CH625211A5 - Process for the preparation of thiaprostaglandins - Google Patents

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CH625211A5
CH625211A5 CH1399476A CH1399476A CH625211A5 CH 625211 A5 CH625211 A5 CH 625211A5 CH 1399476 A CH1399476 A CH 1399476A CH 1399476 A CH1399476 A CH 1399476A CH 625211 A5 CH625211 A5 CH 625211A5
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CH
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acid
carbon atoms
alkyl
methyl
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Application number
CH1399476A
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Dieter Dr Orth
Klaus Dr Irmscher
Hans-Eckart Dr Radunz
Manfred Dr Baumgarth
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Merck Patent Gmbh
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Thiaprostensäurederivaten der allgemeinen Formel I
10
(ch2)3-coor
1
ch=ch-
ch2"c(or"
c k_ -r j n 2n
\
C P m 2m+1
worin
R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5,
n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9,
R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und
R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten,
und eine Wellenlinie ( ) anzeigt, dass diese Bindungen eroder/3-ständig sein können,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.
Es ist bekannt, dass prostaglandinanaloge Verbindungen, in denen die Seitenketten variiert oder ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt wurden, eine bessere pharmakologische Wirksamkeit haben können als die natürlichen Prostaglandine. Strukturell ähnliche 13-Thiaprostansäu-rederivate mit einer gesättigten oberen Seitenkette und einem gegebenenfalls substituierten Alkylrest in der unteren Seitenkette sind aus der Schweizer Patentschrift 590 220 bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Arzneimittel. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können.
Es wurde gefunden, dass die 13-Thiaprostensäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die Prostensäurederivate der Formel I können die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen die Verbindungen der Formel I insbesondere eine Oestrus synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern. Ferner treten beispielsweise blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässriger Propylenglykol-Lösung infundiert.
Ausserdem treten bei den 13-Thiaprostensäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sowie Nasenschleimhaut-abschwel-lende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können.
Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
3
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Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 4 asymmetrische C-Atome am Fünfring. In der Thioäther-Sei-tenkette können weitere Asymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 13-Thiaprostensäure-Derivates der allgemeinen Formel I sowie von dessen physiologisch unbedenklichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
[ (R4)3P-(CH2)4-COOR '](+1 X<-> III
worin
R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder Nyphthyl, und
X Cl, Br oder J bedeutet, und
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt.
Eine erhaltene Säure der Formel I kann anschliessend durch Umsetzen mit einem entsprechenden veresternden Mittel in einen Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen umgewandelt werden, ein erhaltener Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen kann durch Umsetzen mit einem hydrolysierenden Mittel in eine Säure der Formel I umgewandelt werden und eine erhaltene Verbindung der Formel I kann in ihre Racemate und/oder Enantiomeren gespalten werden. Ferner kann eine erhaltene Säure der Formel I (R1 = H) durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umgewandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit gesetzt werden.
In den vorstehenden Formeln bedeutet R1 insbesondere Wasserstoff, aber auch einen Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl, aber auch einen verzweigten, wie Isopro-pyl oder tert.-Butyl.
m ist vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise aber auch 5, wenn n ebenfalls 5 und R2 H ist.
CmH2m+l ist daher neben Wasserstoff (m = 0) Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigt, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; aber auch verzweigt wie Isopropyl oder Isobutyl.
Wenn R2 H ist, bedeutet n vorzugsweise 5, 6 oder 7. Wenn R2 ungleich H ist, bedeutet n vorzugsweise 0 oder 1.
Bei solchen Verbindungen der Formel I, in denen CnH2n ein verzweigter Alkylenrest ist, ist der Rest CmH2m+1 wegen der möglichen sterischen Hinderung in der Regel ein unverzweigter Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, insbesondere dann, wenn sich die Verzweigung in CnH2n in der 1-Stel-lung befindet. Falls C„H2n ein verzweigter Alkylenrest ist, so ist im allgemeinen eine gegebenenfalls in CmH2m+1 dennoch auftretende Verzweigung möglichst weit von der 1-Stellung entfernt.
CnH2n bedeutet neben einer C-C- bzw. C-O-Einfachbin-dung (n = O, R2 ungleich H) Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylen, Äthyliden oder Isopropyliden.
