml)를 첨가한다. 1시간동안 교반한 후, 에테르를 디켄테이숀하여 제거하고 이 과정을 두번 더 되풀이한다. 결합된 에테르추출물을 증발건조하면 엷은 황색오일을 얻는데 이를 헥산 : 에테르(1 : 1)로 용출된 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피하면 7-메틸-5, 6(E) -옥사이드-7-노나데센산 메틸 에스테르의 (E)와 (Z) 이성체혼합물을 얻는다.
(b) 5(R,S)히드록시-6(S,R)[2-{N-아세틸아미노} -2-0-메톡시카르보닐 -1-에틸 -1-메틸에틸)티오]7(Z) 메틸 노나데센산 나트륨 염
아세틸- -메르캅토 이소레오신 메틸에스테르(219㎖)를 건성메타놀(2㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(202mg)을 첨가한다. 이 용액을 7-메틸-5, 6-(E)-옥사이드-7-노나데센산 메틸에스테르(338mg)에 첨가하면 엷은 황색용액을 얻는데 이를 5일동안 50℃에서 정치한다. 용액을 증발하면 엷은 황색오일을 얻는데 이를 에테르로 용출된 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피하면 무색오일인 5(S)히드록시-6(R)[(2-{N-아세틸아미노}-2-메톡시카르보닐-1-에틸-1-메틸에틸)티오]7(Z)/(E)메틸 노나데센산 메틸에스테르와 이의 5R, 6S이성체를 얻는다. 이 디에스테르를 메탄올(8㎖)에 용해시키고 탄산칼륨수용액(1.0M)을 첨가하여 가수분해한다. 생성된 혼탁용액을 맑게 될때까지 실온에서 교반한다(16시간). PH를 수성(2M)염산으로 4까지 조정하고 용액을 디클로로메탄(4×10㎖)으로 4번 추출한다. 결합된 추출물을 증발건조하고 생성된 오일을 디클로로메탄 : 메탄올(95 : 5)로 용출된 실리카 컬럼상에서 크로마토그라피하면 유리산인 본 화합물을 얻는다. 나트륨염은 유리산을 1당량의 중탄산나트륨 수용액과 반응시켜서 제조한다.
[실시예 27]
5(R,S)히드록시-6(S,R)[(2-N-아세틸아미노)-2-카르복시-1-에틸-1-메틸-에틸)티오]7(Z) 메틸 노나데센산 이나트륨
실시예 26(100mg)의 하프 에스테르를 2M수산화나트륨(3㎖)에 용해시키고 용액을 16시간동안 실온에서 정치한다. 용액의 PH를 2M염산을 사용하여 3으로 조정한 다음 디클로로메탄(3×10㎖)으로 3번 추출한다. 결합된 추출물을 (MgSO4)로 건조한 다음 증발하면 점성오일을 얻는데 이를 2시간동안 벤젠(20㎖)과 공비하면 본 화합물의 락톤을 얻는다. 이 락톤을 디클로로메탄 : 메탄올 : 초산(90 : 9 : 1)으로 용출되는 실리카컬럼상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 끝으로 락톤을 2당량의 중탄산나트륨 수용액과 처리하여 본 화합물로 전환시킨다.
[실시예 28]
(a) rel-(6R,1'R)-6-[4-클로로페닐티오)운데실]테트라하이드로-2H-피란 -2-온
이 화합물은 실시예 1(c)에 서술된 방법으로 제조한다.
(b) rel-(5R,6R)-6-(4-(클로로페닐티오)-5-히드록시헥사데칸산, 칼륨염
상기 (a)의 락톤을 실시예 1(d)에서 서술된 바와 같이 가수분해한다. 에테르추출물을 에탄올에서 1M수산화칼륨으로 중성화하고 용액을 증발시킨다. 잔유물 수용액을 동결-건조하면 검상의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 29]
rel-(5R,6R)-5-히드록시-6-(4-히드록시페닐티오)-8-페닐옥탄산, 나트륨 염
삼취화 붕소(3.0㎖)를 디클로로메탄(100㎖)에 용해한 실시예 1(c)에 서술된 방법으로 제조된 rel-(6R,1'R)-6-[1'-(4-메톡시페닐티오)-3-페닐프로필]-테트라하이드로피란-2-온(3.4g)의 교반되고 냉각된 용액에 적가한다. 짙은 용액을 실온에서 7시간동안 교반한 다음 물(50㎖)로 처리한다. 용매층을 건조하고 증발하고 에테르에 용해한 잔유물 용액을 탄산나트륨 용액으로 추출한다. 수성추출물을 산성화하고 에테르로 재-추출하고 에테르추출물을 건조하고, 메탄올(7.0㎖)에서 1M 나트륨 메톡사이드로 중성화하고 증발시킨다. 검상의 잔유물을 이소프로피놀-석유 스피리트로 처리하면 고체인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 30]
(a) 메틸(E)-8-페닐-5-옥테노에이트
디클로로메탄(50㎖)에 용해한 취소(4.3㎖)용액을 디클로로메탄(300㎖)에 용해한 트리페닐포스핀(22.2g)의 교반된 용액에 적가한다. 엷은 황색용액을 증발하고 잔유고체를 건성벤젠 (300㎖)에 현탁시킨다. 메틸5,6-옥사이드-8-페닐옥타노에이트 (19.0g)(실시예 7(b)참조)를 첨가하고 혼합물을 4시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔유물을 석유 스피리트(400㎖)로 추출하고 추출물을 다시 증발하면 오일인 메틸 rel -(5R,6R)-디브로모-8-페닐옥타노에이트를 얻는다.
