JPS6032625B2 - β−チアプロスタン酸系化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式１ 〔式中、Ｂは−ＣＨ２−Ｃ比−または一ＣＨ＝ＣＨ−、
ＲＩはＨまたは炭素原子数１〜４のアルキル基、ｍは０
〜５の整数、ｎは０〜３の整数であるかまたはＢが−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である場合は４〜９の整数であってもよく、
Ｒ２は炭素原子数１〜４のアルコキシ基、フェノキシ基
、ピリジル基、チェニル基、ナフチル基、あるいはＦ，
Ｃ夕，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣ鴇またはＣＦ３で置換されたフ
ェニル基、若しくはＦ，Ｃ夕，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ３，
ＣＨ３またはＣＦ３で置換されたフェノキシ基のいづれ
かであるかまたはＢが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合は日、
フェニル基またはトリル基であってもよく、Ｒ３は日、
メチル基またはエチル基を表わし「波状線（〜ル）はこ
れらの結合がＱ結合でも８結合であってもよいことを表
わす。

〕で示される新規な１３−チアプロスタン酸系化合物お
よびその生理学的に許容し得る塩に関する。

式１で示される化合物および／またはその生理学的に許
容し得る塩は、強力な黄体溶解活性を示す相当する９，
１１−ジヒドロキシ−１３ーチアープロスタン酸誘導体
を製造するための中間体として使用することができる。
本発明の目的は式１（式中Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，ｍおよびｎ
は上記と同意義を有する）で表わされる化合物を提供す
ることにある。

式１の化合物は５員環に３個の不整炭素原子を有する。

さらに、チオェーテル側鎖にも不整中心が存在する。そ
れ故、式１の化合物は多くの立体異性構造をとることが
できるが、それらは通常ラセミ混合物として存在してい
る。本発明の目的は式１で表わされる個々のラセミ化合
物およびラセミ混合物の他に、その光学活性の異性体を
も包含する。

本発明の他の目的は一般式０ 〔式中、Ｚは核置換基を表わし、ＢおよびＲＩは前記と
同意義を有する。

〕で示される化合物を式ｍ 〔式中、Ｍは日、一当量のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属またはアンモニウムを表わし、Ｒ２，Ｒ３，ｍ
およびｎは前記と同意義を有する。

）で示される化合物と反応させるか、または式１に相当
するが、その少くとも１つの水酸基および／またはカル
ボニル基および／またはＣＯＯＲＩ基が官能性に変えら
れた形で存在する化合物を、加溶媒分解剤または水素添
加分解剤で処理し、そして／またはＲＩが日である式１
の化合物をェステル化剤で処理してＲＩが炭素原子数１
〜４のアルキル基である式１の他の化合物に変換せしめ
、そして／または式１の化合物を加溶媒分解剤で処理し
て式１の他の化合物に変換せしめ、そして／または式１
の化合物をそのラセミ体および／または鏡像体に分割し
、そして／または式１の酸（ＲＩはＨ）を塩基で処理し
て生理学的に許容し得る塩に変換せしめるかまたはその
塩を酸で処理して遊離酸にすることを特徴とする、一般
式１で示される化合物およびその生理学的に許容し得る
塩の製造方法を提供することにある。

Ｂが１，２−ビニレン残基を表わす場合、これはシス置
換されていることが好ましい。

前記式中、ＲＩは特に日、またはァルキル残基、好まし
くはメチル、エチル、プロピルまたはｎ−ブチル基の如
き炭素原子数４までの非分枝状アルキル基であるが、ィ
ソプロピル、ｔーブチル基の如き分枝状アルキル基であ
ってもよい。

ｍは０，１または２であることが好ましいが、ｎが５で
あり、Ｒ２が日である場合はｍも５であることが望まし
い。従ってＣｍＨ２ｍ十，は日（ｍ＝０）であるか炭素
原子数１〜５のアルキル基、好ましくはメチル、エチル
、プロピル、プチルまたはペンチルの如き非分枝状アル
キル基であるか、ィソプロピル、ィソブチル基の如き分
枝状アルキル基であってもよい。

Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２が日である場合はｎは
５，６または７であることが望ましい。

Ｒ２が日でない場合はｎが０または１であることが望ま
しい。式１の化合物においてＣ肘２ｎが分枝状ァルキレ
ン残基である場合、特にＣｍＨ２ｎ中の分枝が１位にあ
る場合には、立体障害を生じる可能性があるのでＣｍＨ
２ｍ十，後基は一般に非分枝状アルキル残基、好ましく
はメチルまたはエチル基である。

Ｃ岬２ｎが分枝状ァルキレン残基である場合でかつＣｍ
Ｈ２ｍ＋，中にも分枝が存在する場合は、一般にそれら
は１位からできる限り離れて存在させる。ＣｍＨ２ｎは
Ｃ−Ｃ一やＣ−○−単結合（ｎ−０であり、Ｒ２は日で
はない）の他に炭素原子数１〜３のアルキレン、好まし
くはメチレン、ェチリデンまたはプロピリデンをも表わ
す。Ｂが一ＣＨ＝ＣＨ一であるときは、ＣｍＨ２ｎはさ
らに炭素原子数４〜９のアルキレン、好ましくは炭素原
子数４〜９の非分枝状アルキレン（テトラメチレン、ベ
ンタメチレン、ヘキサメチレンまたはへプタメチレンな
ど）であってもよく、また炭素原子数４〜９の分枝状ア
ルキレン（例えば一ＣＨ（Ｃ比）ＣＨ２ＣＨ２一，一Ｃ
比ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２一，−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−
，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ２日５）
ＣＨ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ比ＣＨ２ＣＨ２一，一Ｃ
Ｈ２ＣＨ（Ｃ＆）ＣＨ２ＣＨ２一，−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−．−ＣＨ（Ｃ比）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２一
，一ＣＨ（Ｃ２瓜）ＣＨ２ＣＨ２一，一ＣＨ（ＣＨ３）
Ｃ＆ＣＨ２ＣＱＣ日２−，一Ｃ（ＣＨ３）ＣＱＣＨ２Ｃ
Ｈ２−，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＱＣＨ２一
−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ日２・ＣＱＣＨ２
− −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（Ｃ比）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−，一ＣＨ２ＣＱＣ日２Ｃ比Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（
ＣＨ３）−（Ｃ比）６−，または一Ｃ（ＣＨ３）２一（
ＣＨ２）６一）であってもよい。