Darüber hinaus kann CnH2n auch noch Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder Heptamethylen, aber auch verzweigtes Alkylen mit 4 bis 9 C-Atomen, wie
-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-,
-C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH(CH3>-,
-CH(C2Hs)CH2-,-CH(CH3)CH2CH2CH2-,
-CH2CH(CH3)CH2CH2-,-C(CH3)2CH2CH2-,
-CH(CH3)CH(CH3)CH2-,-CH(C2H5)CH2CH2-,
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-,-C(CH3)2CH2CH2CH2-,
-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2-,
-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2CH2-,
-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH2C(CH3)2-,
-CH(CH3)-(CH2)6- oder -C(CH3)2-(CH2)6- bedeuten.
Bei der Gruppierung CnH2n-R2 mit R2 = H handelt es sich daher neben Wasserstoff vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 9 C-Atomen, vorzugsweise unverzweigtes Alkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl oder Nonyl, vor allem aber auch um einen insbesondere in der 1-Stellung verzweigten Alkylrest mit 3 bis 9 C-Atomen wie Isopropyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Methylbutyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1-Äthylbutyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, l-Äthyl-2-methylpropyl, 1-Äthyl-l-methyl-propyl, 1-Methylhexyl, 1,1-DimethyIpentyl, 1-Äthylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,3,3-Trimethylbutyl oder 1,1,2,2-Tetramethylpropyl; aber z.B. auch um 3,3-Dime-thylbutyl oder 4,4-Dimethylpentyl.
R2 bedeutet Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, Phenyl, Phenoxy, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, ein-, zwei- oder dreifach durch F, Q, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder ein-, zwei- oder dreifach durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy. Wenn R2 ein substituierter Phenyl-oder ein substituierter Phenoxyrest ist, so ist er vorzugsweise einfach substituiert, wobei der Substituent in o-Stellung, insbesondere aber in m- oder p-Stellung zu finden ist.
R2 ist daher vorzugsweise m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Hydroxy-phenyl, p-Methoxyphenyl, m-Trifluormethylphenyl, p-Tri-fluormethylphenyl, Phenoxy, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphen-oxy, m-Chlorphenoxy, p-Chlorphenoxy, p-Bromphenoxy, p-Hydroxyphenoxy, p-Methoxyphenoxy, p-Methylphenoxy, m-Trifluormethylphenoxy oder p-Trifluormethylphenoxy, aber auch beispielsweise 2,4-Dichlor-, 3,4-Dichlor-, 2,4-Dibrom-, 2,4-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 2,4-Dimethoxy-, 2,3-Dimeth-oxy-, 2,4,6-Trimethyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder -phenoxy.
R3 bedeutet neben Methyl oder Äthyl vorzugsweise Wasserstoff.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R1, R2, R3, m und n eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.
Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln Ia bis Ig gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R1 = H,
in Ib R1 = Methyl oder Äthyl,
in le n = 0 oder 1,
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in Id m = 1,
in le R2 = m-Fluorphenyl, p-Fluorphenyl, m-Chlorphenyl, p-Chlorphenyl, m-Fluorphenoxy, p-Fluorphenoxy, m-Chlorphenoxy oder p-Chlorphenoxy,
in If R1 = H, Methyl oder Äthyl, R3 = H, CnH2n-R2 = Pentyl, Hexyl, Heptyl, 1-Methylpentyl oder 1,1-Dimethyl-pentyl und CmH2m+i = H oder Methyl,
in Ig R1 = R3 = H, CnH2„-R2 = Pentyl, Phenoxymethyl oder m-Chlorphenoxymethyl, und Cm^m-n = H oder Methyl.
Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octylcyclo-pentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Formel I leiten sich von der 13-Thiaprostansäure ab.
Die Reste R4 können gleich oder ungleich sein und bedeuten insbesondere Phenyl. Bevorzugte Reste R4 sind auch die Methyl- und die Äthylgruppe. Ausserdem kann R4 alle anderen oben angegebenen Bedeutungen annehmen, beispielsweise Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl.
X bedeutet insbesondere Br, aber auch Cl und gegebenenfalls J.
Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Ausgangsverbindungen, aber auch der Verbindungen der Formel I, handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der prä-parativen organischen Chemie entnommen werden, z.B. Hou-ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Organic Syntheses, J. Wiley, New York - London — Sydney.
