DE2550004C2

DE2550004C2 - Thiaprostaglandine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2550004C2
Application number: DE2550004A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dipl.-Chem. Dr. 6100 Darmstadt Baumgarth; Klaus Dipl.-Chem. Dr. 6100 Darmstadt Irmscher; Dieter Dipl.-Chem. Dr. Orth; Hans-Eckart Dipl.-Chem. Dr. 6101 Traisa Radunz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-11-07
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1984-04-26
Also published as: NL7612320A; JPS6032625B2; JPS5259138A; ES463723A1; CH625211A5; SE7612368L; ES453043A1; DE2550004A1; CA1072549A

Description

(I)

R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

m Ooderl,

η eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und

R² eine unsubstituierte oder eine einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder eine einfach durch ein Fluor- oder Chloratoni oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenoxygruppe

bedeuten

und eine Wellenlinie (

HO

^I0

Bindungen λ- oder /f-ständig sein können, sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1

= CH-(CH₂)J-COOr¹

C_nH_2n-R²
S-CH₂-C(OH)

\h

bis 4

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit

C-Atomen,
m Ooderl.

π eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 und
R² eine unsubstituierte oder eine einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder eine einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenoxygruppe

20

30

anzeigt, daß diese

35

50

= Ch-(CH₂)J-COOR¹

worin

Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet, und
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Formel IH

C_nH_2n-R²
MS-CH₂-C(OH) (ΠΙ)

C_mH_2m+1

M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und

R², mund π die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die '"OOR'-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel oder einem hydrogenolysierenden Mittel umsetzt,
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R¹ = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R¹ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) umwandelt,
und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomeren aufspaltet, und/oder daß man eine Säure der Formel I (R¹ = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.

Gegenstand der Erfindung sind neue 13-Thia-5-prostensäurederivate der allgemeinen Formel I

-CH = CH-(Ch₂)J-COOR¹

W)

C_nH_2n-R²

-) anzeigt, daß diese

bedeuten

und eine Wellenlinie (-

Bindungen λ- oder /i-ständig sein können, sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Il

HO

-CH₂-C(OH)

worin

R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

m Ooderl,

η eine ganze Zahl zwischen D und 3 und

R² eine unsubstituierte oder· eine einfach durch ein Fluor- oder Chloratom ede»· eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder eine einfach durch ein Fluoroder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenoxygrupipe ι ο

bedeuten

und eine Wellenlinie ( ) anzeigt, daß diese

Bindungen x- oder ^-ständig üein können, sowie deren physiologisch unbedenkliche S alze.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Arzneimittel. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften £ils Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können.

Die Verbindungen der Formel I enthalten 3 asymmetrische C-Atome am Fünfring. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Asymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in 2^r< einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemisehe Gemische vor.

Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I. so

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II r>

= CH-(CH₂)J-COOr¹

HO

Z eine nucleofuge Gruppe bedeutet, und
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

mit einer Verbindung der Foitnel III

C_nH_2n-R²

MS-CH₂-C(OH)

(III)

M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und
R², n? und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

oder daß man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber wcnigs:cns eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgrupp: und/oder die COOR¹-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden Mittel oder einem hydrogenolysierenden Mittel umsetzt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I (R¹ = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I (R¹= Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I durch Umsetzen mit einem solvolysierenden Mittel in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, und/oder daß man eine Verbindung der Formel I in ihre Racemate und/oder Enantiomeren aufspaltet, und/oder daß man eine Säure der Formel I (R¹ = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.

Der 1,2-Vinylenrest ist vorzugsweise cis-substituiert.

In den vorstehenden Formeln bedeutet R¹ insbesondere Wasserstoff, aber auch einen Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder η-Butyl, aber auch einen verzweigten, wie Isopropyl oder tert.-Butyl.

π bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.

C_nH_2n bedeutet neben einer C-C- bzw. C — O-Einfachbindung (77 = 0) vorzugsweise Methylen.

Wenn R² ein substituierter Phenyl- oder ein substituierter Phenoxy rest ist, so ist der Substiluent insbesondere in m- oder p-Stellung zu finden. R² ist dahe:r vorzugsweise m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Trifluormethylphenyl, Phenoxy, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy, p-Chlorphenoxy, m-Trifluormcthylphenoxy oder p-Trifluonnethylphenoxy.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R', R² und η eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.

Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln la bis Ie gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel 1 angegebene Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia R'

in Ib R¹

in Ic η

in Id m

in Ie R²

Methyl oder Äthyl,

Ooderl,

1,

m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl,

m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl,

m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy,

m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy.

Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octylcyclopentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I leiten sich vcn der 13-Thia-5-prostensäure ab.

M steht vorzugsweise fur H₁Na, K, 1/2 Ca oder NH₄ *. Daneben kann M auch ein Äquivalent eines anderen Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder ein durch 1 —4 Alkylreste mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, durch Cycloalkylreste mit vorzugsweise 5 — 7 C-Atomen oder durch Aralkylreste mit vorzugsweise 7-1! C-Atomen substituiertes Ammonium bedeuten.

Z stehe für eine nucleofuge Gruppe. AU solche kommen insbesondere in Frage Cl, Br, J, Trialkylammoniumgruppen wie Trimethylammonium, Dialkyl-ben/yl-

ammoniumgruppen wie Benzyldimethylammonium, Alkylsulfonyloxygruppen mit 1 -4 C-Atomen wie Methylsulfonyloxy oder 2-Hydroxyäthylsulfonyloxy und gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppen mit 6 bis 11 C-Atomen wie Phenylsulfonyloxy, p-Tolylsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, 1-Waphthylsulfonyloxy oder 2-NaphthylsuIfonyloxy.

Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Organic Syntheses, J. Wiley, New York — London — Sydney.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. So ist beispielsweise eine Verbindung der Formel II mit R^]=CH₃ und Z = CI, Br oder J erhältlich aus der bekannten Verbindung 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopentenyl)-5-heptensäuremethylester (Tetrahedron Letters 1975, Heft 25, S. 2313-2316) durch Addition von HZ (Z = Cl, Br oder ]). Der erhaltene 7-(3-Hydroxy-2-Z-5-oxo-1 -cyclopentylJ-S-heptensäuremethylester kann dann durch vorsichtige basische Verseifung beispielsweise mit KOH in Dioxan/Wasser-Gemischen bei etwa Raumtemperatur zu der entsprechenden freien Säure umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel II mit Z = Alkylsuisonyloxy mit 1 -4 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6-'; 1 C-Atomen sind aus den oben beschriebenen anderen Verbindungen der Formel II mit Z = CI, Br oder J durch Umwandlung vorhandener OH-Gruppen nach an sich bekannten Methoden in Tetrahydropyranyloxygruppen, basische Verseifung beispielsweise mit KOH in Dimethylformamid/Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen etwa 35° und etwa 80°, und anschließend Reaktion der (nach Ansäuern) erhaltenen 7-(2-Hydroxy-S-oxoO-tetrahydropyranyloxy-1 -cyclopentyl)-5-heptensäure mit den entsprechenden Sulfonsäurechloriden wie Methylsulfonsäure-, Benzolsulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid erhältlich.

Die Verbindungen der Formel III sind nur zum Teil . bekannt. Sie können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden 2-(C_nH_2n-R²)-2-C_mH_2m+i-oxTanen durch Umsetzen mit H₂S und gegebenenfalls anschließende Überführung in ihre Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze hergestellt werden. Ebenso können die 2-(C_nH_2n- R²)-2-CH_2n,+ ,-oxirane direkt mit Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumhydrogensulfiden umgesetzt werden, wobei dann direkt die Verbindungen der Formel III mit M ungleich H erhalten werden.

Besonders wichtige Zwischenprodukte der Formel 111 sind die der Formel lila, welche sonst der Formel 111 entspricht und in der M und m die dort angegebenen Bedeutungen haben, in der aber /7=1 ist. Die Verbindungen der Formel III und insbesondere die der ι bevorzugten Formel lila sind erhältlich durch Umsetzen der Carbonylverbindungen der Formel IV spielsweise Diazomethan oder Trirnethylsulfoxoniumjodid, zu den Epoxiden der Formel V

C_nH_2n+1

CHi C — C_nH_2n-

\ /
■0

-R²

(V)

CH₂.....;-CO-CH₂.,-R-

IV

m. π und R^: die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Meihylenradikale bildenden Mittel, bei-ίο worin

m, π und R² die oben angegebene Bedeutung haben, und Reaktion dieser Epoxide mit H₂S, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols wie Methanol oder Äthanol und insbesondere in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids wie NaOH oder KOH, oder eines Amins wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpholin.

Die Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR¹-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel 1 erhältlich sind, wobei man allerdings von Vorprodukten ausgeht, in denen die entsprechenden Hydroxygrup-

jo pen und/oder Carbonylgruppe und/oder die COOR¹-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Die Reste, durch welche die genannten Gruppen funktionell abgewandelt sind, sollen leicht abspaltbar sein.