従って、Ｒ２が日であるＣｎＨが−Ｒ２基としては、日
の他に好ましくは炭素原子数１〜９のアルキル基、好ま
しくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたは／ニルの如き非分
枝状アルキル基が重要であり、また特に１位に分枝を明
する炭素原子数３〜９のアルキル残基、例えばィソプロ
ピル、第２ーブチル、ｔーブチル、１ーメチルブチル、
１−メチルベンチル、１，１−ジメチルブチル、１−エ
チルブチル、１，２，２ートリメチルブロピル、１，１
，２ートリメチルプロピル、１ーエチルー２ーメチルプ
ロピル、１ーエチル−１−メチルプロピル、１−メチル
ヘキシル、１，１−ジメチルベンチル、１ーエチルベン
チル、１，１−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチルヘ
プチル、１，３，３−トリメチルブチルまたは１１，２
，２一テトラメチルプロピルなどが重要であり、また３
，３ージメチルまたは４，４ージメチルベンチルなども
重要である。Ｒ２はメトキシ、エトキシ、フエノキシ、
２ーピリジル、３−ピリジル、４ーピリジル、２−チエ
ニル、３−チエニル、１ーナフチル、２ーナフチル、Ｆ
，Ｃ夕，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ３またはＣＦ３でモノ、ジ
またはトリ遅換されたフェニル、またはＦ，Ｃ〆，Ｂｒ
，ＯＨ，ＯＣＨ３、ＣＨ３またはＣＦ３でモノ、ジまた
はトリ置換されたフェノキシ基を表わす。

Ｂが一ＣＨ＝ＣＨ−であるときはＲ２はまた、日、フェ
ニルまたはトリル基であってもよい。Ｒ２が置換フェニ
ルまたは置換フェノキシ基である場合は、モノ置換であ
ることが望ましく、その位置はｏ位、好ましくはｍ位ま
たはｐ位である。従って、Ｒ２はｍ−フルオルフェニル
、Ｐ−フルオルフエニル、ｍークロルフヱニル、Ｐーク
ロルフエニル、Ｐ−フロムフエニル、Ｐーヒドロキシフ
ヱニル、ｐーメトキシフエニル、ｍ−トリフルオルメチ
ルフエニル、ｐ−トリフルオルメチルフエニル、フエノ
キシ、ｍーフルオルフエノキシ、ｐーフルオルフエノキ
シ、ｍークロルフエノキシ、ｐークロルフエノキシ、Ｐ
ーフロムフエノキシ、ｐ一ヒドロキシフエノキシ、ｐー
メトキシフエノキシ、ｐ−メチルフエノキシ、ｍートリ
フルオルメチルフエノキシ、ｐートリフルオルメチルフ
エノキシ、あるいは２，４ージクロル−，３，４−ジク
ロルー、２，４ージブロムー、２，４ージメチル−、３
，４ージメチルー、２，４ージメトキシ−、２，３ージ
メトキシー、２，４，６ートリメチル−、または３，４
，５ートリメトキシーフェニルまたは−フェノキシ基で
あることが望ましい。Ｒ３はメチルまたはエチル基、好
ましくは水素を表わす。

一般式１で表わされる化合物において、記号Ｒ１，Ｒ２
，Ｒ３，ｍおよびｎの少くとも１種が上記した意味の１
種を表わす化合物が望ましい。

Ｍは好ましくは日，Ｎａ，Ｋ，１／次ａまたはＮ世＋で
あるが、その他に１当量の他のアルカリ金属またはアル
カリ士類金属、あるいはまた好ましくは炭素数１〜６の
１〜４個のアルキル残基、好ましくは炭素原子数５〜７
のシクロアルキル残基、または好ましくは炭素原子数７
〜１１のアルアルキル残基で置換されたアンモニウムイ
オンであってもよい。Ｚは核置換基を表わし、特にＣぐ
，Ｂｒ，１、トリメチルアンモニウムの如きトリアルキ
ルアンモニウム基、ベンジルジメチルアンモニウムの如
きジアルキル−ペンジルアンモニウム基、メチルスルホ
ニ／ンオキシまたは２−ヒドロキシヱチルスルホニルオ
キシの如き炭素原子数１〜４のアルキルスルホニルオキ
シ基、あるいはまたフェニルスルホニルオキシ、ｐート
リルスルホニルオキシ、Ｐーフロムフエニルスルホニル
オキシ、１ーナフチルスルホニルオキシまたは２−ナフ
チルスルホニルオキシの如き炭素原子数６〜１１の置換
されていることもあるアリールスルホニルオキシ基を表
わす。