Die Verbindungen der Formel II und III sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind erhältlich aus den Verbindungen der Formel IV
iv mit einer Verbindung der Formel VI
S-CH,-C(OR
^CnH2n-R
CmH2m+1
worin
T -CO- oder -CHOR5-, und R5 Methyl oder Äthyl bedeutet, und R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
durch Reduktion (wenn T -CO— bedeutet) mit Diisobutylalu-miniumhydrid in Toluol bei etwa -90 bis etwa -70 °C;oder durch saure Hydrolyse (wenn T-CHOR5— bedeutet) z.B. mit 0,03normaler Salzsäure in AcetonitrilAVasser-Gemischen bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel IV sind ihrerseits erhältlich durch Umsetzen der bekannten Verbindungen Va bzw. Vb
0
0-\
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V—
V
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,C H0 -R n 2n ms-ch2-c(or~
VI
CmH2m+1
worin
M H, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetallatoms oder Ammonium bedeutet, und
R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
M steht vorzugsweise für H, Na, K, '/2 Ca, oder NH4+.
Daneben kann M auch ein Äquivalent eines anderen Alka-li- oder Erdalkalimetallatoms oder ein durch 1 bis 4 Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, durch Cycloalkylreste mit vorzugsweise 5 bis 7 C-Atomen oder durch Aralkylreste mit vorzugsweise 7 bis 11 C-Atomen substituiertes Ammoniumion bedeuten.
Diese Verbindungen der Formel VI sind nur zum Teil bekannt. Sie können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise aus den entsprechenden
2-(CnH2n—R2)-2-CmH2m+i-oxiranen durch Umsetzen mit H2S und gegebenenfalls anschliessende Überführung in ihre Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze hergestellt werden. Ebenso können die 2-(CnH2n-R2)-2-CraH2m+i-oxi-rane direkt mit Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammo-niumhydrogensulfiden umgesetzt werden, wobei dann direkt die Verbindungen der Formel III mit M ungleich H erhalten werden.
Die Phosphoniumsalze der Formel III sind bekannt, beispielsweise aus der DOS 2 431 930 und aus Tetrahedron Letters 1970, Heft 4, Seiten 311 bis 313.
Besonders wichtige Zwischenprodukte der Formel VI sind die der Formel Via, welche sonst der Formel VI entsprechen und in denen M, m und n die dort angegebenen Bedeutungen haben, in denen aber R2 Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, Q, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy und R3 Wasserstoff bedeutet. Insbesondere sind die Zwischenprodukte der Formel VIb von Bedeutung, welche sonst der Formel Via entsprechen, in denen aber n = 1 ist. Vor allem sind aber die Zwischenprodukte der Formel Vie wertvoll, die sonst der Formel VIb entsprechen, in denen aber m = 0 oder 1 bedeutet. Die Verbindungen der Formel VI und insbesondere die der bevorzugten Formeln Via bis VIc sind erhältlich durch Umsetzen der Carbonylverbindungen der Formel VII
CmH2m+ 1-CO-CnH2n-R2 VII
worin m, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben mit einem Methylenradikale bildenden Mittel, beispielsweise Di-azomethan oder Trimethylsulfoxoniumiodid, zu den Epoxiden der Formel VIII
CH.
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60 worin m 2m+1
CH--C-C H0 -R <^2y n 2n
' 0
viii m, n und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Reaktion dieser Epoxide mit H2S, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Älkanols wie Methanol oder Äthanol und insbesondere in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxids wie NaOH oder KOH, oder eines Amins wie Diäthylamin, Triäthylamin, Piperidin oder Morpho-lin.
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Von den Ausgangsprodukten der Formel Va bzw. Vb sind vor allem jene von Bedeutung, bei denen alle eingezeichneten, mit dem Fünfring verbundenen Bindungen a-ständig sind:
0
rA 11
? \ er \
' *
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion (wobei man in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids wie NaH oder einer Lithiumalkylverbindung wie Butyllithium, arbeitet), vorzugsweise in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 15° und etwa 80 °C. Besonders zweckmässig ist es unter einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff zu arbeiten.