)5 Bei funktionell abgewandelten OH-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z. B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sulfonsäure, oder auch einer anorganisehen Säure veresterte OH-Gruppen. Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von Fettsäuren ab, die 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersäure, aber z. B. auch Pivalin-, Trichloressig-. Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure. Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z. B. Methan- oder Äthansulfonsäure, oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z. B. Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-NaphthaIinsulfonsäure, auch von

.ο substituierten Sulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brombenzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate.

Funktionell abgewandelte OH-Gruppen können auch in verätherter Form vorliegen, z. B. als Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy; Alkoxy mit vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Aetiioxy oder tert.-Butoxy;

■ο Tetrahydropyranyloxy; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.

Ketogruppen können vorzugsweise funktionell abgew-ndeh sein als Herniketale wie -C(OHXOR¹)-. Ketale wie -C(OR¹J₂ oder cyclische, z. B. Äthylenketa-

'"> Ie, wobei die Reste R¹ gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten. Da die Reste R^J aber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den erfinduneseemäßen Endnro-

dukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch.

Bevorzugte funktionell abgewandelte COOR'-Gruppen sind solche, die unter milden Reaktionsbedingungen, vor allem im basischen, neutralen oder nur schwach sauren Milieu in die COOR'-Gruppe übergeführt werden können. Bei den funktionell abgewandelten COOR'-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um -CON₃, -CN, -C( = NH)OR⁴, -C( = NR«)OR\ -COSR⁴, -CSOR⁴, -CSSR⁴, -C(OR⁴)) oder -COOR⁶. R⁴ und R¹· sind gleich oder ungleich und bedeuten neben H einen niedermolekularen organischen Rest, dessen Natur an sich unkritisch ist, da er nicht in den erfindungsgemäßen Endprodukten erscheint, beispielsweise Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen. R^b kann an sich die für R¹ und R⁵ angegebenen Bedeutungen haben, mit Ausnahme der für R¹ angegebenen. R⁶ bedeutet insbesondere einen siliciumorganischen Rest, vorzugsweise eine Trialkylsilylgruppe wie Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit einem Thiol der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und + 5O⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; auch Wasser oder flüssiges Ammoniak. Geeignete basische Katalysatoren sind z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie NaOH, KOH oder Ca(OH)₂; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH₃, NaOC₂H₅ oder K-tert.-O-QH,; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K₂COj oder NaOCOCH₃; Ammoniak; Amine wie Triethylamin, tert.-Butylamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Dimethylanilin, Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyc!o-[2,2,2]-octan oder Diazabicyclo-[3,4,0]-nonen; oder quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Die Umsetzung von Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder die Carbonylgruppe und/oder die COOR'-Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegen, mit solvolysierenden Mitteln wird z. B. bei Temperaturen zwischen -20° und 40° ausgeführt In der Regel arbeitet man in Gegenwart eines sauren, vorzugsweise eines basischen Katalysators unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels.

Solvolysierende Mittel sind vorzugsweise hydrolysierende rviiiici wie reines Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist: in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators. Als organische Lösungsmittel kommen z. B. in Frage Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert-Butylalkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-ÄthoxyäthanoI; Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie DMSO; Sulfone wie Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel

Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Solvolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Brom wasserstoffsäure; organische Säuren, wie Chloressigsäure. Ti ichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzoloder p-Toluolsulfonsäure. Als basische Katalysatoren

"· verwendet man bei einer Solvolyse zweckmäßig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische Salze, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-. Diäthyl-.

i'¹ Triäthyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Tri-n-buiylamin. Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclohexylamin. Dimethylanilin. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, a-Picolin oder Chinolin; oder quartäre Ammoniumhydroxide, wie z. B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid können als basische Katalysatoren verwendet werden. Ein Überschuß des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden.

Die Solvolysezeiten liegen zwischen etwa einer Stunde und ca. 48 Stunden; man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa -5° und ca. 80°C. vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.

Hydrogenolysierendes Mittel ist insbesondere katalytisch angeregter Wasserstoff.

Hydrogenolytische Abspaltungen von Schutzgruppen, beispielsweise von Benzylgruppen erfolgen bei an sich bekannten Reaktionsbedingungen vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators wie Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, vor allem in Gegenwart eines

ίο Edelmetallkatalysators, wie Pt oder Pd, gegebenenfalls unter Verwendung eines Trägers wie Kohlenstoff oder CaSO₄; man kann auch Oxidkatalysatoren, beispielsweise PtO verwenden. Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung der hydrogenolytischen Abspaltung sind

z. B. Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Carbonsäuren wie Ameisen- oder Essigsäure. Ester wie Äthylacetat oder Äthylbutyrat, bzw. Gemische dieser Lösungsmittel. Die Hydrogenolysen werden vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und ca. 40^c durchgeführt.