出発化合物または式１の化合物を製造するための以下に
述べる反応は類似方法によることができる。

その反応条件は有機合成化学の標準的著作、例えばホウ
ベンーウェル、メソーデン・デア・オーガニツシエン・
ヘミー（ＨＯＵＢＥＮ一ＷＥＹＬ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｇ
ｅｏｒｇｍｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔはａ九）ま
たはオーガニツクシンセシス（ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴ
ＨＥＳＥＳ，Ｊ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ−Ｌｏｎ
ｄｏｎ−Ｓｙｄｎｅｙ）を参照することができる。式ロ
およびｍの化合物は公知であるかまたは公知化合物から
公知の方法で製造することができる。

例えば、ＲＩ＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｃ〆、Ｂｒまたは１である
０の化合物は、公知化合物である７−（３ーヒドロキシ
−５ーオキソ−１ーシクロベンテニル）−５−へプテン
酸メチルヱステル（テトラヘドロン レターズ１９７５
，Ｈｅ“２５，２３１３〜２３１６頁参照）にＨＺ（Ｚ
＝Ｃ〆，Ｂｒまたは１）を付加することにより製造でき
る。得られた７−（３−ヒドロキシー２一Ｚ−５ーオキ
ソー１−シクロベンチル）−５ーヘプテン酸メチルェス
テルは、例えばジオキサンノ水の浪合液中、ほぼ室温で
ＫＯＨを用いて注意深く塩基性ケン化することにより相
当する有離酸に導くことができる。Ｚが炭素原子数１〜
４のアルキルスルホニルオキシ基または炭素原子数６〜
１１のアリールスルホニルオキシ基である０の化合物は
、ＺがＣそ，Ｂｒまたは１である同じく記載された式ロ
の他の化合物を次の如く処理して得ることができる。

即ち、存在する水酸基を自体公知の方法でテトラヒドロ
ピラニルオキシ基とした後、例えばＫＯＨを用いジメチ
ルホルムアミド／水の混合液中、約３５ｏ 〜８０℃で
塩基性ケン化し、最後に（酸性化した後）得られた７一
（２ーヒドロキシ５ーオキソ３ーテトラヒドロピラニル
オキシ−１シクロベンチル）−５ーヘブテン酸を相当す
るスルホン酸クロリド類、例えばメチルスルホン酸−、
ベンゼンスルホン酸一またはｐートルェンスルホン酸ク
ロリドと反応させる。式ｍの化合物は一部のみ公知であ
り、自体公知の方法、例えば相当する２−（ＣｍＨ２ｎ
−Ｒ２）−２一Ｃｍ地ｍ十，ーオキシランを日２Ｓと反
応させ、所望によりこれをアルカリ金属−、アルカリ士
類金属一またはアンモニウム塩に導くことにより製造す
ることができる。

同様に、２‐（Ｃ肘２ｎ−Ｒ２）−２−ＣｍＨ２ｍ＋，
一オキシランを直接アルカリ士類金属−またはアンモニ
ウム水素−硫化物と反応させることもでき、この場合は
Ｍが日でない式町の化合物を直接得ることができる。式
ｍで示される特に重要な中間体は式ｍａの化合物であり
、これら式ｍに相当していてＭ，ｍおよびｎは前記した
意味を有するがＲ２はフェノキシ、ピリジル、チエニル
、ナフチル、またはＦ，Ｃ夕，Ｂｒ．ＯＨ，ＯＣ比、ま
たはＣＦ３で置換されたフェニル基、あるいはまたＦ，
Ｃ〆，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣは，ＣＨ３またはＣＦ３で置換
されたフェノキシ基であり、Ｒ３は水素である化合物で
ある。

特に、式ｍｂの中間体が重要であり、これは式ｍａに相
当しているがｎが１である化合物である。しかし、特に
重要なのは式ｍｃの化合物であり、これは式ｍｂに相当
するがｍが０または１である化合物である。式ｍの化合
物および好ましくは式ｍａ〜ｍｃの化合物は式ＷＣｍＨ
２ｍ十，一ＣＯ−ＣＮＨ２ｎ−Ｒ２Ｗ〔式中、ｍ，ｎお
よびＲ２は前記と同意義を有する。

〕で示されるカルボニル化合物をメチレン基形成剤、例
えばジアゾメタンまたはトリメチルスルホキソニウムア
ィオダィドと反応させて式Ｖ〔式中、ｍ，ｎおよびＲ２
は前記と同意義を有する。

〕で示されるヱポキシドとし、このェポキシドを好まし
くは適当な不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノ
ールの如き低級アルカノール頼り存在下に、そして特に
塩基性触媒、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨの如き水酸化
アルカリ金属、ジェチルアミン、トリエチルアミン、ピ
ベリジンまたはモルホリンの如きアミン類の存在下に、
日２Ｓと反応させることにより得ることができる。式１
に相当するが、少くとも１個の水酸基および／または１
個のカルポニル基および／または１個のＣＯＯＲＩ基が
官能性に変えられた形で存在する化合物は、好ましくは
式１の化合物をも得ることができるような方法によって
製造することができる。