Ein Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) kann aus einer Säure der Formel I (R1 = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel hergestellt werden. Veresternde Mittel sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2S04, H3P04, Trifluoressig-säure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan; Olefine (z.B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z.B. ZnCl2, BF3, H2S04, Arylsulfonsäure, Pyro-phosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure); Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -Chloride oder -jodide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkyl-ester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Alkylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dime-thylsulfat oder Diäthylsulfat.
Die Veresterung erfolgt zweckmässig in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem der genannten Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen —10 und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 20 Stunden.
Ester der Formel I (R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) können durch Hydrolyse in Verbindungen der Formel I mit R1 = H umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu den Säuren der Formel I (bzw. ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wässrigen Medien, beispielsweise in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder mit Äthern, wie Äthylenglykol-monomethyläther, Äthylenglykoldimethyläther, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr 1 bis 12 Stunden.
Man kann die freien Carbonsäuren der Formel I (R1 = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als
Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Di-äthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanol-ammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammo-nium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, durch Destillation, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungs-chromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.
Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carb-oxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydro-xyhydrindamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthyl-amin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R1 = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octa-nol-2, herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester werden durch Kristallisation getrennt und die optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch in Freiheit gesetzt.
Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z.B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (—)-Weinsäure oder Camphersäure verestern und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.
Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl-alkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-,
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Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul-gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht; die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck, sie kann daher die oben angegebenen Werte auch unter- bzw. überschreiten.
Will man beispielsweise die Östrus synchronisierende Wirkung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ig ausnützen, so ist es besonders vorteilhaft, z.B. Rindern (Kühe bzw. Färsen) etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg, vorzugsweise von etwa 0,5 mg bis etwa 15 mg, insbesondere von etwa 1,5 mg bis etwa 10 mg des Wirkstoffes intramuskulär zu injizieren. Es ist günstig, die wirksame Dosis durch einmalige Injektion zwischen etwa dem 7. Tag und etwa dem 12. Tag des Zyklus zu verabreichen, man kann aber auch mehrmals und gegebenenfalls über mehrere Tage verteilt Teildosen injizieren. Auch bei anderen Nutztieren, beispielsweise bei Hunden, Pferden, Schafen und Schweinen, kann der Östrus durch Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere der Formel Ig synchronisiert werden. Die wirksame Dosis variiert dabei in Abhängigkeit vom mittleren Körpergewicht der behandelten Species und kann unschwer vom Fachmann mit Hilfe der oben für Rinder angegebenen Richtwerte ermittelt werden.
IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film).
Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDC13 gegen Te-tramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplett, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist für die Herstellung von Arzneimitteln besonders geeignet.
Beispiel 1
Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 2,1 g 5-Tri-phenylphosphoniovaleriansäure, gelöst in 10 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,27 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 10 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 70°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 0,3 g 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-heptylmercap-to)-bicyclo[3,3,0]octan,
gelöst in 5 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphorylids und rührt weitere 2 Stunden bei 50°. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch bestehend aus 10 ml Äthylacetat, 40 g Trockeneis und 50 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, wäscht die wässerige Phase dreimal mit je 50 ml Äthylacetat enthaltend 20 g Trockeneis, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/Chloroform) 9,1 l,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-prostensäure,
IR: 1710, 2200 und 3700 cm"1;
NMR: 0,85(t), l,2(s), l,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,1—5,4(m).
Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II mit dem Ylid der 5-Triphe-nylphosphoniovaleriansäure erhältlich:
9,11,15-T rihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-
17,18,19,20-tetranor-5 -prostensäure,
IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cm"1;
NMR: 1,1-2,6(m), 2,7-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,30(m),
5,45(m), 6,85(s), 6,95(d)
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-
3-p-fluorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II);
9,ll,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,
IR: 1710, 2400, 3650 cm"1;
NMR: l,l-2,6(m), 2,6-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6—7,4(m)
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-3-m-chlorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11 -Dihydroxy-15-methoxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,
IR: 1210, 1505, 1710, 2700, 2940, 3700 cnT1; NMR: l,l-2,6(m), 2,95(m), 3,50(s), 3,75(m), 4,0(m), 4,10(m), 5,40(m), 5,60(m), 6,85(d), 6,95(d)
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-methoxy-3-p-fluorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,o]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15-Trihydroxy-16,16-dimethyl-13-thia-5 -prostensäure,
IR: 1195, 1205, 1705, 3600 cm"1;
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-heptylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl-17-phenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5 -prostensäure IR: 1600, 1700, 2950, 3400 cm"';
NMR: 1,35; 4,18; 5,42; 7,22;
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-4-phenyl-butylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,ll,15-Trihydroxy-15-methyl-17-m-chlorphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure IR: 1050, 1240, 1600, 1710, 2900, 3400 cm"1;
NMR: 1,32; 4,0-4,3; 5,35; 7,0-7,2;
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-
(2-hydroxy-2-methyl-4-m-chlorphenyl-butylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-17-m-trifluormethylphenyl-13-thia-18,19,20-trinor-5-prostensäure IR: 1720, 3450 cm"1;
NMR: 1,35; 5,25; 5,48; 7,45;
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-4-m-trifluormethylphenyl-butylmercapto)-bicyclo-[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15 -Trihydroxy-15-methyl-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure IR: 1600, 1710, 2900, 3400 cm"1;
NMR: 1,40; 4,20; 4,95; 5,45; 6,7-7,3;
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-
(2-hydroxy-2-methyl-3-m-chlorphenoxy-propylmercapto)-bicyclo[3,3,0]octan als Ausgangsverbindung II); 9,11,15 -Trihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure als öl
IR: 1210, 1510, 1705, 2700, 2940 und 3650 cm"1;
(unter Verwendung von 2-Oxa-3,7-dihydroxy-6-(2-hydroxy-2-methyl-3-p-fluorphenyl-propyl-mercapto)-bicyclo[3,3,0]-octan als Ausgangsverbindung II).
Beispiel 2
Man versetzt 100 mg 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
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gelöst in 10 ml Diäthyläther mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Benzol : Chloroform = 1:1) des Rückstandes erhält man 9,11,15-Trihydro-xy-16-p-fluorphenoxy- 13-thia-17,18,19,20-tetra-nor-5 -pro-stensäuremethylester.
IR: 1210, 1505, 1735 und 3650 cnr1.
Beispiel 3
a) 0,1 g
9,11,15 -Trihydroxy- 16-p-fluorphenoxy-13-thia-
17,18,19,20-tetranor-5-prostensäuremethylester werden 90 Stunden in einem Gemisch aus 2 ml einer wässrigen gesättigten NaCN-Lösung und 6 ml Methanol gerührt. Man sättigt mit NaCl, extrahiert mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über MgS04, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel/CHC13 : CH3OH = 9:1) 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.
b) Man tropft zu einer äthanolischen Natriumäthanolatlö-sung, hergestellt aus 0,12 g Natrium und 10 ml trockenem Äthanol 2,2 g
9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-
17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,
gelöst in 10 ml trockenem Diäthyläther, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand das Natriumsalz der 9,11,15 -Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13 -thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure'
c) Man rührt ein Gemisch aus 1,54 g des Silbersalzes der 9,11,15 -Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-
17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,
0,52 g Äthyljodid und 10 ml trockenem Äthanol 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 20 ml trockenen Diäthyläther zu, filtriert, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 9,11,15-Trihydroxy-16-p-fluorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäureäthylester.
Beispiel 4
Man tropft unter Stickstoff eine Lösung von 4,2 g 5-Tri-phenylphosphoniovaleriansäure, gelöst in 20 ml trockenem DMSO zu einer gerührten Lösung, welche durch Zugabe von 0,54 g NaH (als 50%ige Suspension in Mineralöl) zu 20 ml trockenem DMSO erhalten wurde und hält das Gemisch 1 Stunde bei 65°. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man unter Stickstoff und Rühren 0,6 g 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-2-methyl-
heptylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan,
gelöst in 10 ml trockenem DMSO zur Lösung des Phosphory-Iids und rührt weitere 2 Stunden bei 50°. Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhält 9a,lla,15-Trihydroxy-15-methyl-13-thia-5-cis-prostensäure.
IR: 1710, 2200, 3700 cm-1;
NMR: 0,85(t), l,2(s), l,0-2,6(m), 2,6-3,05(m+s), 4,15(m), 5,l-5,4(m).