Ein Ester der Formel I (R¹= Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) kann aus einer Säure der Formel i (R^: = H) durch Umsetzen mit einem verestemden Mittel hergestellt werden. Verestemde Mittel sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂CO₄, H₃PO₄, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines sauren lonenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan; Olefine (z. B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von säuren Katsl^vsstor£n ^z. B. ZnCIs, BF₃, H₂SO₄, Arylsulfonsäure, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure); Alkylhalogenide mit bis zu 4

C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -chloride oder -jodide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat

Die Veresterung erfolgt zweckmäßig in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem der genannten

Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen ^O Minuten und 20 Stunden.

Ester der Formel I (R¹ = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) können durch Solvolyse in andere Verbindungen der Formel I (vorzugsweise mit R¹ = H) umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu den Säuren der Formel I (bzw. ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wässerigen Medien, beispielsweise in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit Athern, wie Äihylenglykolrnonorncthyläther, Äthylenglykoldimethyläther,THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr eine Stunde bis 12 Stunden.

Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R¹ = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metali- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. in der Regel als Gemische von Racematen, Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, durch Destillation, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.

Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man disstersomers Salze mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 1-PhenyIäthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R¹ = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester werden durch Kristallisation getrennt und die optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch in Freiheit gesetzt

Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktioneilen Gruppe können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie ( + )- und (- )-Weinsäure oder Camphersäure verestern oder Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen, wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive -, Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Beispiel 1

κι Man rührt ein Gemisch aus 0,35 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure (erhältlich aus

7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopentenyl)-5-heptensäure durch Anlagerung von HJ), 0,23 g Natrium-2-hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiolat, 10 ml Tetrahy-

5 drofuran und 10 ml Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, vermischt dann das Reaktionsgemisch mit 40 ml CHCb und 30 ml gesättigter wässeriger NaCI-Lösung, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Phase mit CHCI3, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgSO.), destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Chloroform: Methanol = 9:1) 11,15- Dihydroxy- 15-methyl-l 6-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure als öl. IR-Spektrum: 1210, 1520, 1705, 1740 und 3350 cm-' (Film). Analog sind aus 7-(Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure durch Umsetzen mit dem Natriumsalz eines entsprechenden Thiols der Formel III erhältlich:

il.lS-Dihydroxy-lS-methyl-ie-phenoxy-g-oxo-

13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, ll.iS-Dihydroxy-lS-methyl-ie-p-chlorphenoxy-

9-oxo- 1'3-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,

11,15- Dihydroxy-15-methyl-16-p-trifluormethylphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor- 5-prostensäure

11,15-Dihydroxy-16-m-chlorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, I r-Spektrurn: 1580,1590,1710,1730 und 3400 cm-' (Film).

Beispiel 2

Man rührt ein Gemisch aus 3,05 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-bromcyclopentyl)-5-heptensäure (erhältlich aus

7-(3-Hydroxy-5-oxo-1 -cycIopenteny!)-5-heptensäure durch Anlagerung von HBr), 60 ml trockenem Äthanol und 2,1 g Natrium^-p-fluorphenyl^-hydroxy-propylthiolat 3 Stunden bei 0°, läßt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt zum Reaktionsgemisch 30 ml einer gesättigten wässerigen NaCI-Lösung und 60 ml CHCI3 und arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Man erhält 11,15-Dihydroxy- lS-fluorphenyl-iJ-oxo-13-thia-17,18,1 g^O-tetranor-S-prostensäure.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 sind durch Umsetzen von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jod-cyclopentyl)-5-heptensäure mit den Natriumsalzen der entsprechenden Thiole der Formel III erhältlich:

pentanor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-

17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure, 11,15-Dihydroxy-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure,

1 1,15-Dihydroxy-15-methyl-16-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-13-thia-5-prostensäure,

11,15- Dihydroxy-15,16-iiimethy 1-16-pheny l-9-oxo-17,18,1 ^O-tetranor-lS-thia-S-prostensäure,

11,15-Dihydroxy-16,16-dimethy 1-16-pheny 1-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-O-thia-S-prostensäure.