この場合は勿論、相当する水酸基およびノまたはカルボ
ニル基および／またはＣＯＯＲＩ基が官能性に変えられ
た形で存在する前駆物質を出発原料とする。上記の基を
官能性に変えている残基は、容易に分解されるものでな
ければならない。官能性に変えられた水酸基としては、
例えば飽和若しくは不飽和脂肪族、環状脂肪族、または
芳香族、置換若しくは非置換カルボン酸またはスルホン
酸あるいはまた無機酸でェステル化された水酸基が望ま
しい。好ましいカルボン酸ヱステルとしては炭素原子数
１〜１＆好ましくは１〜６の脂肪族（例えば蟻酸、酢酸
、酪酸またはィソ酪酸）から導かれるものがあげられる
が、例えばピバリン酸、トリクロル酢酸、安息香酸、ｐ
ーニトロ安息香酸、パルミチン酸、ステァリン酸または
油酸などのェステルであってもよい。好ましいスルホソ
酸ェステルは炭素原子数１〜６のアルキルスルホン酸（
例えばメタンスルホン酸またはェタンスルホン酸）、ま
たは炭素原子数６〜１０のアリースルホン酸（例えばベ
ンゼンスルホン酸、ｐートリェンスルホン酸、１一およ
び２ーナフタレンスルホン酸）から導かれるが、２ーヒ
ドロキシェタン−または４ーブロムベンゼンスルホン酸
の如き置換スルホン酸から導かれるものであってもよい
。好ましい無機酸ェステルとしては硫酸ェステルおよび
燐酸ェステルがあげられる。官能性に変えられた水酸基
はまた、エーテル化された形で存在してもよく、例えば
好ましくは炭素原子数７〜１９のアルアルコキシ基（例
えばペンジルオキシ、ｐ一メチルベンジルオキシ、１一
および２ーフエニルエトキシ、ジフエニルメトキシ、ト
リフヱニルトキシ、または１一または２−ナフチルメト
キシ）、好ましくは炭素原子数６までのアルコキシ基（
例えばメトキシ、ェトキシまたはｔ−ブトキシ）、テト
ラヒドロピラニルオキシ基またはトリアルキルシリルオ
キシ基（好ましくはトリメチルシリルオキシ）などがあ
げられる。

ケト基は好ましくは官能性に変えることができ、例えば
好ましくは一Ｃ（ＯＨ）（ＯＲ３）一如きへミケタール
、一Ｃ（ＯＲ３）２の如きケタールまたはエチレンケタ
ールの如き環式ケタールがあげられる。

ここに残塞ぎ３は同一かまたは異なっていてもよく、通
常炭素原子数１〜６の低級アルキル残基を表わす。しか
し、残基Ｒ３は単なる保護基であり、本発明の最終物質
にはもはや存在しないのでその性質は自体臨界的ではな
い。官能性に変えられたＣＯＯＲＩ基として好ましいも
のは、緩和な条件で、特に塩基性、中性または弱酸性媒
質中でＣＯＯＲＩ基に導くことができるものである。

このような官能性に変えられたＣＯＯＲＩ基としては、
好ましくは−ＣＯＮ３、一ＣＮ、一Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲ４
、一Ｃ（＝ＮＲ２）ＯＲ５、−ＣＯＳＲ４、一ＣＳＯＲ
４、一ＣＳＳＲ４、一Ｃ（ＯＲ７）３または−ＣＯＯＲ
９などがあげられる。

Ｒ７およびＲ５は同一かまたは異なっていてもよく、日
の他に低分子の有機残基を意味する。この有機残基は本
発明の最終物質には含まれてこないので、その性質は重
要ではないが、例えば炭素原子数６までのアルキル基が
あげられる。Ｒ６は自体Ｒ４およびＲ５に対して記載さ
れた意義と同意義であってもよいが、ＲＩに対して記載
された意義は有しない。Ｒ８は特に有機珪素残基、好ま
しくはトリメチルシリルまたはジメチルーｔ−ブチルシ
リルの如きトリアルキルシリル基が望ましい。式０の化
合物と式ｍのチオールとの反応は、通常塩基性触媒の存
在下、不活性溶媒の存在下または非存在下に、約一２０
〜十５０００、好ましくは０〜３０ｏｏの温度で実施す
る。

溶媒としては好ましくはメタノール、エタノールの如き
アルコール類が通しており、更にベンゼン、トルェンの
如き炭化水素類、あるいは水または液体アンモニアなど
があげられる。好適な塩基性触媒としては、例えばＮａ
ＯＨ，ＫＯＨまたはＣａ（ＯＨ）２の如きアルカリ金属
水酸化物またはアルカリ士類金属水酸化物、ＮａＯＣＨ
３、ＮａＯＣ２日５、Ｋ−ｔ−ＯＣ４比の如きアルカリ
金属アルコラート、好ましくはＫ２Ｃ０３、ＮａＯＣＯ
ＣＨ３の如き炭酸塩または酢酸塩のような塩基性塩、ア
ンモニアおよびトリェチルアミン、ｔーブチルアミン、
シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメ
チルアニリン、ピベリジン、ピロリジン、ピリジン、キ
ノリン、ジアザビシクロー〔２，２，２〕ーオクタン、
ジアザビシクロ−〔３，４，０〕−ノネンの如きアミン
類、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化ペンジル
トリメチルアンモニウムの如き第４級水酸化アンモニウ
ム類などがあげられる。式１に相当するが、その少くと
も１つの水酸基および／またはカルボニル基および／ま
たはＣＯＯＲＩ基が官能性に変えられている化合物を加
溶媒分解剤と反応させる場合は、例えば一２００〜４０
ｑｏの温度で、通例酸性触媒、好ましくは塩基性触媒の
存在下で、不活性溶媒を用いて行う。

加餐煤分解剤は、大抵は酸または塩基性触媒を存在させ
た純水または有機溶媒と水との混合溶媒のような加水分
解剤であることが望ましい。有機溶媒としてはアルコー
ル類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、ｔーブチルアルコール
、アミルアルコール、２−メトキシエタノールまたは２
−エトキシェタノール）、エーテル（例えばジヱチルェ
ーテル、ＴＨＦ、ジオキサンまたはエチレングリコール
ジメチルェーテル）、酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸または酪酸）、ェステル（例えば酢酸エチル、酢酸
ブチル）、ケトン（例えばアセトン）、アミド（例えば
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはへキサメチル燐
酸トリアミド（ＨＭＰＴ））、ニトリル（例えばアセト
ニトリル）、スルホキシド（例えばＤＭＳＯ）、スルホ
ン（例えばテトラヒドロチオフェンーＳ，Ｓージオキシ
ド）、またはこれらの混合溶媒などがあげられる。加溶
媒分解の際、酸性触媒として通したものには無機酸（例
えば塩酸、硫酸、燐酸または臭化水素酸）、有機酸（例
えばクロル酢酸、トリクロル酢酸、トリフルオル酢酸、
メタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、ベンチルスルホ
ン酸またはｐートルェンスルホン酸）がある。