아연분말(27.4g)을 초산(280㎖)에 용해한 디브로모화합물의 현탁된 용액에 첨가한다. 혼합물을 30분동안 교반하고, 물(750㎖)로 희석하고 석유 스피리트(3×400㎖)로 추출한다. 추출물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 증발하고 잔유물을 진공하에 증류하면 비점 110-113℃/0.2mm의 본 화합물을 얻는다(HPLC분석에 의하면 약 10%(Z)이성체를 함유한다)
(b) 메틸(E)8-페닐-5-옥테노에이트(상기 β)의 다른 방법
염소가스를 디클로로메탄(250㎖)에 용해한 메틸(Z)-8-페닐-5-옥테노에이트의 교반된 용액으로 이 용액이 엷은 황색이 될때까지 통과시키고 용액을 -20℃로 한 다음 얼음/나트륨 메타비설파이트용액에 붓는다. 용매층을 수세한 다음, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조하고 증발하면 엷은 오일인 메틸 rel-(5R,6S)-5,6-디클로 로-8-페닐옥타노에이트를 얻는다. 건성디메틸 포름아미드(500㎖)에 용해한 이 디클로로 화합물과 옥화나트륨(100g)의 교반된 용액을 2 1/2시간동안 146-149℃에서 가열하고, 얼음/물상에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 나트륨 메타비설파이트용액으로 세척한 다음, 염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔유물을 진공하에 증발하면 본 화합물을 얻는다(약 10%(Z)이성체함유).
(c) (E)-페닐-5-옥텐산
디옥산(125㎖)과 10% 탄산나트륨용액(125㎖)에 용해한 메틸(E)-8-페닐-5-옥테노에이트(13.6g)의 교반된 용액을 7시간동안 환류하에 가열한 다음 증발시킨다. 물에서의 잔유물을 에테르로 세척하고, 산성화하고 에테르로 추출하고 추출물을 건조증발시킨다. 잔유물을 진공하에 증류하면 비점 150-153℃/0.2mm의 본 화합물을 얻는다.
(d) (E)-헥사데센산
운데실-트리페닐-포스포늄 브로마이드(45.7g) 메탄올(300㎖)과 2M 수산화나트륨용액(300㎖)의 교반된 혼합물을 3시간동안 50℃에서 가열한 다음 오일상의 생성물이 고화될때 까지 진공하에 농축시킨다. 고체를 수세하고, 건조하고 석유 스피리트로 재결정하면 융점 69℃의 디페닐-운데실포스핀옥사이드를 얻는다. 헥산(56㎖)에 용해한 1.6Mn-부틸 리튬용액을 건성 테트라하이드로푸란(400㎖)에 용해한 산화포스핀(31.0g)의 교반된 용액에 질소하에 -40℃∼-45℃에서 첨가한다. 짙은 오렌지색 용액을 -40℃∼-50℃에서 10분동안 교반한 다음, 건성 테트라하이드로푸란에 용해한 발레로락톤(9.0g)용액을 첨가한다. 엷은 용액을 실온으로 유지하고, 얼음에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발시키고 잔유물을 에테르-석유스피리트로 결정하면 융점 70℃의 1-(5-히드록시펜타노일)운데실-디페닐포스핀 옥사이드를 얻는다.
에탄올(200ml)에 용해한 이화합물(19.1g)과 수소화 붕소나트륨의 교반된 용액을 2시간동안 환류하에 가열한다. 추출물을 건조하고 증발시키고 잔유물을 에테르-석유 스피리트로 결정하면 융점 87℃의 에리트로 1-(1,5-디히드록시펜틸)운데실디페닐포스핀 옥사이드를 얻는다.
건성 디메틸호름아미드(200㎖)에서의 수소화나트륨(1.7g, 오일에서 50%분산)과 이 디올(16.2g)의 교반된 혼합물을 1 1/2시간동안 50-52℃에서 가열하고, 냉각하고, 얼음/물로 희석하고 에테르로 추출한다. 추출물을 염화나트륨용액으로 세척하고, 건조하고, 증발하면 0℃에서 왁스상 고체로 고화하는 엷은 오일인 (E)-5-헥사데세놀을 얻는다.
아세톤(150㎖)에 용해한 이 알콜(9.9g)용액을 수성크롬산/황산(죤시약)으로 20-22℃에서 산화시킨다. 혼합물을 얼음에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고, 증발시키고 잔유물을 진공하에 증류하면 비점 145-160℃/0.2mm의 본 화합물을 얻는다.
(e) 락톤
하기에 표시한 락톤은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 (E)이성체를 사용하여 실시예 1(c)에 서술된 방법으로 제조한다(상기⒜, ⒝, ⒞와 ⒟참조).
Figure kpo00030
[실시예 31-33]
실시예 30의 락톤을 실시예 1⒟에 서술된 바와 같이 가수분해하고 실시예 1⒠에 서술된 바와 같이 하기에 표시한 나트륨염으로 전환시킨다.