Beispiel 4

Man versetzt 100 mg 1 l.lS-Dihydroxy-lS-methyl-löphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, gelöst in 10 ml Diätriyläther mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach chrotnatographischer Reinigung (Kieselgel/Benzol : Chloroform = 1:1) des Rückstandes

man 1! 1 S-Dih^drox^-l 5-meth^vl-16-ⁿhen^v/-oxy-9-oxo- 13-thia-l 7,18,1 9,20-tetranor-5-prostensäuremethylester.

Analog sind aus den nach den Beispielen 1 bis 3 herstellbaren Verbindungen der Formel I durch Umsetzen mit Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere

11,15-Dihydroxy-15-p-fluorphenyl-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tei ranor-5-prostensäuremethylester,

11,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-

methylester,
1 l,15-Dihydroxy-15-phenyl-9-oxo-17,18,19,20-tetranor-1 3-thia-5-prostensäure-

methylester,
11,15-Dihydroxy-16-phenyl-9-oxo-U.ie.^^O-tetranor-lS-thia-S-prostensäure-

methylester,
11,15-Dihydroxy-15-mei:hyl-16-phenyl-9-oxo-U.lS.^^O-tetranor-B-thia-S-prostensäure- methylester.

Beispiel5

Analog Beispiel 1 werden 0,37 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-jodcyciopentyl)-5-heptensäuremelhylester mit 03 g Natrium-2-nydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiolat umgesetzt. Man erhält 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-1 etranor-5-prostensäuremethylester.

0,1g ll.lS-DihydroxylS-methyl-ie-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,1 f i,l 9^0-tetranor-5-prostensäuremethylester werden 90 Stunden in einem Gemisch aus 2 ml einer wäßrigen gesättigten NaCN-Lösung und 6 ml Methanol gerührt. Man sättigt mit NaCI, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgSC>4, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CHCI₃ : CH₃OH = 9:1) 11,15-

Dihydroxy-15-methyl-:l β-ρ-Πιιοφηεηοχν-θ-οχο-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure. Man tropft zu einer äthanolischen Natriumäthanolatlösung, hergestellt au» 0,12 g Natrium und 10 ml trockenem Äthanol 2£g ll,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, gelöst in 10 ml trockenem Diäthyläther, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand das Natriumsalz der 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-]p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.

d) Man rührt ein Gemisch aus 1,54 g des Silbersalzes der 1 l.lS-Dihydroxy-lS-methyl-ie-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-l 7,18,19,20-tetranor-5-prosten-

säure, 0,52 g Äthyljodid und 10 ml trockenem Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 20 ml trockenen Diäthyläther zu, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhalt als Rückstand 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-OXO-13-thia-l 7,18,19.20-tetranor-5-prostensäureäthylester.

Im folgenden Beispiel 6 wird die Herstellung einer Verbindung der Formel III beschrieben:

Beispiel 6

a) Man wäscht 20 g einer 20%igen Natriumhydriddispersion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, bis die Gasentwicklung beendet ist. tropft eine Lösung von 18,8 g p-Fluorphenoxyacetaldehyd in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther. wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Na mmsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-p-Fluorphenoxymethyloxiran als farblose Flüssigkeit.

b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein. bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschließend 6,4 g 2-p-Fluorphenoxymethyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein. läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp. = 50-70°), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-3-p-FIuorphenoxypropanthiol als farblose Flüssigkeit

Beispiel 7

Analog Beispiel 6a) sind aus den folgenden Oxiranen

2-m- Fluorphenoxymethyloxiran, 2-p-ChlorphenoxymethyIoxiran,

2-p-Trifluermethylphenoxymethyloxiran, 2-m-Trifluormethylphenoxymethyloxiran, 2-PhenoxymethyIoxiran.

durch Umsetzen mit H₂S in Gegenwart von Diäthylamin erhältlich:

2-HydΓoxy-3-m-fluoΓphenoxy-pΓopanthiol, 2-HydΓoxy-3-p-chlorphenoxy-propanthiol, 2-HydΓOxy-3-m-chlorpheπoxy-pΓopanthio!, 2-Hydroxy-3-p-trifluoΓmethylphenoxy-

propanthiol,
2-Hydroxy-3-m-trifluoπnethylphenoxy-

propanthiol,
2-Hydroxy-3-phenoxy-propanthioL

Claims

Patentansprüche:

1. 1 !,lS-Dihydroxy-P-oxo-lS-thia-S-prostensäurederivate der allg;meinen Formel I

= CH-(Ch₂)J-COOR¹

HO

S-CH₂-C(OH)