加溶媒分解の際、用いられる塩基性触媒としては、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ士類金属水
酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまた
は水酸化カルシウム）、塩基性塩（例えば炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウム）があげられるが、そのほかにも
有機塩基（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎーブチルアミン
、トリーｎーフチルアミン、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアニ
リン、ピロリジン、ピベリジン、モルホリン、ピリジン
、ｄーピコリンまたはキノリン）、第４級水酸化アンモ
ニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウムまたは
水酸化ペンジルトリメチルアンモニワム）などがあげら
れる。この触媒を過剰に用いて溶媒の代りとすることも
できる。加溶媒分解に要する時間は約１〜約４錨時間で
あり、温度は約一５０〜約８ぴ○、好ましくは略室温で
反応させる。

水素添加分解剤としては、特に触媒的に活性化された水
素を用いる。

保護基、例えばペンジル基の水素添加分解による脱藤は
、自体公知の反応条件、好ましくはラネーニッケルまた
はラネーコバルトの如き金属触媒の存在下、就中、白金
やパラジウムの如き貴金属触媒の存在下に所望により炭
素やＣａＳ０４の如き担体を用いて実施する。

また酸化白金の如き酸化物触媒を用いることもできる。
水素添加分解による脱離に使用する溶媒としては、例え
ばアルコール類（例えばメタノールまたはエタノール）
、カルボン酸（例えば蟻酸または酢酸）、ェステル（例
えば酢酸エチルまたは酪酸ブチル）、またはこれらの混
合溶媒が適している。水素添加分解反応は、好ましくは
室温〜約４ぴ○で実施する。ＲＩが炭素原子数１〜４の
アルキル基である式１のェステルは、ＲＩが日である式
１の酸にェステル化剤を作用させて製造する。ェステル
化剤としては、例えば炭素原子数４までのアルコール類
〔好ましくは無機または有機酸（例えばＨＣ夕，ＨＢｒ
，日１，比Ｓ０４，日３Ｐ０４、トリフルオル酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸またはｐートルェンスルホン酸の如き
スルホン酸または酸性イオン交換体など）の存在下で用
いる。〕、炭素原子数４までのジアゾアルカン（例えば
ジアゾメタン）、オレフィン（例えばイソブチレン）、
（好ましくはＺｎＣ夕２，ＢＦ３，Ｈぶ０４、アリール
スルホン酸、ピロ燐酸、棚酸、シュウ酸などの酸性触媒
の存在下に用いる。）、炭素原子数４までのハロゲン化
アルキル（臭化エチル、臭化プロピル、臭化ィソプロま
たは臭化ブチルの如き臭化アルキル類が好ましいが相当
する塩化アルキル、沃化アルキルでもよい）、カルボン
酸一またはスルホン酸アルキルェステル（その場合、酸
残基は任意のものでよく、アルキル残基は炭素原子数４
以下のもの、好ましくはメチル一，エチル一、ブロピル
ー，イソプロピルーまたはブチルアセテート、ーホルメ
ート、メチルスルホネートーエチルスルホネートまたは
−Ｐ−トルェンスルホネート、および炭素原子数４まで
のジァルキル硫酸ェステル（例えばジメチル硫酸または
ジェチル硫酸）などがあげることができる。ェステル化
反応は不活性な、好ましくは無水の溶媒、例えばエーテ
ル（例えばジェチルェーテルまたはＴＨＦ）、アルコー
ル（例えば炭素原子数４までの上記したアルコール）、
または炭化水素（例えば石油エーテル、ヘキサン、ベン
ゼンまたはトルェン）、あるいはまたこれらの混合溶媒
中で、一１ｏｏ 〜４０ｏｏ、好ましくは室温で実施す
る。

反応時間は一般に３０分〜２畑時間である。ＲＩが炭素
原子数１〜４のアルキル基である式１のェステルは、加
溶媒分解により式１の他の化合物（好ましくはＲＩ＝日
の化合物）に変換することができる。塩基性加水分解に
より式１の酸（またはその塩）に変換するのが望ましい
。好ましくは水性媒質、例えば水とアルコール類（好ま
しくはメタノール、エタノールの如き低級アルカノール
類）、またはエーテル類（例えばエチレングリコ一ルモ
ノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ−テ
ル、ＴＨＦまたはジオキサン）との混合溶媒中、ｏｏ
〜４０００の温度で、好ましくは室温で実施する。反応
時間は約１〜１幼時間である。ＲＩが日である式１の遊
離カルボン酸は塩基と反応させ、その生理学的に許容さ
れる金属塩またはアンモニウム塩にすることができる。

塩としては、特にナトリウム塩、カリウム、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩があげられる
が、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチルおよび
ジヱチルアンモニウム一、モノエタノールー、ジエタノ
ールー、およびトリエタノールアンモニウム塩、シクｏ
ヘキシルアンモニウム一、ジシクロヘキシルアンモニウ
ムー、およびジベンジルェチレンジアンモニウム塩をあ
げることできる。逆に、式１の酸はその金属またはアン
モニウム塩を酸、就中塩酸、硫酸の如き雛酸で処理して
遊離させることができる式１の化合物は大抵の場合、種
々の立体異性体の混合物、即ち、通常ラセミ体の混合物
として得られる。