Figure kpo00031
⒜ ⒵ 와 (E)-6-(2-나프틸)-5-헥센산 건성 디메틸 설폭사이드(200㎖)에서의 수소화나트륨(24.0g, 오일에서 50%분산)의 교반된 현탁액을 1시간동안 70-75℃로 질소하에 가열한다. 짙은 용액을 20℃로 냉각시키고 건성 디메틸 설폭사이드(200㎖)에 용해한 4-카르복시-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 용액을 첨가하고 혼합물을 10분 더 교반한다. 건성 디메틸 설폭사이드(40㎖)에 용해한 2-나프탈데히드 (31. 2g)를 냉각하면서 첨가하고 온도를 25-30℃로 유지하고 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반한 다음 얼음-물(1리터)에 붓고 클로로포름으로 세척한다. 수성상을 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발하면(z)와 (E)-6-(2-나프틸)-5-헥센산의 혼합물을 얻는데 이를 실시예 5(a)에서 서술된 방법으로 에스테르화하고 두메틸헤스테르의 혼합물을 진공하에 분별증류하여 부분적으로 분리한다.
부분적으로 분리된 에스테르를 실시예 5(a)에 서술한 바와같이 가수분해하고 에테르-석유스피리트로 결정화하여 정제하면 융점 66℃의 (z)-6-(2-나프틸)-5-헥센산과, 융점 95℃의 (E)-6-(2-나프틸)헥센산을 얻는다.
(b) 메틸(E)-6-(2-나프틸)-5-헥세노에이트
상기 ⒜에 서술된 바와같이 제조한 ⒵와 (E)메틸에스테르의 혼합물을 20시간동안 150-160℃ 에서 3-메트캅로프로피온산과 가열하면 주로 (E)이성체를 얻는다. 생성물을 진공하에 증류한다. 비점 150-162℃/0.1mm. 비슷한 방법으로 융점 69℃의 메틸(E)-6-(4-비스페닐릴)-5-헥세노에이트를 제조한다.
(c) 메틸(E)-6-(1-나프틸)-5-헥세노에이트
(z)와 (E)-6-(1-나프틸)-5-헥센산의 혼합물을 제조하고 실시예 5(a)에 서술된 방법으로 에스테르화하고 상기(b)에서 서술된 방법으로 이성체화하면 비점 160-162℃/0.1mm의 본 화합물을 얻는다.
유사한 방법으로, 비점 160-178℃/0.1mm의 메틸(E)-6-(4-옥틸페닐)-5-헥세노에이트를 제조한다.
(d) 메틸(E)-6-(6-메틸-2-나프틸)-5-헥세노에이트
틀루엣(200㎖)에 용해한 2-브로모메틸-6-메틸-나프탈렌(7.4g)과 트리페닐포스핀(8.3g)의 교반된 용액을 8시간 환류하에 가열한다. 고체생성물, (6-메틸-2-나프틸)-메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드를 여별하고 에테르로 세척한다. 융점 270℃.
핵산(6.7㎖)에 용해한 1.6M 부틸 리튬용액을 건성 테트라하이드로푸란(50㎖)에서의 포스포늄염(5.0g)의 교반된 현탁액에 질소하의 5℃에서 참가한다. 짙은 용액을 -50℃로 냉각시키고 메틸 4-포르밀부티레이트(1.5g)를 적가한다. 엷은 용액을 약 -60℃에서 30분동안 교반하고, -10℃로 가열하고, 얼음-염화나트륨용액에 붓고 에테르로 추출한다. 추출물을 묽은 염산으로 세척하고, 건조하고 증발시키고, 잔유물을 석유 스피리트로 추출하면 오일(2.8g)인(z)와 (E)에스테르의 혼합물을 얻는다. 상기(b)에 서술된 방법으로 이성체화하면 융점 50℃의 본 화합물(2.1g)을 얻는다.
(c) 메틸 6-(2-나프틸)-5, 6-옥사이드헥사노에이트
고체 m-클로로과산화안식향산(15.3g, 80%순도)를 클로로포름(150ml)에 용해한 메틸(E)-6-(2-나프릴)-5-헥세노에이트(18.0g)의 교반된 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 여과한다. 여과물을 중탄산나트륨용액으로 세척하고, 건조하고 증발시키고 잔유물을 에테르로 결정한다.
하기에 표시한 다른 에폭사이드는 상기 (a)-(d)의 (E)에스테르를 사용하여 유사한 방법으로 제조한다. 생성물은 모든 경우에 결정화되지 않는다.
Figure kpo00032
[실시예 35]
메틸 rel-(5R,6S)-5-히드록시-6-(2-나프틸)-6-페닐 티오헥사노에이트
메탄올(4ml)에서의 메틸 트란스-5,6-옥사이드-6-(2-나프틸) 헥사노에이트 (0. 27g), 티오페놀(0.2㎖)과 트리에틸아민(0.5ml)의 혼합물을 질소하에 실온에서 16시간동안 교반한다. 맑은 용액을 증발시키고 잔유물을 전개제로서 1 : 1의 에테르 : 석유 스피리트를 사용하여 실리카-겔상에서 크로마토그라피하면 융점 90℃의 본 화합물을 얻는다.
[실시예 36-54]
하기에 표시한 에스테르를 실시예 35에 서술된 방법으로 제조한다.