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Analog ist durch Umsetzen der 5-Triphenylphosphoniova-leriansäure mit
2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-3-m-chlorpheno-
xy-propylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan in Gegenwart von NaH die
9a,lla,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-
17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure erhältlich,
IR: 1710, 2400, 3650 cm"1;
NMR: 1,1—2,6(m), 2,6-3,l(m), 4,05(m), 4,2(m), 5,3(m), 5,4(m), 6,6—7,4(m).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen 2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-2-methyl-
heptylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan und
2-Oxa-3,7-syn-dihydroxy-6-anti-(2-hydroxy-3-m-chlorpheno-xy-propylmercapto)-cis-bicyclo[3,3,0]octan können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung Va',
2-Oxa-6,7-cis-epoxy-3-oxo-cis-bicycIo-[3,3,0]octan, (= Verbindung I aus J. Amer. Chem. Soc. 94, 4344 [1972] mit 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol bzw. mit 2-Hydroxy-3-chlor-phenoxypropanthiol und anschliessende Reduktion der Reaktionsprodukte mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -78 °C.
Im folgenden Beispiel 5 wird die Herstellung einer Verbindung der Formel VI beschrieben:
Beispiel 5
a) Man wäscht 20 g einer 20%igen Natriumhydrid-disper-sion in Paraffinöl dreimal mit 30 ml trockenem n-Pentan, entfernt das Lösungsmittel, gibt 33 g Trimethylsulfoxoniumjodid zu, tropft dann 100 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur, bis die Gasentwicklung beendet ist, tropft eine Lösung von 14,2 g 2-Heptanon in 15 ml Dimethylsulfoxid zu, rührt weitere 2 Stunden, gibt unter Eiskühlung 500 ml Wasser zu, extrahiert dreimal je 250 ml Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach Fraktionierung des Rückstandes 2-Methyl-2-pentyloxiran als farblose Flüssigkeit; Kp = 55° (20 mm Hg).
b) Man leitet in 150 ml Methanol unter Eiskühlung Schwefelwasserstoff ein, bis die Gewichtszunahme 3,2 g beträgt, gibt eine Lösung von 370 mg Diäthylamin in 11 ml Methanol und anschliessend 4,8 g 2-Methyl-2-pentyloxiran in 18 ml Methanol zu, leitet nochmals 15 Minuten Schwefelwasserstoffgas in die Lösung ein, lässt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, destilliert das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in 50 ml Petroläther (Kp = 50-70°), wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält als Rückstand 2-Hydroxy-2-methyl-heptanthiol als farblose Flüssigkeit;
IR: 920, 1140, 1380, 1465, 2570 und 3450 cm"1;
NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26
NMR: Signale bei 0,96 ppm, 1,26 ppm, 2,27 ppm und 2,67 ppm.
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Claims (5)

  1. 625 211
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellungeines 13-Thiaprostensäure-Derivats der allgemeinen Formel I
    (ch
    2 3
    -coor ch=ch-
    c h- -r ^ ^ n 2n s-ch--c(or )v
    2 \ 1
    C H0 1
    worin m 2m+1
    R1 H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen,
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5,
    n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 9,
    R2 Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Phenoxy, Pyridyl, Thienyl, Naphthyl, durch F, CI, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenyl oder durch F, Cl, Br, OH, OCH3, CH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und
    R3 H, Methyl oder Äthyl bedeuten,
    und eine Wellenlinie ( ) anzeigt, dass diese Bindungen a-
    oder ß-ständig sein können,
    sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    ii
    S-CH2-C(OR-
    C H., -R' n 2n
    C H,
    TT» /
    i wonn
    R2, R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    (+>
  2. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre En-antiomeren aufspaltet.
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    [(R4)3P-(CH2)4-COOR1](+,X(-1 III
    worin
    R4 Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl, Naphthyl oder durch Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenyl oder Naphthyl, und
    X Cl, Br oder J bedeutet, und
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt,
    und dass man gegebenenfalls eine erhaltene Säure der Formel I durch Behandeln mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt oder aus einem ihrer Salze durch Behandeln mit einer Säure in Freiheit setzt.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Säure der Formel I durch Umsetzen mit einem entsprechenden veresternden Mittel in einen Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen umwandelt.
  4. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel I mit R1 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen durch Umsetzen mit einem hydrolysie-renden Mittel in eine Säure der Formel I mit R1 = H umwandelt.
  5. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Ra-cemate aufspaltet.
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