ラセミ体はそのラセミ体混合物から、例えば化合物自体
を再結晶することにより、または良結晶性の誘導体とし
てから再結晶することにより、あるいは蒸留により、あ
るいはまたクロマトグラフィー（例えば吸着クロマトグ
ラフィー、分配クロマトグラフィーまたは混合型クロマ
トグラフィー）により、純粋に単離することができる。
ラセミ体は例えば文献記載の公知の方法により、その光
学対掌体に分割することができる。化学的な分割法が望
ましい。即ち、光学活性な塩基を式１の化合物のカルボ
キシル基と反応させる。例えば光学活性なアミン類（例
えばキニン、シンコニジン、ブルシン、シンコニン、ヒ
ドロキシヒドリンダミン、モルフイン、１一フエニルエ
チルアミン、１−ナフチルーエチルアミン、フエニルオ
キシナフチルメチルアミン、キニジン、ストリキニン）
、塩基性アミノ酸（例えばリジン、アルギニン）、また
はアミノ酸ェステルと共にジアステレオマー塩を形成さ
せることができる。同時に、ＲＩが日である式１のカル
ボン酸を光学活性なアルコール類（例えばボルネオール
、メントール、オクタノールー２）でエステル化して、
ジアステレオマーのヱステルを形成させることもできる
。生成した塩またはェステルのジアステレオマ−を再結
晶により分割し、光学活性な化合物を混合物から遊離さ
せる。また、式１の化合物に含まれている他の官能基を
、ジアステレオマー生成に利用することもできる。例え
ば水酸基を、光学活性な酸、例えば（十）または（一）
酒石酸、またはカンフアー酸でェステル化したりケトン
を光学活性なヒドラジン類、例えばメチルヒドラジンと
反応させ、得られたこれらの誘導体から鏡像体を純粋に
得ることができる。さらに、上記した方法で得られる光
学活性体は、既に光学活性である出発物質を用いること
によって得ることができることは云うまでもない。赤外
吸収スペクトル（ＩＲ）は、主吸収帯をあげて、その特
性を示す（フィルム法）。

核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は重クロロホルム（Ｃ
ＤＣ〆３ ）中、テトラメチルシランに対して測定しシ
グナルを脚で表わす。

尚、ｍは多重線、ｑは四重線、ｔは三重線、ｄは二重線
およびｓは一重線を示す。以下の実施例でとりあげた式
１の化合物は、すべて医薬の製造に特に適したものであ
る。

実施例 １ ７一（３ーヒドロキシー５−オキソ−２−ヨ−ドーシク
ロベンチル）−へブタン酸０．３５夕〔これは７一（３
−ヒドロキシー５ーオキソ−１ーシクロベンテニル）−
へブタン酸に沃化水素を付加することにより得られる。

〕ナトリウム−２ーヒドロキシー３−ｐーフルオルフニ
ノキシ一２−メチループロピルチオラート０．２３夕、
テトラヒドロフラン１０私およびエタノールｌｏｗ‘の
混合物を室温で４時間燈拝した後、この反応混合物をク
ロロホルム４０の【および飽和ＮａＣ〆水溶液３０私と
混合する。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出
する。それら有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去しクロマトグラフィー（
シリカゲルおよびクロロホルム：メタノール＝９：１を
使用）で精製すると油状の１１，１５ージヒドロキシー
１５−メチル一１６−ｐーフルオルフエノキシ−９ーオ
キソー１３ーチアー１７，１８，１９，２０−テトラノ
ループロスタン酸を得る。ＩＲ：１２１５ １５００，
１７１０，１７４０，３３５０弧‐ＩＮＭＲ：１．４（
ｓ），２．３（ｔ），３．９（ｓ），４．３（ｍ），６
．８〜７．１（ｍ）同様にして７−（３−ヒドロキシー
５ーオキソー２−ヨードーシクロベンチル）へブタン酸
と式ｍの相当するチオール類のナトリウム塩を反応させ
ることにより以下の化合物が得られる。

１１，１５ージヒドロキシー１６一ｍートリフルオルメ
チルフエノキシ−９ーオキソー１３ーチア−１７，１８
，１９，２０ーテトラノループロスタン酸ＩＲ：１１６
０，１２３０，１４９０，１５９０，１７００，１７３
０，２９５０，３４１０肌‐ＩＮＭＲ：２．３（ｔ），
４．１（ｍ），４．２〜４．５（ｍ），７．０〜７．５
（ｍ）実施例 ２ ７一（３ーヒドロキシー５ーオキソー２一ｐートルエソ
スルホニルオキシ−シクロベンチル）ーヘプタン酸０．
４夕、乾燥エタノール６私々よび２一ｐ−フルオルフエ
ニルー２ーヒドロキシプロピルチオール０．２夕の混合
物を室温で２時間燈拝した後、反応混合物に水２０の‘
およびクロロホルム３０の‘を加え、実施例１と同様に
後処理すると油状の１１，１５ージヒドロキシ−１５−
ｐーフルオルフエニル−９ーオキソ−１３−チアー１７
，１８１９ ２０ーテトラノループロスタン酸を得る。