Figure kpo00033
[실시예 55]
rel-(5R,6S)-5-히드록시-6-(2-나프틸)-6-페닐리오헥산산, 나트륨염
메틸에스테르(0.30g, 실시예 35에 서술돤바와 같이 제조함), 10% 탄산나트륨용액(10㎖)과 메탄올(10㎖)의 교반된 혼합물을 11/2시간동안 환류하게 가열한다. 메탄올을 진공하에 증발시키고 잔유물을 물로 희석하고, 에테르로 세척하고, 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출물를 건조하고 증발시키고 에탄올에 용해한 잔유물 용액을 메탄올(0.75㎖)에서의 M나트륨 메톡사이드로 염기화 하고 재-증발시킨다. 잔유물을 이 소프로판올-석유 스피리트하에 고환하면 본 화합물을 얻는다.
[실시예 56-72]
실시예 36-53의 에스테르를 실시예 55에 서술된 방법으로 가수분해하면 다음에 표시한 나트륨염을 얻는다.
Figure kpo00034
[실시예 73]
rel-(1'R,2s)- -5'-카르복시-2'-히드록시-1˝-(4-옥틸페닐)페틸시스테인
실시예 54의 디스에테르(100mg), 10%탄산나트륨용액(3㎖)과 메탄올(3㎖)을 24시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 세척하고 pH 4.0 으로 산성화하고 초산에틸로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발하면 백색고체인 본생성물을 얻는다.
[실시예 74]
2-(R,S)-3(R,S) rel(1'R,25S)°N-아세틸-3-[5'-카르복시-2'-히드록시 -1'-(2-나프틸)펜틸티오]이소레오신 메틸에스테를
메탄올(2㎖)과 1M탄산칼륨용액(1㎖)에 용해한 디에스테르(실시예 44)용액을 20시간동안 실온에서 교반하고, 물로 히석하고, 디클로로 메탄으로 세척하고, 산성화하고 디클로로 메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하고 증발하면 엷은 고체인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 75]
(a) DL-N-아세틸-3-메트캅토이소류실)글리신메틸 에스테르
에틸 크로로포름 메이트(0.12㎖)를 디클로로메탄(10㎖)과 트리에틸아민(0.28㎖)에 용해한 DL-N-아세틸-3-메트캅토이소레오신의 교반된 용액에 -10℃에 서 가한다. 용액을 실온으로 가열하고, 묽은 염산으로 세척한다음 중탄산 나트륨용액으로 세척하고, 건조하고 증발하면 엷은 오일인 3-아세트 아미도-4-에틸-4-메틸-2-티에타논을 얻는다.
디클로로메탄(5㎖)에 용해한 이 리오락톤 용액에 고체 글리신 메틸 에스테르 염화수소산(0.15g)과 트리에틸아민(0.20㎖)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 맑은 용액을 묽은 염산으로 세척한 다음 중탄산 나트륨용액으로 세척하고, 건조하고 증발시키고 잔유물을 메탄올-물로 결정하면 융점 136℃의 본화합물을 얻는다.
(b) 5(s)-히드록시-6(R)-[(2-(N-아세틸아미노)-2-메록시카르보닐-1- 에틸-1-메틸에틸)ㅌ오]-7-노나데센산과 이의 5(R)-6(s)이성체
메틸 5,6(E)-옥사이드-7(Z)-노나데세노 에이트를 건성메탄올(500μ 1)에 용해한 DL-N-아세틸-β메트캅토 이소레오신 메틸에스테르(216mg)와 트리아틸아민(200μ 1)의 용액과 3-4일동안 50℃에서 반응킨다. 질소 가스에서 메탄올을 불어 제거한후 잔유물을 디에틸에테르/n-헥산50/50 V/V의 혼합물에 용해시키고 실리카겔 상에서 크로마트그라피한다. 동일한 용매혼합물로의 전개는 미반응 에폭사이드의 회수를 가져온다. 또한 디클로로메탄/메탄올 95/5 V/V의 혼합물로 용출하면 엷은 황색오일인 약간의 유리타올로 오염된 원하는 디메틸 에스테르를 얻는다.
디메틸 에스테르를 메탄올(3ml)에 용해한 다음 2M탄산나트륨 용액(1.5ml)과 몇 방울의 물을 첨가하면 혼탁한 용액을 얻는다. 3일동안 실온에서 가수분해를 계속하고 이후 거의 투명한 용액을 pH 3.5로 주의하여 산성화하고 (묽은 염산사용)디클로로 매탄으로 추출한다. 결합된 추출물을 수세하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 증발하면 매우 엷은 황색점색인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 76]
5-(S)-히드록시-6(R)-[2-(N-아세틸아미노)-2-카르복시-1-에틸-1-메틸에틸)-티오]7(Z)-노나데센산과 이의 5(R)-6(S)이성체
실시예 75의 모노에틸 에스테르(89mg)를 테트라 하이드로푸란(4㎖)에 용해하고 2M 수산화 리튬용액(1㎖)을 첨가한다음 물(3㎖)을 더 첨가하면 균질의 용액을 얻는데 이를 4일동안 48℃에서 가열한다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 증발에 의하여 제거한 다음 잔유물을 pH 3으로 디클로로메탄과 물 사이에서 분리한다(묽은 염산으로 조정). 디클로로메탄 추출물을 황산마그네슘상에서 건조하고 질소 가스에서증발하면 무색점액인 원하는 디카르복실산을 얻는다.