ｍ：１２０，１５０５ １６０５ １７瓜予 １７４０
，私０比柵‐ＩＮＭＲ：１．６１（ｓ），２．３（ｔ）
，４．２（ｍ），６．９〜７．１５（ｍ），７．３〜７
．５（ｍ）同様にして７−（３ーヒドロキシー５ーオキ
ソ−２−ｐートルエンスルホニルオキシーシクロベンチ
ル）ーヘプタン酸を式ｍの相当するチオール類のナトリ
ウム塩で処理することにより以下の化合物を得る。１１
，１５ージヒドロキシ−１５−（３，４，５−トリメト
キシフエニル）一９ーオキソ−１３ーチア−１７，１８
，１９ ２０ーテトラノループロスタン酸ｍ：１１３０
，１６００，１６７０，１７１０，１７４０，２９５０
，乳５０肌‐１ＮＭＲ：１．６３（ｓ），２．３（ｔ）
，３．８（ｓ），４．２３（ｑ），５．４（ｍ），６．
６３（ｓ）１１，１５ージヒドロキシー１５ーメチルー
１６一ｍークロルフエニルー９ーオキソー１３ーテアー
１７，１８ １９２０ーテトラノループロスタン酸ＩＲ
：１４００，１４９５，１７００，１７４０，２９５０
，３４５比地‐ＩＮＭＲ：１．２５（ｓ），２．３５（
ｔ），４．３（ｍ），５．６（ｍ），７．０〜７．４（
ｍ）１１，１５−ジヒドロキシー１５一（２ーナフチル
）−９ーオキソ−１３ーチアー１７，１８，１９，２０
ーテトラノループロスタン酸ＩＲ：１６００，１７０５
〜１７４０，２９００〜３４０比ネ‐ＩＮＭＲ：１．７
６（ｓ），２．２８（ｔ），４．２（ｍ），７．４２（
ｍ），０．８（ｍ）１１，１５ージヒドロキシー１５−
ｐークロルフエニル−９ーオキソー１３ーチア−１７，
１８ １９，２０ーテトラノループロスタン酸ＩＲ：１
７１０，１７４０，３４００弧‐ＩＮＭＲ：１．６５（
ｓ），２．３（ｔ），４．２５（ｑ），７．３（ｍ）実
施例 ３ 実施例１と同様にして、７一（３−ヒドロキシー５ーオ
キソー２ーヨードーシクロベンチル）５−へプテン酸〔
７一（３ーヒドロキシー５−オキソ−１ーシクロベンテ
ニル）−５−へブタン酸に沃化水素を付加して得られる
。

〕を式ｍの相当するチオールナトリウム塩と反応させる
ことにより、以下の化合物を得る。１１，１５−ジヒド
ロキシー１５ーメチル−１６一ｐーフルオルフエノキシ
−９ーオキソー１３ーチアー１７’１８ １９ ２０−
テトラノルー５ープロステン酸ＩＲ：１２１０，１５２
０，１７０５ １７４０，３３５比＊‐１１１，１５ー
ジヒドロキシ−１６一ｍークロルフエノキシー９−オキ
ソー１３−チア−１７，１＆１９ ２０−テトラノルー
５−プロスタン酸ＩＲ：１斑０，１５９０，１７１０，
１７３０，３４０ルネ‐１実施例 ４ａ 実施例１と同
様にして、７−（３ーヒドロキシ−５ーオキソー２ーヨ
ードーシクロベンチル）−５ーヘフ。

テン酸メチルェステル０．３７夕をナトリウム一２−ヒ
ドロキシー３一ｐーフルオルフエノキシ−２ーメチルー
プロピルチオラート０．２４夕と反応させることにより
、樹状の１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メチル一１
６一Ｐーフルオルフエノキシ−９ーオキソー１３ーチア
−１７，１８，１９，２０ーテトラノル−５ープ。ステ
ン酸メチルェステルを得るｂ 飽君州ａＣＮ水溶液２の
【およびメタノール６の‘の混合物に１１，１５ージヒ
ドロキシ−１５−メチル一１６−ｐーフルオルフエノキ
シ−９ーオキソー１３−チア−１７，１＆１９，２０−
テトラノル−５−プロステン酸メチルェステル０．１夕
を加え、９０時間燈梓する。

ＮａＣそで飽和させクロロホルムで抽出し、有機層を水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去
し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム：メタノール＝９：１を使用）で精製して１１，
１５−ジヒドロキシー１５ーメチルー１６一Ｐ−フルオ
ルフエノキシー９−オキソー１３−チア−１７，１８，
１９，２０ーテトラノル−５−プロスタン酸を得る。Ｉ
Ｒ：１２１０，１５２０，１７０５，１７４０，３３５
ルネ‐ｌｃ ナトリウム０．１２夕および乾燥エタノー
ルｌ０Ｍから製造したナトリウムェタノラートのエタノ
ール溶液に、１１，１５ージヒドロキシ−１５−メチル
一１６一ｐーフルオルフエノキシ一９−オキソー１３ー
チアー１７，１８１９ ２０ーテトラノルー５ープ。ス
テン酸２．２夕を乾燥ジヱチルェーテル１０私に溶解し
た溶液を滴下する。溶媒を留去すると残留物として１１
，１５ージヒドロキシ−１５−メチル−１６−ｐ−フル
オルフエノキシー９ーオキソー１３−チアー１７，１＆
１９ ２０−テトラノル一５−プロスタン酸のナトリウ
ム塩を得る。ｄ ｌｌ，１５ージヒドロキシー１５ーメ
チル−１６一Ｐ−フルオルフエノキシー９−オキソ−１
３ーチアー１７，１＆１９ ２０ーテトラノルー５ープ
ロステン酸の銀塩１．５４夕、沃化エチル０．５２夕お
よび乾燥エタノール１０叫の混合物を室温で４時間縄拝
し、これに乾燥ジェチルェーテル２０の‘を加えて炉適
する。溶媒を留去すると残留物として、油状の１１，１
５ージヒドロキシ−１５ーメチル−１６一ｐーフルオル
フヱノキシ−９ーオキソー１３−チア−１７，１８１９
，２０ーテトラノループロステソ酸エチルェステルが得
られる。実施例 ５ 実施例１と同様にして、相当する式ｍのナトリウムチオ
ラートと、相当する式０のシクロベンタン譲導体を反応
させることにより、以下の化合物が得られる。