[실시예 77-85]
(a) 다음 티올 중간물질을 제조하고 실시예9(b)의 방법에 의하여 아래 부분(b)의 최종생성물로 전환 시킨다. (ⅰ) N-트리플루오로아세틸-L-시스테인 카르복스 아미드 N-트리플루오로아세틸 L-시스틴(1.0g)의 산염화물을 30분간 0℃에서 0.880 암모니아 용액(5㎖)과 처리한다. 과량의 암모니아를 송풍하여 제거하고, 맑은 용액을 약간의 물로 희석하고 디에틸에테르와 흔든다. 생성된 백색고체를 여별하고 건조한다.
이 고체(0.25g)를 디메톡시에탄/물(5/2.5㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (0.25g)을 첨가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반한다. 용액을 진공에서 증발하고 건조시키고 잔유물을 디에틸에테르/초산에틸(2㎖, 90/10 V/V)에 용해시키고 동일한 용매계를 사용하며 실리카겔상에서 크로마토 그라피하여 정제하면 백색 결정성 고체인 티올을 얻는다. (ⅱ) N-(메르캅토아세틸)알라닌 메틸에스테르 디티오 디아세트산(18.2g)을 건성 디에틸에테르(150㎖)에 용해시키고, 교반하고 0℃로냉각한다. 염화옥살린(18.5㎖)을 적가한다(2방울의 디메틸포름아미드를 반응촉진하기 위하여 첨가한다). 가스의 일정한 흐름을 공급하고 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 1시간 더 교반한다. 엷은 황색용액을 진공에서 증발시켜 중량을 일정하게 하면 색상이 점차적으로 짙어지는 연황색액체인 산염화물을 얻는다.
건성 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해한 산염화물(3.2g)의 용액을 건성 테트라하이드로푸란(75ml)에 용해한 DL알라닌 메틸에스테르 (5.3g)용액에 0℃에서 교반하면서 적가한다. 침전물을 점차적으로 형성시키고 혼합물을 교반하고 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 백색침전물을 여별하고 여과물을 진공에서 증발하면 연황색오일인 원하는 디설파이드를 얻는다.
이 생성물을 디메톡시에탄(20ml)에 용해시키고 디메톡시에탄/물(20/10㎖)에 용해한 트리페닐포스핀(3.5g)의 교반된 용액에 첨가한다. 반응을 실온에서 4시간후 끝내고 혼합물을 진공에서 증발하면 엷은 연황색오일을 얻는다. 생성물을 약간의 디클로로메탄에 용해시키고 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 과량의 트리페닐포스핀을 제거한다. 초산에틸로 컬럼의 용출을 계속하면 원하는 티올을 얻으며 용출액을 증발시키면 이는 엷은 황색오일이 된다. (ⅲ) 2-(N-메톡시카르보닐) 아미노에탄티올 2-아미노에탄 티올 염화수소산(9.08g)을 에테올(100㎖)에서 강하게 교반하고, 5℃로 냉각하고 50% V/V 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 메틸클로로포름 메이트(6.5㎖)를 ＜50℃의 온도를 유지하면서 점차적으로 첨가한다. 클로로포름메이트를 반쯤 첨가했을때, 수산화나트륨용액(3.2g/25㎖몰)을 남은 클로로포름메이트와 동시에 첨가한다.
혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반하고 에테르상을 분리한다. 수성상을 에테르로 더 추출하고 결합딘 에테르 추출물을 수세하고 (MaSO4)로 건조하고 진공에서 증발시키면 엷은 연황색 오일인 본 티올을 얻는다. (ⅳ) N-카르복스아미도 L-시스테인인 티올을 독일특허 1,518,734 (Chemi cal abstracts 79 : P 137500P) Diamalt AG (Bayerlein F, 등). (b) 5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-{1-[N-(카르복시 메틸)카르복스 아미도]에틸티로}-7(Z)-노나데센산. 5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-시클로헥실메틸티오-7(Z)-노나데센산(최종 가수분해는 50℃에서 12시간이 필요하다).
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-(5-카르복시펜틸티오)-7(Z)-노나데센산(최초 에폭사이드-티올반응은 최종 가수분해를 행한바와 같이 50℃에서 24시간이 필요하다).
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-[(2-아미노-2-카르복시아미도)에킬티오]-7-(Z)-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-[{2-아미노-2-(N-에틸카르복스아미도)}에틸티오]-7-(Z)-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-S-(N-카르복스아미도)시스테이닐-7-(Z )-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-[2-(-메톡시카르보닐)-아미노에틸티오]-7(Z)-노나데센산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-[N-(1-카르복시에틸)카르복시아미도-메틸티오]-7-(Z)-노나데센산
[실시예 86과 87]
데실트리페닐포스로늄 브로마이드(4.26g)를 건성 테트라하이드로푸란(60㎖)에 용해시키고, 질소하에 교반하고 -78℃로 냉각시킨다. 부틸리튬 (헥산에서 1.6M용액, 6.2㎖)을 짙은 오랜지황색을 형성시키면서 점차적으로 첨가한다. 20분동안 -78℃에서 교반한후 테트라하이드로푸란(8㎖)에서의 메틸 5,6(E)옥사이드-9-옥소-7(E)-노네노에이트(1.50g)을 빠르게 첨가한다. 용액을 색상을 갖게하고 1시간이상 실온까기 가열한다. 실온예 9(a)와 같이 작업을 계속하면 무색오일인 본 화합물을 얻는다. 이생성물을 -20℃에서 저장하면 고체가 된다. 이 에폭사이드를 실시예 9(b)의 조건하에서 여러가지 티올과 반응시키면 다음에 열거한 화합물을 얻는다.
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-에틸티오-7(E),9(Z)-노나데카디엔산
5-(R,S)-히드록시-6-(S,R)-시스테이닐-7,9-노나데카디엔산
[실시예 88]
(a) 메틸-5,6-(E)-옥사이드-8-페닐-7-(E,Z)-옥테노에이트
건성 테트라하이드로푸란(600㎖)에서의 벤질 트리페닐포스포늄 클로라이드 (33.43g)에 -70℃에서 질소하에 n-부틸리튬(54㎖, 헥산에서 1.6몰 용액)을 가한다. 짙은 오렌지색이 즉시 전개된다. 혼합물을 5분동안 -70℃에서 교반한다음, 건성 레트라하이드로푸란 (30㎖)에 용해한 메틸-5,6-(E)-옥사이드-6-포르밀-헥사노에이트 (14.8g)용액을 첨가하고, 반응혼합물을 실온까지 교반을 계속하면 반응이 tlo(박층 크로마트프라피)에 의하여 완성되었음을 알수 잇다.
반응혼합물을 진공에서 증발시키고 디에틸에테르로 3번 추출한다. 추출물을 진공에서 증발하면 호박색 오일을 얻는데 이를 실리카상에서 컬럼 크로마토그라피하에 정제하면(용출헥산 50% 디에틸에테르 0.1% Et3N)본 화합물인 연황색 오일을 얻는다. (b) 5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(석시닐티오)-8-페닐-7-(E,Z)-옥텐산
상기(a)에서 서술된 바와같이 제조한 메틸-5,6-옥사이드-8-페닐-7-(E, Z )-옥테노에이트(0.6g)와 질소하의 극미량의 하이드로퀴논에 질소하에서트리에틸 아민 (0.54g), 디메틸메르 캅토석시네이트(0.87g)과 건성 메탄올의 혼합물을 첨가한다.
혼합물을 2시간동안 실온에서 정치한 다음 질소기류하에 아래로 송풍한다. 잔유오일을 컬럼 크로마토그라피하여 정제하면(실리카 ; 용출 디클로로메탄 2% 메탄올 1% 초산)엷은 오일인 본 화합물의 트리-메틸에스테르를 얻는다.
상기 오일(320mg)을 0.1몰의 탄산칼륨용액(136㎖)과 극미향의 하이드로퀴논과 실온네서 72시간동안 메탄올(40㎖)에서 교반한다. 반응혼합물을 빙초산으로 산성화하고 초산에틸로 추출하면 오일을 얻는데 이를 크로마토 그라피하에 정제하면, 최종적으로 황색오일인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 89]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(2-푸릴메탄리오)-8-페닐-7(E,Z)-옥텐산 이 화합물은 디메틸메르캅토석시네이트 대신에 푸르푸린 메르캅탄을 사용하고 0.1몰의 탄산칼륨대신에 2몰의 탄산나트륨을 사용하여 실시예 88에 서술된 방법으로 제조한다. (a) 메틸-5,6-(E)-옥사이드-8-(1-나프틸)-7-(E,Z)-옥테노에이트
-70℃에서 질소하의 건성테트라하이드로푸란(700ml)에서이 1-나프틸메틸 트리페닐 포스포늄 클로라이드(41.37g)의 교반된 현탁액에 n-부틸리튬(59ml, 헥산에서 1.6몰의 용액)을 가한다. 짙은 오렌지색이 즉시 전개된다. 혼합물을 15분동안 -70℃에서 교반한후, 건성테트라하이드로푸란(50ml)에 용해한 메틸-5,6-(E)-옥사이드-6-헥사노에이트(16.23g)용액을 첨가하고 반응혼합물을 실온까지 서서히 가열한다(일리아드 부분 탈색에 의하여 최종 연황색으로 된다). 실온에서 90분 더 교반을 계속하면 반응이 tlo에 의하여 완성되었음을 알 수 있다.
반응혼합물을 진공에서 증발시키고 디에틸에테르로 3번 추출한다. 추출물을 증발하면 호박색 오일을 얻는데 이를 크로마토그라피하에 정제하면(실리카상에서 헥산 50%디에틸 에테르), 연황색 오일인 본 화합물을 얻는다. (b) 5-(S,R)-히드록시 -6-(R,S)-(4-클로로페닐티오)-8-(1-나프틸)-7-(E,Z)-옥텐산
상기(a)에 서술된 바와같이 제조한 질소하의 메틸-5,6-(E)-옥사이드-8-(1-나프틸)-7-(E,Z)-옥텐산과 극미량의 하이드로퀴논에 질소하의 트리에틸아미 (103μ 1), 4-클로로리오페놀(100μ 1)과 건성 메탄올(100mg)의 혼합물을 가한다.
반응혼합물을 48시간 실온에서 정치한다음 질소기류하에 아래로 송풍하고, 잔유오일을 크로마토그라피하에 정제하면(실리카; 용출액; 디클로로메탄), 황색오일인 본화합물의 메틸에스테르를 얻는다.
상기 오일(500mg)을 2몰의 탄산나트륨용액(0.35㎖)과 극미량의 하이드로퀴논과 실온에서 72시간동안 멘탄올 (1.5㎖)에서 교반한 다음 45℃에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 1몰의 염산으로 산성화하고 클로로포름으로 추출하면 오일을 얻는데 이를 크로마토프라피하에 정제하면(실리카; 용출액:클로로포름 10%메탄올), 엷은 황색오일인 본화합물을 얻는다.