１１，１５ージヒドロキシー１５−（４ーピリジル）一
９ーオキソ−１３ーチア−１７，１８，１９ ２０−テ
トラノループロスタン酸メチルェステルＩＲ：１６００
，１７４０，３０００〜３５０瓜ネ‐１ＮＭＲ：１．６
３（ｓ），２．２８（ｔ），３７０（ｓ），４．２９（
ｍ），７．３３（ｍ），８．４５（ｍ）１１，１５ージ
ヒドロキシー１５ーメチルー９ーオキソ−１３ーチアー
１９ーオキサープロスタン酸ＩＲ：１１１５ １７１０
，１７４０，３４００の‐ＩＮＭＲ：１．２７（ｓ），
２．３２（ｔ），３．３１（ｓ），４．２２（ｑ）１１
，１５ージヒドロキシー１５−メチル−９ーオキソー１
３−チアー１８−オキサープロスタン酸ＩＲ：１７１５
１７４０，３４００功‐ＩＮＭＲ：１．２１（ｔ），
１．３２（ｓ），２．３１（ｔ），３．５０（ｑ），４
．２８（ｑ）１１，１５ージヒドロキシー１５ーメチル
ー２０ーエチル−９ーオキソー１３−チア−１８−オキ
サープロスタン酸１１，１５ージヒドロキシー１５ ２
０，２０ートリメチルー９ーオキソ−１３ーチアー１９
ーオキサープロスタン酸同様に最後にあげた化合物のメ
チルェステルも得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝
   ＣＨ−であり、Ｒ＾１はＨまたは炭素原子数１〜４のア
   ルキル基であり、ｍは０〜５の整数であり、ｎは０〜３
   の整数であるかまたはＢが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合は
   ４〜９の整数であつてもよく、Ｒ＾２は炭素原子数１〜
   ４のアルコキシ基、フエノキシ基、ピリジル基、チエニ
   ル基、ナフチル基、あるいはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，Ｏ
   ＣＨ＿３またはＣＦ＿３で置換されたフエニル基、若し
   くはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ，ＣＨ＿３またはＣ
   Ｆ＿３で置換されたフエノキシ基のいづれかであるかま
   たはＢが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合はＨ、フエニル基ま
   たはトリル基であつてもよく、Ｒ＾３はＨ、メチル基ま
   たはエチル基を表わし、波状線（■）はこれらの結合が
   α結合であつてもβ結合であつてもよいことを表わす。 〕で示される化合物およびその生理学的に許容し得る塩
   。 ２ １１，１５−ジヒドロキシ−１６−ｍ−クロルフエ
   ノキシ−９−オキソ−１３−チア−１７，１８，１９，
   ２０−テトラノル−５−プロステン酸である特許請求の
   第１項に記載の化合物。３ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＝
   ＣＨ−であり、Ｒ＾１はＨまたは炭素原子数１〜４のア
   ルキル基であり、ｍは０〜５の整数であり、ｎは０〜３
   の整数であるかまたはＢが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合は
   ４〜９の整数であつてもよく、Ｒ＾２は炭素原子数１〜
   ４のアルコキシ基、フエノキシ基、ピリジル基、チエニ
   ル基、ナフチル基、あるいはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，Ｏ
   ＣＨ＿３またはＣＦ＿３で置換されたフエニル基、若し
   くはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＯＨ，ＯＣＨ＿３，ＣＨ＿３また
   はＣＦ＿３で置換されたフエノキシ基のいづれかである
   かまたはＢが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合はＨ、フエニル
   基またはトリル基であつてもよく、Ｒ＾３はＨ、メチル
   基またはエチル基を表わし、波状線（■）はこれらの結
   合がα結合であつてもβ結合であつてもよいことを表わ
   す。 〕で示される化合物およびその生理学的に許容し得る塩
   を製造するにあたり、一般式II▲数式、化学式、表等が
   あります▼ 〔式中、Ｚは核置換基を表わし、ＢおよびＲ＾１は前
   記と同意義を有する。 〕で示される化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＭはＨ、一当量のアルカリ金属またはアルカ
   リ土類金属またはアンモニウムを表わし、Ｒ＾２，Ｒ＾
   ３，ｍおよびｎは前記と同意義を有する。 〕で示される化合物と反応させるか、または式Iに相当
   するか、その少くとも１つの水酸基および／またはカル
   ボニル基および／またはＣＯＯＲ＾１基が官能生に変え
   られた形で存在する化合物を、加溶媒分解散または水素
   添加分解剤で処理し、そして／またはＲ＾１がＨである
   式Iの化合物をエステル化剤で処理してＲ＾１が炭素原
   子数１〜４のアルキル基である式Iの他の化合物に変換
   せしめ、そして／または式Iの化合物を加溶媒分解剤で
   処理して式Iの他の化合物に変換せしめ、そして／また
   は式Iの化合物をそのラセミ体および／または光学対掌
   体に分割し、そして／または式Iの酸（Ｒ＾１はＨ）を
   塩基で処理してその生理学的に許容し得る塩に変換せし
   めるかまたはその塩を酸で処理して遊離酸にすることを
   特徴とする、前記一般式Iで示される化合物およびその
   生理学的に許容し得る塩の製造法。