[실시예 91]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(2-카로복시에틸티오)-8-(1-나프틸)-7-(E,Z)-옥텐산
이 화합물을 실시예 90(a)의 에폭사이드와 메틸-3-메르캅토프로피오네이트로 실시예 78(B)에서와 같이 제조한다.
[실시예 92]
(a) 메틸-5,6-(E)-옥사이드-8-(2-나프틸)-7-(E,Z)-옥테노에이트
이 화합물은 2-나프틸메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드를 사용하여 실시예 90(a)의 방법으로 제조한다. (b) 5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(4-클로로페닐티오)-8-(2-나프틸)-7-(E,Z)-옥텐산
이 화합물은 상기(a)의 에폭사이드를 사용하여 실시예 90(b)의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 93]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(메틸-N-트리플루오로아세틸-시스테이닐)-8-(2-나프틸)-7-(E,Z)-옥텐산
이 화합물은 실시예 92(a)의 에폭사이드와 메틸-N-트리플루오로아세틸 시스테인으로 실시예 88(b)의 방법으로 제조하고, 가수분해단계를 생략한다.
[실시예 94]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(시스테이닐)-8-(2-나프틸)-7-(E,Z)-옥텐산
이 화합물은 실시예 88(b)에 서술된 방법에 의하여 실시예 93의 화합물을 가수분해하여 제조한다.
[실시예 95]
(a) 메틸-5,6-(E)-옥사이드-9-페닐-7-(Z)-노네노에이트
이 화합물은 페닐에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드를 사용하여 실시예 90(a)에 서술된 방법으로 제조한다.
(b) 5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(4-클로로페닐티오)-9-페닐-7-(Z)-노넨산
이 화합물은 실시예 90(b)의 방법으로 실시예 95(a)에 에폭사이드와 4-클로로리오페놀로 제조한다.
[실시예 96]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(2-푸릴메탄티오)-9-페닐-7-(Z)-노넨산
이 화합물은 실시예 95(a)의 에폭사이드로 실시예 88(b)의 방법으로 제조한다.
[실시예 97]
(a) 메틸-5,6-(E)-옥사이드-13-페닐-7-(Z)-트리데세노에이트
이 화합물은 페닐헥실트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 실시예 88(a)의 방법에 의하여 제조한다.
(b) 5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(4-클로로페닐티오)-13-페닐-7-(Z) -크리데센산, 나트륨염
본 화합물의 대응하는 산은 상기 (a)의 화합물과 4-클로로티오페놀을 사용하여 실시예 88(b)의 방법으로 제조한다. 그러나 산은 적당량의 δ-락톤을 형성함을 할 수 있고 따라서 다음 방법으로 나트륨염으로 전화시킨다.
5-(R,S)-히드록시-6-(R,S)-(4-클로로페닐티오)-13-페닐-7-(Z)-트리데센산(170mg)을 2M의 중탄산나트륨용액(190㎖,1당량)에 첨가한다. 혼합물을 초음파로 진동시키고 실온에서 24시간동안 정치하면 수용액인 본 화합물을 얻는다.
[실시예 98]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(2-푸릴메탄티오)-13-페닐-7-(Z)-트리데센산, 나트륨염
이 화합물은 실시예 97(a)의 에폭사이드를 사용하여 실시예 88(b)의 방법으로 제조하고 실시예 97(b)에서와 같이 나트륨염으로 전환시킨다.
[실시예 99]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-시스테이닐-13-페닐-7-(Z)-트리데센산
이 화합물은 실시예 97(a)의 에폭사이드와 메틸-N-트리플루오로아세틸 시스테인을 사용하여 실시예 88(b)의 방법으로 제조한다.
[실시예 100]
(a) 2-히드록시-4-메르캅토-아세토페논
이 티올은 뉴만과 칸스의 방법(J.O.C. 31 3980-4(1966))에 의하여 대응하는 디히드록시 화합물로부터 제조한다. 건성 아세톤(1200㎖)에서 2,4-디하이드로아세토페논(68.4g) 탄산칼륨(68.31g)과 염화 디메틸티오카르바모일(65.63g)을 2시간동안 실온에서 교반한 다음 일야 환류시킨다. 반응혼합물을 물(1500㎖)에 붓고, 교반하고, 여과하고, 진공에서 건조하면 융점 150-152℃의 백색고체인 0-(4-아세틸-3-히드록시페닐)-N,N-디메틸티오카트바메이트를 얻는다. 이 화합물을 분말로하여 끊는 디페닐에테르(1600㎖)에 일부분씩 첨가하고 질소하에 20분동안 환류를 계속한다. 디페닐 에테르를 진공에서 증발시키고 잔유물을 30분동안 탈색목탄과 사염화탄소에서 끊인다. 여과하고 여과물을 증발하면 S-(4-아세틸-3-히드록시페닐)N,N-디메틸티오카르바메이트를 얻는데 이는 융점이 124-126℃이고 엷은 갈색 결정성고체이다. 상기 화합물을 10%수산화나트륨용액에서 비등하도록 가령하고 유백색 H2O/Ph1718O 혼합물을 모든 디페닐 에테르가 제거될때까지 증류한다. 혼합물을 냉가하고, 메탄올 (2000㎖)을 첨가하고 현탁액을 하룻밤 환류시킨다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 수성층을 디에틸 에테르로 두번 추출한 다음(추출물은 제거한다), 5M HCl(340㎖)로 산성화한다. 산 수성층을 디에틸에테르로 두번 추출한 다음, 결합된 추출물을 수세하고, MnSO4상에서 건조하고, 여과하고 증발시킨다. 잔유물을 컬럼 크로마토그라피하고(실리카; 용출액 100% CHCH3)끊는 사염화 탄소에서 탈색 목탄으로 처리하면 융점 70-72℃의 연-황색 결정성 고체인 본 화합물을 얻는다.
(b) 2-히드록시-3-n-프로필-4-메르캅토-아세토페논
이 티올은 2,4-디히드록시-3-n-프로필-아세토페논을 사용하여 상기 (a)의 방법으로 제조한다.
(c) 5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(2,-n-프로필-3-히드록시-4-아세틸 -페닐티오)-9-페닐-7-(Z)-노넨산
이 화합물은 실시예 95(a)의 에폭사이드와 2-히드록시-n-프로필-4-메르캅토아세토페논(상기(a)에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 78(b)의 방법으로 제조한다.
[실시예 101]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(3-히드록시-4-아세틸페닐티오)-9-페닐-7-(Z)-노넨산
이 화합물은 실시예 95(a)의 에폭사이드와 2-히드록시-4-메르캅토아세토페논(실시예 100(a)에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 88(b)의 방법으로 제조한다.
[실시예 102]
5-(S,R)-히드록시-6-(R,S)-(3-히드록시-4-아세틸페닐티오)-13-페닐-7-(Z)-트리데센산
이 화합물은 실시예 97(a)의 에폭사이드와 실시예 100(a)의 2-히드록시-4-메르캅토아세토페논을 사용하여 실시예 88(b)의 방법으로 제조한다.
[실시예 103]
(RR,SS)6-(1-페닐설피닐-3-페닐프로필)-테트라하이드로-2-피란-2-온
실시예 1에서와 같이 얻는 (1-페닐티오-3-페닐프로필)-테트라하이드로-2H-피란-2-온을 실시예 16에 서술된 바와같은 1당량의 산화제(m-클로로과산화안식향산)을 사용하여 산화시키면 점성오일(78%)인 (RR,SS)6-(1-페닐설피닐)-3-페닐프로필)-테트라하이드로-2-피란-2-온을 얻는다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 활성성분을 사용하여 대표적인 조성물을 제조하면 다음과 같다 :
[실시예 104]
캡슐
활성성분 5㎎
유동성전분 200㎎
실리콘유체 5㎎
210㎎
활성성분을 전분의 일부분과 혼합하고 미리 실리콘 유체와 나머지 전분과 혼합하여 결합시키고 경젤라틴캡슐에 담는다.
[실시예 105]
정 제
활성성분 10㎎
훈증된실리카 50㎎
미세결정성셀루로즈 200㎎
폴리비닐 필로리돈 20㎎
나트륨카르복시메틸전분 20㎎
스테아린산 마그네슘 6㎎
306㎎
훈증된 실리카와 활성성분을 함께 혼합하고 미세결정성 셀루로즈를 가한다. 전체를 폴리비닐 필로리돈 수용액과 환약으로 만든다. 환약은 스크린에 통과시키고 건조하고 크기별로 분류하고 나트륨 카르복시메틸 전분과 스테아린산 마그네슘과 혼합하고 정제기계로 압착하면 무게 306㎎의 정제를 얻는다.
[실시예 106]
현 탁 액
활성성분 5㎎
나트륨카르복시메틸셀루로즈 100㎎
서 당 1.25g
-히드록시벤조에이트 0.5㎎
조 미 료 적당량
색 소 적당량
정 제 수 5.0㎖까지
서당을 일부분의 물에 용해시키고 나트륨 카르복시메틸 셀루로즈를 첨가하여 연한 페이스트를 형성시킨다. p-히드록시 벤조에이트와 색소를 일부분의 물에 용해시키고 서당용액에 첨가한다. 활성성분을 체를 통하여 수용액에 가하고 체적을 이루도록 조미료와 충분한 물을 첨가한다.
[실시예 107]
에어로솔
활성성분 5mg
에 탄 올 30㎖
추 진 제 11/114 적당량
활성성분을 에탄올에 용해시키고, 밸브로 밀폐된 유리병에 담고 혼합된 추진제로 채운다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 유리산 형태인 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 티올과 불활성 극성 용매하에 10-50℃의 온도에서 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ia)으로 표시되는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00035
    [상기식에서 R1은 1내지 4개의 불포화 이중 결합을 갖는 C13또는 C14알케닐 또는 R3(CH=CH)n기 (여기서 R3는 페닐이나 옥틸에 의하여 치환된 페닐, 벤질, 펜에틸, 메틸에 의하여 치환된 나프틸 또는 PH(CH2)5기이고, n은 0 또는 1이다)이고 ; R2는 카르복실, 메톡시카르보닐, -CONH2아미노, 아세틸아미노와 글리신이나 아라닌의 잔기에서 선택한 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C5알킬, 할로, 트리플루오로 메틸, 니트로와 아세틸아미노에서 선택한 1내지 3개의 기로 치환된 페닐, 또는 푸릴메틸이고 ; Z는 수소, 알카리 금속 이온 또는 C1-4알킬기를 나타낸다]
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